CN111840225B - 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法，所述滴眼剂包含他氟前列素、改性多聚赖氨酸和稳定剂，其中他氟前列素为活性成分，改性多聚赖氨酸中的硬脂酸乙酯具有疏水性，可以包覆他氟前列素，对他氟前列素起到保护作用，提高药物的稳定性，解决了他氟前列素在水溶液中不稳定、溶解性差以及易被包装容器吸收的问题；无需额外添加防腐剂；并且改性多聚赖氨酸能被生物降解，对人体较为安全。

Description

一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法
技术背景
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法。
背景技术
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。目前，青光眼的治疗理念旨在降低IOP，而高效、无副作用的新型药物***素衍生物的问世，为青光眼患者带来了福音。***素类药物以良好的降眼压效果和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎，国内已上市的***素类药物包括拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。
他氟前列素滴眼剂，滴眼剂通用名：TafluprostEyeDrops，分子式： C25H34F2O5，分子量：452.53，其结构式为：
Figure BDA0002629285170000011
他氟前列素(Tafluprost)是由参天制药株式会社(SantenPharmaceutical)，旭硝子株式会社(AsahiGlass)，及默沙东(Merck，授权)联合开发的选择性的FP***素受体激动剂。于2008年首次在德国获准上市，用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症。2008年12月，在日本上市。2009年9月，默沙东在英国和西班牙推出他氟前列素。2011年11月，他氟前列素已在36个国家和地区销售，包括韩国、印尼、新加坡和中国香港。
他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，可加强其角巩膜渗透性，经酶水解后转化成具有活性的羧酸形式而进入房水中，并通过与***素FR受体相互作用，促进脉络膜巩膜间的房水流出，从而达到降眼压。从现有的文献资料和试验得出，他氟前列素原料药难溶于水，而上市为水性滴眼液，且他氟前列素易被氧化，为高活性药物，容易和滴眼剂的内包装材料产生吸附作用，会降低实际药物的使用剂量。患者每次滴入量有差异，导致葡萄膜巩膜房水外流作用有差异，使得降低眼压效果不稳定；眼睑的眨动和泪液分泌使95％药液被泪液经鼻泪管带走，实际利用率低；大量药物进入鼻腔或消化道被全身吸收，增加了诱发毒副作用风险；长期用药患者增加给药次数增加了经济和生理负担。为解决上述问题，广东东阳光药业2014年在专利CN104622798A提出在处方中添加亲水性聚合物聚卡波菲或卡波姆，开发出一种在眼部滞留时间长，兼有缓、控释能力的药物以弥补原先液体制剂在疗效方面的先天不足。专利CN105380901B公开了添加聚乙二醇-15- 羟基硬脂酸酯和金属离子螯合剂来提高他氟前列素在水溶液中的溶解性，然而该专利需要加入金属离子螯合剂、渗透压调节剂、抑菌剂等才能提供他氟前列素在水溶液中的稳定性。
发明内容
鉴于他氟前列素的水溶性和稳定性较差，本发明的目的在于提供一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法，从而解决他氟前列素在制备过程中溶解性低的问题，同时可提高他氟前列素在水溶液中的稳定性，减少有关物质的形成，以达到安全、有效治疗青光眼的目的。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明涉及一种用于治疗青光眼的滴眼剂，包含他氟前列素、改性多聚赖氨酸和稳定剂，其中他氟前列素为活性成分，其浓度以质量体积百分数计为 0.001％-0.05％，改性多聚赖氨酸的浓度以质量体积百分数计为0.05％-15％，稳定剂的浓度以质量体积百分数计为0.05％-0.2％。
改性多聚赖氨酸由以下方法制备：将多聚赖氨酸分散在四氢呋喃溶液中，加入多聚赖氨酸质量的10％的硬脂酸乙酯，在50℃下反应3h，反应结束后旋干溶剂，用乙醇洗涤，干燥，得到改性多聚赖氨酸。
优选地，如上所述的治疗青光眼的滴眼剂中他氟前列素的浓度以质量体积百分数计为0.005％-0.01％。
优选地，所述滴眼剂中改性多聚赖氨酸的浓度以质量体积百分数计为 0.05％-2.5％。
优选的，所述稳定剂选自乙二胺四乙酸及其盐类、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、α硫代甘油、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、醋酸生育酚、二氯异氰尿酸钾、2，6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果酸钠、天然维生素E、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴得醚、1，3-丁二醇、季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)]丙酸酯、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑和硫酸羟基喹啉中的一种。
更优选的，所述稳定剂为柠檬酸。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗青光眼的滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在10℃下，称取处方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂用注射用水溶解，得到稳定剂的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
本发明的有益效果如下：
改性多聚赖氨酸中掺杂的硬脂酸乙酯具有疏水性，可以包覆他氟前列素对他氟前列素起到保护作用，提高药物的稳定性，解决了他氟前列素在水溶液中不稳定、溶解性差以及易被包装容器吸收的问题；无需额外添加防腐剂；并且改性多聚赖氨酸具有缓冲作用，无需外加缓冲剂；改性多聚赖氨酸能被生物降解，对人体较为安全。
本发明涉及的一种治疗青光眼的滴眼剂，其制备工艺合理，易于操作，同时其配方能使其生产的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，还能提高疗效。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的他氟前列素滴眼液的处方和制备工艺作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
改性多聚赖氨酸的制备：将20g多聚赖氨酸分散在20mL的四氢呋喃溶液中，加入2g的硬脂酸乙酯，在50℃下反应3h，反应结束后旋干溶剂，用乙醇洗涤，干燥，得到18g改性多聚赖氨酸。
实施例1
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
他氟前列素 0.0375g
改性多聚赖氨酸 1.05g
柠檬酸 1.25g
注射用水1000mL，调节pH至6.7。
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂柠檬酸用注射用水溶解，得到稳定剂柠檬酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂柠檬酸的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
实施例2
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
他氟前列素 0.040g
改性多聚赖氨酸 2.5g
抗坏血酸 1.25g
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂抗坏血酸用注射用水溶解，得到稳定剂的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
实施例3
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
他氟前列素 0.0425g
改性多聚赖氨酸 2.75g
异抗坏血酸 1.25g
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂异抗坏血酸用注射用水溶解，得到稳定剂异抗坏血酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂异抗坏血酸的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
实施例4
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
他氟前列素 0.0475g
改性多聚赖氨酸 3.0g
盐酸半胱氨酸 1.25g
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂盐酸半胱氨酸用注射用水溶解，得到稳定剂盐酸半胱氨酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂盐酸半胱氨酸的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
实施例5
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
他氟前列素 0.0500g
改性多聚赖氨酸 3.25g
天然维生素E 1.25g
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂天然维生素E用注射用水溶解，得到稳定剂天然维生素E的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂天然维生素E的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
对比例采用常规的增溶剂代替改性纳米聚L-赖氨酸，并外加缓冲剂来制备用于治疗青光眼的滴眼剂。
对比例1
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
Figure BDA0002629285170000061
Figure BDA0002629285170000071
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入聚山梨酯-80，搅拌；
步骤二：在10℃下，将稳定剂柠檬酸用注射用水溶解，得到稳定剂柠檬酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂柠檬酸的水溶液与步骤一所得的混合物混合，再加入注射用水，搅拌溶解，同时加入氯化钠和磷酸二氢钠一水合物得到混合物；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
对比例2
一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其配方为：
Figure BDA0002629285170000072
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入羟丙基-β-环糊精，搅拌；
步骤二：在10℃下，将稳定剂用柠檬酸注射用水溶解，得到稳定剂柠檬酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂柠檬酸的水溶液与步骤一所得的混合物混合，再加入注射用水，搅拌溶解，同时加入氯化钠和磷酸二氢钠一水合物得到混合物；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
对比例3
处方：
Figure BDA0002629285170000081
注射用水1000mL，调节pH至6.7
制备方法：
步骤一：在10℃下，称取配方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入聚乙二醇400，搅拌；
步骤二：在10℃下，将稳定剂柠檬酸用注射用水溶解，得到稳定剂柠檬酸的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂柠檬酸的水溶液与步骤一所得的混合物混合，再加入注射用水，搅拌溶解，同时加入氯化钠和磷酸二氢钠一水合物得到混合物；
步骤四：调节pH到6.7，加灭菌注射用水至1000mL，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
试验例1他氟前列素的溶解度试验
将实施例1-5与对比例1-3用0.22μm的微孔滤膜过滤，考察增溶剂对他氟前列素的溶解度影响，结果如下表1所示。
表1对他氟前列素的溶解度的影响结果
实施例 过滤前含量 过滤后含量
实施例1 99.90％ 99.89％
实施例2 99.86％ 99.85％
实施例3 99.87％ 99.85％
实施例4 99.92％ 99.90％
实施例5 99.95％ 99.92％
对比例1 99.78％ 97.72％
对比例2 99.89％ 96.93％
对比例3 99.92％ 97.83％
结论：使用改性的多聚赖氨酸可以有效提高他氟前列素在水中的溶解性，能够使治疗青光眼的滴眼剂具有较好的疗效。
试验例2稳定性试验
将实施例1与对比例1-3用0.22μm的微孔滤膜后，按市售包装，然后进行影响因素试验和稳定性试验。结果如表2：
表2：各样品的影响因素试验和稳定性实验结果比较
Figure BDA0002629285170000091
Figure BDA0002629285170000101
Figure BDA0002629285170000111
Figure BDA0002629285170000121
Figure BDA0002629285170000131
Figure BDA0002629285170000141
Figure BDA0002629285170000151
Figure BDA0002629285170000161
Figure BDA0002629285170000171
结论：实施例1与对比例1-3在各项对比实验中，均符合国家标准等相关规定。但是，实施例1未添加防腐剂，其稳定性、杂质含量等均优于加入了防腐剂的对比例。即证明本发明在不加防腐剂的基础上具有优异的稳定性能。

Claims (2)

1.一种用于治疗青光眼的滴眼剂，其特征在于：包含他氟前列素、改性多聚赖氨酸和稳定剂；他氟前列素的浓度以质量体积百分数计为0.001%-0.05%，改性多聚赖氨酸的浓度以质量体积百分数计为0.05%-15%，稳定剂的浓度以质量体积百分数计为0.05%-0.2%；所述改性多聚赖氨酸的制备方法为，将多聚赖氨酸分散在四氢呋喃溶液中，加入多聚赖氨酸质量的10%的硬脂酸乙酯，在50℃下反应3h，反应结束后旋干溶剂，用乙醇洗涤，干燥，得到改性多聚赖氨酸；
所述稳定剂选自抗坏血酸、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、天然维生素E中的一种。
2.根据权利要求1所述的治疗青光眼的滴眼剂，其特征在于：所述滴眼剂由以下方法制备：
步骤一：在10℃下，称取处方量的他氟前列素，加入注射用水，搅拌形成乳液，加入改性多聚赖氨酸，搅拌后形成纳米胶束；
步骤二：在10℃下，将稳定剂用注射用水溶解，得到稳定剂的水溶液；
步骤三：在10℃下，将稳定剂的水溶液与步骤一所得的胶束混合，再加入注射用水，搅拌溶解；
步骤四：调节pH到6.7，过滤灌装，经125℃高温灭菌得到制剂成品。
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