CN101596230B

CN101596230B - 一种治疗肝病的药物组合物

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Publication number: CN101596230B
Application number: CN2009101142102A
Authority: CN
Inventors: 林寿宁; 廖冬燕; 王振常; 朱永苹
Original assignee: RUIKANG HOSPITAL AFFILIATED OF GUANGXI TRADITIONAL CHINESE MEDICAL UNIVERSITY
Current assignee: RUIKANG HOSPITAL AFFILIATED OF GUANGXI TRADITIONAL CHINESE MEDICAL UNIVERSITY
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2011-10-26
Anticipated expiration: 2029-07-14
Also published as: CN101596230A

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝纤维化的药物组合物，该药物主要由黄芪、三七、炒鳖甲、绞股蓝、中药原料制成，可以制成常规药物制剂，用于治疗慢性乙型病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化、化学性肝损伤。

Description

一种治疗肝病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗肝病的药物组合物，具体地说，是一种治疗慢性乙型病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化及化学性肝损伤的药物组合物及其制备方法，本发明属药物领域。

背景技术：

目前世界各地各种类型的肝病发病率较高，尤其在发展中国家发病率更高。我国是肝病的高发区，肝炎病毒、药物、毒物引起的肝病在我国也很普遍，且日益增多。肝炎不但严重影响病人的健康，而且构成对其他许多健康者的威胁。肝病中以慢性乙型病毒性肝炎影响最大，因其病情逐渐发展、不易控制、预后差、发病机理复杂而尤为引起关注。国内外盛行的干扰素、核苷类药物虽然具有一定的治疗效果，但前景仍不乐观，无法达到根本性治疗病毒性肝炎的目的。目前病毒性肝炎治疗尚无根本性突破，其总体患病人数仍有不断上升趋势。人类患有肝病后会出现消化能力差，免疫功能下降或紊乱，或并发免疫***疾病。并且，慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维***大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏(肝再生结节)，则称为肝硬化。但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。肝病经过长期发展，相当一部分可进展至终末期肝病——肝硬化，甚至演变为肝癌，严重危害人类的健康。因此肝病的防治问题已成为全世界医学界共同关注的重要课题，各国学者通过不同的途径来开发新的治疗病毒性肝炎、化学性肝损伤、肝硬化等肝病的方法。因此开发出一种有效治疗肝病的药物对于人类的健康事业具有极大现实意义。

发明内容

本发明人经过现代方法研究试验及多年的临床验证，建立了由黄芪、三七、炒鳖甲、绞股蓝为主要组方，根据实际情况分别配伍灵芝、地鳖虫、当归、巴戟天及辅料经适宜的加工、炮制、提取，制成了用于治疗慢性乙型病毒性肝炎、化学性肝损伤、肝纤维化、肝硬化的药物组合物。该药物组合物治疗的效果好、安全可靠。同时本发明还提供了临床适用的剂型的制备方法。

本发明的技术方案是基于中医学理论，针对肝炎发病机理的制定了治疗原则，利用扶正祛邪，攻补兼施，达到益气养阴，清热利湿，活血软坚的功效，并按中医治则及组方原则，而开发的新的药物组合物。在临床和药理研究中治疗效果明显。

本发明是以如下办法实现的：

本发明的药物组合物各组分的用量是通过大量的临床实践摸索而确定的，各组分在以下重量份数的配比均有较好的疗效：

黄芪15-30份、三七5-15份、炒鳖甲20-30份、绞股蓝15-30份。

优选为：黄芪20份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝20份。

本发明的药物组合物也可以是：黄芪15-30份、三七5-15份、炒鳖甲20-30份、绞股蓝15-30份、灵芝20-30份、地鳖虫2-10份、当归5-15份、巴戟天5-10份。

优选为：黄芪20份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝20份、灵芝30份、地鳖虫5份、当归10份、巴戟天10份。

本发明供临床使用的药物剂型的制备方法：

(1)口服液体药剂(一)的生产方法：绞股蓝、黄芪、炒鳖甲原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服液体药剂，分装即得；

(2)口服液体药剂(二)的生产方法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、土鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服液体药剂，分装即得；

(3)口服固体药剂(一)的生产方法：三七打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、炒鳖甲、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服固体药剂，分装即得。

(4)口服固体药剂(二)的生产方法：三七、土鳖虫打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服固体药剂，分装即得。

具体实施方式

实施例1.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪15份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝15份。

制法：三七打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、炒鳖甲、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，加入辅料适量，制成片剂。

实施例2.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪20份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝20份、灵芝20份、地鳖虫5份、当归10份、巴戟天10份。

制法：三七、土鳖虫打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，加入辅料适量，按颗粒剂的常规制剂工艺制成颗粒剂，分装即得。

实施例3.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪30份、三七15份、炒鳖甲30份、绞股蓝30份。

制法：三七打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、炒鳖甲、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，加入辅料适量，分装在空心胶囊或密封于软质囊材中，即得硬胶囊产品或软胶囊产品。

实施例4.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪15份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝15份、灵芝20份、地鳖虫2份、当归5份、巴戟天5份。

制法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、土鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，与单硬脂酸甘油酯加热熔融混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝制成球形或类球形的制剂，分装即得滴丸。

实施例5.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪30份、三七15份、炒鳖甲30份、绞股蓝30份、灵芝30份、地鳖虫10份、当归15份、巴戟天10份。

制法：三七、土鳖虫打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，，加入辅料适量，混匀，然后压块或装茶袋或煎袋内，分装即得茶剂。

实施例6.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪20份、三七1份、炒鳖甲25份、绞股蓝20份、灵芝25份、地鳖虫5份、当归10份、巴戟天10份。

制法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、土鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，药液配制，加入辅料适量，制成糖浆剂。

实施例7.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪10份、三七10份、炒鳖甲25份、绞股蓝20份。

制法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、土鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，药液配制，加入辅料适量，分装即得煎膏剂。

实施例8.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪20份、三七10份、炒鳖甲25份、绞股蓝25份。

制法：三七打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、炒鳖甲、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、土鳖虫细粉混合均匀，加入辅料适量，混匀，以5％的水和蜂蜜做粘合剂制备成丸，分装即得丸剂。

实施例9.

称取下述重量份数的中药原料：黄芪20份、三七5份、炒鳖甲25份、绞股蓝25份、灵芝25份、地鳖虫3份、当归12份、巴戟天6份。

制法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、土鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，加入辅料适量，制成合剂。

上述实施例所述的辅料均为国家管理部门规定可以应用于药品生产的常规辅料产品。防腐剂均为符合国家食品添加剂规定的品种。

本发明的实质性特点和显著的进步为：

本发明在中医理论的指导下，按照中医对肝病的理法、方药原则，而完成的具有明显治疗效果的中药产品。本发明人认为：慢性肝炎长期不愈，进展为肝纤维化的中医基本病机是肝虚瘀结。因肝虚而致阴血亏竭，肝气虚衰，并使得肝用失常。而肝脏虚损常常会影响到脾肾的功能。因肝脾肾俱虚，又有湿浊或湿毒或湿热之邪留滞作祟而生瘀生痰，瘀痰及湿毒互结。

本发明针对湿毒瘀阻的病机，以扶正逐瘀为主，兼顾化痰解毒，又兼益气健脾，温肾补益功能，达到祛邪而不伤正。药物组合物中各味药配伍得当，君臣佐使配伍精当，共奏清解利湿化瘀，益气健脾，扶正护肝之功。以扶正祛邪，攻补兼施，扶正而不碍邪，祛邪而不伤正，而实现益气养阴，清热利湿，活血软坚的功效。

本发明治疗肝病的药理研究：

以本发明制备的颗粒剂为观察药物考察其药效学作用。

方法：取SD大鼠，按体重随机分为7组，即肝纤维化模型组(A组)、复方鳖甲软肝组(B组)、秋水仙碱组(C组)、本发明制备的药物组合物小、中、大剂量组(D、E、F组)、正常对照组(G组)。造模后，各组分别给予相应的药物灌胃给药，1次/天。模型组予生理盐水灌胃，正常对照组予正常饮食。观察6周后，取血及肝组织标本，观察肝脏的病理变化。结果：本发明制备的药物组合物大、中、小剂量组可明显降低四氯化碳(CCl4)所致肝纤维化大鼠血清中HA、LN、PCIII、CIV、TGF β1、TIMP-1、ALT、AST的含量。结论：本发明制备的药物组合物可有效拮抗大鼠肝纤维化；其机制可能是抑制肝纤维化组织TGF β₁和TIMP-1的表达。

本药物组合物可改善肝硬化模型大鼠肝组织的病理结构而起到治疗作用：

以单纯玉米面作为饲料(前两周为80％玉米面，20％猪油)，并混入0.5％胆固醇，30％酒精为唯一饮料，首次按0.5ml/100g体重皮下注射CCL₄，后每隔3日按0.3ml/100g体重注射40％CCL₄，共42天。治疗组在造模的同时给予本药物组合物浓缩液0.2ml/g灌胃给药，3次/d，并予正常饮食。正常对照组予以等容积的生理盐水。结果：治疗组较模型组相比肝组织结构有所改善，HA、PCIII、LN含量显著较低，提示了本药物组合物可通过改善肝组织的病理结构起到治疗作用。模型组可见肝组织结构紊乱，肝小叶正常形态消失，肝细胞脂肪变性广泛，部分有坏死，门管区及肝小叶内有较多炎性细胞浸润，纤维组织增生显著，纤维间隔形成，分割形成假小叶。治疗组较模型组相比肝组织结构有所改善，肝细胞脂肪变性显著减轻，炎性细胞浸润和纤维组织增生减少。

本发明药物组合物体外对HBsAg、HBeAg、DHBeAg均有明显抑制作用。在以本发明药物对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗效果研究中，结果表明本发明在2.5g/kg剂量组对鸭乙型肝炎病毒感染有显著的抑制作用。

本发明的药物制剂的临床预试情况：

(1)以本发明制备的颗粒剂来观察治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。

方法：选择符合“病毒性肝炎防治方案”诊断标准的慢性乙型肝炎患者，共120例，随机分为治疗组和对照组，治疗组60例，使用本发明颗粒剂治疗，对照组60例，用大黄庶虫丸治疗。疗程为3个月，观察治疗前后症状、体征、肝功能、血清HA、LN、IV C的变化。

结果：治疗后，治疗组显效45人，有效11人，无效4人，总有效率93.3％；对照组患者显效24人，有效28人，无效8人，总有效率83.7％。治疗组HBV血清标志物转阴率(HBsAg25.5％，HBeAg62.7％，HBV-DNA35.3％)。对照组治疗后HBV血清标志物转阴率(HBsAg6.7％，HBeAg17.8％，HBV-DNA15.6％)；治疗组有缓解血清HA、LN、IVC升高的效果，治疗组血清HA、LN、IVC疗后与治疗前有显著变化(P＜0.01)，治疗组缓解血清HA、LN、NC升高效果(“疗前-疗后”)与对照组比较，有显著性差异(P＜0.05)。

结论：肝炎后肝纤维化的程度主要与HA，LN和IVC等水平有关，HA，LN，IVC已成为临床上判断肝纤维化、肝硬化的重要指标。从上述结果可以看出本发明具有保肝、改善肝功能、抗乙肝病毒、减轻肝纤维化的作用。

(2)对药物性肝损伤病人25人进行临床预试，给予符合条件的患者每次1袋本发明颗粒剂，一日3次，其中痊愈12例，显效8例，有效3例，总显效率80％，总有效率92％。

(3)观察本发明药物组外物治疗肝硬化腹水的疗效。

方法：将62例肝硬化腹水患者分为两组。治疗组32例，采用治疗药配合西药护肝利尿治疗；对照组30例，用西药护肝及利尿治疗。

结果：治疗组32例，显效25例，好转4例，无效3例，总有效率90.6％。临床疗效优于对照组(u＝2.46，P＜0.05)；各种并发症的总发生率比较，治疗组明显低于对照组(χ²＝5.17，P＜0.05)；腹水消退时间比较，治疗组的平均消退时间为2.67±0.56周，对照组为3.65±0.79周(t＝5.66，P＜0.01)；一年后复发率比较，治疗组明显低于对照组(χ²＝4.4，P＜0.05)。结论：本发明治疗肝硬化腹水具有较好的疗效。

该药在临床预试中未有不良反应出现。

综上所述可知，本发明对化学性肝损伤有较好的排毒护肝作用，对病毒性肝炎、慢性乙型病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化有明显疗效。

Claims

1.一种治疗慢性乙型病毒性肝炎、化学性肝损伤、肝纤维化和肝硬化上述几种肝病的药物组合物，其特征在于它由下列重量份的原料制成：

黄芪15-30份、三七5-15份、炒鳖甲20-30份、绞股蓝15-30份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为：黄芪20份三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝20份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药还有：灵芝20-30份、地鳖虫2-10份、当归5-15份、巴戟天5-10份。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为：黄芪20份、三七5份、炒鳖甲20份、绞股蓝20份、灵芝30份、地鳖虫5份、当归10份、巴戟天10份。

5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可采用常规制剂方法添加辅料制备成常规药物制剂。

6.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于口服液体药剂按方法(1)制备完成，口服固体药剂按方法(2)制备完成：

方法(1)口服液体药剂的生产方法：绞股蓝、黄芪、炒鳖甲原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服液体药剂，分装即得；

方法(2)口服固体药剂的生产方法：三七打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、炒鳖甲原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七细粉混合均匀，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服固体药剂，分装即得。

7.如权利要求3或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于口服液体药剂按方法(1)制备完成，口服固体药剂按方法(2)制备完成：

方法(1)口服液体药剂的生产方法：绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，得水提膏；三七、地鳖虫打粉，细粉以60％酒精按渗漉法渗漉，回收渗漉液至无醇味，与水提膏合并浓缩为60℃测相对密度为1.30-1.35的清膏，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服液体药剂，分装即得；

方法(2)口服固体药剂的生产方法：三七、地鳖虫打粉，细粉备用。绞股蓝、黄芪、灵芝、炒鳖甲、巴戟天、当归原料药材备料，净选后加水煎煮3次，过滤，去渣得水提液，合并水提液，浓缩成80℃测相对密度为1.30～1.35的稠膏，放冷，干燥得干膏，打粉，所得细粉与三七、地鳖虫细粉混合均匀，按相关剂型的常规制剂工艺加入辅料后制成相应的口服固体药剂，分装即得。

8.如权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物的用途，其特征在于：该药物组合物在制备治疗慢性乙型病毒性肝炎、化学性肝损伤、肝纤维化和肝硬化的药物中的应用。