CN102335249A - 一种治疗ii型糖尿病的口服胶囊剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗II型糖尿病的口服胶囊剂，由如下方法制得：(1)以重量份计，分别称取生黄芪30±3份、女贞子30±3份、茯苓30±3份、西洋参9±1份、山萸肉15±2份、葛根15±2份、鸡内金15±2份、丹参30±2份、瓜蒌15±2份、黄连9±1份，然后混合并用浸没量的乙醇充分浸润；(2)加热回流提取浸出物，获得提取物浸膏；(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制胶囊药物填充颗粒；(4)选取00号胶囊，将胶囊药物填充颗粒填满胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。药理实验证实本发明胶囊剂治疗II型糖尿病的效果优于阳性对照组，揭示本发明所述胶囊剂有重要的临床应用价值。

Description

一种治疗II型糖尿病的口服胶囊剂

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的胶囊剂，尤其涉及一种治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。

背景技术

随着人民生活水平提高，饮食结构的改变、生活方式转化以及遗传基因等因素影响，糖尿病的发病率日益增高。据不完全统计我国现有糖尿病患者大约4000多万人，且每年还以100多万人的发病速度递增，其中患非胰岛素依赖型即II型糖尿病患者占糖尿病总人数的90％左右，严重威胁着人类的生存和健康。持续高血糖会导致心肌、血管、神经***、肾脏等的并发症。因此，控制血糖升高成为治疗糖尿病的首要目的。目前，II型糖尿病的治疗方案主要是口服降血糖药(oral hypoglycemic drugs和长期应用胰岛素(insulin)，但其存在着不同程度的副反应，且易失效或服用不便，于是寻找降糖作用持久且毒副反应小的中成药物成为研究热点。

发明内容

针对临床需求，本发明的目的是提供一种降糖作用持久且毒副反应小的治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。

本发明所述的治疗II型糖尿病的口服胶囊剂，由如下方法制得：

(1)以重量份计，分别称取生黄芪30±3份、女贞子30±3份、茯苓30±3份、西洋参9±1份、山萸肉15±2份、葛根15±2份、鸡内金15±2份、丹参30±2份、瓜蒌15±2份、黄连9±1份，然后混合并用浸没量的体积比为70％～80％乙醇充分浸润24-36小时；

(2)在60～70℃温度下，加热回流提取浸出物，重复两次，每次1～4小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，浸出物浓缩至相对密度为1.2～1.3(70℃)；然后加入其3～4倍体积量的水，搅拌均匀，在0～4℃静置20-40小时，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30±0.1(70℃)，获得提取物浸膏；

(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制得湿颗粒，将湿颗粒置60～70℃下烘干，干颗粒用20目筛整粒，即得胶囊药物填充颗粒；

(4)选取00号胶囊，先将囊帽、囊身分开，囊身***胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平，然后将胶囊填充颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀，填满每个胶囊后，将板面多余胶囊药物填充颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。

上述的治疗II型糖尿病的口服胶囊剂优选由如下方法制得：

(1)以重量份计，分别称取生黄芪30份、女贞子30份、茯苓30份、西洋参9份、山萸肉15份、葛根15份、鸡内金15份、丹参30份、瓜蒌15份、黄连9份，然后混合并用浸没量的体积比为75％乙醇充分浸润30小时；

(2)在60℃温度下，加热回流提取浸出物，重复两次，每次2小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，浸出物浓缩至相对密度为1.2～1.3(70℃)；然后加入其3倍体积量的水，搅拌均匀，在1～4℃静置24小时，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30±0.1(70℃)，获得提取物浸膏；

(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制得湿颗粒，将湿颗粒置65℃下烘干，干颗粒用20目筛整粒，即得胶囊药物填充颗粒；

(4)选取00号胶囊，先将囊帽、囊身分开，囊身***胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平，然后将胶囊药物填充颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀，填满每个胶囊后，将板面多余胶囊药物填充颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。

II型糖尿病中医属于消渴病范畴，消渴病多因阳明热盛，消灼津液，损伤肺胃，久则耗气伤津，愈消愈渴。现在有观点认为脾肾亏虚，中气不足，气津耗伤是导致该病的主要原因，故大部分糖尿病患者除有肾阴虚之象外，多有脾胃虚弱得表现，如乏力、多汗、便溏等证状。本发明所述治疗II型糖尿病的口服胶囊剂药方所治之消渴，属气不布津，脾肾亏虚，胃津不足者。本方中重用生黄芪，味甘，性微温，归脾胃经，为补中益气之要药，《神农本草经》谓其主“补虚”，《本草汇言》更言其为“补肺健脾之药”。对于脾虚不能布津之消渴，生黄芪能补气生津，促进津液的生成与输布而有止渴之效；女贞子，味甘苦性凉，归肝肾经，有滋补肝肾之功，《本草备要》载其可“益肝肾，安五脏，强腰膝”。两药配伍，补脾气，滋肾阴，气阴并补，共为君药。茯苓，味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，既可健脾补中，加强黄芪补虚之力，又可利水渗湿，使湿无所聚，痰无由生，祛邪而不伤正气，《神农本草经》云其可“主胸胁逆气，……寒热，烦满，咳逆，口焦舌干，利小便”；西洋参，甘微苦凉，善补气养阴，清热生津，《本草从新》谓其“补肺降火，生津液，除烦倦，虚而有火者相宜”，与黄芪、茯苓配伍，可协助益脾气；与女贞子同用，又可加强养阴生津之效；山萸肉，酸涩微温，既能补益肝肾，又能固精缩尿，于补益之中又具封藏之功，正如《药性论》所言：山茱萸可“补肾气，兴***，添精髓，疗耳鸣，……止老人尿不节。”《汤液本草》亦谓：“滑则气脱，涩剂所以收之，山茱萸止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑之。”上三药配伍，既可辅助君药益气养阴，又可清热祛湿，兼以收敛固涩，补中有泻，利中有收，相反相成，共为臣药。葛根，味甘辛性凉，归脾胃经，于清热之中，又能鼓舞脾胃清阳之气上升，而有生津止渴之功，正如《神农本草经》载其“主消渴”，《药性论》亦谓其可“止烦渴”，与黄芪、西洋参等配伍，益气养阴，清热生津；鸡内金，甘平，功擅健运脾胃，消食化积，固精缩尿止遗，《日华子本草》言其可“止泄精”，《滇南本草》谓其有“宽中健脾，消食磨胃”之功，与黄芪、茯苓相伍，健胃和中；与山萸肉配伍，加强收敛固涩之力；丹参，苦微寒，活血之中兼有养血之效，《日华子本草》言其主“破宿血，补新生血”，《本草便读》更谓其“功同四物，能祛瘀以生新，……性平和而走血”；瓜蒌，甘寒而润，善清热化痰，利气开郁，《本草纲目》云其可“润肺燥，降火，涤痰结，利咽喉，止消渴”，与茯苓合用，加强渗湿祛痰之效；与丹参相伍，活血化瘀，祛痰散结，配伍方中补益之品，补而不滞，祛邪不伤正；黄连，苦寒，清热燥湿，泻火解毒，与养阴生津药配伍，滋阴泻火，邪正兼顾，标本同治。上五味共为佐药。全方配伍，共奏益气养阴，生津止渴，清热活血化痰之效。

为了更好地理解本发明的实质，下面用本发明所述治疗II型糖尿病的口服胶囊剂的药理实验及结果来说明其在降低血糖方面的显著效果。

糖尿病模型制备：四氧嘧啶具有选择性破坏β细胞的作用，静脉注射四氧嘧啶后，大鼠因胰岛β细胞遭到损害，丧失合成和分泌胰岛素的能力而诱发糖尿病。

应用本发明所述治疗II型糖尿病的口服胶囊剂高、低剂量组与生理盐水组相比，本发明所述胶囊剂能显著降低四氧嘧啶诱发的糖尿病大鼠的血糖，升高血液中C肽和胰岛素水平。

胰岛组织病理切片镜检发现，本发明所述胶囊剂高、低剂量组与生理盐水组相比，胰腺组织病理损害轻，胰岛内细胞核数目显著多于生理盐水组。

另外还发现，本发明所述胶囊剂能显著降低肾上腺素诱发的高血糖家兔的血糖。

按WHO糖尿病诊断标准选择II型糖尿病患者464例，随机分为治疗组和对照组。治疗组364例，其中男197例，女167例，年龄40～65岁，病程1～13年；病情程度：轻度58例，中度172例，重度134例。对照组100例，其中男59例，女41例，年龄40～65岁，病程1～12年；病情程度：轻度10例，中度58例，重度32例。两组均按要求控制饮食。治疗组口服实施例1所述胶囊剂，每粒3.5g，每次6粒，每日3次，早、中、晚餐前30min口服。对照组口服参芪降糖片，每片3.5g，每次5片，每日3次，早、中、晚餐前30min口服。两组用药疗程均为60天。依据***制定的《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中疗效判定标准，本发明实施例1所述胶囊剂组364例，显效196例，有效114例，无效54例，总有效率85.16％。对照组100例，显效20例，有效48例，无效32例，总有效率68％。两组间显效和总有效率比较均有显著性差异(P＜0.01)。提示对改善口渴多饮、消谷善饥、多尿、心烦、身倦、乏力、汗出等临床的总有效率，本发明的胶囊剂治疗组优于对照组，揭示本发明所述胶囊剂有重要的临床应用价值。

具体实施方式

实施例1：

(1)以重量份计(单位：克)，分别称取生黄芪30份、女贞子30份、茯苓30份、西洋参9份、山萸肉15份、葛根15份、鸡内金15份、丹参30份、瓜蒌15份、黄连9份，然后混合并用浸没量的体积比为75％乙醇充分浸润30小时；

(2)在60℃温度下，加热回流提取浸出物，重复两次，每次2小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，浸出物浓缩至相对密度为1.2～1.3(70℃)；然后加入其3倍体积量的水，搅拌均匀，在1～4℃静置24小时，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30±0.1(70℃)，获得提取物浸膏；

(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制得湿颗粒，将湿颗粒置65℃下烘干，干颗粒用20目筛整粒，即得胶囊药物填充颗粒；

(4)选取00号胶囊，先将囊帽、囊身分开，囊身***胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平，然后将胶囊药物填充颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀，填满每个胶囊后，将板面多余胶囊药物填充颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂，其中含3.5g药物填充颗粒/粒胶囊。

实施例2：

实施例1所述胶囊剂降血糖作用的实验研究

1实验材料

1.1动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～300g；纯种新西兰家兔，雄性，体重2～3kg，山东大学新药评价中心提供。

1.2试剂：四氧嘧啶，肾上腺素，优降糖，降糖灵，消渴丸，购自山东医药采购供应站；C肽和胰岛素放免分析药盒，购自北京中国原子能科学研究所。

1.3仪器：血糖检测仪和血糖试条(罗氏诊断公司)；四探头自动Y计数仪(北京恒奥德仪器仪表有限公司)。

2方法和结果

2.1实施例1所述胶囊剂对四氧嘧啶诱发的糖尿病大鼠的血糖、C肽、胰岛素及胰腺组织的影响。

取健康雄性Wistar大鼠70只，体重200～300g。选血糖正常范围(3.3～5mmol/L)大鼠10只作为正常对照组，其余均经尾静脉注射四氧嘧啶40mg/kg，注射48h后分别用血糖检测仪和血糖试条测血糖。取血糖范围7～27mmol/L的大鼠40只，按血糖高低随机分为4组。用药组每日灌胃给药1次，对照组和正常对照组分别给予等容量的生理盐水，按每100g体重给予1mL，连续用药70d。分别于药后第20、40、70天，禁食12h，测血糖1次，结果见表1。

表1实施例1所述胶囊剂对四氧嘧啶诱发的高血糖大量血糖的影响(

N＝10)

注：与生理盐水组比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

末次测血糖后分别从心脏取血4mL，离心出血清，用C肽和胰岛素放免药盒分别测C肽和胰岛素浓度，结果见表2。

表2实施例1所述胶囊剂对四氧嘧啶诱发高血糖大鼠血浆C肽和胰岛素水平的影响(

N＝10)

注：与生理盐水组比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

最后断头处死大鼠，剖腹取出胰腺组织用10％***固定，石蜡包埋，切片，用H.E和Gomori醛复红(G.A)染色，镜检。

结果实施例1所述胶囊剂高、低剂量组与生理盐水组相比，胰腺组织损害轻，胰岛内分泌细胞形态正常、结构完整。实施例1所述胶囊剂高、低剂量组深蓝色细胞核数(个/μm²)分别为7.92±0.35和7.75±0.95，与生理盐水组5.02±1.11比较，P＜0.01和P＜0.05。

2.2实施例1所述胶囊剂对肾上腺素诱发的高血糖家兔血糖的影响。

取纯种新西兰家兔36只，分别测定并记录各家兔药前血糖值。取血糖正常家兔30只，随机分为5组。用药组每日灌胃给药1次，对照组给予等容量的生理盐水(4ml/kg)，连续用药14d。于末次药后1h分别测定记录血糖值。然后各兔分别皮下注射肾上腺素0.08mg/kg，测定注射肾上腺素后各兔1h、2h和4h血糖值，结果见表3。

表3实施例1所述胶囊剂对肾上腺素诱发高血糖家兔血糖的影响(N＝6)

注：与生理盐水组比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

3讨论

实验结果表明，本发明所述胶囊剂高、低剂量组与生理盐水组相比，能显著降低四氧嘧啶诱发的糖尿病大鼠的血糖，升高血液中C肽和胰岛素水平。

胰岛组织病理切片镜检发现，本发明所述胶囊剂高、低剂量组与生理盐水组相比，胰腺组织病理损害轻，胰岛内细胞核数目显著多于生理盐水组。

另外还发现，本发明所述胶囊剂能显著降低肾上腺素诱发的高血糖家兔的血糖。

实施例3：

实施例1所述胶囊剂临床治疗II型糖尿病的报告

3.1病例选择：

病例按WHO糖尿病诊断标准选择，均为II糖尿病患者，并符合《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中气阴两虚症辩证标准。共收治患者464例，随机分为治疗组和对照组。治疗组364例，其中男197例，女167例，年龄40～65岁，病程1～13年；病情程度：轻度58例，中度172例，重度134例。对照组100例，其中男59例，女41例，年龄40～65岁，病程1～12年；病情程度：轻度10例，中度58例，重度32例。

3.2治疗方法：

两组均按要求控制饮食。治疗组口服实施例1所述胶囊剂，每粒3.5g，每次6粒，每日3次，早、中、晚餐前30min口服。对照组口服参芪降糖片，每片3.5g，每次5片，每日3次，早、中、晚餐前30min口服。两组用药疗程均为60天。

3.3观察指标

空腹血糖和餐后2小时血糖。

3.4疗效制定标准

参照***制定的《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中疗效判定标准。

3.5治疗结果：

实施例1所述胶囊剂组364例，显效196例，有效114例，无效54例，总有效率85.16％。对照组100例，显效20例，有效48例，无效32例，总有效率68％。两组间显效和总有效率比较均有显著性差异(P＜0.01)。提示对改善口渴多饮、消谷善饥、多尿、心烦、身倦、乏力、汗出等临床的总有效率，治疗组(本发明所述胶囊剂)优于对照组，揭示本发明所述胶囊剂有重要的临床应用价值。

两组患者治疗前后空腹血糖和餐后2小时血糖的比较显示，两组对空腹血糖和餐后2小时血糖的疗效都比较好，与治疗前比较均有显著性差异(P＜0.01)，组间比较无显著性差异，见表4。

表4两组治疗前后对空腹和餐后2小时血糖的比较(

mmol·L^-1)

注：与治疗前后组比，^**P＜0.01。

Claims (2)

1.一种治疗II型糖尿病的口服胶囊剂，由如下方法制得：

(1)以重量份计，分别称取生黄芪30±3份、女贞子30±3份、茯苓30±3份、西洋参9±1份、山萸肉15±2份、葛根15±2份、鸡内金15±2份、丹参30±2份、瓜蒌15±2份、黄连9±1份，然后混合并用浸没量的体积比为70％～80％乙醇充分浸润24-36小时；

(2)在60～70℃温度下，加热回流提取浸出物，重复两次，每次1～4小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，浸出物浓缩至相对密度为1.2～1.3(70℃)；然后加入其3～4倍体积量的水，搅拌均匀，在0～4℃静置20-40小时，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30±0.1(70℃)，获得提取物浸膏；

(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制得湿颗粒，将湿颗粒置60～70℃下烘干，干颗粒用20目筛整粒，即得胶囊药物填充颗粒；

(4)选取00号胶囊，先将囊帽、囊身分开，囊身***胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平，然后将胶囊药物填充颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀，填满每个胶囊后，将板面多余胶囊药物填充颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。

2.如权利要求1所述的治疗II型糖尿病的口服胶囊剂，其特征在于，由如下方法制得：

(1)以重量份计，分别称取生黄芪30份、女贞子30份、茯苓30份、西洋参9份、山萸肉15份、葛根15份、鸡内金15份、丹参30份、瓜蒌15份、黄连9份，然后混合并用浸没量的体积比为75％乙醇充分浸润30小时；

(2)在60℃温度下，加热回流提取浸出物，重复两次，每次2小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，浸出物浓缩至相对密度为1.2～1.3(70℃)；然后加入其3倍体积量的水，搅拌均匀，在1～4℃静置24小时，取上清液减压浓缩至相对密度为1.30±0.1(70℃)，获得提取物浸膏；

(3)将制得的浸膏作为粘合剂与淀粉或糊精混合制软材，然后将软材过20目筛制得湿颗粒，将湿颗粒置65℃下烘干，干颗粒用20目筛整粒，即得胶囊药物填充颗粒；

(4)选取00号胶囊，先将囊帽、囊身分开，囊身***胶囊板孔洞中，调节上下层距离，使胶囊口与板面相平，然后将胶囊药物填充颗粒铺于板面，轻轻振动胶囊板，使颗粒填充均匀，填满每个胶囊后，将板面多余胶囊药物填充颗粒扫除，顶起囊身，套合囊帽，取出胶囊，即得治疗II型糖尿病的口服胶囊剂。