CN102329262A - 手性含氮杂环化合物及其合成方法 - Google Patents
手性含氮杂环化合物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102329262A CN102329262A CN2010102253618A CN201010225361A CN102329262A CN 102329262 A CN102329262 A CN 102329262A CN 2010102253618 A CN2010102253618 A CN 2010102253618A CN 201010225361 A CN201010225361 A CN 201010225361A CN 102329262 A CN102329262 A CN 102329262A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- containing heterocycle
- chirality
- nitrogen
- compound according
- heterocycle compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
一种生物活性药物技术领域的手性含氮杂环化合物的合成方法，用手性含氮配体和金属钯盐配位制成手性催化剂，然后再通过加入添加剂和氧化剂进行氧化反应后得到手性含氮杂环化合物。通过本发明制备手性含氮杂环化合物，其产率可达95.2％，ee值可达73.9％。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种生物活性药物技术领域的化合物及制备方法，具体是一种基于通过Aza-Wacker-type环化氧化反应制备手性含氮杂环化合物的方法。
背景技术
手性含氮杂环化合物广泛存在于一些天然产物和某些具有生物活性的分子中，因此引起了许多合成化学家的注意(David O’Hagan，Nat.Prod.Rep.2000，17(5)，435.)。Hegedus等首次将wacker-type反应引入含氮杂环的合成(a)Hegedus L.S.，Allen G.F.，Bozell J.J.，andWaterman E.L.，J.Am.Chem.Soc.1978，100(18)，5800；b)Hegedus L.S.，Allen G.F.，and OlsenD.J.，J.Am.Chem.Soc.1980，102(10)，3583；c)Hegedus L.S.，and McKearin J.M.，J.Am.Chem.Soc.1982，104(9)，2444；d)Weider P.R.，Hegedus L.S.，and Asada H.，J.Org.Chem.1985，50(22)，4276.)，后来其他研究组用这种方法来合成二氢吲哚和二氢喹啉类似物(Larock R.C.，Hightower T.R.，Hasvold L.A.，Peterson K.P.，J.Org.Chem.1996，61，3584)。2006年Stahl等人用卡宾七元杂环NHC配体提高了反应活性，该反应用空气做氧化剂，用有机酸如乙酸或苯甲酸做共催化剂(Rogers M.M.，Wendlandt J.E.，Guzei I.A.，Stahl S.S.，Org.Lett.2006，8(11)，2257.)。1997年Hamada等人应用烯丙基取代反应合成了该类手性含氮杂环化合物，但对于五元杂环化合物来说，其产率和ee值都很不理想(Hara O.，Koshizawa T.，Makino K.，KunimuneI.，Namiki A.，Hamada Y.，Tetrahedron 2007，63，6170.)，2009年Stahl等人希望利用aza-wacker-type环化氧化反应合成手性含氮杂环化合物，但是只得到了消旋产物，而没有得到光学异构体(Scarborough C.C.，Bergant A.，Sazama G.T.，Guzei I.A.，Spencer L.C.，Stahl S.S.，Tetrahedron 2009，65，5084.)。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种手性含氮杂环化合物的合成方法，使其能够比较方便的得到手性含氮杂环化合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种手性含氮杂环化合物，其结构式如下：
其中：R及R1为是吸电子基团、氢或给电子基团，n为1、2或3。
本发明涉及上述手性含氮杂环化合物的合成方法，用手性含氮配体和金属钯盐配位制成手性催化剂，底物S在催化剂、添加剂和氧化剂的作用下进行氧化反应后得到手性含氮杂环化合物P，其反应方程式如下：
所述的手性含氮配体的结构为以下四种中的任意一种：
其中：R2为苯基、苄基、异丙基或叔丁基；
所述的金属钯盐配位制成手性催化剂是指：将手性配体与0价钯盐或与二价钯盐溶解于质子溶剂、极性非质子溶剂或非极性溶剂中经室温搅拌5分钟到1.5小时得到手性催化剂；
所述的0价钯盐为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述的二价钯盐为醋酸钯、氯化钯、三氟醋酸钯、溴化钯或乙腈氯化钯，优选醋酸钯或三氟醋酸钯。
所述的质子溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、丙酮或***；
所述的非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯或三氟甲苯，优选甲苯，二甲苯，三氟甲苯。
所述的添加剂为铜盐、酸或碱，如醋酸铜、溴化铜、氯化铜、醋酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钾或醋酸钠，优选醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠。
所述的氧化反应是指：向手性催化剂中加入添加剂和氧化剂，在-20-100℃，优选0-60℃的环境下充分反应后得到手性含氮杂环化合物。
所述的氧化剂为含氧气的气体或对苯醌及其类似物，如纯氧、空气、对苯醌或取代对苯醌。
通过本发明制备手性含氮杂环化合物，其产率可达95.2％，ee值可达73.9％。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例均采用如下通用实验方法：将醋酸钯(0.1mmol)和配体L3(R＝i-Pr)(0.2mmol)在氧气氛下加到甲苯中室温搅拌1小时后，加入底物1mmol，0℃搅拌，TLC跟踪至反应结束，经短柱柱层析后得到产物。产物ee值用手性AD-H柱测定。
所述的底物通过文献(Rogers M.M.，Wendlandt J.E.，Guzei I.A.，Stahl S.S.，Org.Lett.2006，8(11)，2257.)中所公开的方法合成，其结构式如下：
表1底物S5在不同配体的作用下进行的aza-wacker-type氧化环化反应的结果
表2.用配体L3c(R＝i-Pr)和底物S5对aza-wacker-type氧化环化反应的反应条件优化研究
表3不同底物用L3c(R＝i-Pr)配体经过aza-wacker-type氧化环化反应得到的结果
实施例一
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S131.5mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体11.6mg产物P1，产率37.1％，ee值-8.0％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.39(d，J＝8.0Hz 2H)，7.17-7.02(m，4H)，6.85(d，J＝8.0Hz 1H)，5.74-5.65(m，1H)，5.36-5.30(m，1H)，5.07-5.03(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，2.60(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)。
实施例二
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S2 33.5mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体1.2mg产物P2，产率3.6％，ee值-35.1％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.60(d，J＝8.0Hz 2H)，7.28-7.20(m，3H)，7.09-6.97(m，2H)，5.73-5.64(m，1H)，5.35-5.29(m，1H)，5.08-5.03(m，1H)，4.99-4.94(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.44-2.36(m，4H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.3，139.5，138.3，135.9，135.8，129.8，129.7，127.8，127.7；127.6，123.6，116.3，65.5，35.7，21.9.HRMS(Micromass LCT)calcd forC17H16ClNO2S 333.0590，found 333.0595。
实施例三
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S333.5mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体29.9mg产物P3，产率89.7％，ee值68.1％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.60-7.55(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，7.01(s，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，5.19-5.15(m，1H)，4.77-4.70(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.37(s，3H)。
实施例四
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S4 30.1mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体26.8mg产物P4，产率89.7％，ee值68.8％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24-7.16(m，3H)，7.06-6.98(d，2H)，5.88-5.82(m，1H)，5.39(d，J＝16.0Hz，1H)，5.15(d，J＝16.0Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，2.99(dd，J＝12，8Hz，1H)，2.65(dd，J＝4，12Hz，1H)，2.36(s，3H)。
实施例五
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S53 1.5mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体29.3mg产物P5，产率93.6％，ee值68.6％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.58-7.52(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，6.85(s，1H)，5.94-5.85(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，5.15-5.11(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例六
本实施例反应式为：
氧气氛下向反应釜中投入L3c(R＝i-Pr)4.8mg，醋酸钯2.2mg，加甲苯5ml室温搅拌30分钟，加入底物S5 33.1mg，控温0度搅拌5天，TLC跟踪反应结束用硅胶柱进行分离，石油醚∶乙酸乙酯10∶1洗脱，得到无色液体24.2mg产物P6，产率75.2％，ee值73.5％：
本实施例制备得到产物的核磁共振数据为：
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ7.59-7.55(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，6.78-7.73(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，5.93-5.83(m，1H)，5.42-5.36(m，1H)，5.17-5.12(m，1H)，4.73-4.67(m，1H)，3.74(s，3H)，2.81-2.74(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.36(s，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.6，144.0，137.6，135.2，134.9，133.6，129.8，127.4，118.7，115.9；113.0，111.1，64.2，55.8，35.3，21.8.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.6，144.0，137.6，135.2，134.9，133.6，129.8，127.4，118.7，115.9；113.0，111.1，64.2，55.8，35.3，21.8.HRMS(Micromass LCT)calcd for C18H19NO3S329.1086，found 329.1084。
上述实施例的结果与现有技术文献(Scarborough C.C.，Bergant A.，Sazama G.T.，Guzei I.A.，Spencer L.C.，Stahl S.S.，Tetrahedron 2009，65，5084.)报道得到几乎是消旋体有了明显的改观。
Claims (12)
1.一种手性含氮杂环化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中：R及R1为是吸电子基团、氢或给电子基团，n为1、2或3。
2.一种根据权利要求1所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征在于，用手性含氮配体和金属钯盐配位制成手性催化剂，底物S在催化剂、添加剂和氧化剂的作用下进行氧化反应后得到手性含氮杂环化合物P，其反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的手性含氮配体的结构为以下四种中的任意一种：
其中：R2为苯基、苄基、异丙基或叔丁基。
4.根据权利要求2所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的金属钯盐配位制成手性催化剂是指：将手性配体与0价钯盐或与二价钯盐溶解于质子溶剂、极性非质子溶剂或非极性溶剂中经室温搅拌5分钟到1.5小时得到手性催化剂.
5.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的0价钯盐为三(二亚苄基丙酮)二钯。
6.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的二价钯盐为醋酸钯、氯化钯、三氟醋酸钯、溴化钯或乙腈氯化钯。
7.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的质子溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、丙酮或***。
9.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯或三氟甲苯。
10.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的添加剂为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、醋酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钾或醋酸钠。
11.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的氧化反应是指：向手性催化剂中加入添加剂和氧化剂，在-20-100℃的环境下充分反应后得到手性含氮杂环化合物。
12.根据权利要求4所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是，所述的氧化剂为纯氧、空气、对苯醌或取代对苯醌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010225361.8A CN102329262B (zh) | 2010-07-13 | 2010-07-13 | 手性含氮杂环化合物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010225361.8A CN102329262B (zh) | 2010-07-13 | 2010-07-13 | 手性含氮杂环化合物及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102329262A true CN102329262A (zh) | 2012-01-25 |
| CN102329262B CN102329262B (zh) | 2014-07-02 |
Family
ID=45481252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010225361.8A Expired - Fee Related CN102329262B (zh) | 2010-07-13 | 2010-07-13 | 手性含氮杂环化合物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102329262B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483540A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-22 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 含氮杂环混源萜类物质的制备及应用 |
-
2010
- 2010-07-13 CN CN201010225361.8A patent/CN102329262B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHRISTOPHER C. SCARBOROUGH, ET AL.: "Synthesis of PdII complexes bearing an enantiomerically resolved seven-membered N-heterocyclic carbene ligand and initial studies of their use in asymmetric Wacker-type oxidative cyclization reactions", 《TETRAHEDRON》 * |
| MICHELLE M. ROGERS, ET AL.: "Aerobic Intramolecular Oxidative Amination of Alkenes Catalyzed by NHC-Coordinated Palladium Complexes", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| RICHARD C. LAROCK,ET AL.: "Palladium(II)-Catalyzed Cyclization of Olefinic Tosylamides", 《J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483540A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-22 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 含氮杂环混源萜类物质的制备及应用 |
| CN110483540B (zh) * | 2019-09-03 | 2020-09-08 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 含氮杂环混源萜类物质的制备及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102329262B (zh) | 2014-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4805967B2 (ja) | カンプトテシン関連化合物の合成方法 | |
| CN113548999B (zh) | 消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用 | |
| Zhang et al. | Facile synthesis of highly functionalized six-membered heterocycles via PPh3-catalyzed [4+ 2] annulations of activated terminal alkynes and hetero-dienes: scope, mechanism, and application | |
| Zhao et al. | Cu-mediated oxidative trifluoromethylthiolation of arylboronic acids with (bpy) CuSCF3 | |
| CN114105978A (zh) | 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110627722B (zh) | 一种7-炔基吖庚因衍生物的合成方法 | |
| CN102329262B (zh) | 手性含氮杂环化合物及其合成方法 | |
| WO2009127116A1 (zh) | 13-卤代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法 | |
| Han et al. | A divergent approach for asymmetric syntheses of (+)-spicigerine,(+)-cassine and their 3-epimers | |
| EP1731509A1 (en) | Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound | |
| CN113173877B (zh) | 吲哚乙酰基亚氨基砜系列化合物及其制备方法 | |
| Dimitrijević et al. | Rapid access to pyrrolo [3, 4-c] quinoline-1, 3-diones: An improved synthetic protocol using a precursor prepared by Pfitzinger reaction | |
| Hirose et al. | Synthetic applications of a three-component Mannich reaction. Total synthesis of IL-6 inhibitor (+)-madindoline A and B | |
| Cui et al. | (3+ 2)-Annulation of 1, 3-N, Si-tetraorganosilane reagents TsHNCH 2 SiBnR 1 R 2 with arynes for efficient synthesis of 3-silaindolines | |
| CN113149923B (zh) | 3-氰基-n-氧化异噁唑啉类化合物及其合成方法 | |
| JP2012020952A (ja) | ヨードニウム化合物、その製造方法、及び官能基化スピロ環状化合物とその製造方法 | |
| JP2008013506A (ja) | フラン誘導体の製造方法 | |
| CN111635372B (zh) | 一种恶唑酮衍生物及其合成方法 | |
| CN110577483B (zh) | 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法 | |
| CN111333513B (zh) | 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN102942477B (zh) | 辛烯酸衍生物及其制备方法 | |
| CN110003235B (zh) | 异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物及其合成方法 | |
| JP2012106981A (ja) | テトラヒドロキノリン類化合物の製造方法 | |
| KR101006737B1 (ko) | 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법 | |
| WO2006132296A1 (ja) | 三環性ケトンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140702 Termination date: 20180713 |