CN102341093A - 含***素的阴离子水包油型乳液和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胶状阴离子水包油型乳液，其包含***素、碘值2的油、表面活性剂和水，条件是所述阴离子水包油型乳液不含聚乙烯醇。本发明还涉及使用所述阴离子水包油型乳液来提高所述***素的稳定性、治疗高眼压和/或青光眼、促进睫毛生长和/或治疗睫毛稀少症。

Description

含***素的阴离子水包油型乳液和其用途
技术领域
本发明涉及含***素的阴离子水包油型乳液，其用于局部施用***素且尤其用于治疗眼部病症或疾病，优选影响眼睛内部、特别是眼睛前段的眼部病症，包括高眼压和/或青光眼，以及用于促进睫毛生长和/或用于治疗睫毛稀少症。根据本发明的阴离子水包油型乳液进一步具有提高***素的化学稳定性的优点。
背景技术
青光眼是一种特征为眼压(IOP)升高的疾病，其通常会造成视神经受损和视野缺损。如果不加治疗，青光眼最终会导致失明。
***素(例如***素F2α和其苯基取代类似物)已被证实可有效降低人和动物的IOP。实际上，它们已经用在眼用制剂中以治疗青光眼。举例来说，拉坦前列素(latanoprost)可以局部眼用溶液(滴眼剂)的形式获得，并以商标
Figure BDA0000088627290000011
售卖。
事实上，拉坦前列素是一种有效的***素F2α类似物，其已被开发用于治疗青光眼。其化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(3R)3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，分子式是C26H40O5，且化学结构是：
Figure BDA0000088627290000012
具体来说，拉坦前列素是亲脂前药，其中α-链中的羧酸部分被酯化，以增加活性药物在眼睛中的生物利用度。此外，拉坦前列素是通过角膜吸收，在角膜中所述异丙酯前药被水解成酸形式，从而具有生物活性。
一些眼用***素(例如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素或曲伏前列素(travoprost))也已经被描述为可促进睫毛生长。所述***素因此可用于局部治疗睫毛稀少症。
使用***素通常所遇到的问题是其在化学上可能不稳定。特别地，已知拉坦前列素对光和热非常敏感。事实上，这两种因素(即光和热)可能通过引起拉坦前列素水解和/或氧化而对其稳定性造成影响。因此，未开封的
Figure BDA0000088627290000021
药瓶应在阴暗处于2-8℃下冷藏。
因此，需要显示高***素化学稳定性和尤其是长时间内对于光和热的高稳定性的***素制剂。
申请人已经设想出***素乳液，且发现乳液是稳定***素的合适载剂(参看例如WO2007/042262)。
然而，申请人认识到，含阳离子药剂、优选季铵卤化物的阳离子乳液可能不适用于对此成分具有不耐性的患者。对季铵的此种不耐性导致角膜和结膜病变。这些病变可能由干眼症、过敏症、损伤、白内障手术、LASIK屈光手术、化学灼伤、创伤病、刺激、细菌感染、真菌感染或病毒感染或一些药疗法的副作用引起。角膜或结膜病变是角膜、结膜或杯形细胞的局部破坏。所述病变可以是局部的或扩散的，并导致角膜腐蚀、点状角膜病变、上皮缺损、角膜溃疡、角膜瘢痕形成、角膜变薄、角膜穿孔、角膜炎、结膜炎、伤口、轻微擦伤等。这些病变很有害且令人感到非常疼痛。这些病变的症状可以是干燥、灼伤感和沙砾引起的眼睛发炎。症状还可能被形容为眼睛发痒、摩擦、有刺或疲劳。其它症状有眼睛疼痛、发红、胀痛(pulling sensation)和眼底压迫感(pressure behindthe eye)。眼睛表面的损伤增加了不适感和对亮光的敏感性。申请人因此寻求不含阳离子成分的乳液。虽然申请人认为阳离子成分可在稳定***素方面发挥作用，但在本发明中证实，令人惊讶地，含有***素但不含阳离子药剂的乳液在长时间内稳定。申请人排除了阳离子表面活性剂，将研究方向转向了非离子表面活性剂。再次令人惊讶地，非离子表面活性剂的使用却产生了阴离子乳液。与任何理论无关，申请人认为在制造过程中，乳液释放了带负电荷的成分。
本发明因此涉及一种由不带负电荷的起始组分制成的阴离子乳液。根据本发明的一个实施方案，用于本发明的制造的起始物质不包括任何阴离子表面活性剂。
本发明提供一种***素组合物，优选不含阳离子成分，所述组合物与商业产品相比显示高***素稳定性，同时无毒，被具有眼睛表面病变的患者所耐受，且至少和市场上可买到的产品同样有效。
发明内容
本发明的一个目的是一种胶状水包油型乳液，特征在于其包含：
-***素F2α，
-碘值≤2的油，
-非离子表面活性剂，和
-水，
其中非离子表面活性剂在制造过程中释放负电荷，
所述乳液具有低于10mV的负ζ电位，且所述乳液不含聚乙烯醇。
根据一个实施方案，乳液不包含任何磷脂。
根据另一个实施方案，乳液不包含聚乙氧基化蓖麻油衍生物。
根据本发明，“胶状”意谓乳液包含分散于水中的粒径≤1μm的胶体粒子，所述胶体粒子具有被界面膜包围的油性核。典型地，油性核包含***素和油。***素是亲脂性的，因此可以理解其基本上存在于油性核中。典型地，乳液可含有其它成分，例如润肤剂(优选甘油)或pH调节剂(例如NaOH)、渗透剂和防腐剂。
在本发明的乳液中，胶体粒子的平均粒径等于或小于1μm，适宜等于或小于300nm，更适宜在100nm至250nm的范围内。
在一个实施方案中，***素是***素F2α、其衍生物、前体、前药或类似物。优选地，乳液包含***素F2α的酯前药、酰胺前药或其混合物。酯前药包括C1-C4烷基酯前药，例如甲酯、乙酯、异丙酯或丁酯，酰胺前药包括C1-C4烷基酰胺前药，例如甲酰胺、乙酰胺、异丙酰胺或丁酰胺。
根据一个特定实施方案，本发明的***素F2α选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素(tafluprost)或其混合物；拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素的酯或酰胺前药；或其混合物。优选地，根据本发明的乳液包含拉坦前列素。
根据本发明的乳液的油性核中的***素含量取决于***素F2α的性质和预定用途。在本发明的一个优选实施方案中，***素F2α的量相对于乳液总重量包括介于0.001至1％w/w之间，优选介于0.002至0.3％w/w之间，且更优选介于0.004至0.15％w/w之间。
在一个特定实施方案中，***素可与其它抗青光眼活性成分组合，例如杜塞酰胺(dorzolamide)或噻吗洛尔(timolol)。
在另一个实施方案中，乳液是眼用乳液，包含有效量的***素F2α，用于治疗高眼压和/或青光眼。
根据本发明，油优选选自饱和油。
根据本发明，“饱和油”是碘值小于或等于2、优选小于2的油，这意谓所述油基本上不含任何具有含双键或三键烃链的分子。
碘值可例如根据欧洲药典专论2.5.4或美国药典401中公开的方法来测量。
根据本发明的一个特定实施方案，油选自油性脂肪酸、油性脂肪醇、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯)、植物油、动物油、矿物油(例如矿脂、液体石蜡)、半合成油(例如从植物油获得的分馏油)或其混合物。
根据本发明，“半合成油”通过从天然油化学合成来制备。
具体来说，根据本发明的油是从分馏椰子油、核油或巴巴苏油获得的半合成油。更具体来说，油是中链甘油三酯(MCT)。
事实上，根据欧洲药典，中链甘油三酯(MCT)被描述为通过水解、分馏所获得的脂肪酸和再酯化，从椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的坚硬干燥部分提取的不挥发性油。MCT是由只含脂肪酸的短链或中链甘油三酯的混合物组成，所述脂肪酸中不少于95％是饱和脂肪酸辛酸和癸酸。
此外，除了一些动物产品(例如乳脂)可含有少量(最多4％)MCT之外，大量MCT也可在核油和巴巴苏油中发现。
在本发明的另一个实施方案中，乳液的pH优选介于4和7之间，尤其介于4.5和6.5之间，且更尤其介于5和6之间。
在本发明的一个优选实施方案中，油的量相对于乳液总重量不高于7％w/w，优选介于0.5和5％w/w之间，且更优选介于1和3％w/w之间。
典型地，本发明的乳液中可能存在的非离子表面活性剂包括烷基聚环氧乙烷、烷基酚聚环氧乙烷、泊洛沙姆(poloxamers)、泰洛沙泊(tyloxapol)、烷基聚葡糖苷、脂肪醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯、聚山梨醇酯或其混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，乳液含有聚山梨醇酯，优选聚山梨醇酯80。根据本发明的一个实施方案，乳液只含有一种非离子表面活性剂，优选聚山梨醇酯80。在另一个实施方案中，乳液包含有效量的***素F2α、聚山梨醇酯80、MCT、甘油和水。
在本发明的另一个实施方案中，乳液还可包含阴离子表面活性剂，例如全氟辛酸盐、全氟辛烷磺酸盐、烷基硫酸盐、月桂醚硫酸钠、烷基苯磺酸盐、皂或脂肪酸盐或其混合物。
典型地，两性离子表面活性剂包括十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺两性基甘氨酸盐(coco ampho glycinate)或其混合物。
典型地，根据本发明的表面活性剂包括亲水表面活性剂(具有高HLB)和/或亲脂表面活性剂(具有低HLB)或其混合物。
在一个特定实施方案中，表面活性剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯或其混合物。
在另一个实施方案中，乳液不含任何阳离子药剂，特别是阳离子表面活性剂。
在另一个实施方案中，乳液不含水溶性聚合物，特别不含选自聚乙烯化合物、水溶性纤维素化合物或多糖的水溶性聚合物。
在特定实施方案中，乳液中***素F2α/表面活性剂总和的质量比介于0.01和5之间，或介于0.01和4之间，或介于0.01和3之间，或介于0.01和2之间，或介于0.01和1之间，或介于0.01和0.99之间，或介于0.02和0.08之间，或介于0.04和0.06，或是约0.05。
在一个实施方案中，表面活性剂的量相对于乳液总重量包括介于0.0005和1％w/w之间，优选介于0.001和0.5％w/w之间，且更优选介于0.01和0.5％w/w之间，条件是乳液中***素F2α/表面活性剂总和的质量比介于0.01和5之间。
根据本发明的乳液具有负ζ电位。所述负ζ电位优选低于-10mV(不包括-10mV)，优选低于-15mV，更优选低于或等于-20mV。
长久以来已经认识到，ζ电位是胶体粒子之间相互作用程度的极好指数，且ζ电位的测量值通常用于评定胶体***的稳定性。特定***中测量的ζ电位依赖于表面的化学性质，以及表面和其周围环境相互作用的方式。
典型地，根据本发明的乳液在长时间内物理稳定，且在25℃下保持负ζ电位长达两年。通过装置中的电泳迁移率来确定乳滴表面的ζ电位，所述装置例如是Malvern Zetasizer 2000(Malvern Instruments，UK)，其配备有合适软件且用所提供的标准品校准。
必要时，乳液用双蒸水稀释，以便获得允许最佳粒子检测的散射强度。外差检测中的样品计数率应介于100至1000KCps之间(如果使用外差检测，那么应推导出参考光束的贡献量)。使用150mV的恒定电压，在25℃下连续进行三次测量。使用水的介电常数和粘度，通过Smoluchowsky方程将电泳迁移率转换为ζ电位值。测量值对应于获得的3个值的平均数。
在一个特定实施方案中，本发明的乳液不含任何缓冲剂。
根据本发明，乳液在高压灭菌期间保持物理稳定。根据本发明，“高压灭菌”被定义为在压力下用蒸汽对产物灭菌，这是通过在高压锅中于高温下(例如100至200℃，优选121℃)，在长时间内(例如10至60分钟，优选10至20分钟)，在高于大气压的约103kPa(15psi)的压力下加热所述产物。蒸汽和压力传递足够的热量至生物体以杀死它们，因此对产物灭菌。
根据本发明，“稳定性”被定义为，在指定限值内和在整个储存和使用期间(即存放期)，产品保留其在制造时所具有的相同性质和特征的程度。
稳定性测试的目的是提供与药物或药物产品在长时间内的质量有关的证据，所述产品受各种环境因素影响，例如温度、湿度和光。结果可能有助于提供适当的储存条件、再测试时期和存放时间。
虽然常规稳定性研究不评估最终会影响药物的有效期的那些因素，但这些常规研究却很节省时间和成本。因此，例如为了预测医药产品的存放期，医药工业通常使用“加速稳定性研究”(压力测试)。这些加速研究通过确定降解途径和鉴别可能的降解产物来帮助理解目的分子的内在稳定性机制。在这些类型的研究中，产品通常暴露于极端条件，例如约40℃的温度下历时约6个月。
本发明中，申请人已经开发了“压力测试”，期间乳液被暴露于80℃的温度长达14天。
根据本发明，“良好耐受性”意谓“治疗益处”与“眼睛不适”的比率为患者所接受，优选类似于安慰剂或0.9％NaCl溶液。
本发明的另一个目的是一种制造先前所述的乳液的方法。本发明特别涉及从起始物质制造具有负ζ电位的乳液，所述起始物质不含阴离子表面活性剂，但含有能在制造过程期间释放带负电荷的成分的非离子表面活性剂。
本发明的方法使用以下物质作为起始物质：
-***素F2α，
-碘值≤2的油，
-非离子表面活性剂，和
-水，
所述方法包含通过混合***素和油来制备油相，通过混合非离子表面活性剂和水来制备水相，剪切混合油相和水相，调节所得乳液的pH，和任选地高压灭菌所得乳液。
根据一个优选实施方案，本发明的方法包含以下步骤：
-通过混合***素(例如拉坦前列素)和饱和油(例如MCT)来制备油相；
-通过混合水溶性成分(例如甘油和/或聚山梨醇酯80)和净化水来制备水相；
-将油相合并到水相中；
-快速加热获得的粗乳液，优选在75℃下；
-通过所属领域技术人员已知的任何合适方法，例如通过剪切混合，来降低乳滴大小；
-使用冰浴冷却乳液，优选冷却至约20℃；
-均化被冷却的乳液；
-任选地，例如通过使用NaOH或HCl，调节pH至生理pH；
-优选进行灭菌，更优选通过高压灭菌来进行灭菌。
根据本发明的乳液优选打算局部施用于眼睛表面或毛发，例如睫毛。
本发明的一个目的是根据本发明的阴离子水包油型乳液，其用于治疗高眼压和/或治疗青光眼的方法中。
本发明的一个目的是根据本发明的阴离子水包油型乳液，其用于促进睫毛生长或治疗睫毛稀少症的方法中。
本发明的一个目的是一种眼用制剂，其包含根据本发明的阴离子水包油型乳液，所述乳液任选地和眼睛生理学上可接受的载剂组合。所述制剂可以是滴眼剂、眼药膏或眼用凝胶的形式。
本发明的一个目的是使用根据本发明的阴离子水包油型乳液来提高***素的化学稳定性。
本发明的一个目的是一种递送装置，其包含根据本发明的阴离子水包油型乳液。
典型地，根据本发明的递送装置选自包括透镜、眼贴、植入物、***物的群组。
在阅读以下非限制性实施例时，读者将了解本发明的其它特征和优点。
附图说明
图1：在施用本发明的乳液之后，在睫状体和角膜中的拉坦前列素游离酸浓度。
具体实施方式
实施例
1.制备阴离子水包油型乳液
根据本发明的阴离子水包油型乳液可通过以下步骤制备：
-通过在50℃下混合***素(拉坦前列素)和饱和油(MCT)来制备油相；
-通过在50℃下混合甘油、聚山梨醇酯80和净化水来制备水相；
-将油相合并到水相中；
-在75℃下快速加热获得的粗乳液；
-通过所属领域技术人员已知的任何合适方法，例如通过在16000rpm下剪切混合5分钟(Polytron PT6100，Kinematica，Switzerland)，来降低乳滴大小；
-使用冰浴冷却乳液至约20℃；
-在15000psi下在20分钟内均化经冷却的乳液(Emulsiflex C3，Avestin，Canada)；
-用pH 7的NaOH 1M调节pH；
-通过高压灭菌法对乳液灭菌。
乳液的组成在表1中提供。
表1
MCT(中链甘油三酯)
qs：适量
2.稳定性测试和比较测试
在加速条件“压力测试”(80℃，14天)下评估实施例1的乳液的稳定性，同时在相同的“压力测试”条件下在阴离子乳液(本发明)和
Figure BDA0000088627290000102
之间进行比较分析。在两个测试中都通过HPLC-UV方法分析***素含量。
结果在表2(稳定性测试)和表3(比较测试)中提供。
表2
Figure BDA0000088627290000103
根据本发明的乳液在至少14天期间暴露于所述压力测试条件(即压力测试)之后显示很高的稳定性。
表3
Figure BDA0000088627290000111
在T0，乳液(本发明)和
Figure BDA0000088627290000112
中***素的浓度接近0.005％。然而，在两种乳液暴露于“压力测试”(80℃，14天)之后，可观察到乳液(本发明)中***素的浓度保持不变，而
Figure BDA0000088627290000113
中***素的浓度则降低超过一半。
3.表1的乳液的药物动力学/药效学研究
将表1的乳液施予雄性和雌性新西兰白兔，并在给药后的不同时间点(0.25、0.5、1、4、6和24小时)测定以下靶组织的拉坦游离酸浓度：结膜、角膜、房水和睫状体。计算Tmax和AUC 0.5-24h并在下文的表4呈现。拉坦前列素游离酸是被酯酶水解成其活性形式的拉坦前列素。
表4
Figure BDA0000088627290000114
Tmax表示拉坦前列素游离酸达到最大浓度的时间。
图1(睫状体和角膜)和上文呈现的结果显示，在施用乳液之后，拉坦前列素游离酸在眼睛靶组织中以高浓度存在。已知所述浓度足以允许施莱姆管(Schlemm’s canal)开放且因此排空房水，从而降低眼压。

Claims (11)

1.一种胶状水包油型乳液，其包含：
-***素F2α，
-碘值≤2的油，
-非离子表面活性剂，和
-水，
其中所述非离子表面活性剂在所述乳液的制造过程中释放负电荷，
所述乳液具有小于-10mV的负ζ电位，且所述乳液不含聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的胶状水包油型乳液，其中所述***素选自拉坦前列素(latanoprost)、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)；拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素的酯或酰胺前药；或其混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其中所述油选自油性脂肪酸；油性脂肪醇；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯；植物油；动物油；矿物油，例如矿脂、液体石蜡；半合成油，例如从植物油获得的分馏油；或其混合物。
4.根据权利要求3所述的胶状水包油型乳液，其中所述分馏油是中链甘油三酯(MCT)。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其中所述非离子表面活性剂是烷基聚环氧乙烷、烷基酚聚环氧乙烷、泊洛沙姆(poloxamers)、泰洛沙泊(tyloxapol)、烷基聚葡糖苷、脂肪醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯、聚山梨醇酯或它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其中***素的量相对于所述乳液的总重量包括介于0.001至1％w/w之间，优选介于0.002至0.3％w/w之间，且更优选介于0.004至0.15％w/w之间。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其中所述油的量相对于所述乳液的总重量不高于7％w/w，优选介于0.5和5％w/w之间，且更优选介于1和3％w/w之间。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其中所述乳液不含任何缓冲剂。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液，其用于治疗高眼压和/或用于治疗青光眼。
10.一种递送装置，其包含根据权利要求1至9中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液。
11.一种制造根据权利要求1至9中任一权利要求所述的胶状水包油型乳液的方法，其包含以下物质作为起始物质
-***素F2α，
-碘值≤2的油，
-非离子表面活性剂，和
-水，
所述方法包括通过混合所述***素和所述油来制备油相，通过混合所述非离子表面活性剂和所述水来制备水相，剪切混合所述油相和所述水相，调节所得乳液的pH，和任选地高压灭菌所得乳液。
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