JP2008013506A - フラン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 温和な条件で簡便にフラン誘導体を製造する方法を提供する。
【解決手段】 本発明は、対称性メソ化合物と、β−ケトエステル、β−ケトアミド、および１，３−ジケトンから選ばれた１種とを、パラジウム触媒下で反応させ、フラン誘導体を製造する、フラン誘導体の製造方法である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規なフラン誘導体の製造方法に関する。

フラン誘導体は、天然物、医薬品、香料などの生理活性物質に多くみられる有用な化合物群である。したがって、このようなフラン誘導体を簡便に合成することが重要である。

しかし、従来のフラン誘導体の合成は、１００℃で反応させるなどの強い条件を用いる（例えば特許文献１参照）、あるいは工程数が多い条件で行う必要がある。
米国特許第４６８１７０３号明細書

すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、温和な条件で簡便にフラン誘導体を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、パラジウム触媒を用いて、フラン誘導体を製造すると、上記課題を解決できることを見出した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。

本発明のフラン誘導体の製造方法は、対称性メソ化合物と、β−ケトエステルまたはβ−ケトアミドとを、パラジウム触媒下で、反応させ、フラン誘導体を製造するものである。

前記対称性メソ化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物または一般式（ＩＩ）で表される化合物であればよい。

式中、Ｒ^１は、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基などを示す。

式中、Ｒ^１は、アセチル基、ベンゾイル基などを示す。

前記β−ケトエステル、β−ケトアミド、または１，３−ジケトンは、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）で表される化合物、または一般式（Ｖ）で表される化合物であればよい。

式中、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基、ブタ−３−イン−１−イル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルキニル基、フェニル基などを示し、Ｒ^４は、メチル基を示す。

式中、Ｒ^５、Ｒ^６は、同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、エチレン基、プロペン基、３−メチルプロペン基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。また、Ｒ^５とＲ^６は、結合して環を形成していてもよい。

本発明は、パラジウム触媒を用いることで、温和な条件で簡便にフラン誘導体を製造する方法を提供することができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。

［対称性メソ化合物］
本発明で用いる対称性メソ化合物としては、例えば、下記化学式（Ｉ）で表されるシス−２−ブテン−１，４−ジオールのジカルボナート体、下記化学式（ＩＩ）で表されるシクロペンタエン、シクロヘキサエンのジカルボナート体、ジエステル体が挙げられる。

式中、Ｒ^１は、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基などを示す。

式中、Ｒ^２は、アセチル基、ベンゾイル基などを示す。

［β−ケトエステル］
本発明に用いるβ−ケトエステルとしては、一般式（ＩＩＩ）で表されるケトプロパン酸を基本構造に有する化合物である。

式中、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基、ブタ−３−イン−１−イル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルキニル基、フェニル基などを示し、Ｒ^４は、メチル基を示す。

［ケトアミド］
本発明に用いるケトアミドとしては、一般式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。

［１，３−ジケトン］
本発明に用いる１，３−ジケトンとしては、一般式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。

式中、Ｒ^５、Ｒ^６は、同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、エチレン基、プロペン基、３−メチルプロペン基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。また、Ｒ^５とＲ^６は、結合して環を形成していてもよい。

１，３−ジケトンの具体例としては、１，３−シクロヘキサンジオン、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンなどがあげられる。

［パラジウム触媒］
本発明のフラン誘導体の製造方法に用いるパラジウム触媒としては、例えば、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などを用いることができる。

［その他の成分］
本発明の製造方法において、例えばジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）の存在下、さらに炭酸カリウム、トリフェニルホスフィン、第三級アミン（トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ））などの有機または無機塩の存在下で反応を行ってもよい。ＤＰＰＦの存在下で反応を行う場合には、反応系に２．５モル％添加する。

［溶媒］
本発明の方法を実施するにあたり、用いる溶媒は特に制限はされないが、好ましくは不活性溶媒下に実施される。具体的に本発明の製造方法で用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。

［反応］
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施されるが、加圧条件下に実施することもできる。反応温度は２０℃〜６０℃の範囲で実施される反応時間は、反応条件、対称性メソ化合物と、β−ケトエステル、β−ケトアミド、および１，３−ジケトン、及びパラジウム触媒等により異なるが、１〜３５時間の範囲から選択すればよい。反応終了後、シリカゲルを用いて濾過した後、得られた濾液を濃縮する。濃縮残渣を、ヘキサン・酢酸エチル混液などを展開溶媒として用いて、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるフラン誘導体により異なる。また、薄層クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。

本発明における反応は、以下のように進行する。

本発明の方法を用いてフラン誘導体を製造すると、温和な条件で簡便にフラン誘導体を製造することができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
ジアセタート（３９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ケトエステル（３８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ］_２（１．０ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３．８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した液を、窒素置換し、５０℃で一晩攪拌しながら反応させた。得られた反応生成物を含む混合液をシリカゲル（ＢＷ−２００、富士シリアル化学（株）製）を用いて濾過した。濾液は、減圧下で、濃縮した。残渣を、ヘキサン・酢酸エチル混液（１０：１（体積比））を用いてシリカゲル分取ＴＬＣで分離し、所望のフラン誘導体を２８ｍｇ（収量：５３％）を得た。得られたフラン誘導体は、油状物であった（Ｒｆ＝０．５９）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３０７（Ｍ^＋，２７）；^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３）：１．１６−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．１Ｈｚ），２．５７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．０９−６．１６（１Ｈ，ｍ），５．９２−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．１６−６．２２（１Ｈ，ｍ）．

［実施例２］
下式に示すジアセタートを用いて、表１に示すようにβ−ケトエステルの種類を変えて、実施例１と同様にして、フラン誘導体を作成した。得られたフラン誘導体とその収量を表１に示す。

［実施例３］
下式に示すジアセタートを用いて、ケトエステルの種類を変えて、実施例１と同様にして、フラン誘導体を作成した。得られたフラン誘導体とその収量を表１に示す。ケトエステルの種類を変えることで、光学活性を有するフラン誘導体が得られた。

［実施例４］
下式に示すジアセタートとケトエステルとを用いて、トリエチルアミンを塩として用い、溶媒をジクロロメタンに変えて、室温で６時間反応させて、実施例１と同様に、フラン誘導体を作成した。得られたフラン誘導体の収量は、５２％であった。

［実施例５］
下式に示すジアセタートとケトエステルとを用いて、溶媒の種類、反応時間、反応温度、延期の種類を変えて、実施例１と同様にして、フラン誘導体を作成した。得られたフラン誘導体とその収量を表２に示す。

［実施例６］
下式に示すジカルボナート（１６．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ケトアミド（１９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（η^３−Ｃ_３Ｈ_５）Ｃｌ］_２（１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３．８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解した液を、窒素置換し、５０℃で一晩攪拌しながら反応させた。得られた反応生成物を含む混合液をシリカゲル（ＢＷ−２００、富士シリアル化学（株）製）を用いて濾過した。濾液は、減圧下で、濃縮した。残渣を、ヘキサン・酢酸エチル混液（３：１（体積比））を用いてシリカゲル分取ＴＬＣで２回分離し、所望のフラン誘導体として低極性体２．２ｍｇ（収量：１１％）、高極性体２．９ｍｇ（収量：１４％）を得た。低極性体：Ｒｆ＝０．５７、高極性体：Ｒｆ＝０．４９

［実施例７］
下式に示すジアセタートと１，３−ジケトンを用いて、塩としてトリフェニルホスフィンと炭酸カリウムとを用いて、室温で２．５時間反応させた以外は、実施例１と同様にして、フラン誘導体を作成した。得られたフラン誘導体とその収量を下式に示す。

Claims (3)

1. 対称性メソ化合物と、β−ケトエステル、β−ケトアミド、および１，３−ジケトンから選ばれた１種とを、パラジウム触媒下で反応させ、フラン誘導体を製造する、フラン誘導体の製造方法。
2. 前記対称性メソ化合物が、一般式（Ｉ）で表される化合物または一般式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１に記載のフラン誘導体の製造方法。
   

   

   
   
   式中、Ｒ^１は、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基などを示す。
   

   

   
   式中、Ｒ^２は、アセチル基、ベンゾイル基などを示す。
3. 前記β−ケトエステル、β−ケトアミド、または１，３−ジケトンが、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）で表される化合物、または一般式（Ｖ）で表される化合物である、請求項１に記載のフラン誘導体の製造方法。
   

   

   
   式中、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基、ブタ−３−イン−１−イル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルキニル基、フェニル基などを示し、Ｒ^４は、メチル基を示す。
   

   

   
   

   

   
   式中、Ｒ^５、Ｒ^６は、同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、デシル基などの炭素数１〜１２の置換基を有していてもよいアルキル基、エチレン基、プロペン基、３−メチルプロペン基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，９−ジメチル−３，７−ペンタジエニル基などの炭素数２〜１２の置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。また、Ｒ^５とＲ^６は、結合して環を形成していてもよい。