CN103494809B - 一种包含罗匹尼罗的组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有罗匹尼罗或其衍生物的固体药物组合物的制备方法，其特征在于首先将罗匹尼罗或其衍生物溶解于适宜溶剂中，然后将该溶液加入到药学上可接受的载体中，混匀、干燥后，与其他材料混合，然后制备成口服固体制剂。该方法不仅可以保证罗匹尼罗的快速溶出，而且可以有效解决罗匹尼罗制剂制备过程复杂、含量均匀度差的问题，同时不影响其稳定性。

Description

一种包含罗匹尼罗的组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，具体涉及一种含有罗匹尼罗的药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸罗匹尼罗，化学名：4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，结构式如下：

该药是由Smithkline Beecham公司研制的选择性非麦角林多巴胺D2受体激动剂，1996年首次在英国上市，临床用于治疗帕金森氏病。不久，法国、美国也获准上市，商品名Requip。本品在临床上用于治疗帕金森病以及多动腿综合症等的治疗，可以单独用药或与左旋多巴联合用药，是少数几种治疗早期帕金森病以及多动腿综合症的有效药物之一。盐酸罗匹尼罗作为多种其他病症治疗的潜在应用被公开，其他的病症如纤维肌痛、急性的CNS损伤、多种睡眠相关病症如呼吸暂停、呼吸不足和打鼾事件和慢性疲劳综合症。

目前国内使用的多巴胺受体激动剂主要有培高利特、溴隐亭、吡贝地尔等，与这些多巴胺激动剂不同，罗匹尼罗具有与天然多巴胺相似的简单化学结构，仅作用于纹状体内突触后受体，受体选择性高，因此具有疗效高、不良反应少的特点，世界销量一直处于领先地位。因此，该药在我国的市场潜力巨大。

由于帕金森病等常具病程进程相对较慢，且呈逐渐加重的特点，因此在治疗过程中宜从小剂量开始，然后逐渐增加剂量。普通制剂因具有灵活、剂量可调节的优势而被应用广泛。然而，由于罗匹尼罗的疗效较高，其用量仅由零点几毫克到几毫克，因此，在制备过程中需要加入大量辅料，但辅料比例较大直接影响药物的含量均匀度，进而影响药物的安全性和有效性。为保证含量均匀度符合要求，一般采用等量递加混合工艺，该法混合时间加长，生产效率极低，并且很难达到满意的效果。

中国专利CN101574341A公开了一种含有罗匹尼罗的固体药物组合物，该组合物由含有罗匹尼罗与药学上可接受载体的含药部分以及不含罗匹尼罗的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒组成，可将罗匹尼罗与载体混合后加入空白颗粒中，也可以将罗匹尼罗与载体制粒后与空白颗粒混合，然后制备片剂。

此外，中国专利CN1712002A公开了一种盐酸罗匹尼罗渗透泵控释制剂及其制备方法，渗透泵控释制剂包括了片芯、半透膜和释药小孔。专利CN1838945A公开了一种罗匹尼罗用于口服给药的新制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症的疾病治疗用途。上述两篇专利均公开了罗匹尼罗的控释制剂，在肠胃道长时间内持续释放，保持血药浓度保持在治疗水平。

现有技术无法解决罗匹尼罗的含量均匀度，保证罗匹尼罗的快速溶出，以及制剂的稳定性，同时缩短制备过程、提高生产效率。

本发明经过研究找到一种口服固体罗匹尼罗组合物的制备方法，该组合物能用于阻止或干扰睡眠的疾病，尤其多动腿综合症（Restless Legs Syndrome,RLS）疾病以及帕金森综合症的治疗。

发明内容

本发明提供了一种罗匹尼罗口服固体药物组合物的制备方法，该方法不仅可以保证罗匹尼罗的快速溶出，而且可以有效解决罗匹尼罗制剂制备过程复杂、含量均匀度差的问题，同时不影响其稳定性。

为此，本发明提供一种含有式I化合物或其药物可接受的盐的固体药物组合物的制备方法，其特征在于首先将式I化合物或其药物可接受的盐溶解于适宜溶剂中，然后将该溶液加入到药学上可接受的载体中，混匀、干燥后，与其他材料混合，然后制备成口服固体制剂，

其中，X、Y、Z各自独立地为H、CH₃、C_3-8的烷基、醚或烷羟基。

优选X、Y为-CH₃、-CH2CH₃、-CH2CH2CH3，Z=H,

最优选的是X、Y同时为-CH2CH2CH3，Z=H的化合物，即罗匹尼罗或其药物可接受的盐。

本发明所述的罗匹尼罗药物可接受的盐可以为任意药物可接受的盐，如和盐酸、醋酸、硫酸、草酸、琥珀酸形成的盐，优选盐酸盐。

本发明所述的适宜溶剂可以为任意药学上可接受的溶剂，优选可挥发溶剂或其混合物，如乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷、环己烷、石油醚、叔丁基甲醚或者其中任意两种或两种以上的混合物。其中，式I化合物与溶剂的比例为1：1-200（g：mL），优选1：5-50（g：mL）。

本发明所述的药学上可接受的载体可以为任意具有吸附作用的载体，优选惰性多孔载体，如微晶纤维素、硅胶、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、淀粉、氢氧化铝或其中任意两种或两种以上的混合物。其中，式I化合物与载体的比例为1:0.5（g：g）至1:1000（g：g），优选1:1至1:100（g：g）。

本发明所述的溶液加入到药学上可接受的载体中可以采用喷雾的方式加入到载体中，边加边混合，也可以将溶液直接加入到载体中，然后混合。

本发明所述的其他材料可以为任意药学上可接受的口服固体制剂添加剂或活性物质，包括填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、包衣预混剂以及两种或两种以上的混合物。

本发明所述的口服固体制剂可以为片剂、微丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂以及药学上可接受的口服固体制剂。所述的片剂、微丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及其他口服固体制剂可以为包衣后的口服固体制剂。

其中，式I化合物与填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、包衣材料的比例分别为1：0～1:1000（g：g）、1：0.001～1:30（g：g）、1:0～1：300（g：g）、1:0～1:500（g：ml）、1:0～1:1（g：g）、1:0～1:5（g：g）、1:0～1:1（g：g）、1:0～1:750（g：g）。

所述的填充剂可以为纤维素类、糖类以及无机盐类填充剂，如乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、碳酸钙等；所述的润滑剂可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、富马酸硬脂酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、蜡类、麦子淀粉等；所述的崩解剂可以为淀粉类、纤维素类、聚维酮类、海藻酸类等，如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙等；所述的粘合剂可以为淀粉类、纤维素衍生物、聚维酮类、胶类、聚乙二醇类、糖类、海藻酸类等，如淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖、海藻酸钠、聚乙烯醇等；所述的润湿剂可以为水、乙醇、丙酮以及其他可以诱发物料粘性的液体；所述的着色剂可以为色素以及色淀；所述的芳香剂可以为香料及香精，如柠檬、薄荷挥发油、薄荷水、桂皮水、苹果香精、香蕉香精等；所述的甜味剂可以为蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甜菊苷、阿斯帕坦、糖精钠等；所述的包衣预混剂可以为市售胃溶型、肠溶型以及其他具有缓释功能的包衣预混剂，也可以为自行配置具有胃溶型、肠溶型以及其他具有缓释功能的包衣预混剂，如市售欧巴代包衣预混剂、尤特奇包衣材料或水分散体，或者自行配置的羟丙甲基纤维素包衣材料、乙基纤维素包衣材料、醋酸纤维素包衣材料以及丙烯酸树脂包衣材料。

本发明所述的制备方法，包括将罗匹尼罗及其衍生物溶解于适宜溶剂中，然后将该溶液加入到药学上可接受的载体中，混匀、干燥后，与其他材料混合，然后制备成口服固体制剂。通过该制备方法，可以将少量以及极少量的药物均匀分散于适量载体中，然后与其他辅料混合制备成不同制剂，不仅可以避免等量递加法的繁琐混合过程，缩短混合时间，降低生产成本，而且可以获得含量高度均一的制剂，同时可以直接采用粉末直接压片工艺进行压片，进一步增加药物的溶出速度。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：取盐酸罗匹尼罗，加入50-95%(v:v)乙醇（优选75%(v:v)的乙醇）溶液溶解，将该溶液倒入微晶纤维素中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，压片。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

含量均匀度检测

分别取实施例1－4，对比实施例1，2中制备的盐酸罗匹尼罗片各10片，每片置于50ml容量瓶中，加水相（3.85g/L的醋酸铵溶液，用磷酸调pH至2.5）适量，振摇，超声2min，用水相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的的微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，平行配制10份，HPLC法测定含量，按照《中国药典》2010版附录计算A+1.8S，考察含量均匀度。

表1  含量均匀度检测结果

由以上结果可知，采用本发明中的方法制备出的盐酸罗匹尼罗片含量均匀度更高，且明显高于专利CN101574341A中报道的结果，说明采用本方法的确可以解决盐酸罗匹尼罗的含量均一性问题。

溶出度检测

以pH4.0的柠檬酸缓冲溶液500ml为溶出介质，采用篮法、50转每分钟进行溶出，分别于5、10、15、30分钟取溶液5ml，过滤，取续滤液作为供试品溶液，HPLC法测定溶出度，评价实施例1-4以及对比实施例1-2中罗匹尼罗片的溶出行为，溶出曲线如图1；为评价自制样品与市售原研对照制剂（葛兰素史克公司，REQUIP）的溶出行为，分别选择水、0.1M HCL、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液以及pH4.0的柠檬酸缓冲液作为溶出介质，考察实施例2中的盐酸罗匹尼罗与原研对照制剂的溶出一致性，溶出曲线如图2-图5。

由图1结果可知，湿法制粒所得片剂溶出速率相对较慢，粉末直压工艺（等量递加法）以及本发明所采用的药物-载体混合-粉末直压法所得片剂溶出速率均较快，且粉末直压工艺（等量递加法）以及本发明所采用的药物-载体混合-粉末直压法所得片剂溶出速率与原研制剂基本一致；计算三者之间的相似因子f2，结果湿法制粒与原研制剂及粉末直压工艺溶出曲线之间的f2分别为22.06和24.08，而粉末直压工艺及药物-载体混合-粉末直压法所得片剂与原研制剂之间的f2均大于50，说明粉末直压工艺所得片剂与原研制剂之间的溶出速率基本相当。

采用本发明中的方法，首先制备盐酸罗匹尼罗与微晶纤维素的混合物，然后采用粉末直压工艺制备片剂，结果所制备的片剂与原研对照制剂在水中溶出曲线的相似因子f2为57.03，在其余介质中15min时的溶出度均大于90%，表明在水、0.1M HCl、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液以及pH4.0的柠檬酸缓冲液中的溶出行为一致。

有关物质检测

取实施例2中的盐酸罗匹尼罗片以及原研对照制剂各20片，研磨呈细粉，取细粉适量，置于50ml容量瓶中，加水相（3.85g/L的醋酸铵溶液，用磷酸调pH至2.5）适量，振摇，用水相稀释至刻度，使成0.1mg/ml的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液。HPLC法测定，峰面积归一化法计算杂质含量，杂质A及杂质B不得过0.6%，杂质C不得过0.4%，其他任一单个杂质不得过0.3%，总杂质不得过2.0%。具体检测结果如表2。

表2  自制盐酸罗匹尼罗片与原研对照制剂的有关物质检测结果

由表2可知，自制盐酸罗匹尼罗片的有关物质较原研对照制剂略低，因自制盐酸罗匹尼罗片与原研对照制剂处方组分一致，因此可以说明，采用本发明中的工艺制备的盐酸罗匹尼罗片的质量明显优于原研对照制剂。

稳定性考察

分别取实施例2中的盐酸罗匹尼罗片，分别于加速试验条件（40℃、RH75%）、中间加速试验条件（30℃、RH60%）下放置0、1、2、3、6个月，于长期试验条件（室温）下放置0、3、6个月，检测外观、含量、溶出度以及有关物质，考察盐酸罗匹尼罗片的稳定性，具体检测结果如表3—11。

表3  20120922批罗匹尼罗片加速试验结果

表4  20120923批罗匹尼罗片加速试验结果

表5  20120924批罗匹尼罗片加速试验结果

表6  20120922批罗匹尼罗片中间加速试验结果

表7  20120923批罗匹尼罗片中间加速试验结果

表8  20120924批罗匹尼罗片中间加速试验结果

表9  20120922批罗匹尼罗片长期稳定性试验结果

表10  20120923批罗匹尼罗片长期稳定性试验结果

表11  20120924批罗匹尼罗片长期稳定性试验结果

附图说明

图1是湿法制粒（对比实施例1）、粉末直压-等量递加法（对比实施例2）以及药物-载体混合-粉末直压法（实施例1-4）制备样品与原研对照制剂在pH4.0枸橼酸缓冲液中的溶出曲线。

图2是采用本发明制备方法所得到的自制样品（实施例2）与原研制剂在0.1M盐酸溶液中的溶出曲线。

图3是采用本发明制备方法所得到的自制样品（实施例2）与原研制剂在pH4.0枸橼酸缓冲液中的溶出曲线。

图4是采用本发明制备方法所得到的自制样品（实施例2）与原研制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。

图5是采用本发明制备方法所得到的自制样品（实施例2）与原研制剂在水中的溶出曲线

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“%”均是质量基准。

实施例1：盐酸罗匹尼罗-微晶纤维素混合-粉末直压工艺制备盐酸罗匹尼罗片

取盐酸罗匹尼罗适量，加入90%乙醇溶液溶解，将该溶液倒入适量微晶纤维素中，搅拌混合，置于40℃干燥4h；干燥后的粉末与其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.38%、46.56%、46.56%、6%及0.5%，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

实施例2：盐酸罗匹尼罗-微晶纤维素混合-粉末直压工艺制备盐酸罗匹尼罗片

取盐酸罗匹尼罗适量，加入75%乙醇溶液溶解，将该溶液倒入适量微晶纤维素中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.76%、61.16%、30.58%%、7%及0.5%，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

实施例3：盐酸罗匹尼罗-二氧化硅混合-粉末直压工艺制备盐酸罗匹尼罗片

取盐酸罗匹尼罗适量，加入适量水溶解，将该溶液倒入适量二氧化硅中，搅拌混合，混匀后置于40℃干燥；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，除将实施例1中的微晶纤维素更换为二氧化硅外，保持处方组成与实施例2中的处方组成相同，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

实施例4：盐酸罗匹尼罗-硫酸钙混合-粉末直压工艺制备盐酸罗匹尼罗片

取盐酸罗匹尼罗适量，加入适量80%（V/V）丙酮水溶液溶解，将该溶液倒入适量硫酸钙中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，除将实施例2中的微晶纤维素更换为硫酸钙外，保持处方组成与实施例1中的处方组成相同，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

对比实施例1：湿法制粒法制备盐酸罗匹尼罗片

分别称取组成比例分别为0.76%的盐酸罗匹尼罗、61.16%的微晶纤维素以及30.58%的乳糖，反复过60目筛5次，加75%（V/V）乙醇水溶液适量，制软材，过20目筛制粒，40℃干燥4h，18目筛整粒，然后加入组成比例为7%的交联羧甲基纤维钠以及0.5%的硬脂酸镁，过筛混合后，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

对比实施例2：等量递加-粉末直压工艺制备盐酸罗匹尼罗片

取组成比例分别为0.76%的盐酸罗匹尼罗，与等量的微晶纤维素反复混合，然后依次等量递加入剩余处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，保持处方组成与实施例2中的处方组成相同，反复混合后压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2%-3%之间。

Claims (12)

1.一种含有盐酸罗匹尼罗的药物组合物的制备方法，步骤如下：

取盐酸罗匹尼罗，溶解于溶剂中，然后将该溶液加入到药学上可接受的载体中，混匀、干燥后，与其他材料混合，压片，包衣，

其中，所述溶剂选自：乙醇、水、丙酮溶液中的一种或几种混合，

其中，所述药学上可接受的载体选自：微晶纤维素、二氧化硅、硫酸钙中的一种或几种混合，

其中，所述其他材料选自：交联羧甲基纤维素钠、乳糖和硬脂酸镁中的一种或几种混合。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为常温干燥。

3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸罗匹尼罗与溶剂的比例为1：1-200(g：mL)。

4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸罗匹尼罗与溶剂的比例为1：5-50(g：mL)。

5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸罗匹尼罗与载体的比例为1:0.5(g：g)至1:1000(g：g)。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸罗匹尼罗与载体的比例为1:1至1:100(g：g)。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙醇浓度为50-95％。

8.权利要求1所述的制备方法，步骤如下：取盐酸罗匹尼罗，加入50-95％乙醇溶液溶解，将该溶液倒入适量微晶纤维素中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，压片，包衣。

9.权利要求1所述的制备方法，步骤如下：

取盐酸罗匹尼罗适量，加入90％乙醇溶液溶解，将该溶液倒入适量微晶纤维素中，搅拌混合，置于40℃干燥4h；干燥后的粉末与其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.38％、46.56％、46.56％、6％及0.5％，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2％-3％之间。

10.权利要求1所述的制备方法，步骤如下：

取盐酸罗匹尼罗适量，加入75％乙醇溶液溶解，将该溶液倒入适量微晶纤维素中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.76％、61.16％、30.58％％、7％及0.5％，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2％-3％之间。

11.权利要求1所述的制备方法，步骤如下：

取盐酸罗匹尼罗适量，加入适量水溶解，将该溶液倒入适量二氧化硅中，搅拌混合，混匀后置于40℃干燥；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.76％、61.16％、30.58％、7％及0.5％，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2％-3％之间。

12.权利要求1所述的制备方法，步骤如下：

取盐酸罗匹尼罗适量，加入适量80％(V/V)丙酮水溶液溶解，将该溶液倒入适量硫酸钙中，搅拌混合，混匀后置于热风循环干燥箱中常温干燥2h；干燥后的粉末与处方中的其他辅料交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁混合，保持处方中盐酸罗匹尼罗、硫酸钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖及硬脂酸镁在处方中的比例分别为0.38％、46.56％、46.56％、6％及0.5％，压片，然后用欧巴代II 85G包衣材料包衣，控制包衣增重在2％-3％之间。