KR100446960B1

KR100446960B1 - 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물

Info

Publication number: KR100446960B1
Application number: KR10-2001-0076241A
Authority: KR
Inventors: 김종국; 이사원; 최한곤
Original assignee: 김종국
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2001-12-04
Publication date: 2004-09-01
Also published as: KR20030046553A

Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효성분으로 프로스타글란딘 E1을 사용하고, 폴록사머, 오일, 비이온성 계면활성제, pH 조정제 및 물을 일정함량으로 함유시켜 외용제 조성물을 제조함으로써, 겔화온도를 25 ∼ 30 ℃로 조절하여 프로스타글란딘 E1의 안정성 및 용해성이 탁월할 뿐만 아니라 적절한 겔강도 및 겔화온도를 가지고 있어 외용제로 사용할 경우 피부에 도포하기 쉽고 도포후에는 체온에 의해 겔화되는 등 사용의 편리성이 개선된 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물에 관한 것이다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물 {Composition of thermosensitive emulsion for external use of prostaglandin E1}

프로스타글란딘(prostaglandin)은 생체내에 존재하는 생리활성물질의 일종으로 극히 적은 양(10^-7∼ 10^-10㏖/ℓ)으로도 여러 가지 효과를 나타내고 있다.프로스타글란딘은 세포내에서 아라키돈산(arachidonic acid)을 출발물질로 하여 아라키돈산 케스케이드(arachidonic acid cascade)라고 불리는 일련의 생화학반응에 의해 합성되는 물질로서, 대부분은 생성과 동시에 세포외로 방출되며, 세포간의 조절인자로서 특유의 활성을 나타낸다. 이러한 프로스타글란딘에는 A ∼ J의 10종류가 있으며, 분자중의 이중결합의 위치에 따라 더욱 세분된다.

이들 중에서 프로스타글란딘 E1(알프로스타딜;alprostadil, PGE1)은 말초 및 혈관확장 작용, 혈소판 응집저해 작용, 평활근 수축작용에 있어서, 말초혈관확장제 및 발기부전 치료제로 사용되어 온 약물이다. 또한, 국소적으로는 섬유아세포 (fibroblast) 내의 사이클릭 AMP의 농도를 증가시켜 사이클릭-AMP의존성 인터루킨-6(IL-6) 생성을 유도함으로서 케라티노사이트(keratinocyte)의 분화를 촉진시키기 때문에 화상 및 피부궤양의 치료에 응용되고 있다.

상기 프로스타글란딘 E1을 화상 및 피부궤양 치료제로 사용하는 경우는 PGE1을 α-사이클로덱스트린(cyclodextrin)으로 포접시킨 포접화합물을 30 ㎍/g 농도로 리포필릭 플라스티베이스(lipophilic plastibase, 액상파라핀 95%, 폴리에칠렌 리신 5%)에 녹인 연고제제로 이 연고 30 g 정도를 화상부위에 도포하고 상피세포가 완전히 재생될 때까지 1일 1 ∼ 2회 도포하는 제형(Gunji et al., Burns, 22, 399-405, 1996)과 리포(Lipo)-PGE1을 폴리에칠렌글리콜 기제로 한 연고로 농도는 1 ㎍/g으로 1일 1 ∼ 2회 궤양부위에 적용하는 제형 연구(Sakakibara et al., Dermatology, 195, 253-257, 1997)가 되어 있다. 상기 두 제형은 기제가 물이 아닌 용매이기 때문에 프로스타글란딘 E1의 안정성은 확보시킨 제제이나 사용시 점도가 높아 사용하기가 불편하고 약물의 방출이 잘 되지 않아 실용화되지는 못한 상태이다(Morizaki, Hifu, 35, 210-218, 1993; Morizaki et al., Gendaiiryou, 23, 112-116, 1991; Murray, US patent, 4,767,619, 1988).

이 외 프로스타글란딘 E1 제제로는 발기부전 치료제로 사용되는 음경 해면체에 주사하는 프로스타글란딘 E1 제제로 마이크로에멀젼을 이용한 주사제(카바젝트, 한국업죤)가 있다. 그리고, 음경에 직접 주입하는 프로스타글란딘 E1 제제로는 프로리포좀(pro-liposome)으로 제형화한 후 사용할 때 물에 용해시켜 사용하는 제제(이렉타액, 새한제약), 폴리에틸렌글리콜류(polyethylene glycols)를 좌제기제로 사용하는 제제(뮤즈, 한국얀센), 비이온성 계면활성제를 좌제기제로 사용하여 체내에서 겔이 되는 제제(스텐서, 구주제약), 그리고 폴록사머 및 생체부착성 고분자를 기제로 사용한 액상좌제용 제제[대한민국 특허 제292027호] 등이 있다. 상기 액상좌제용 제제는 겔화온도가 30 ∼ 36 ℃로 피부에 적용할 수 있으나, 아직도 개선의 여지가 있다.

따라서, 프로스타글란딘 E1을 외용제로 적용할 수 있도록 약물의 용해성, 안정성 및 적응의 편리성 등을 갖춘 새로운 제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

이에, 본 발명자들은 종래의 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여 유효성분으로 프로스타글란딘 E1을 사용하고, 폴록사머, 오일, 비이온성 계면활성제, pH조정제 및 물을 일정함량으로 함유시켜 외용제 조성물을 제조하여 겔화온도를 25 ∼ 30 ℃로 조절함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 프로스타글란딘 E1의 안정성 및 용해성이 탁월할 뿐만 아니라 적절한 겔강도 및 겔화온도를 가지고 있어 외용제로 사용할 경우 피부에 도포하기 쉽고 도포후에는 체온에 의해 겔화되는 등 사용의 편리성이 개선된 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 프로스타글란딘 E1을 포함하는 조성물에 있어서, 프로스타글란딘 E1 0.001 ∼ 0.3 중량%, 폴록사머 13 ∼ 30 중량%, 오일 1 ∼ 5 중량%, 비이온성 계면활성제 0.1 ∼ 10 중량%, 물 50 ∼ 85 중량% 및 pH 조정제가 함유된 프로스타글란딘 E1용 에멀젼 외용제 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 프로스타글란딘 E1을 비이온성 계면활성제, 오일, 폴록사머 및 용매를 포함하는 에멀젼 상태의 외용제로 제조하여 약물의 안정성 및 용해성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 사용의 편리성이 개선된 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 유효성분으로 사용하는 프로스타글란딘 E1은 전체 조성물 중에0.001 ∼ 0.3 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함량이 0.001 중량% 미만이면 본 발명에서 목적으로 하는 효과가 유의성있게 나타나지 않는 문제점이 있으며, 0.3 중량%를 초과하면 유효성분이 석출될 우려가 있다.

본 발명에서 기제로서 함유되는 폴록사머(Poloxamer)는 생체점막에 손상을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 상업적으로 사용할 수 있는 폴록사머 중에서 선택하고, 바람직하게는 P 188, P 237 및 P 407 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용한다. 폴록사머는 수용액상태에서 온도가 높아지면 다른 고분자와는 달리 폴록사머의 형태가 지그재그(zigzag)에서 망상구조(reticular structure)로 변형되어 점도가 높아지는 경향이 있다. 특히, 수용액 중의 폴록사머의 농도가 높아질 수록 이 폴록사머 수용액은 낮은 온도에서도 쉽게 겔화되어 겔화온도가 낮아진다. 상기한 폴록사머 기제는 전체 조성물 중에 13 ∼ 30 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함량이 13 중량% 미만이면 에멀젼이 겔을 형성하지 못하고, 30 중량%를 초과하면 실온에서 점도가 너무 높아 투여가 매우 불편하며 약물의 용출을 지연시키는 문제점이 있다.

본 발명에서 유효성분의 안정화를 위해 사용하는 오일은 에멀젼 제조에 통상 사용하는 첨가제로서 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 해바라기 종자유, 에칠올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 식물유(피마자유, 콩기름, 옥수수기름) 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상을 것을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 유효성분을 상대적으로 잘 용해시키는 피마자유 또는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 사용하는 것이 좋다. 상기한 오일은 본 발명의 조성물 중에 1 ∼5 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함량이 1 중량% 미만이면 유효성분의 안정성에 문제가 있고, 5 중량%를 초과하면 제제의 물리적 안정성에 영향을 준다.

본 발명에서 유효성분의 안정화를 위해 사용하는 비이온성 계면활성제는 에멀젼 제조에 통상 사용하는 첨가제로서 폴리소르베이트 20, 60 및 80 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 비이온성 계면활성제는 본 발명의 조성물 중에 0.1 ∼ 10 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함량이 0.1 중량% 미만이면 제제의 물리적 안정성이 저하되며, 10 중량%를 초과하면 제제의 온도 감응성의 성질이 사라지게 되어 바람직하지 못하다.

본 발명에 사용된 pH 조정제는 에멀젼 제조에 통상 사용하는 첨가제로서 본 발명의 유효성분의 안정화시키기 위하여 첨가하며, 통상적으로 사용하는 염산 또는 수산화나트륨을 미량 사용하여 pH를 3 ∼ 4로 조정하는 것이 바람직하다. 만일 조성물의 pH가 상기 범위를 벗어나면 유효성분의 안정성이 저하되는 문제가 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 상기한 성분의 용매로 물 50 ∼ 85 중량%를 함유한다.

상기와 같은 성분으로 이루어진 본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물의 제조공정은 프로스타글란딘 E1, 폴록사머, 오일, 비이온성 계면활성제를 60 ∼ 80 ℃에서 잘 혼합하면서 물을 첨가하고, 여기에 용액의 pH가 3 ∼ 4가 되도록 pH 조정제를 첨가하여 최종 겔화온도가 25 ∼ 30 ℃가 되도록 제조한다. 이 겔화온도 조절은 상기에서와 같이 폴록사머의 농도에 의해 조절되며 또한 첨가제인 비이온성 계면활성제 및 오일의 농도에 의해서도 조절된다. 즉, 상기 첨가제의농도가 증가할수록 폴록사머와 수소결합을 많이 하여 겔화온도가 증가한다. 그러나 오일의 함량이 5 중량%를 초과하거나, 비이온성 계면활성제의 함량이 10 중량%를 초과할 경우에는 겔화온도를 증가시키기보다는 폴록사머의 온도감응성 성질을 없애는 역할을 한다. 상기와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 겔화온도는 25 ∼ 30 ℃로 종래의 대한민국 특허 제292027호[겔화온도 30 ∼ 36 ℃]에 비해 피부에 적용하기가 쉽다.

본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물은 점도가 낮아 피부에 도포하기 쉬워 사용이 편리하며 일단 도포가 되면 겔화되기 때문에 피부에 고착되어 일정시간 동안 약효를 지속시킬 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 발명의 조성물은 피부나 점막에 대한 자극성이 상대적으로 작아 화상 및 피부궤양 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 온도감응성 에멀젼의 투여량은 치료조건에 따라 상이하나 성인의 경우 프로스타글란딘 E1의 농도가 1 ∼ 100 ㎍/g을 매일 1 ∼ 2회 투여하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 10

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 프로스타글란딘 E1을 비이온성 계면활성제, 오일 및 폴록사머 등과 함께 혼합하고 60 ∼ 80 ℃로 온도를 올려 균질한 용액이 되도록 교반하였다. 이 액에 물을 서서히 가하고 실온까지 식히면서 서서히 교반한 다음 pH 조정제를 첨가하여 용액의 pH를 3 ∼ 4로 조정하여 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물을 제조하였다.

실험예 1 : 겔화온도측정

상기에서 제조한 실시예의 조성물 약 10 g을 20 ㎖용기에 마그네틱 바와 함께 넣고 4 ℃의 항온조에 장치한 다음, 마그네틱 바와 접촉하지 않도록 디지탈 온도계를 시료에 꽂았다. 일정속도로 교반하면서 온도를 1 ℃/분의 속도로 상승시키면서 마그네틱 바가 완전히 멈추는 온도를 겔화온도로 하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 외용제 조성물은 겔화온도가 25 ∼ 30 ℃로 피부에 사용시 체온에 의해 겔화됨을 확인 할 수 있었다.

실험예 2 : 겔강도 측정

상기에서 제조한 실시예의 조성물 50 g을 100 ㎖ 메스실린더에 넣고 36.5 ℃ 항온조에서 30분간 평형시킨 후, 겔강도 측정기구를 메스실린더 위에 올려놓고 겔강도 측정기구가 5 ㎝ 내려갈 때의 시간(sec)을 측정하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 외용제 조성물은 적절한 겔강도를 가져 피부에 도포하기 용이함을 확인 할 수 있었다.

실험예 3 : 용해도 시험

상기에서 제조한 실시예 1의 조성물에 일정과량(3 mg)의 프로스타글란딘 E1을 가하여 제조한 에멀젼을 4 ℃에서 1주일간 보관하면서 용해도를 HPLC를 이용하여 프로스타글란딘 E1의 함량으로 검사하였다. 그 결과 제조한 에멀젼은 프로스타글란딘 E1 2.08 ∼ 2.20 mg/g을 용해시켰으며 일주일 경과후에도 2.00 ∼ 2.20 mg/g이 용해되었다. 이와같이, 본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물은 에탄올 등 용해보조제의 첨가없이도 탁월한 프로스타글란딘 E1 용해도(약 2 mg/g)를 나타냄을 확인 할 수 있었다.

실험예 4 : 안정성 시험

상기에서 제조한 실시예 1의 조성을 가지고 4, 25, 45 및 60 ℃에서 6개월간 경시변화를 보면서 성상을 육안으로, 입자크기 변화는 입자크기 분석기(Particlesize analyzer)로, 프로스타글란딘 E1의 함량은 HPLC로 실험하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 4에 요약하였다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 입자크기는 유의성이 인정될 만한 차이가 있으나, 성상 및 함량에 있어서는 차이가 없는 것으로 보아 이 제제는 적어도 6 개월간 안정함을 확인 할 수 있었다.

이상에서와 같이, 본 발명에 따른 온도감응성 에멀젼 외용제 조성물은 프로스타글란딘 E1의 안정성 및 용해도를 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 적절한 겔강도 및 겔화온도를 가지고 있어 외용제로 사용할 경우 피부에 도포하기 쉽고 도포후에는 체온에 의해 겔화되는 등 사용이 편리한 장점이 있다.

Claims

프로스타글란딘 E1을 포함하는 조성물에 있어서,

프로스타글란딘 E1 0.001 ∼ 0.3 중량%; 폴록사머 13 ∼ 30 중량%; 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 해바라기 종자유, 에칠올리에이트, 이소프로필 미리스트레이트 및 식물유 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 오일 1 ∼ 5 중량%; 폴리소르베이트의 비이온성 계면활성제 0.1 ∼ 10 중량%; 물 50 ∼ 85 중량%; 및 pH 조정제가 함유된 것임을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 에멀젼 외용제 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 폴록사머(Poloxamer)는 P 188, P 237 및 P 407 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 것임을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 에멀젼 외용제 조성물.
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