CN102325767B - 7-苯氧基色满羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物，其中A、A1、R1、R7a、R7b、R8和R10均具有本专利说明书中给出的意义，为DP2受体抑制剂，可用于治疗和预防免疫疾病，变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由***素D2(PGD2)所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生IL-4、IL-5和/或IL-13而涉及Th2T细胞的疾病或医学病症。

Description

7-苯氧基色满羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及新颖化合物，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法，和该化合物在治疗上的用途。更具体地，其涉及某些7-苯氧基色满羧酸衍生物，其可用于治疗和预防免疫疾病和变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由***素D2(PGD2)所介导的炎性疾病。式I化合物也可用于治疗经由产生IL-4、IL-5和/或IL-13而涉及Th2T细胞的疾病或医学病症。
背景技术
DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞且有越来越多的证据显示DP2在***反应的病理生理学中发挥重要作用(Hirai et.al.，Journal of Experimental Medicine(2001)193：255-261)。DP2的内源性配体(PGD2及其活性代谢物)由活化的肥大细胞及Th2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化(Kostenis and Ulven，Trends in Molecular Medicine(2006)12：1471-148-158)，这提示该受体可在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出***反应减少的迹象。已使用DP2的选择性小分子抑制剂得出类似的结果(参见Pettipher，et.al.，Nature Reviews Drug Discovery(2007)6：313-325)。
对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班(Ramatroban)(BAY u34505)来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2(TP)受体拮抗剂，但在***反应中显示出预料不到的临床活性，这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马曲班也为DP2的抑制剂且其在***反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂而非使用TP的选择性抑制剂来概述(Sugimoto et.al.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2003)305：347-352；Takeshiti et.al.，InternationalImmunology(2004)16：947-959)。这些发现支持了下列观点：雷马曲班在变应性疾病中观察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变应性鼻炎。基于对DP2在***反应中作为药物靶标的验证，许多公司已试图开发DP2的抑制剂以治疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。
国际专利申请公开号WO 2004/058164具体披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2(表达于Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子)(现更通常称为DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。
2008年2月28日公告的国际申请案公报案号WO 2008/024746披露了4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其可用于治疗和预防变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎，和其它由***素D2(PGD2)所介导的炎性疾病。
发明内容
目前已发现，具有与苯氧基部分的4-位连接的杂芳基取代基某些7-苯氧基色满羧酸衍生物为DP2受体拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明提供通式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000085068780000021
其中：
A为H、CN、Cl、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
A1为H、Cl、Br、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
R1为-W-L1-hetAr1；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-或
Figure BDA0000085068780000031
n为0或2；
Ra和Rb独立为H、F、甲基或环丙基，或
Ra和Rb和它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetAr1为杂芳基环，选自以下结构：
Figure BDA0000085068780000032
其中m为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个Rc取代基取代，
或hetAr1为5-元杂芳基环，具有1-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基和CF3；
或hetAr1为5，6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3；
或hetAr1为任选被卤素取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基；
D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；
D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；
各Rc独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、环丙基、-O-(CH2CH2)OMe、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)氨基和5-6元氮杂环基团；
Ar为任选被一个或多个Rd取代基取代的苯基；
各Rd独立选自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、卤素、-S(1-6C烷基)和CF3，
或两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环；
hetAr2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和-O(1-6C烷基)；
R7a、R7b和R8独立为H或甲基；以及
R10为H、Me或NH2。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000085068780000041
其中：
A为H、CN、Cl、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
A1为H、Cl、Br、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
R1为-W-L1-hetAr1；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-；
n为0或2；
Ra和Rb独立为H、F、甲基或环丙基，或
Ra和Rb和它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetAr1为杂芳基环，选自以下结构：
Figure BDA0000085068780000042
其中m为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个Rc取代基取代，
或hetAr1为C-连结的5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OMe的取代基取代；
D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；
D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；
各Rc独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、环丙基、-O-(CH2CH2)OMe、-S(1-6C烷基)和二(1-6C烷基)氨基；
Ar为任选被一个或多个Rd取代基取代的苯基；
各Rd独立选自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、卤素、-S(1-6C烷基)和CF3，
或两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环；
hetAr2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和-O(1-6C烷基)；
R7a、R7b和R8独立为H或甲基；以及
R10为H、Me或NH2。
已发现本发明化合物为DP2拮抗剂，以及可用于治疗免疫疾病，诸如哮喘和变应性炎症。术语″变应性炎症″包括哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎，以及其它炎性疾病和障碍。
应该理解的是，本发明某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可被制备并分离成异构体的混合物如外消旋混合物或被制备并分离成对映异构体纯形式。
因此，在一个实施方案中，式I化合物为外消旋混合物。在另一个实施方案中，式I化合物为分离的对映异构体。
式I化合物包括其可药用盐。式I盐的实例包括碱金属盐，诸如锂、钠或钾盐，或碱土金属盐，诸如钙盐。具体实施例为式I化合物的钠盐。
此外，式I化合物也包括这种化合物的其它盐，其未必是可药用盐，以及其可作为中间体使用，以制备和/或纯化式I化合物，和/或分离式I化合物的对映异构体。
应进一步明了的是，式I化合物或其盐可按溶剂合物形式分离，因此所有这种溶剂合物均包含在本发明的范围内。
在本文中也提供了式I化合物的前药。
″前药″为一种化合物，其可在生理学条件下或由溶剂分解而被转化成特定化合物或这种化合物的盐。
式I化合物也包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，本发明化合物包括其中一个或多个氢原子被氘或氚置换，或一个或多个碳原子被富含13C-或14C-的碳置换的化合物，其在本发明的范围内。
在本文中使用的术语″(1-6C)烷基″和″(1-4C)烷基″分别是指具有一至六个碳原子或一至四个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
在本文中使用的术语″O(1-6C烷基)″是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃烷氧基，其中所述基在氧原子上。实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
在本文中使用的术语″卤素″包括F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，W为-CONR3a-。R3a的具体值的实例为氢。在一个实施方案中，W为-NR3bCO-。在一个实施方案中，R3b为氢。在另一个实施方案中，R3b为甲基。W的具体值的实例为CONH、NHCO和N(CH3)CO。
在一个实施方案中，L1为-(CRaRb)n-，其中n为0，即，L1为键。
在一个实施方案中，L1为-(CRaRb)n-，其中n为2。在一个实施方案中，Ra和Rb为氢。在一个实施方案中，Ra和Rb和它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基环。在一个实施方案中，Ra和Rb与相同的碳连接。在其它实施方案中，Ra和Rb与不同的碳原子连接。
在一个实施方案中，L1为具有下式的基团：
在某些实施方案中，L1选自键、-CH2CH2-、-亚环丙基CH2-和具有下式的基团：
Figure BDA0000085068780000062
在某些实施方案中，L1选自键、-CH2CH2-和-亚环丙基CH2-。
L1的具体值为-CH2CH2-和-亚环丙基CH2-。
-L1-W-的值的实例为-CONH-、-CH2CH2CONH-、-NHCO-、-CH2CH2NHCO-、-亚环丙基CH2NHCO-、-亚环丙基NHCO-和具有下式的基团
-L1-W-的具体值的实例为-CONH-、-CH2CH2CONH-、-NHCO-、-CH2CH2NHCO-、-亚环丙基CH2NHCO-和-亚环丙基NHCO-。
在某些实施方案中，-L1-W-为-NHCO-或-CH2CH2NHCO-。特别提及的是其中-L1-W-为-NHCO-的化合物。
在一个实施方案中，hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure BDA0000085068780000071
其中D1、D2和D3均如本文定义。hetAr1的具体实施例包括任选取代的喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基环。在一个实施方案中，hetAr1任选被一个或多个Rc取代基取代，所述取代基独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基和-O(1-6C烷基)。Rc取代基的具体实施例包括Cl、CF3、Me和OMe。在一个实施方案中，hetAr1任选被一个或两个Rc取代基取代。
hetAr1的具体值包括以下结构：
在一个实施方案中，hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure BDA0000085068780000081
其中D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH，以及m为零。hetAr1的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中，hetAr1环任选被一个或多个Rc取代基取代。
Rc取代基的实例包括Cl、CF3、叔丁基、异丁基、环丙基、-OMe、-OEt、-OiPr、-SC(CH3)3、-NMe2、-OCH2CH2OMe和哌啶基。
在某些实施方案中，Rc选自Cl、CF3、叔丁基、异丁基、环丙基、-OMe、-OEt、-SC(CH3)3、-NMe2和-OCH2CH2OMe。
在一个实施方案中，hetAr1任选被一个或两个Rc取代基取代。
当m为零时，hetAr1的实例包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000091
当m为零时，hetAr1的具体值包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000092
在一个实施方案中，hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure BDA0000085068780000093
其中D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH，以及m为1。hetAr1的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基环。在一个实施方案中，hetAr1任选被一个或多个Rc取代基取代。Rc取代基的实例包括卤素和(1-6C烷基)。Rc取代基的具体值包括F和甲基。
在一个实施方案中，Ar为未取代的苯基。在一个实施方案中，Ar为被一个或多个Rd取代基取代的苯基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、卤素、-O(1-6C烷基)、-S(1-6C烷基)和CF3。具体值包括F、Cl、CF3、OMe、Me、t-Bu和SMe。在某些实施方案中，Ar为任选被1-3个Rd取代基取代的苯基。
Ar的实例包括苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、甲基苯基、氯苯基、甲氧基苯基、氯代三氟甲基苯基、氟代三氟甲基苯基、二氯苯基、氯代甲氧基苯基、二氟苯基、氟代甲基苯基、叔丁基苯基、氯代氟代苯基、二甲基苯基、甲磺酰基苯基和甲基硫苯基。
Ar的具体实施例包括苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲基硫苯基(4-methylthiophenyl)、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基和2-氟-4-三氟甲基苯基。
在一个实施方案中，在Ar基团上的两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环。在一个实施方案中，Ar为2，3-二氢苯并呋喃基。
当m为1时，hetAr1的具体值包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000101
Figure BDA0000085068780000111
Figure BDA0000085068780000121
在某些实施方案中，当m为1时，hetAr1的值包括任何前文所提及的结构，只有下列结构除外：
Figure BDA0000085068780000122
在一个实施方案中，hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure BDA0000085068780000123
其中所述杂芳基环任选被一个或多个Rc取代基取代。在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在某些实施方案中，hetAr1环任选被一个至二个Rc取代基取代，所述取代基独立选自卤素和CF3，例如Cl和CF3。
hetAr2的实例包括任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3、OMe和OEt。hetAr2的实例包括吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲氧基吡啶基和三氟甲基吡啶基。hetAr2的具体实施例包括吡啶基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基和2，6-二甲氧基吡啶-4-基。
当m为1时，hetAr1的具体值包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000124
在某些实施方案中，hetAr1为5-元杂芳基环，具有1-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，其中所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基和CF3。
在某些实施方案中，hetAr1为C-连结的5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OMe的取代基取代。
在某些实施方案中，hetAr1为氮连结的5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OMe的取代基取代。
5-元杂芳基环的实例包括吡咯基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡唑基环。
在某些实施方案中，5-元杂芳基环为噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或吡唑基环。
在某些实施方案中，5元杂芳基环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟代氯代苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、甲基苯基和三氟甲基苯基。
在某些实施方案中，5元杂芳基环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟代氯代苯基、二氯苯基和甲氧基苯基。
在某些实施方案中，其中5-元环是二取代的，该取代基中只有一个为苯基或取代的苯基，另一个取代基为(1-4C)烷基取代基。
当以5-元杂芳基环表示时，hetAr1的具体值包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000131
Figure BDA0000085068780000141
在某些实施方案中，hetAr1以任何前文所提及的5-元杂芳基环表示，只有下列结构除外：
Figure BDA0000085068780000142
在某些实施方案中，hetAr1为5，6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3。在某些实施方案中，5，6-二环杂芳基为与苯并环稠合的5-元杂芳基环，其中所述5-元杂芳基环具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述二环任选取代。在某些实施方案中，所述二环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、CF3、F、Cl和甲氧基。
当以5，6-二环杂芳基表示时，hetAr1的实例包括以下结构：
Figure BDA0000085068780000151
在某些实施方案中，hetAr1为任选被卤素(例如氯)取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。hetAr1的具体实施例为以下结构：
Figure BDA0000085068780000152
在一个实施方案中，A为氢。
在一个实施方案中，A为Cl。
在一个实施方案中，A为CN。
在一个实施方案中，A为环丙基。
在一个实施方案中，A为F。
在一个实施方案中，A为(1-3C)烷基。具体实例为甲基。
在一个实施方案中，A为OMe。
在一个实施方案中，A为CN、Cl或环丙基。
在一个实施方案中，A1为氢。
在一个实施方案中，A1为Cl。
在一个实施方案中，A1为Br。
在一个实施方案中，A1为环丙基。
在一个实施方案中，A1为F。
在一个实施方案中，A1为OMe。
在一个实施方案中，A1为H、环丙基、Br或Cl。
在一个实施方案中，A为CN、Cl或环丙基，以及A1为H、环丙基、Br或Cl。
在一个实施方案中，R7a和R7b各为氢。
在一个实施方案中，R8为氢。
在一个实施方案中，R10为氢。
在一个实施方案中，R10为氢。
在一个实施方案中，R10为Me。
在一个实施方案中，R10为NH2。
根据另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其可药用盐的方法，其包括：
(a)对于式I化合物，其中A为CN，以及A1为氢，使具有式(II)的相应化合物和具有式(III)的相应化合物在碱存在下反应；
式(II)
其中P1表示氢原子或羧基保护基，以及Z1表示离去原子或基团，
式(III)
Figure BDA0000085068780000162
或
(b)对于式I化合物，其中A为H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基，以及A1为H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基，使具有式(IV)的相应化合物和具有式(V)的相应化合物在碱存在下偶联，以及如果需要则除去所述吸电子基；
式(IV)
Figure BDA0000085068780000163
(IV)
其中P2如关于P1所定义，
式(V)
Figure BDA0000085068780000171
其中E为吸电子基，以及Z2为离去原子，或
(c)对于式I化合物，其中A为H、Cl、(1-4C烷基)或环丙基，以及A1为(1-4C烷基)、Cl、Br或环丙基，使具有式(VI)的相应化合物和具有式(VII)的相应化合物在铜盐或钯催化剂存在下，在配体和碱存在下偶联；
式(VI)
Figure BDA0000085068780000172
其中P2如关于P1所定义，
式(VII)
Figure BDA0000085068780000173
或
(d)对于式I化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构
Figure BDA0000085068780000174
其中m为1，
使具有式(VIIIa)的相应化合物和具有式ArB(OH)2或ArZnBr的化合物在钯催化剂和碱存在下反应；
式(VIIIa)
Figure BDA0000085068780000181
其中P3如关于P1所定义，以及X1为离去原子或基团，或
(e)使相应的式(IX)化合物或其反应性衍生物和式(X)化合物或其反应性衍生物偶联；
式(IX)
Figure BDA0000085068780000182
其中P4如关于P1所定义，以及R1a表示H-XaH，其中Xa为HN或OC(＝O)；
式(X)
R1-L1-Xb-H
(X)
其中Xb表示C(＝O)O或NH，
(f)对于式I化合物，其中L1为键，使具有式(XI)的相应化合物和具有式X2-R1的化合物，其中X2为离去基或原子，在钯催化剂和配体存在下反应；
式(XI)
Figure BDA0000085068780000191
其中P5如关于P1所定义，
(g)对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为环丙基，以及W为C(＝O)NH，使具有式(XII)的相应化合物和约4当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在约100℃和150℃间的温度反应，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为O-tBu时，和具有式H2N-L1-R1的化合物偶联，或当B为NH2时，和具有式X3-L1-R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；
式(XII)
Figure BDA0000085068780000192
其中P6如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为-O-叔丁基、-NH2或-NH-L1-R1，或
(h)对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为氢，以及W为C(＝O)NH，使具有式(XIII)的相应化合物和约3当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在约90℃和150℃间的温度反应，例如120℃，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为O-tBu时，和具有式H2N-L1-R1的化合物偶联，或当B为NH2时，和具有式X3-L1-R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；
式(XIII)
Figure BDA0000085068780000201
其中P7如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O-叔丁基、NH2或NH-L1-R1，以及
除去任何一个或多个保护基，和如果需要则形成盐。
关于方法(a)，以Z1表示的离去原子或基团可为例如卤素原子，诸如氟原子。羧基保护基可为任何合宜羧基保护基，例如，如Greene&Wuts，eds.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc中所述。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，或叔胺，诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。合宜溶剂包括酰胺类、亚砜类和腈类，诸如DMF、DMSO或乙腈。反应可在高温进行，诸如在50至150℃的范围内。
式(II)化合物为已知，或可通过在适当溶剂如N-甲基吡咯烷酮中用Cu(I)CN处理具有式(IIa)的相应溴代衍生物而制成
式(IIa)
Figure BDA0000085068780000202
此反应可合宜地在高温进行，例如在100和200℃之间，诸如在160℃。
式(IIa)化合物可通过将具有式(IIb)的相应衍生物
式(IIb)
Figure BDA0000085068780000211
在适当溶剂如DMF中用N-溴代琥珀酰亚胺处理而制成。此反应可合宜地在环境温度和100℃间的温度进行，例如在50℃。
式(IIb)化合物，其中R8为Me，可通过使相应的式(IIb)化合物，其中R8为H，和碘化甲烷在适当碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)或碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下反应而制成。
式(IIb)化合物可通过下述方式制成：使用本领域已知的方法，诸如经由烯醇醚、环氧化物、氰醇、α，β-不饱和砜、烯酮硫缩醛(ketene thioacetal)、缩水甘油酸酯、腈和α-乙酰氧基丙烯腈，使具有式(IIc)的相应化合物同系化
Figure BDA0000085068780000212
以增加一个碳单位。例如，在一个实施方案中，可在适当溶剂如DMF中用四甲基甲硅烷基腈和催化剂如碘化锌处理式(IIc)化合物。此反应可合宜地在环境温度进行。
式(IIb)化合物，其中R7a和R7b各为Me，可通过将具有下式的化合物
Figure BDA0000085068780000213
在适当碱如胺碱，诸如吡咯烷存在下用2-丙酮环化而制成。反应可合宜地在高温进行，诸如在50-100℃之间，例如80℃。
关于方法(b)，离去原子的实例包括F、Cl、Br和I。吸电子基的实例包括NO2。在其中吸电子基为NO2的实施方案中，如果需要，则此基团可用下述方式除去：使用任何合宜还原条件(例如Zn和NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着断裂氨基(例如通过用亚硝酸异丁酯处理氨基化合物)。
式(IV)化合物，其中R7a、R7b和R8为H，可通过使相应的式(IVa)化合物
Figure BDA0000085068780000221
和三甲基甲硅烷甲腈在氯化锌(II)存在下反应，接着将所得中间体，用氯化锡(II)在酸如乙酸存在下处理而制成。
式(IVa)化合物可通过使具有式(IVb)的化合物
Figure BDA0000085068780000222
在碱如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠存在下环化而制成。
关于方法(c)，适当铜盐包括铜(I)或铜(II)卤化物，例如氯化亚铜(I)。铜盐可按催化、化学计量或大于化学计量的量使用。在一个实施方案中，使用2当量铜盐进行反应。适当钯催化剂包括Pd(0)催化剂，例如Pd(PPh3)4。适当配体包括2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮、吡啶型配体或膦型配体。配体适当地以催化量使用。碱可为例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾。适当溶剂包括非质子性溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。此反应可合宜地在高温进行，例如在50和200℃之间，例如100℃。
关于方法(d)，离去原子可为例如卤素，例如溴化物。离去基的实例为三氟甲烷磺酸酯基团。适当钯催化剂包括Pd(PPh3)4，或在配体存在下的钯(II)催化剂，例如在配体如膦型配体存在下的Pd2dba3、Pd(OAc)2或PdCl2。适当碱包括碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适当溶剂包括甲苯或醚类(例如THF或二噁烷)。此反应可合宜地在环境温度至约150℃的温度进行，例如从环境温度至110℃，例如50-100℃。
关于方法(e)，式(VIII)化合物和式(IX)化合物的偶联可使用惯用酰胺键形成条件进行，例如通过使胺和羧酸的反应性衍生物(例如酰基卤，诸如酰基氯)反应。当表示A的保护的形式时，A1的实例为式-CH2NR4P8基团，其中P8表示胺保护基。胺保护基可为任何合宜胺保护基，例如，如Greene&Wuts，eds.，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc.中所述。胺保护基的实例包括酰基和烷氧羰基，诸如叔丁氧羰基(BOC)。
关于方法(f)，离去原子可为例如卤素，例如溴。离去基的实例为三氟甲烷磺酸酯基团。适当钯催化剂包括Pd(PPh3)4，或在配体存在下的钯(II)催化剂，例如在配体如膦型配体(诸如XPHOS(二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦)或三苯膦)存在下的Pd2dba3、Pd(OAc)2或PdCl2。适当溶剂包括甲苯或醚类(例如THF或二噁烷)。
关于方法(g)和(h)，适当碱包括无机碱，例如碱金属磷酸盐，诸如磷酸钾。适当催化剂包括钯催化剂，诸如Pd(II)催化剂，例如在适当配体存在下的Pd(OAc)2。配体可为膦配体，诸如三环己基膦。吸电子基的实例包括NO2。在其中吸电子基为NO2的实施方案中，如果需要，则此基团可用下述方式除去：使用任何合宜还原条件(例如Zn和NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着断裂氨基(例如通过用亚硝酸异丁酯处理氨基化合物)。适当溶剂包括二甲苯和甲苯。此反应可合宜地在溶剂的回流温度进行。
在本文中也提供了通式Ie化合物或其盐，
Figure BDA0000085068780000231
其中：
Pg为羧基保护基；
A为H、CN、Cl、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
A1为H、Cl、Br、F、环丙基、(1-4C)烷基或OMe；
R1为-W-L1-hetAr1；
W为-CONR3a-或-NR3bCO-；
R3a和R3b各为H或甲基；
L1为-(CRaRb)n-或
n为0或2；
Ra和Rb独立为H、F、甲基或环丙基，或
Ra和Rb和它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetAr1为杂芳基环，选自以下结构：
Figure BDA0000085068780000242
其中m为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个Rc取代基取代，
或hetAr1为5-元杂芳基环，具有1-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基和CF3；
或hetAr1为5，6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3；
或hetAr1为任选被卤素取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基；
D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；
D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；
各Rc独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、环丙基、-O-(CH2CH2)OMe、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)氨基和5-6元氮杂环基团；
Ar为任选被一个或多个Rd取代基取代的苯基；
各Rd独立选自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、卤素、-S(1-6C烷基)和CF3，
或两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环；
hetAr2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和-O(1-6C烷基)；
R7a、R7b和R8独立为H或甲基；以及
R10为H、Me或NH2。
试验化合物作为DP2受体抑制剂的能力可由实施例A中所述的测定证实。
作为DP2抑制剂的化合物可用于治疗由PGD2所介导的疾病或障碍，例如和PGD2的过度产生或失调有关的疾病或障碍。
此外，作为DP2抑制剂的化合物可用于治疗由可经由DP2受体发生作用的PGD2代谢产物和其它***素(和其相应的代谢产物)所介导的疾病和障碍。
当在本文中使用时，术语治疗包括预防以及治疗已有病症。
可用本发明化合物治疗的障碍或疾病的实例包括免疫疾病。此外，本发明化合物可用于治疗炎性疾病和障碍。本发明化合物也可用于治疗瘙痒/搔痒(itching/pruritis)。
免疫疾病的实例包括变应性炎性疾病如哮喘、皮炎、变应性鼻炎、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、***反应、接触性超敏反应(例如镍敏感)、药物性超敏反应和变应性结膜炎及炎性自身免疫疾病如嗜酸性粒细胞增多综合征、牛皮癣、***性肥大细胞障碍、慢性阻塞性肺病、炎性肠病及关节炎。
免疫疾病的具体实施例包括变应性炎性疾病如哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、季节性***反应、食物性***反应、接触性超敏反应(例如镍敏感)、嗜酸性粒细胞增多综合征及变应性结膜炎。
变应性炎性疾病的其它实施例包括哮喘(包括轻至中度哮喘、重度哮喘、顽固性哮喘、类固醇抗药性哮喘、类固醇不敏感性哮喘及运动诱发性哮喘)、***反应如重度***反应/过敏反应、食物性***反应、植物性***反应、药物性***反应、乳胶性***反应、毒虫叮咬性***反应、季节性变应性鼻炎、长年性变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化、嗜酸性粒细胞疾病及障碍(包括嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、急性嗜酸性粒细胞肺炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、肺嗜酸性粒细胞增多(Loeffler’s病)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、丘-施综合症(Churg-Strauss syndrome)、嗜酸性粒细胞筋膜炎、家族性嗜酸性粒细胞蜂窝织炎、皮肤嗜酸性粒细胞增多、伴有嗜酸性粒细胞增多综合征的非变应性鼻炎、家族性嗜酸性粒细胞增多和伴有嗜酸性粒细胞增多及***性症状的药物反应)、高IgE综合征、胃肠道变应性疾病、口炎性腹泻、麸质肠病、麸质不耐、急性超敏反应及迟发型超敏反应。
变应性炎性疾病的其它实施例包括重度***反应/过敏反应、嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、重度哮喘、顽固性哮喘、类固醇抗药性哮喘、胃肠道变应性疾病、口炎性腹泻、麸质肠病、麸质不耐、急性超敏反应及迟发型超敏反应。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如克隆(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、回肠炎及肠炎、血管炎、贝切特(Behcet’s)综合征、牛皮癣及炎性皮肤病如皮炎、湿疹、荨麻疹、病毒性皮肤病如由人***状病毒、HIV或RLV感染引起的那些病毒性皮肤病、细菌性、真菌性及其它寄生虫性皮肤病及皮肤红斑狼疮、呼吸***变应性疾病如迟发型超敏反应肺病、慢性阻塞性肺病等、自身免疫疾病如关节炎(包括类风湿性关节炎及牛皮癣性关节炎)、***性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯(Graves’)病、肾小球肾炎等、移植物排斥(包括同种异体移植物排斥及移植物抗宿主病)例如皮肤移植物排斥、实体器官移植物排斥、骨髓移植物排斥、发烧、心血管障碍如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄、血栓形成及血管狭窄、脑血管障碍如创伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤及动脉瘤、乳腺癌、皮肤癌、***癌、子***、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌及胃肠道癌(例如食管癌、胃癌、胰脏癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌及淋巴***癌、纤维化、***疾病及结节病、生殖***病症如***功能障碍、胃肠障碍如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎及呕吐、神经***障碍如阿尔茨海默病、睡眠障碍如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征及Pickwick综合征、疼痛、肾脏障碍、眼部障碍如青光眼、感染性疾病、病毒感染如HIV感染及细菌感染如败血症、炎症、潮红、鼻塞及中耳炎。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如IgA缺乏、炎性皮肤病如慢性荨麻疹、急性荨麻疹、脂溢性皮炎、接触性皮炎、天疱疮及剥脱性皮炎(皮肤红斑)、疱疹样皮炎、旋毛虫病、内脏幼虫迁移、鞭虫病、蛔虫病、类圆线虫病、钩虫感染、吸虫症、肺吸虫症、片吸虫病、囊虫病、包虫病、丝虫病、血吸虫病、布氏菌病、猫抓热、传染性淋巴细胞增多、急性球孢子菌病、传染性单核细胞增多、分枝杆菌病、猩红热、结核病及皮肤红斑狼疮，呼吸***变应性疾病如超敏反应肺病、变应性支气管肺曲霉病、热带性肺嗜酸性粒细胞增多等、自身免疫疾病如肥大细胞增生病、白细胞破裂性脉管炎、荨麻疹性血管炎、嗜碱性白细胞增多、肾上腺功能减退等、心血管障碍如库姆斯(Coombs’)阳性溶血性贫血、桥本(Hashimoto’s)甲状腺炎、古德帕斯彻(Goodpasture)综合征、血清病、结节性多动脉炎、德雷斯勒(Dressler’s)综合征、威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)、硬皮病、硬化及结节病及眼部障碍如春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、巨***性结膜炎。
因此，本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗由PGD2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗由DP2受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗经由产生IL-4、IL-5和/或IL-13而涉及Th2T细胞的疾病或医学病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗涉及粒细胞(肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞等)的活化及运输的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
术语“有效量”是指这样的化合物量，其当对需要上述治疗的哺乳动物给药时足以(i)治疗或预防由PGD2介导的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、缓解或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
相当于上述量的式I化合物量将随以下因素而变化：如具体的化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)，但可由本领域技术人员常规确定。
本申请使用的术语“哺乳动物”是指患有本申请所述疾病或面临发展成本申请所述疾病风险的温血动物且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠及灵长类动物(包括人类)。
本发明化合物可与一种或多种通过相同或不同机制发挥作用的其它药物联用。实施例包括抗炎化合物、类固醇类(例如***、可的松及氟替卡松)、NSAID(例如布洛芬、吲哚美辛及酮洛芬)、抗组胺药及抗白三烯药(例如
Figure BDA0000085068780000281
)。
本发明化合物可按任何常规途径来给药，例如皮肤施用(即对皮肤进行局部施用)、经皮给药或胃肠道给药(例如直肠给药或口服给药)、鼻部给药、肺部给药(例如，通过吸入)、肌肉给药或血管给药。在特定实施方案中，式I化合物以局部方式给予至皮肤或通过吸入给药。
化合物可按任何常规给药形式来给药，例如乳膏剂、片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂及药物递送装置如贴剂等。上述组合物可含有药物制剂中常用的成份，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂及其它活性物质。若需要胃肠外给药，则所述组合物将为无菌的且呈适于注射或输注的溶液或混悬液形式。上述组合物构成本发明另一方面。
根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包含上述式I化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物及可药用稀释剂或载体。
根据另一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐，其用于治疗，例如治疗PGD2所介导的病症，例如，如前文定义的免疫障碍。
根据又一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐在制造药物中的用途，以治疗PGD2所介导的病症，例如，如前文定义的免疫障碍。
本发明的具体化合物包括下列化合物及其盐：
7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-氯喹唑啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(7-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氟喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(8-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1；
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2；
6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2′，6′-二甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-对甲苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-对甲苯基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-3-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2′，6′-二甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-2-氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(叔丁基硫基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-异丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
8-溴-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6，8-二环丙基色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-8-环丙基色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)吡啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)吡啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6，8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6，8-二氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2；
6，8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6，8-二氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6，8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
7-(4-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-异丙基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-乙基-4-苯基噁唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6，8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(4-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(苯并[d]噁唑-6-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(3-甲基苯并[d]异噻唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-(1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(4-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(5，6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(4，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
7-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸；
6-氰基-7-(4-(4-对甲苯基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
(R)-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(6-(叔丁基硫基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
(S)-6，8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
7-(4-(2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-(2-氯苯基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-异丙氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸。
特别提及的是前述化合物的钠盐。
具体实施方式
下述实施例说明本发明。在下述实施例中，除非另有说明，所有温度的单位为摄氏度。除非另有说明，试剂购自市场供货商如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge且无需进一步纯化即使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯及二噁烷购自Aldrich(在Sure密封瓶中)并按原样使用。
下述反应通常在正压氮气或正压氩气下或在使用干燥管的情况下(除非另有说明)在无水溶剂中进行且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器引入底物及试剂的橡胶塞。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。
1H NMR光谱(以ppm报道)如下得到：在CDCl3、D6DMSO或CD3OD溶液中，使用四甲基甲硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm)作为参考标准。当报道峰多重性时，使用下列简写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶联常数当给出时以赫兹(Hz)报道。
实施例A
DP-2结合抑制测定
通过电穿孔将人DP2的编码序列导入到人白血病细胞系K562中并如下得到表达DP2的稳定克隆：进行有限稀释，接着以对人DP2具有特异性的大鼠单克隆抗体对细胞表面进行染色。由这些DP2表达克隆之一制备膜且通过下列程序在一种或多种下列血清蛋白浓度存在下用于确定本发明化合物抑制***素D2(PGD2)与其受体DP2结合的能力，所述血清蛋白浓度为0.1％BSA、1％HSA或4％HSA。在96孔U形底聚丙烯板中将细胞膜(对于0.1％BSA为1.25微克/孔且对于1％或4％HSA为6微克/孔)与经3H标记的PGD2及各种浓度的试验化合物在150微升结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、40mM MgCl2、0.1％胎牛血清白蛋白、0.1％NaN3)中混合。在室温培养60分钟后，将测定物转移到过滤板(#MAFB；Millipore Corporation，Bedford，MA)中且以结合缓冲液洗涤三次。放射活性通过闪烁计数器(TopCount；PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)来测量。非特异性结合通过在1μM未经标记的PGD2或5μM已知的DP2拮抗剂存在下培养来确定。每种试验化合物抑制结合的IC50值由标准4参数逻辑曲线中拟合至所得值的扩张点来确定。本发明化合物的IC50值在一次或多次结合测定中小于5微摩尔浓度。本发明某些化合物的IC50值在一次或多次结合测定中小于1微摩尔浓度。本发明某些化合物的IC50值在一次或多次结合测定中小于0.5微摩尔浓度。本发明某些化合物的IC50值在一次或多次结合测定中小于0.25微摩尔浓度。
当对被制备成外消旋混合物的本发明某些化合物进行分离以分离到每种对映异构体时，发现当在上述DP2结合抑制测定中试验时，一种对映异构体与另一种对映异构体相比为较强效的。
当在上述DP2结合抑制测定中试验时，本发明化合物的EC50值示于表A中。
表A
Figure BDA0000085068780000401
Figure BDA0000085068780000411
Figure BDA0000085068780000421
Figure BDA0000085068780000441
制备A
4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备
Figure BDA0000085068780000451
步骤A：6，8-二氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(5.04克，19.6毫摩尔)在50毫升DMF中的溶液内，添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.74克，20.5毫摩尔)。将所得混合物在60℃加热40分钟，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到6，8-二氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(3.5克，61.2％产率)，为油状物，其不经进一步表征就使用。
步骤B：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将6，8-二氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(2.50克，8.59毫摩尔)、4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(2.20克，9.12毫摩尔)和碳酸钾(1.8克，13毫摩尔)在50毫升NMP中的混合物用氩气脱气10分钟，并在80℃加热过夜。在搅拌过夜后，将反应混合物冷却至环境温度并用600毫升水稀释。用1N HCl调节pH值至1-2，并通过过滤收集所得固体。将固体溶于乙酸乙酯中，然后将溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.74克，62.3％产率)，为油状物。
步骤C：7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.70克，5.27毫摩尔)在25毫升THF和25毫升饱和氯化铵中的混合物内，在氩气下添加锌粉(3.45克，52.7毫摩尔)。在环境温度保持1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并过滤。分离两相滤液，并用盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.20克，86.5％产率)，为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z＝482(M+H)。
步骤D：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.1克，4.4毫摩尔)在20毫升DMF中的溶液内，在70℃逐滴添加亚硝酸异丁酯(1.29毫升，10.9毫摩尔)，历经十分钟。在另外15分钟后，将反应混合物冷却至环境温度，并倒入600毫升水中。用乙酸乙酯萃取产物，然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(1.85克，90.9％产率)，为泡沫状物。
步骤E：4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：于7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(1.85克，3.96毫摩尔)在20毫升DCM中的溶液内，添加三氟乙酸(10毫升)。在环境温度搅拌1小时后，将混合物浓缩成粘性残留物。将残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠和盐水连续洗涤。将溶液用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(1.85克，90.9％产率)，为粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36-4.48(m，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(t，J＝4.7Hz，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
制备B
4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸
Figure BDA0000085068780000461
步骤A：3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮的制备：于2升4颈圆底烧瓶中，装填三氟甲烷磺酸(500克，3.33摩尔)，并使烧瓶内容物冷却至低于10℃。保持温度在4至8℃，分批添加4-氯代间苯二酚(100克，0.69摩尔)，历经20-30分钟。将反应混合物在10℃或低于10℃搅拌，直到透明溶液形成为止(40分钟)。将3-氯代丙酸(78.8克，0.73摩尔)温热，直到熔化，然后，保持温度在10℃或低于10℃，以液体形式逐滴添加至烧瓶中，历经45分钟。将反应混合物在10℃或低于10℃再搅拌10分钟，然后缓慢加热至50-55℃，并在此温度保持6小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后逐滴添加至3升4颈圆底烧瓶中所含的水(1.1升)内。将所得混合物在环境温度搅拌30分钟。将所得沉淀物通过过滤收集，用水(3x 540毫升)洗涤，并在风扇干燥器(fan dryer)中于40℃干燥，直到水份含量低于0.5％为止，得到3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮，为橙色固体(160克，98.4％产率)。
步骤B：6-氯-7-羟基色满-4-酮的制备：于20升4颈圆底烧瓶中，装填水(10升)和3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮(1.62公斤，6.89摩尔)，然后将所得混合物搅拌并冷却至10℃。保持温度在10-15℃，逐滴添加氢氧化钠(606.5克，15.16摩尔)在水(2.96升)中的溶液，历经40-60分钟。将所得混合物在环境温度再搅拌30分钟，然后冷却至5℃。保持温度在10℃或低于10℃，逐滴添加浓盐酸(1.31升，15.98摩尔)，历经30分钟。将所得混合物在环境温度再搅拌30分钟，然后将所得沉淀物通过过滤收集，用水(3x 5.5升)洗涤，并在40℃干燥，直到水份含量低于1％。将此粗产物(1.2公斤)转移至10升4颈圆底烧瓶，并在环境温度和乙腈(6.0升)一起搅拌2小时，然后冷却至0-5℃，并再搅拌2小时。将所得沉淀物通过过滤收集，用4∶1水∶乙腈(1.5升)和水(1.2升)洗涤，并在风扇干燥器中于40℃干燥，直到水份含量低于0.5％，得到6-氯-7-羟基色满-4-酮，为灰白色固体(858克，62.7％产率)。
步骤C：6-氯-4，7-二(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈的制备：(注意：在此反应中产生氰化氢气体；采取适当预防措施)。于20升4颈圆底烧瓶中，装填二氯甲烷(12.5升)、碘(32克，0.13摩尔)和6-氯-7-羟基色满-4-酮(1.25公斤，6.30摩尔)。将所得混合物在氮气下搅拌，并冷却至10℃。保持温度在10℃或低于10℃，逐滴添加氰化三甲基甲硅烷(2.36升，18.88摩尔)，历经30分钟。将反应混合物在环境温度搅拌10-11小时，然后冷却至低于20℃。保持温度低于20℃，逐滴添加硫代硫酸钠(59.5克，0.38摩尔)在水(500毫升)中的溶液，并将所得混合物搅拌20分钟，同时保持温度低于20℃。添加无水固体硫酸钠(3.75公斤)，并将所得混合物搅拌30分钟，同时保持温度低于20℃。通过HyFloTM垫过滤反应混合物，并用二氯甲烷洗涤垫。在低于50℃的温度，将合并的滤液和洗液在减压下浓缩，得到6-氯-4，7-二(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈，为褐色油状物(2.2公斤，94.5％产率)。
步骤D：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸的制备：于20升4颈圆底烧瓶中，装填冰乙酸(2.04升)、6-氯-4，7-二(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(2.2公斤，5.94摩尔)和氯化锡(II)二水合物(3.35公斤，14.85摩尔)，并在环境温度搅拌所得混合物。添加浓盐酸(5.0升，60摩尔)，然后将所得混合物搅拌并加热至80-85℃，在此温度保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，添加水(3.6升)，并在环境温度继续搅拌15分钟。添加乙酸异丙酯(11.5升)和水(5.8升)，并在环境温度继续搅拌15分钟。分离各层，并用乙酸异丙酯(2x 2升)萃取水层。将有机层合并，并用盐水(3x 6升)洗涤，然后用硫酸钠干燥，和在低于50℃的温度，在减压下浓缩，得到粗6-氯-7-羟基色满-4-羧酸，为褐色半固体(1.70公斤，125％产率)。
步骤E：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯的制备：于20升4颈圆底烧瓶中，装填乙醇(8.6升)和粗6-氯-7-羟基色满-4-羧酸(1.70公斤，7.44摩尔)，并在环境温度搅拌所得混合物。添加浓硫酸(397毫升)，历经10分钟。将所得混合物搅拌，并加热至回流，保持回流16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(9.0毫升)稀释。用盐水(2x 12升)洗涤所得混合物。将盐水洗液合并，并用乙酸乙酯(4升)萃取。用盐水(2升)洗涤乙酸乙酯层。将有机层合并，并用硫酸钠干燥，然后在低于50℃的温度，在减压下浓缩。将残留物在硅胶(18公斤)上通过色谱法纯化，用85∶15己烷∶乙酸乙酯(235升)洗脱，得到6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯，为白色粉末(822克，43％产率)。MS(apci)m/z＝255.1(M-H)。
步骤F：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：在装有机械搅拌器和回流冷凝器的4颈5升圆底烧瓶中，使4-溴苯甲酸叔丁酯(210.4克，818.2毫摩尔)溶于1升经氩气预先脱气的二噁烷中。在氩气流和搅拌下，经由漏斗添加6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(176.4克，687.2毫摩尔)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(35.7克，346.2毫摩尔)和氯化亚铜(34.0克，342.9毫摩尔)。然后添加碳酸铯，并将另外0.5升二噁烷添加至反应混合物中。接着，将混合物在95-97℃加热20小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒入3升己烷∶乙酸乙酯的3∶1混合物中，并添加活性炭(300克)。在周期性地搅拌1小时后，将混合物经过GF/F纸过滤，用2升己烷∶乙酸乙酯的3∶1混合物洗涤滤饼。浓缩所得金褐色溶液，提供304克粗7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用10至25％乙酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱，得到7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯，为无色粘稠油状物(221克，74.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.21-4.29(m，4H)，3.74(t，J＝5.3Hz，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.58(s，9H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤G：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：使7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(221克，0.511摩尔)溶于氯化氢/乙酸乙酯(2.4N，1.6升，3.84摩尔)内，并将所得溶液在环境温度搅拌16小时。浓缩溶液，得到198克粗4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)-苯甲酸。粗产物通过以下方法重结晶：溶于热乙酸异丙酯(0.5升)中，并用己烷(1.1升)稀释。48小时后，收集结晶，并用己烷洗涤。在高真空下干燥所得白色固体，得到4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(169克，88％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.21-4.31(m，4H)，3.75(t，J＝5.4Hz，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例1
7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000491
步骤A：7-氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈的制备：将7-氟-2，3-二氢色烯-4-酮(470毫克，2.829毫摩尔)和ZnI2(45.15毫克，0.1414毫摩尔)用氰化三甲基甲硅烷(1.413毫升，11.32毫摩尔)稀释。将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(750毫克，99.92％产率)。
步骤B：7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备：将7-氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(750毫克，2.83毫摩尔)和SnCl2二水合物(2551毫克，11.3毫摩尔)用冰乙酸(3毫升)和浓HCl(3毫升)稀释。将反应混合物于油浴中在130℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(465毫克，83.9％产率)。
步骤C：7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯的制备：将7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸(346毫克，1.76毫摩尔)用THF(2毫升)、甲醇(2毫升)和4滴硫酸稀释。将反应混合物在55℃加热并搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。分离各层，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(366毫克，98.7％产率)。
步骤D：6-溴-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯的制备：将7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯(336毫克，1.60毫摩尔)用DMF(5毫升)稀释，接着添加N-溴代琥珀酰亚胺(313毫克，1.76毫摩尔)。将反应混合物在50℃加热并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将此物质通过硅胶色谱法，使用Biotage 40M柱(梯度液5％乙酸乙酯/己烷至50％)，得到标题化合物(415毫克，89.8％产率)。
步骤E：6-氰基-7-氟色满-4-羧酸甲酯的制备：将6-溴-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯(415毫克，1.44毫摩尔)用N-甲基吡咯烷酮(5毫升)稀释，接着添加Cu(I)CN(643毫克，7.18毫摩尔)。将反应混合物用氩气鼓泡20分钟，然后在少许氩气鼓泡下于160℃加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，并直接装填至Biotage 25柱(硅胶)上，用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(260毫克，77.0％产率)。
步骤F：7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：将6-氰基-7-氟色满-4-羧酸甲酯(300毫克，1.28毫摩尔)、4-羟基苯甲酰胺(227毫克，1.66毫摩尔)和碳酸钾(423毫克，3.06毫摩尔)用无水NMP(4毫升)稀释。将反应混合物用氩气鼓泡10分钟，然后于110℃加热12小时。将反应混合物冷却，并直接装填至bioatge 40M柱(硅胶)上，用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(100毫克，22.3％产率)。
步骤G：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸酯的制备：将7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(58毫克，0.17毫摩尔)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.021毫升，0.17毫摩尔)、碳酸铯(75毫克，0.23毫摩尔)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(4.6毫克，0.0083毫摩尔)和乙酸钯(II)(1.9毫克，0.0083毫摩尔)用DME(1毫升)稀释。将反应混合物加热至90℃并搅拌5小时。将反应混合物直接装填至biotage 25柱(硅胶)上，用5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(9毫克，11％产率)，为白色固体。
步骤F：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸的制备：将7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(9毫克，0.018毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加氢氧化钠(0.11毫升，0.11毫摩尔)和甲醇(100微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质使用反相biotage 12iC18柱纯化，用0.1％TFA/5％ACN/95％水至0.1％TFA/95％ACN/5％水洗脱，得到7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸(2.0毫克，23％产率)。MS(ESI)＝484.0(M+1)。
实施例2
7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000511
步骤A：6-氰基-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸的制备：在环境温度，将6-氰基-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯(3.3克，14.0毫摩尔)和LiOH-H2O(5.89克，140毫摩尔)在THF(25毫升)和水(25毫升)中一起搅拌1小时。将反应混合物用醚和水稀释，并过滤，以除去未溶解的固体。收集滤液，并用另外的醚洗涤水层。使水层酸化至pH 1-2，并收集所得固体。然后，使固体溶于乙酸乙酯中，干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(2.53克，81％)，为淡黄色固体。
步骤B：6-氰基-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸叔丁酯的制备：使6-氰基-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸溶于10毫升THF中，并用(Z)-N，N′-二异丙基氨基甲亚氨酸叔丁酯((Z)-tert-butyl N，N′-diisopropylcarbamimidate)处理。在搅拌3小时后，添加另外2毫升的(Z)-N，N′-二异丙基氨基甲亚氨酸叔丁酯，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用醚稀释，过滤，浓缩至硅胶上，并用8∶1己烷/乙酸乙酯快速处理，提供所要的产物(1.4克，64％产率)，为白色固体。
步骤C：7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸叔丁酯的制备：将6-氰基-7-氟色满-4-羧酸叔丁酯(290毫克，1.05毫摩尔)、4-羟基苯甲酰胺(172毫克，1.25毫摩尔)和碳酸钾(347毫克，2.51毫摩尔)用无水NMP(4毫升)稀释。将反应混合物用氩气鼓泡10分钟，然后在少许氩气鼓泡下于120℃加热12小时。将反应混合物冷却，并直接装填至biotage 40M柱上，以20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到1克粗产物，发现该粗产物包含NMP。将残留物吸收在乙酸乙酯中，并相继用水和盐水洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(343毫克，83.2％产率)，为白色泡沫状物。
步骤D：7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸叔丁酯的制备：于1毫升瓶中，将7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸叔丁酯(30毫克，0.076毫摩尔)、2，5-二氯吡啶(12毫克，0.084毫摩尔)、XPHOS(7.3毫克，0.015毫摩尔)、乙酸钯(II)(1.7毫克，0.0076毫摩尔)和碳酸铯(62毫克，0.19毫摩尔)用二噁烷(600微升)稀释。将反应混合物用氩气吹洗3分钟，加盖，并在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，并直接装填至biotage 25柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸叔丁酯(5毫克，0.0099毫摩尔，13％产率)。
步骤E：7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸的制备：将7-(4-(5-氯吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸叔丁酯(4毫克，0.0079毫摩尔)用DCM(500微升)和TFA(500微升)稀释。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并在高真空下放置1小时。将残留物通过制备性TLC纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，提供所要的产物(2.5毫克，0.0056毫摩尔，70％产率)，为白色固体。MS(ESI)＝450.1(M+1)。
实施例3
6-氰基-7-(4-(喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000531
由实施例2的方法，在步骤D中，使用2-氯喹啉替代2，5-二氯吡啶而制成。MS(ESI)＝466.1(M+1)。
实施例4
6-氰基-7-(4-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000532
由实施例2的方法，在步骤D中，使用2-氯喹喔啉替代2，5-二氯吡啶而制成。MS(ESI)＝467.0(M+1)。
实施例5
7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
由实施例2的方法，在步骤D中，使用2，6-二氯喹啉替代2，5-二氯吡啶而制成。MS(ESI)＝500.1(M+1)。
实施例6
7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000541
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：于20毫升NMP中的6-氰基-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸甲酯(3.04克，12.9毫摩尔)、4-羟基苯甲酸叔丁酯(3.10克，16.0毫摩尔)和碳酸钾(4.47克，32.3毫摩尔)内，添加经烘箱干燥的粉末状4埃分子筛(2.5克)，将反应混合物用氩气脱气15分钟，然后在110℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层干燥，浓缩，并用4∶1己烷/乙酸乙酯至3∶1己烷/乙酸乙酯快速处理残留物，提供所要的产物(2.3克，44％)。
步骤B：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(350毫克，0.855毫摩尔)用二氯甲烷(2毫升)稀释，并用TFA(2毫升)处理。在搅拌3小时后，将反应混合物浓缩。将粗物质使用biotage 40M柱纯化，用0.5％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(280毫克，92.7％产率)。
步骤C：7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：将4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(100毫克，0.283毫摩尔)用二氯甲烷(1毫升)稀释，接着添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(0.156毫升，0.311毫摩尔)和1滴DMF。在搅拌10分钟后，添加3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(91.8毫克，0.566毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.123毫升，0.708毫摩尔)，并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物装填至biotage 25柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，提供所要的产物(141毫克，100％产率)。
步骤D：7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸的制备：将7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(141毫克，0.283毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加氢氧化钠(0.31毫升，0.31毫摩尔)和甲醇(300微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。分离各层，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将此物质用二氯甲烷稀释，形成白色沉淀物，将白色沉淀物过滤并用二氯甲烷冲洗，提供所要的产物(30毫克，21.9％产率)。MS(ESI)＝484.1(M+1)。
实施例7
6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000551
步骤A：6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：在环境温度，使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.10克，0.29毫摩尔)、8-甲氧基喹啉-3-胺(0.050克，0.29毫摩尔)和HOAT(0.039克，0.29毫摩尔)溶于无水DMF(1毫升)中。添加EDCI(0.049克，0.32毫摩尔)，并将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用过量水稀释，用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供所要的产物(0.061克，42％)，为无色泡沫状物。
步骤B：6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(0.061克，0.120毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，添加LiOH-H2O(0.239毫升，0.239毫摩尔)，并添加数滴甲醇，以确保得到均匀的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将数滴乙酸添加至反应混合物中，并使溶液浓缩成黄/白色固体。将粗物质通过硅胶柱色谱法，使用5％甲醇/二氯甲烷+0.1％乙酸纯化，提供所要的产物(0.023克，39％)。MS(APCI)＝496.3(M+1)。
实施例8
7-(4-(6-氯喹唑啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000561
由实施例6的方法，在步骤C中，使用6-氯喹唑啉-2-胺替代3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶而制成。MS(ESI)＝501.2(M+1)。
实施例9
6-氰基-7-(4-(异喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
由实施例6的方法，在步骤C中，使用异喹啉-3-胺替代3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶而制成。MS(ESI)＝466.2(M+1)。
实施例10
6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000563
由实施例6的方法，在步骤C中，使用喹啉-3-胺替代3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶而制成。MS(ESI)＝466.2(M+1)。
实施例11
Figure BDA0000085068780000571
由实施例7的方法，在步骤A中，使用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐替代8-甲氧基喹啉-3-胺而制成。MS(APCI)＝509.7(M-1)。
实施例12
6-氰基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000572
由实施例7的方法，在步骤A中，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺替代8-甲氧基喹啉-3-胺而制成。MS(APCI)＝512.1(M+1)。
实施例13
6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000573
步骤A：7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：于4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.83毫摩尔)和一滴DMF在DCE(10毫升)中的溶液内，添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(1.55毫升，3.11毫摩尔)。在搅拌1小时后，添加6-溴吡啶-2-胺(0.489克，2.83毫摩尔)和三乙胺(0.788毫升，5.66毫摩尔)。在搅拌过夜后，将反应混合物装填至硅胶上，并洗脱产物，以提供所要的产物(0.939克，65％)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：于瓶中，装填7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(51毫克，0.100毫摩尔)、3，4-二甲基苯基硼酸(19.5毫克，0.130毫摩尔)、Na2CO3(31.9毫克，0.300毫摩尔)、甲苯(1毫升)和水(0.1毫升)。将混合物用氩气脱气数分钟，然后添加Pd(PPh3)4(5.8毫克，0.005毫摩尔)。将瓶密封，并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，提供所要的产物(0.051克，95％)。
步骤C：6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(51.1毫克，0.096毫摩尔)、LiOH-H2O-1M-H2O(191.5微升，0.1915毫摩尔)和THF(1.5毫升)的混合物在环境温度搅拌3天。用HCl(4M，在二噁烷中)(71.83微升，0.287毫摩尔)淬灭混合物。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，提供所要的产物(0.027克)。MS(APCI)＝520.2(M+1)。
实施例14
6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000581
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：使6-氰基-7-氟色满-4-羧酸甲酯(0.200克，0.850毫摩尔)、4-羟基-3-甲基苯甲酸叔丁酯(0.195克，0.935毫摩尔)和碳酸钾(0.141克，1.02毫摩尔)溶于4毫升无水DMSO中，并用氩气脱气。将溶液在微波炉中于150℃加热15分钟，然后在170℃再加热15分钟。将反应混合物倒入10％HCl/水(1升)中，用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩成黄色薄膜状物。使粗产物吸附至硅胶上，并通过柱使用20-30％乙酸乙酯/己烷纯化，提供所要的产物(0.133克，37％)，为淡黄色泡沫状物。
步骤B：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯吸收在二氯甲烷(10毫升)中。于此溶液中，添加2毫升TFA，并将溶液在环境温度搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将粗物质在硅胶上纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供所要的产物(0.103克，89％)。
步骤C：6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：在环境温度和氮气下，使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸(0.103克，0.280毫摩尔)溶于4毫升无水DCM中。将草酰氯(0.0489毫升，0.561毫摩尔)添加至反应混合物中，然后添加10微升DMF。将溶液在环境温度搅拌1小时。浓缩溶液，并将残留物吸收在4毫升无水DCE中。添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.136克，0.841毫摩尔)、吡啶(0.0567毫升，0.701毫摩尔)和DMAP(0.0034克，0.0280毫摩尔)，并将溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，接着实施第二次硅胶色谱法，用30％丙酮/己烷洗脱，提供所要的产物(0.097克，68％)。
步骤D：6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(0.097克，0.190毫摩尔)在含有200微升甲醇的2毫升THF中的溶液内，添加LiOH-H2O(0.379毫升，0.379毫摩尔)，并将溶液在环境温度搅拌12小时。将反应混合物用1滴冰乙酸淬灭，然后浓缩至干。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用2-5％甲醇/二氯甲烷+0.1％乙酸洗脱，提供所要的产物(0.04克，42％)。MS(APCI)＝498.1(M+1)。
实施例15
6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000601
步骤A：3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮的制备：将4-氯苯-1，3-二醇(100克，692毫摩尔)和3-氯丙酸(75.1克，692毫摩尔)在三氟甲烷磺酸(295毫升)中的溶液于75℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并慢慢倒入装有冰的2升烧杯中。于浆液中添加乙酸乙酯(1200毫升)，并搅拌，直到所有固体溶解为止。将混合物倒入分液漏斗中，除去水层，并用水洗涤有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷的溶剂***混合物洗脱，提供所要的产物(162.6克，86％)。
步骤B：6-氯-7-羟基色满-4-酮的制备：在0℃，使3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮(140克，596毫摩尔)溶于2M NaOH水溶液(2085毫升)中，然后，使反应混合物温热至环境温度，历经2小时。由添加6M H2SO4使反应混合物酸化至pH值为～2。将所得固体通过过滤除去，并在高真空下干燥。使所得固体溶于THF(600毫升)中，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体用最少量的***处理，并超声处理，直到均匀悬浮液形成为止。通过过滤收集所得固体，提供所要的产物(85.7克，73％)。
步骤C：6-氯-7-羟基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-酮(85.7克，432毫摩尔)在三甲基甲硅烷甲腈(134毫升，1008毫摩尔)中的溶液内，添加碘化锌(II)(6.89克，21.6毫摩尔)。反应混合物开始温热，并按需要用冰浴冷却。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(129克，100％)。
步骤D：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-羟基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(129克，433毫摩尔)和SnCl2二水合物(293克，1299毫摩尔)在浓HCl(435毫升)和冰乙酸(435毫升)中的溶液加热至125℃，并搅拌12小时。将反应混合物吸收在乙酸乙酯(500毫升)中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(99克，100％)。
步骤E：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸(99克，433毫摩尔)在乙醇(650毫升)中的溶液内，添加硫酸(1.2毫升)，并将反应混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，将所得固体通过过滤除去，并弃去。将滤液用乙酸乙酯(700毫升)稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷的溶剂***洗脱，得到6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(46克，41％)。
步骤F：7-(4-氨基甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(6.40克，24.9毫摩尔)和4-氯-3-硝基苯甲酰胺在N，N′-二甲基甲酰胺(75毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加碳酸钾(8.61克，62.3毫摩尔)。连接具有放气阀的氩气球，将此搅拌着的混合物排空，并用氩气吹洗5次。将混合物于油浴中在90℃和氩气下搅拌。15小时后，将反应混合物冷却至环境温度，然后倒入含有水(1000毫升)的分液漏斗中，并用醚(2x 1000毫升)萃取。将有机层合并，并用硫酸钠干燥，然后蒸发，得到10.5克褐色半固体。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用99/1氯仿/甲醇洗脱，然后用98/2氯仿/甲醇洗脱，提供所要的产物(7.74克，74％)。
步骤G：7-(2-氨基-4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(4-氨基甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(7.74克，18.4毫摩尔)在THF(130毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加锌粉，接着添加饱和氯化铵溶液(50毫升)。在环境温度搅拌所得混合物。30分钟后，使反应混合物经过玻璃微纤维滤器过滤，并将不溶性物质用THF洗涤两次。将合并的滤液和洗液浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(250毫升)和水(125毫升)稀释。将有机层分离，用盐水(75毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，提供所要的产物(5.95克，83％)。
步骤F：7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于亚硝酸异丁酯(3.92克，15.2毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内，在66℃，逐滴添加7-(2-氨基-4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(5.94克，15.2毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液，历经14分钟。在添加期间，温度上升至70℃，并且气体开始逸出。于68-69℃搅拌37分钟后，将所得溶液冷却至环境温度，并倒入含有水(1500毫升)的分液漏斗中。用乙酸乙酯(250毫升)萃取所得混合物，将有机层用1M HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到5.39克褐色固体。将固体用醚研磨，并过滤，提供所要的产物(4.86克，85％)。
步骤G：6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于瓶中，将7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(750毫克，2.00毫摩尔)、2，6-二氯喹喔啉(437毫克，2.20毫摩尔)、XPHOS(95.1毫克，0.200毫摩尔)、Pd(OAc)2(22.4毫克，0.0998毫摩尔)和碳酸铯(1626毫克，4.99毫摩尔)用二噁烷(6毫升)稀释。将反应混合物用氩气吹洗3分钟，加盖，并在80℃加热12小时。将反应混合物冷却，然后直接装填至biotage 25柱(硅胶)上，并用5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(540毫克，1.00毫摩尔，50.3％产率)。
步骤H：6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(540毫克，1.00毫摩尔)用THF(8毫升)稀释，接着添加NaOH(5015微升，5.02毫摩尔)和乙醇(4毫升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和0.5MHCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质用DCM研磨，提供所要的产物(420毫克，0.823毫摩尔，82.1％产率)。MS(ESI)＝510.1(M+1)。
实施例16
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000621
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-6-(三氟甲基)喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝(M+1)。
实施例17
6-氯-7-(4-(7-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000631
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2，7-二氯喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝509.2(M+1)。
实施例18
6-氯-7-(4-(6-氟喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000632
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-6-氟喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝493.1(M+1)。
实施例19
6-氯-7-(4-(5-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000633
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2，5-二氯喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝509.0(M+1)。
实施例20
6-氯-7-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000641
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2，7-二氯喹喔啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝512.0(M+1)。
实施例21
6-氯-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000642
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-4-甲基喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝489.1(M+1)。
实施例22
6-氯-7-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000643
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-6-甲氧基喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝505.1(M+1)。
实施例23
6-氯-7-(4-(喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000651
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2，8-二氯喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。在钯偶联步骤期间，除去8-氯取代基。MS(ESI)＝475.1(M+1)。
实施例24
6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-8-甲基喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝489.1(M+1)。
实施例25
6-氯-7-(4-(8-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000653
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2，8-二氯喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝509.1(M+1)。
实施例26
6-氯-7-(4-(3-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000661
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-3-甲基喹啉替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝489.0(M+1)。
实施例27
6-氯-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000662
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-6-苯基吡啶替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝501.2(M+1)。
实施例28
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000663
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-5-三氟甲基吡啶替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝493.1(M+1)。
实施例29
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000671
由实施例15的方法，在步骤G中，使用3-氯-6-三氟甲基吡啶替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(ESI)＝493.1(M+1)。
实施例30
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000672
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-碘苯甲酸叔丁酯(25.9克，85.2毫摩尔)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(7.01毫升，34.1毫摩尔)用NMP(70毫升)稀释，并用氩气鼓泡20分钟。将氯化亚铜(I)(16.9克，170毫摩尔)、6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(24.0克，93.7毫摩尔)和碳酸铯(55.5克，170毫摩尔)合并，并使用经NMP(30毫升)冲洗的小漏斗添加至反应混合物中。将反应混合物再吹洗10分钟，然后在氩气下加热至100℃，并搅拌5小时。将反应混合物冷却，并直接装填至硅胶填充柱(2公斤)上，并用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10克粗产物。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所要的产物(14克，32.3毫摩尔，38.0％产率)，为粘稠油状物。
步骤B：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(8.62克，19.91毫摩尔)用DCM(40毫升)稀释，接着分批添加TFA(30毫升)。在搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并置于真空下度过周末。将残留物吸收在DCM中，并用饱和碳酸氢盐和1N HCl洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(7.278克，19.32毫摩尔，97.00％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.65毫摩尔)用DCE(10毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(1.46毫升，2.92毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌20分钟后，添加6-氯喹啉-2-胺(0.521克，2.92毫摩尔)和DIEA(1.16毫升，6.64毫摩尔)，并将反应混合物于65℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，用DCM稀释，并用0.5M HCl和饱和碳酸氢盐洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物装填至具有DCM的硅胶管(samplet)上，并用5％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所要的产物(1.13克，2.10毫摩尔，79.2％产率)，为白色泡沫状物。
步骤D：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于THF(12毫升)和乙醇(6毫升)中的6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(1.31克，2.44毫摩尔)内，添加NaOH(6.09毫升，12.2毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25毫升)和1N HCl水溶液(20毫升)稀释。按需要添加THF，以使有机层保持透明。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物用DCM研磨，并通过过滤收集所得固体，提供所要的产物(0.98克，1.92毫摩尔，78.9％产率)。MS(APCI)＝509.0(M+1)。
实施例31
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000681
由实施例30的方法，在步骤C中，使用2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶替代6-氯喹啉-2-胺而制成。MS(ESI)＝493.2(M+1)。
实施例32
6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000691
由实施例15的方法，在步骤G中，使用2-氯-6-苯基吡嗪替代2，6-二氯喹喔啉而制成。MS(APCI)＝502.2(M+1)。
实施例33
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000692
步骤A：7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(1克，2.65毫摩尔)用DCM(10毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(1.46毫升，2.92毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌20分钟后，添加6-溴吡啶-2-胺(0.505克，2.92毫摩尔)和DIEA(1.16毫升，6.64毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物直接装填至biotage 40柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所要的产物。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸酯的制备：将7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(19毫克，0.12毫摩尔)、Na2CO3(30毫克，0.28毫摩尔)和Pd(PPh3)4(11毫克，0.0094毫摩尔)放置于1毫升瓶中，并用甲苯(600微升)和水(60微升)稀释。将瓶用氩气吹洗，密封，并加热至100℃。在搅拌12小时后，将反应混合物冷却，并直接装填至biotage 25柱上，用5％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所要的产物(40毫克，0.071毫摩尔，76％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加NaOH(444微升，0.44毫摩尔)和乙醇(500微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀释。分离各层，将有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供所要的产物(30毫克，0.056毫摩尔，63％产率)。MS(ESI)＝535.2(M+1)。
实施例34
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000701
由实施例33的方法，在步骤B中，使用3-氯苯基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝535.2(M+1)。
实施例35
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000702
将THF(1.5毫升)中的6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.050克，0.098毫摩尔)加热，直到均匀溶液形成为止。过滤反应混合物，并添加2-乙基己酸钠(0.020克，0.12毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃。以每批0.5毫升分几批添加己烷，并将溶液储存于冰箱中过夜。将所得固体通过过滤收集，并干燥，提供所要的产物(0.043克，0.081毫摩尔，82％产率)。MS(ESI)＝509.1(M+1)。
实施例36
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1
Figure BDA0000085068780000711
步骤A：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯的制备：在悬浮于甲苯(2毫升)中的6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.980克，1.924毫摩尔)内，添加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(4.613毫升，19.24毫摩尔)，并将反应混合物在正氮压力下加热至60℃，在此温度保持2小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯(30毫升)稀释。用水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤有机层。将有机层分离，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得油状物装填至具有DCM的硅胶管上，并使用5％至40％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱产物，提供外消旋6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯(0.91克，1.609毫摩尔，83.64％产率)，为泡沫状物。将对映异构体通过柱色谱法分离，使用三(4-甲基苯甲酸)纤维素涂覆的硅胶柱(OJ柱，20毫米x 250毫米；Chiral Technologies，West Chester，PA)，用75％乙腈/25％甲醇洗脱。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1的制备：于外消旋6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯，对映异构体1(0.068克，0.12毫摩尔)在2毫升DCM中的溶液内，添加0.5毫升TFA，并使反应混合物在环境温度静置。在搅拌3小时后，将反应混合物浓缩成固体，并吸收在3毫升DCM中。在5分钟后开始从金黄色溶液形成固体。将上层清液通过吸量管除去并干燥，提供6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1(0.061克，98％)，为灰白色粉末。
实施例37
6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2
Figure BDA0000085068780000721
步骤A：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯的制备：在悬浮于甲苯(2毫升)中的6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.980克，1.924毫摩尔)内，添加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(4.613毫升，19.24毫摩尔)，并将反应混合物在正氮压力下加热至60℃，在此温度保持2小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯(30毫升)稀释。用水和盐水洗涤有机层。将有机层分离，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得油状物装填至具有DCM的硅胶管上，并使用5％至40％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱产物，提供外消旋6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯(0.91克，1.609毫摩尔，83.64％)，为泡沫状物。将对映异构体通过柱色谱法分离，使用三(4-甲基苯甲酸)纤维素涂覆的硅胶柱(OJ柱，20毫米x 250毫米；Chiral Technologies，West Chester，PA)，用75％乙腈/25％甲醇洗脱。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2的制备：于外消旋6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯，对映异构体2(0.087克，0.015毫摩尔)在2毫升DCM中的溶液内，添加0.5毫升TFA，并使反应混合物在环境温度静置。在搅拌3小时后，将反应混合物浓缩成固体，并吸收在3毫升DCM中。在5分钟后开始从金黄色溶液形成固体。将上层清液从吸量管除去并干燥，提供6-氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2(0.074克，94％)，为灰白色粉末。
实施例38
6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000731
步骤A：6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：将4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(20毫克，0.0566毫摩尔)、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(12.85毫克，0.0670毫摩尔)、1-羟基苯并***一水合物(10.26毫克，0.0670毫摩尔)和1，2-二氯乙烷(1毫升)的混合物在环境温度搅拌20分钟。将2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(19.23毫克，0.0731毫摩尔)和三乙胺(84.91微升，0.6092毫摩尔)添加至活化的酸中，并将混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物在硅胶上纯化(MeOH在二氯甲烷中的梯度液)，提供14.2毫克标题化合物，为薄膜状物(48％)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(14.2毫克，0.0270毫摩尔)溶于THF(3毫升)中，并添加氢氧化锂一水合物在水中的1M溶液(54.0微升，0.0540毫摩尔)。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后，用1，4-二噁烷中的4.0M HCl溶液(20.3微升，0.0811毫摩尔)淬灭反应。使反应混合物在硅胶上纯化(MeOH在二氯甲烷中，具有1％乙酸的梯度液)，提供5.1毫克标题化合物，为薄膜状物(37％)。MS(apci)m/z＝509.7(M-H)。
实施例39
6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000732
步骤A：7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯的制备：于4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.83毫摩尔)和一滴DMF在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液内，添加草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.556毫升，3.113毫摩尔)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。观察到气体逸出。将6-溴吡啶-2-胺(0.489克，2.8303毫摩尔)和三乙胺(0.789毫升，5.66毫摩尔)添加至酰基氯溶液中。将混合物在环境温度搅拌18小时。使全部混合物在硅胶上纯化(EtOAc/己烷梯度液)，提供0.939克标题化合物，为白色固体(65.3％)。MS(apci)m/z＝508.0(M+H)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：将7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸甲酯(51毫克，0.1003毫摩尔)、3，4-二甲基苯基硼酸(19.562毫克，0.1304毫摩尔)、碳酸钠(31.901毫克，0.301毫摩尔)、甲苯(1毫升)和水(0.1毫升)置于具有以Teflon作内衬(Teflon lined)的螺帽的瓶中。使氩气鼓泡经过混合物，历经10分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(5.797毫克，0.00501毫摩尔)，并将瓶密封。将瓶置于预热的砂浴(100℃)中，并将混合物在该温度搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，并使全部混合物在硅胶上纯化(EtOAc-己烷梯度液)，提供51.1毫克标题化合物，为薄膜状物(95.5％)。
步骤C：6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氰基-7-(4-(6-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(51.1毫克，0.09577毫摩尔)、水中的1.0M氢氧化锂一水合物溶液(191.5微升，0.1915毫摩尔)和THF(1.5毫升)的混合物在环境温度搅拌3天。用1，4-二噁烷中的4.0M HCl溶液(71.83微升，0.2873毫摩尔)淬灭混合物。使混合物在硅胶上纯化(MeOH在二氯甲烷中的梯度液，具有1％乙酸)，提供42.8毫克标题化合物，为薄膜状物(86％)。MS(apci)m/z＝520.2(M+H)。
实施例40
6-氰基-7-(4-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000751
根据实施例39的方法，在步骤B中，用2，3-二甲基苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝520.2(M+H)。
实施例41
6-氰基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
根据实施例39的方法，在步骤B中，用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
实施例42
6-氰基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000753
根据实施例39的方法，在步骤B中，用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
实施例43
6-氰基-7-(4-(6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000761
根据实施例39的方法，在步骤B中，用2，3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝534.2(M+H)。
实施例44
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000762
步骤A：2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶的制备：将2-氯-3-氟吡啶(0.4380克，3.33毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(0.6248克，3.996毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0.1924克，0.1665毫摩尔)、碳酸钠(0.4235克，3.996毫摩尔)、甲苯(10毫升)和水(1毫升)置于以Teflon作内衬的瓶中。将瓶密封，并在125℃搅拌21小时。将混合物冷却至环境温度，并使全部混合物在硅胶上纯化(EtOAc-己烷梯度液)，提供569.4毫克标题化合物，为白色固体(82％)。
步骤B：2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶1-氧化物的制备：于2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶(208毫克，1.0018毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液内，一次性添加3-氯过苯甲酸(370.44毫克，1.5027毫摩尔，70％)，并将混合物在环境温度搅拌4天。将混合物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供0.2173克标题化合物，为粗白色固体，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
步骤C：6-氯-2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶的制备：将2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶1-氧化物(79.5毫克，0.3555毫摩尔)和氯化磷酰(5毫升，54.620毫摩尔)的混合物于回流下在氮气氛下加热20小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残留物溶于EtOAc(10毫升)中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使粗产物在硅胶上纯化(EtOAc-己烷梯度液)，提供22.8毫克标题化合物，为白色固体(26.5％)。
步骤D：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例77步骤A的方法，用6-氯-2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶代替2-氯-6-苯基吡嗪而制成。MS(apci)m/z＝581.0(M+H)。
步骤E：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤B的方法制成。MS(apci)m/z＝553.0(M+H)。
步骤F：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：使6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(16.1毫克，0.0291毫摩尔)溶于MeOH-THF(0.5毫升-0.5毫升)中，并添加甲醇中的0.5M甲醇钠溶液(58.19微升，0.0291毫摩尔)。将混合物在环境温度搅拌1小时，并浓缩。将残留物多次使用二氯甲烷溶出，并在高真空下干燥，提供17.0毫克标题化合物，为白色固体(101.6％)。MS(apci)m/z＝553.0(M+2H-Na)。
实施例45
6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000771
步骤A：7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；2.46克，6.529毫摩尔)在二氯甲烷(32毫升)中的溶液内，添加DMF(2滴)和草酰氯(0.6835毫升，7.835毫摩尔)。将反应混合物搅拌90分钟。于其中，使无水氨气鼓泡进入反应混合物，历经90分钟。将反应混合物再搅拌一小时，然后用EtOAc稀释，并用1M盐酸洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过从EtOAc/己烷重结晶纯化，得到所要的化合物(1.5克，3.991毫摩尔，61.14％产率)。
步骤B：8-甲基喹啉1-氧化物的制备：于8-甲基喹啉(1.00克，6.98毫摩尔)在DCM(21毫升)中的溶液内，添加3-氯过氧苯甲酸(2.35克，10.5毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用20％亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残留物在硅胶上纯化，用1-10％MeOH/DCM的梯度液洗脱，得到所要的化合物(0.440克，2.76毫摩尔，39.6％产率)。
步骤C：2-氯-8-甲基喹啉的制备：于8-甲基喹啉1-氧化物(0.440克，2.764毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液内，添加三氯化磷酰(1.265毫升，13.82毫摩尔)，并将反应混合物加热至80℃，在此温度保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗物质吸收在EtOAc中，并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(0.4克，2.252毫摩尔，81.47％产率)。
步骤D：6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(0.025克，0.0665毫摩尔)、2-氯-8-甲基喹啉(0.0130克，0.0732毫摩尔)、X-PHOS(0.0238克，0.0732毫摩尔)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.00634克，0.0133毫摩尔)在THF(0.6毫升)中的溶液内，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0030克，0.0033毫摩尔)，并将反应混合物加热至60℃，在此温度保持16小时。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5-70％EtOAc/己烷的梯度液洗脱，得到所要的化合物(0.024克，0.0464毫摩尔，69.8％产率)。
步骤E：6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.024克，0.0464毫摩尔)在3∶1THF/MeOH(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.0511毫升，0.0511毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并用稀盐酸酸化。将反应混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(0.02克，0.0409毫摩尔，88.1％产率)。MS(apci)m/z＝489.1(M+H)。
实施例46
6-氯-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000791
根据实施例45的方法，用4-甲基喹啉代替8-甲基喹啉而制成。MS(apci)m/z＝489.1(M+H)。
实施例47
6-氯-7-(4-(5-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000792
根据实施例45的方法，用试剂5-氯喹啉代替8-甲基喹啉而制成。MS(apci)m/z＝509.0(M+H)。
实施例48
6-氯-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
根据实施例45的方法，用2-氯-6-苯基吡啶代替8-甲基喹啉而制成。MS(apci)m/z＝501.1(M+H)。
实施例49
6-氰基-7-(4-(6-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000801
根据实施例39的方法，用2，4-二氯苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
实施例50
7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000802
根据实施例39的方法，用3-氯苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
实施例51
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000803
根据实施例39的方法，用4-氯苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝560.1(M+H)。
实施例52
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000811
步骤A：7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；1.00克，2.654毫摩尔)在二氯乙烷(2.6毫升)和DMF(1滴)中的溶液内，添加草酰氯(0.2778毫升，3.185毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用吡啶(10毫升)稀释，并添加6-溴吡啶-2-胺(0.9183克，5.308毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃，在此温度保持16小时，然后冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使粗物质在硅胶上纯化，用5-70％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱，得到所要的化合物(1.2克，2.257毫摩尔，85.02％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(0.050克，0.094毫摩尔)、3，4-二氯苯基硼酸(0.023克，0.12毫摩尔)和碳酸钠(0.030克，0.28毫摩尔)在甲苯(1毫升)和水(0.1毫升)中的经氩气脱气的溶液内，添加四(三苯膦)钯(0.0054克，0.0047毫摩尔)，并将反应混合物加热至100℃，在此温度保持16小时。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5-70％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱，得到所要的化合物(0.051克，0.085毫摩尔，91％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.051克，0.085毫摩尔)在3∶1v/v THF/乙醇(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.20毫升，0.20毫摩尔)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，吸收在水中，并用1M盐酸酸化。将反应混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备性硅胶薄层色谱法纯化，用95∶5∶1DCM/MeOH/冰乙酸洗脱，得到所要的化合物(0.032克，0.056毫摩尔，66％产率)。MS(apci)m/z＝569.0(M+H)。
实施例53
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000821
根据实施例52的方法，用3-(三氟甲基)-4-氯苯基硼酸代替3，4-二氯苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝603.0(M+H)。
实施例54
6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000822
步骤A：6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例52的方法，用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替3，4-二氯苯基硼酸而制成。
步骤B：6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.080克，0.150毫摩尔)在1∶1THF/甲醇(2毫升)中的溶液内，添加甲醇钠在甲醇中的0.5M溶液(0.301毫升，0.150毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩，得到所要的化合物(0.080克，0.144毫摩尔，96.0％产率)。MS(apci)m/z＝532.2(M-Na+2H)。
实施例55
6-氯-7-(4-(2′，6′-二甲氧基-2，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000831
根据实施例54的方法，用2，6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝562.2(M-Na+2H)。
实施例56
6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
步骤A：6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例82的方法，用2-氯苯基硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸而制成。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.010克，0.0177毫摩尔)在3∶1THF/乙醇(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.0373毫升，0.0373毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并用水稀释。将反应混合物用1M盐酸酸化，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶制备性薄层色谱法纯化，用95∶5∶1DCM/MeOH/冰乙酸洗脱，得到所要的化合物(0.007克，0.0124毫摩尔，70.0％产率)。MS(apci)m/z＝535.1(M+H)。
实施例57
6-氯-7-(4-(6-对甲苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000841
步骤A：6-对甲苯基吡啶-2-胺盐酸盐的制备：于6-溴吡啶-2-胺(0.500克，2.89毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液内，添加苯甲醛(0.313克，2.95毫摩尔)，并将反应混合物搅拌30分钟。于其中添加对甲苯基硼酸(0.471克，3.47毫摩尔)、碳酸钠(0.368克，3.47毫摩尔)和水(10毫升)，并将反应混合物用氩气脱气。添加四(三苯膦)钯(0.167克，0.144毫摩尔)，并将反应混合物加热至100℃，在此温度保持60小时。将反应混合物用10毫升甲苯和10毫升水稀释，并收集有机层。将有机层用二噁烷中的4M氯化氢(1.44毫升，5.78毫摩尔)逐滴处理，并剧烈搅拌。通过过滤收集所得固体，得到纯的6-对甲苯基吡啶-2-胺盐酸盐(0.564克，2.56毫摩尔，88.4％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-对甲苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；56毫克，0.1486毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(0.15毫升)和DMF(1滴)中的溶液内，添加草酰氯(15.56微升，0.1783毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时。于其中添加吡啶(0.6毫升)和6-对甲苯基吡啶-2-胺盐酸盐(36.08毫克，0.1635毫摩尔)，并将反应混合物加热至80℃，在此温度保持16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用5-70％EtOAc/己烷的梯度液洗脱，得到所要的化合物(49毫克，0.09024毫摩尔，60.72％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-对甲苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(6-对甲苯基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.049克，0.090毫摩尔)在3∶1THF/乙醇(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.19毫升，0.19毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并用1M盐酸酸化。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(0.035克，0.068毫摩尔，75％产率)。MS(apci)m/z＝515.1(M+H)。
实施例58
6-氯-7-(4-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000851
根据实施例57的方法，用4-甲氧基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝531.1(M+H)。
实施例59
6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000852
步骤A：6-氯-7-(4-(6-氯哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；0.500克，1.334毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(1.3毫升)和DMF(1滴)中的溶液内，添加草酰氯(0.1396毫升，1.601毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用吡啶(5毫升)稀释，并添加6-氯哒嗪-3-胺(0.2592克，2.001毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃，在此温度保持16小时，然后用EtOAc稀释，并用1M盐酸、碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用5-70％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱，得到所要的化合物(0.5克，1.028毫摩尔，77.07％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：使6-氯-7-(4-(6-氯哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.131克，0.268毫摩尔)、2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.0903克，0.402毫摩尔)和20％碳酸钠水溶液(0.426毫升，0.805毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液用氩气脱气，然后添加四(三苯膦)钯(0.0155克，0.0134毫摩尔)，并将反应混合物加热至110℃，在此温度保持16小时。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5-70％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱而纯化，得到所要的化合物(0.034克，0.0538毫摩尔，20.0％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(.034克，0.054毫摩尔)在3∶1THF/EtOH(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.22毫升，0.22毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，吸收在水中，并用1M盐酸酸化。将反应混合物用EtOAc萃取两次，然后将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(0.030克，0.050毫摩尔，92％产率)。
步骤D：6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.030克，0.050毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液内，添加甲醇钠在甲醇中的0.5M溶液(0.099毫升，0.050毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到所要的化合物(0.030克，0.048毫摩尔，96％产率)。MS(apci)m/z＝603.9(M-Na+2H)。
实施例60
6-氯-7-(4-(6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000861
根据实施例59的方法，用3-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝603.9(M-Na+2H)。
实施例61
6-氯-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000871
步骤A：7-(4-(5-溴吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例59步骤A的方法，使用2-氨基-5-溴吡嗪替代6-氯哒嗪-3-胺而制成。
步骤B：6-氯-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例59步骤B-D的方法，使用4-三氟甲基苯基硼酸替代2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸，从7-(4-(5-溴吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯制备。MS(apci)m/z＝570.0(M-Na+2H)。
实施例62
6-氯-7-(4-(6-对甲苯基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
根据实施例59的方法，用4-甲基苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝516.0(M-Na+2H)。
实施例63
6-氯-7-(4-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000881
根据实施例59的方法，用4-甲氧基苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝532.1(M-Na+2H)。
实施例64
6-氯-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
根据实施例59的方法，用4-甲硫基苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝548.1(M-Na+2H)。
实施例65
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氯苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
根据实施例59的方法，用3，4-二氯苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝570.0(M-Na+2H)。
实施例66
6-氯-7-(4-(6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000891
根据实施例59的方法，用4-氟苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝520.1(M-Na+2H)。
实施例67
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-3-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000892
根据实施例59的方法，用3-氟-4-氯苯基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝544.0(M-Na+2H)。
实施例68
6-氯-7-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000893
根据实施例59的方法，用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝533.0(M-Na+2H)。
实施例69
6-氯-7-(4-(6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000901
根据实施例59的方法，用2，6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸代替2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝563.0(M-Na+2H)。
实施例70
6-氯-7-(4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000902
步骤A：6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-胺的制备：于6-氯哒嗪-3-胺(0.300克，2.32毫摩尔)、2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.626克，3.01毫摩尔)、氟化铯(0.915克，6.02毫摩尔)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.449克，3.47毫摩尔)在丙醇(17毫升)中的经氩气脱气的溶液内，添加(dppf)氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.0953克，0.116毫摩尔)，并将反应混合物在密封管中加热至100℃，在此温度保持3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用水和饱和氯化钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使粗物质在硅胶上通过快速色谱法纯化，用0-10％甲醇/EtOAc的线性梯度液洗脱，得到所要的化合物(0.086克，0.334毫摩尔，14.4％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：使用实施例57步骤B和C的操作，从6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-胺制备。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.071克，0.12毫摩尔)在1∶1THF/甲醇(2毫升)中的溶液内，添加甲醇钠在甲醇中的0.5M溶液(0.24毫升，0.12毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到所要的化合物(0.071克，0.12毫摩尔，96％产率)。MS(apci)m/z＝588.0(M-Na+2H)。
实施例71
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000911
根据实施例70的方法，用2，4-二氟苯基硼酸代替2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝538.0(M-Na+2H)。
实施例72
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000912
根据实施例70的方法，用2-氟-4-氯苯基硼酸代替2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝554.0(M-Na+2H)。
实施例73
6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000921
步骤A和B：6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据关于实施例52的操作，使用5-溴吡啶-2-胺替代6-氯吡啶-2-胺，并在步骤B中，使用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替代3，4-二氯苯基硼酸而制成。
步骤C：6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(6′-甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(0.040克，0.0752毫摩尔)在1∶1THF/MeOH(2毫升)中的溶液内，添加甲醇钠在甲醇中的0.5M溶液(0.150毫升，0.0752毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到所要的化合物(0.040克，0.0722毫摩尔，96.0％产率)。MS(apci)m/z＝532.2(M-Na+2H)。
实施例74
6-氯-7-(4-(2′，6′-二甲氧基-3，3′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000922
根据实施例73的方法，用2，6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸而制成。MS(apci)m/z＝562.2(M-Na+2H)。
实施例75
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000931
根据关于实施例52的操作制成，进行下述更改：在步骤A中，使用6-溴吡啶-3-胺替代6-氯吡啶-2-胺，并在步骤B中，使用3-(三氟甲基)苯基硼酸替代3，4-二氯苯基硼酸。MS(apci)m/z＝569(M+H)。
实施例76
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000932
步骤A和B：6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据关于实施例52的操作制成，进行下述更改：在步骤A中，使用6-溴吡啶-3-胺替代6-氯吡啶-2-胺，并在步骤B中，使用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代3，4-二氯苯基硼酸。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据关于实施例73步骤C的操作制成。MS(apci)m/z＝569.2(M-Na+2H)。
实施例77
6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000941
步骤A：6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯：于瓶中，在环境温度，使氩气鼓泡经过7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.133毫摩尔；实施例45步骤A)和2-氯-6-苯基吡嗪(25.4毫克，0.133毫摩尔)的四氢呋喃(665微升)溶液。添加碳酸铯(47.7毫克，0.146毫摩尔)、XPHOS配体(12.7毫克，0.0266毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.09毫克，0.0066毫摩尔)。使氩气鼓泡经过反应混合物，历经两分钟，并将瓶加盖。将反应混合物加热至60℃(油浴温度)，在此温度保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并施用至硅胶。用乙酸乙酯/己烷(20至85％)的梯度液洗脱，提供标题化合物(65毫克，92％)，为灰白色固体。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：在环境温度，将2∶1THF-乙醇(1.2毫升)中的6-氯-7-(4-(6-苯基吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(31毫克，0.0585毫摩尔)用1.0N氢氧化钠水溶液(87.7微升，0.0877毫摩尔)处理。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1.0N氯化氢水溶液(117微升，0.117毫摩尔)酸化。将反应混合物转移至分液漏斗，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供标题化合物(26毫克，89％)，为灰白色固体。MS(apci)m/z＝502.2(M+H)。
实施例78
6-氯-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000942
步骤A：6-氯-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯：根据实施例77步骤A，用2-氯-6-乙氧基吡啶替代2-氯-6-苯基吡嗪而制成，提供57毫克(81％)标题化合物。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤B制成，提供标题化合物(49毫克，91％)，为白色固体。MS(apci)m/z＝469.1(M+H)。
实施例79
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
步骤A：2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪的制备：将甲苯-乙醇(4∶1，17毫升)中的2，6-二氯吡嗪(779毫克，5.23毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(899毫克，5.75毫摩尔)和碳酸钾(2876微升，2M溶液，5.75毫摩尔)用氩气鼓泡5分钟。添加Pd(PPh3)4(604毫克，0.52毫摩尔)，并将混合物再鼓泡2分钟。将反应混合物加热至65℃，在此温度保持16小时，然后冷却至环境温度，在真空中浓缩，然后溶解在25毫升乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上纯化。用2-30％乙酸乙酯-己烷的梯度液洗脱，提供标题化合物(389毫克，33％)，为白色固体。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例77步骤A制成，其中用2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪替代2-氯-6-苯基吡嗪，提供68毫克(91％)标题化合物。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤B制成，提供标题化合物(29毫克，45％)，为白色固体。MS(apci)m/z＝536.1(M+H)。
实施例80
6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780000961
步骤A：2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶的制备：在环境温度，将2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(300毫克，1.46毫摩尔)(实施例139步骤A)用硝基甲烷(790微升，14.6毫摩尔)处理。添加固体甲胺盐酸盐(77.0毫克，1.14毫摩尔)和乙酸钠(93.6毫克，1.14毫摩尔)，并将无色反应混合物在环境温度迅速搅拌14小时。将反应混合物直接施加至硅胶，并用2至20％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供所要的化合物(193毫克，0.778毫摩尔，53.2％产率)，为黄色固体。
步骤B：2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺的制备：于硼氢化锂(71.2毫克，3.27毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的悬浮液内，在环境温度，添加氯代三甲基甲硅烷(826微升，6.53毫摩尔)(放热反应)，并将反应混合物搅拌30分钟。添加2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(193毫克，0.778毫摩尔)，并将反应混合物加热至回流，保持回流6小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过添加1M HCl(9毫升)淬灭反应。15分钟后，将反应混合物用水稀释，并用醚和己烷洗涤。用5N氢氧化钠水溶液调节水层至pH 13，并用乙酸乙酯(2x 25毫升)萃取。将合并的乙酸乙酯萃液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(143毫克，0.649毫摩尔，83.5％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：在环境温度，将二氯甲烷(1毫升)中的2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(140毫克，0.637毫摩尔)相继用4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；240毫克，0.637毫摩尔)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(147毫克，0.764毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(7.78毫克，0.0637毫摩尔)处理。14小时后，将反应混合物直接施加至硅胶。用乙酸乙酯(50-80％)洗脱，提供所要的化合物(264毫克，0.456毫摩尔，71.6％产率)，为白色固体。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤B制成，提供标题化合物(266毫克，105％)，为白色固体。
步骤E：6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：在环境温度，将2∶1THF-MeOH(2毫升)中的6-氯-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(255毫克，0.463毫摩尔)用甲醇中的0.5N甲醇钠(926微升，0.463毫摩尔)处理。15分钟后，将反应混合物在真空中浓缩。使此物质悬浮于乙酸乙酯中，并浓缩成固体。使此固体悬浮于乙酸乙酯中，添加己烷，并使混合物在真空中浓缩成固体。使此物质悬浮于二氯甲烷中，添加己烷，并使悬浮液浓缩，提供所要的化合物(268毫克，0.468毫摩尔，101％产率)，为固体。MS(apci)m/z＝551.0(M-Na+2H)。
实施例81
6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
步骤A：6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例52步骤B，用3，4-二氟苯基硼酸代替该实施例的硼酸而制成，提供标题化合物(32毫克，75％)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例52步骤C制成，提供标题化合物(28毫克，91％)，为白色固体。MS(apci)m/z＝537.1(M+H)。
实施例82
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780000981
步骤A：6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于瓶中，将异丙醇(1毫升)中的7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例52步骤A，40毫克，0.0752毫摩尔)、2，4-二氟苯基硼酸(15.4毫克，0.0978毫摩尔)和氟化铯(29.7毫克，0.196毫摩尔)用氩气鼓泡2分钟。添加二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(3.09毫克，0.00376毫摩尔)和三乙胺(15.7微升，0.113毫摩尔)，并将瓶加盖。将反应混合物加热至105℃，在此温度保持90分钟。将反应混合物直接施加至硅胶柱，并用20至80％乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱，提供标题化合物(30毫克，0.0531毫摩尔，70.6％产率)，为白色泡沫状物。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤B制成，提供标题化合物(29毫克，80％)，为白色固体。MS(apci)m/z＝537.1(M+H)。
下列化合物也根据实施例82的方法制成。
Figure BDA0000085068780000982
Figure BDA0000085068780000991
实施例91
7-(4-(6-(叔丁基硫基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001002
步骤A：2-(叔丁基硫基)-6-氯吡啶的制备：于瓶中，在环境温度，将2-甲基丙烷-2-硫羟酸钠(188毫克，1.68毫摩尔)在DMF中的悬浮液用2，6-二氯吡啶(4865微升，1.46毫摩尔)处理。将瓶加盖，并加热至80℃，同时迅速搅拌无色溶液。12小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯溶液用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上纯化。用2％至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(271毫克，1.34毫摩尔，92.0％产率)，为淡黄色油状物。
步骤B-C：7-(4-(6-(叔丁基硫基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤A-B的方法制成，提供标题化合物。MS(apci)m/z＝512.9(M+H)。
实施例92
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001003
步骤A：6-氯-7-(4-(6-氯吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例52步骤A的方法，用2-氨基-6-氯吡嗪代替6-溴吡啶-2-胺而制成，提供标题化合物(260毫克，87％)，为白色固体。
步骤B-C：6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例82步骤A-B的方法制成，提供标题化合物(31毫克，82％)。MS(apci)m/z＝536.1(M+H)。
实施例93
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001011
根据实施例92的方法制成。MS(apci)m/z＝570.1(M+H)。
实施例94
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001012
根据实施例92的方法制成。MS(apci)m/z＝570.1(M+H)。
实施例95
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001013
步骤A：6-氯-7-(4-(5-氯吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例52步骤A的方法，用2-氨基-5-溴吡嗪代替6-溴吡啶-2-胺而制成，提供标题化合物(556毫克，89％)，为白色固体。
步骤B-C：6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例82步骤A-B的方法制成，提供标题化合物。MS(apci)m/z＝536.1(M+H)。
实施例96
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001021
根据实施例95的方法制成。MS(apci)m/z＝536.1(M+H)。
实施例97
6-氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001022
根据实施例59步骤A-C的方法制成。MS(apci)m/z＝535.9(M+H)。
实施例98
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001031
根据实施例59的方法制成。MS(apci)m/z＝569.9(M-Na+2H)。
实施例99
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001032
根据实施例59的方法制成。MS(apci)m/z＝570.0(M-Na+2H)。
实施例100
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001033
步骤A：2-(4-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶的制备：于玻璃瓶中，将甲苯(17毫升)中的2-氯-4-甲氧基嘧啶(509毫克，3.52毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(826毫克，5.28毫摩尔)和碳酸钠(3732微升，7.04毫摩尔)用氩气鼓泡2分钟。添加Pd(PPh3)4(203毫克，0.176毫摩尔)，并将反应混合物再鼓泡1分钟。将瓶加盖，并将反应混合物加热至115℃，在此温度保持19小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上纯化。用2-20％乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱，提供标题化合物(161毫克，0.730毫摩尔，20.7％产率)，为白色泡沫状物。
步骤B：2-(4-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮的制备：在环境温度，将水(1.5毫升)中的2-(4-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶(161毫克，0.730毫摩尔)用浓盐酸(608微升，7.30毫摩尔)处理。将此悬浮液加热至回流，在此期间，反应混合物变成透明溶液。12小时后，将反应混合物冷却至环境温度，将所得白色悬浮液用水稀释，并过滤。将固体用水洗涤，并在高真空下干燥，提供标题化合物(100毫克，0.484毫摩尔，66.3％产率)，为白色固体。
步骤C：4-氯-2-(4-氯苯基)嘧啶的制备：在环境温度，将悬浮于甲苯(2毫升)中的2-(4-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮(100毫克，0.4840毫摩尔)用三氯化磷酰(443.0微升，4.840毫摩尔)处理。将此悬浮液加热至回流，此时，反应混合物变成无色溶液。4小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并在真空中浓缩，得到白色固体。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上纯化。用2-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物(99毫克，0.4399毫摩尔，90.89％产率)，为白色固体。
步骤D-E：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例77步骤A-B的方法制成，提供标题化合物，为白色固体。
步骤F：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例59步骤D的方法制成。MS(apci)m/z＝536.0(M-Na+2H)。
实施例101
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
根据实施例100的方法制成。MS(apci)m/z＝550.0(M-Na+2H)。
实施例102
6-氯-7-(4-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001051
根据实施例100的方法制成。MS(apci)m/z＝584.0(M-Na+2H)。
实施例103
6-氯-7-(4-(6-(2，4-二氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001052
根据实施例82和实施例59步骤A的方法制成。MS(apci)m/z＝571.0(M-Na+2H)。
实施例104
6-氯-7-(4-(6-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001053
根据实施例103的方法制成。MS(apci)m/z＝565.1(M-Na+2H)。
实施例105
6-氯-7-(4-(6-异丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001061
于THF(0.5毫升)中的7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例52步骤A，0.021克，0.039毫摩尔)内，添加THF中的0.5异丁基溴化锌(0.12毫升，0.059毫摩尔)，接着添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.0010克，0.0020毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物装填至硅胶上，并使用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱产物。将所得油状物溶于THF/MeOH/1N NaOH(0.5毫升/0.5毫升/0.25毫升)中，并在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用DCM(35毫升)稀释，用水洗涤，并用1N HCl使其呈酸性(pH＝5)。将有机层用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(0.013克，0.027毫摩尔，68％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z＝481.31(M+H)。
实施例106
8-溴-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001062
步骤A：8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(5.14克，20.0毫摩尔)在冰乙酸(50毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，以六等份添加溴(1.2毫升，24毫摩尔)，在各次添加之间等待30-60秒，以供溴颜色退色。在添加完成后，浓缩溶液，并从甲苯浓缩残留物，然后在乙酸乙酯(200毫升)和5％亚硫酸氢钠(100毫升)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，然后在环境温度和活性炭(2克)一起搅拌20分钟。通过经过玻璃微纤维滤器过滤除去炭，并浓缩滤液，得到8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯，为淡褐色油状物(6.05克，90％产率)。
步骤B：8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(4.00克，11.9毫摩尔)和4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(3.16克，13.1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(66毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加固体碳酸钾(2.64克，19.1毫摩尔)。将所得混合物于设定至90℃的油浴中搅拌30分钟。使混合物冷却至环境温度，并倒入含有水(600毫升)的分液漏斗中。添加氯仿(300毫升)，接着添加1M盐酸(100毫升)。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化，用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物，为淡黄色玻璃状物质(4.33克，65％产率)。
步骤C：7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-8-溴-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(2.00克，3.59毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加锌粉(4.70克，71.8毫摩尔)，接着添加饱和氯化铵溶液(7.5毫升)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时。使混合物经过玻璃微纤维滤器过滤，以除去不溶性锌固体，并将固体用四氢呋喃洗涤两次。使合并的滤液和洗液浓缩，以除去大部分四氢呋喃，并使残留物于乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之间分配。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到所要的化合物，为淡褐色玻璃状物质(1.61克，85％产率)。
步骤D：8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)于设定至70℃的油浴中加热。添加亚硝酸异丁酯(0.90毫升，7.6毫摩尔)，并在68℃向所得搅拌着的溶液中逐滴添加7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-8-溴-6-氯色满-4-羧酸乙酯(1.6克，6.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液，历经5分钟。将所得溶液在70℃搅拌30分钟。将所得红色溶液冷却至环境温度，并在水(600毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之间分配。将有机层用1M盐酸(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化，用95/5至85/15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯，为橙色油状物(0.27克，17％产率)。
步骤E：4-(8-溴-6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：于8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(0.26克，0.51毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加三氟乙酸(5毫升)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。浓缩溶液，并使残留玻璃态固体再溶解于乙酸乙酯(2毫升)中。添加己烷(10毫升)，在混合数分钟后，产物固化。将混合物浓缩，得到所要的化合物，为淡褐色粉末(0.23克，99％产率)。
步骤F：8-溴-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(8-溴-6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.18克，0.40毫摩尔)在亚硫酰氯(5毫升)中的溶液搅拌，并加热至温和回流，保持回流30分钟。使溶液冷却至环境温度，并浓缩。使残留的淡黄色固体溶于二氯甲烷(4毫升)中。于所得搅拌着的溶液中，在环境温度，添加6-(4-氯苯基)吡啶-2-胺盐酸盐(96.6毫克，0.40毫摩尔)，接着添加N，N-二异丙基乙胺(0.28毫升，1.60毫摩尔)。溶液形成，并在环境温度继续搅拌3小时。将溶液用乙酸乙酯(20毫升)和1M盐酸(10毫升)稀释，然后转移至分液漏斗。在振荡后，将有机层用10毫升液份的水、10％碳酸钠和盐水连续洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。使残留油在硅胶上通过色谱法纯化，用80/20己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物，为无色油状物(0.15克，58％产率)。
步骤G：8-溴-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：于8-溴-6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(28毫克，0.044毫摩尔)在四氢呋喃(0.5毫升)和乙醇(0.25毫升)混合物中的搅拌着的溶液内，在环境温度，添加1M氢氧化钠(0.17毫升，0.17毫摩尔)。将所得稍微混浊混合物在环境温度剧烈搅拌1小时。使反应混合物在乙酸乙酯(4毫升)和1M盐酸(2毫升)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到羧酸，为无色油状物(21毫克，78％产率)。在转化成钠盐后，使此油溶于甲醇(1毫升)中，并用甲醇钠在甲醇中的25％(w/v)溶液(7.8微升，0.034毫摩尔)处理。使所得溶液浓缩，并将残留物从醚浓缩两次，得到所要的化合物，为淡黄色固体(21毫克，78％产率)。MS(apci)m/z＝613.0(M+2H-Na)。
实施例107
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6，8-二环丙基色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001091
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二环丙基色满-4-羧酸乙酯的制备：于8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例106步骤B)(0.56克，1.0毫摩尔)在二甲苯(6毫升)中的搅拌着的溶液内，相继添加水(0.3毫升)、磷酸钾(1.27克，6.0毫摩尔)、三环己基膦(0.11克，0.40毫摩尔)和环丙基硼酸(0.34克，4.0毫摩尔)。搅拌所得混合物，并连接具有三通放气阀的氮气球，然后将烧瓶排空，并用氮气再充填五次。添加乙酸钯(II)(0.045克，0.20毫摩尔)，然后将烧瓶再一次排空，并用氮气再充填五次。将混合物于设定至140℃的油浴中在氮气球下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(25毫升)和水(15毫升)稀释。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化，用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物，为淡黄色玻璃状物质(0.24克，46％)。
步骤B：7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6，8-二环丙基色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例106步骤C至G的方法，用7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二环丙基色满-4-羧酸乙酯代替希望的化合物而制成。MS(apci)m/z＝581.1(M+2H-Na)。
实施例108
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-8-环丙基色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001092
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯-8-环丙基色满-4-羧酸乙酯的制备：于8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例106步骤B)(0.59克，1.05毫摩尔)在甲苯(6毫升)中的搅拌着的溶液内，相继添加水(0.3毫升)、磷酸钾(0.67克，3.2毫摩尔)、三环己基膦(0.12克，0.42毫摩尔)和环丙基硼酸(0.18克，2.1毫摩尔)。搅拌所得混合物，并连接具有三通放气阀的氮气球，然后将烧瓶排空，并用氮气再充填五次。添加乙酸钯(II)(0.047克，0.21毫摩尔)，然后将烧瓶再一次排空，并用氮气再充填五次。将混合物于设定至100℃的油浴中在氮气球下搅拌1.5小时。将混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(25毫升)和水(15毫升)稀释。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化，用85/15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物，为黄色油状物(0.28克，51％)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-8-环丙基色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例106步骤C至G的方法，用7-(4-(叔丁氧羰基)-硝基苯氧基)-6-氯-8-环丙基色满-4-羧酸乙酯代替8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯而制成。MS(apci)m/z＝575.1(M+2H-Na)。
实施例109
6-氯-7-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001101
根据实施例33的方法，在步骤C中，用4-氟苯基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝519.2(M+H)
实施例110
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001111
根据实施例33的方法，在步骤C中，用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝569.2(M+H)
实施例111
6-氯-7-(4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001112
根据实施例33的方法，在步骤C中，用环丙基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝465.3(M+H)
实施例112
6-氯-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
根据实施例33的方法，在步骤C中，用3-(三氟甲基)苯基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝569.1(M+H)
实施例113
6-氯-7-(4-(2′-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001121
根据实施例33的方法，在步骤C中，用2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝570.1(M+H)
实施例114
7-(4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001122
步骤A：7-(4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例52步骤A；30毫克，0.056毫摩尔)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(14毫克，0.028毫摩尔)用叔丁基溴化锌(113微升，0.056毫摩尔)稀释，并搅拌1小时。将反应混合物装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(8毫克，0.016毫摩尔，56％产率)。
步骤B：7-(4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸：将7-(4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(10毫克，0.020毫摩尔)用THF(200微升)稀释，接着添加NaOH(98微升，0.098毫摩尔)和乙醇(100微升)。在搅拌3小时后，将反应混合物用0.5N HCl和乙酸乙酯稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质使用0.5毫米制备性TLC板纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，得到所要的化合物(0.8毫克，0.0017毫摩尔，8.5％产率)。MS(ESI)＝481.2(M+H)。
实施例115
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001131
步骤A：7-(4-(5-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；460毫克，1.22毫摩尔)用DCM(5毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(671微升，1.34毫摩尔)和DMF(1滴)。添加5-溴吡啶-2-胺(634毫克，3.66毫摩尔)和吡啶(966毫克，12.2毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用2N HCl、水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使此物质在硅胶上纯化，用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(450毫克，0.846毫摩尔，69.3％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将7-(4-(5-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(15毫克，0.094毫摩尔)、Na2CO3(25毫克，0.24毫摩尔)和Pd(PPh3)4(11毫克，0.0094毫摩尔)置于1毫升瓶中，并用甲苯(800微升)和水(80微升)稀释。将瓶用氩气吹洗，密封，并加热至100℃。在搅拌36小时后，将反应混合物装填至硅胶上，用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(30毫克，0.053毫摩尔，57％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(30毫克，0.053毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOH(266微升，0.27毫摩尔)和乙醇(200微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和0.5N HCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(27毫克，0.050毫摩尔，95％产率)。MS(ESI)＝535.1(M+H)。
下列化合物也根据实施例115，在步骤A中使用适当胺，并在步骤B中用适当硼酸替代4-氯苯基硼酸而制成。
Figure BDA0000085068780001141
Figure BDA0000085068780001171
实施例130
6-氯-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001172
步骤A：2-氯-4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶的制备：将4-(三氟甲基)苯基硼酸(319毫克，1.68毫摩尔)、2，4-二氯嘧啶(250毫克，1.68毫摩尔)、Na2CO3(445毫克，4.20毫摩尔)和Pd(PPh3)4(97.0毫克，0.0839毫摩尔)在5毫升反应瓶中混合，并用甲苯(3毫升)和水(300微升)稀释。将反应混合物用氩气吹洗，加热至60℃，并搅拌过夜。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(120毫克，0.464毫摩尔，27.6％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(实施例45步骤A；75毫克，0.20毫摩尔)、2-氯-4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(52毫克，0.20毫摩尔)、XPHOS(9.5毫克，0.020毫摩尔)、Pd2dba3(9.1毫克，0.0100毫摩尔)和Cs2CO3(130毫克，0.40毫摩尔)用THF(0.6毫升)稀释，并用氩气吹洗2分钟。将反应混合物加盖，加热至50℃，并搅拌过夜。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(50毫克，0.084毫摩尔，42％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.084毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加NaOH(502微升，0.50毫摩尔)和乙醇(500微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物使用0.5毫米制备性TLC板纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，得到所要的化合物(5毫克，0.0088毫摩尔，10％产率)。MS(ESI)＝570.1(M+H)
实施例131
6-氯-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001181
根据实施例130的方法，在步骤A中，用3-(三氟甲基)苯基硼酸替代4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝570.1(M+H)。
实施例132
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001191
根据实施例130的方法，在步骤A中，用4-氯苯基硼酸替代4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝536.1(M+H)。
实施例133
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
根据实施例130的方法，在步骤A中，用3-氯苯基硼酸替代4-(三氟甲基)苯基硼酸而制成。MS(ESI)＝536.1(M+H)。
实施例134
6-氯-7-(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001193
根据实施例130的方法，用5-溴-2-氯嘧啶替代2，4-二氯嘧啶而制成。MS(ESI)＝536.1(M+H)。
实施例135
6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001201
步骤A：2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶的制备：将2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶(100毫克，0.424毫摩尔，45.1％产率)、3-氯苯基硼酸(147毫克，0.940毫摩尔)、Na2CO3(249毫克，2.35毫摩尔)和Pd(PPh3)4(54.3毫克，0.0470毫摩尔)在瓶中混合，用甲苯(2毫升)和水(200微升)稀释，用氩气吹洗，密封，然后加热至100℃，并搅拌3小时。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(100毫克，0.424毫摩尔，45.1％产率)。
步骤B：2-(3-氯苯基)嘧啶-5-胺的制备：将2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶(100毫克，0.424毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加Zn粉(27.8毫克，0.424毫摩尔)和饱和NH4Cl(1毫升)。在搅拌3小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和10％碳酸钠稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质使用0.5毫米制备性TLC板纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，得到所要的化合物(25毫克，0.122毫摩尔，28.6％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；45毫克，0.12毫摩尔)用DCM(1毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(66微升，0.13毫摩尔)和DMF(1滴)。添加2-(3-氯苯基)嘧啶-5-胺(25毫克，0.12毫摩尔)和DIEA(52微升，0.30毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(45毫克，0.080毫摩尔，67％产率)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸：将6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(45毫克，0.080毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加NaOH(399微升，0.40毫摩尔)和乙醇(500微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2NHCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物使用0.5毫米制备性TLC板纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，得到所要的化合物(15毫克，0.028毫摩尔，35％产率)。MS(ESI)＝536.1(M+H)。
实施例136
6，8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001211
根据实施例79的方法，用7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(下文所示的合成)替代7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯而制成。MS(ESI)＝570.0(M+H)
7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备A；150毫克，0.365毫摩尔)用DCM(1.5毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(201微升，0.401毫摩尔)和DMF(1滴)。使氨(6.21毫克，0.365毫摩尔)鼓泡进入，历经10分钟。将反应混合物置于氮气下，并搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，装填至硅胶上，并用纯乙酸乙酯洗脱，得到7-(4-氨基甲酰基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(120毫克，0.293毫摩尔，80.2％产率)，为白色固体。
实施例137
6，8-二氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001212
根据实施例136的方法，用4-氯-2-(4-氯苯基)嘧啶替代2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪而制成。MS(ESI)＝570.0(M+H)。
实施例138
6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001221
步骤A：2-氰基-2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙酸甲酯的制备：将NMP(7毫升)添加至圆底瓶中，置于氮气下，并冷却至0℃。分批添加NaH(1.16克，29.1毫摩尔)，接着逐滴添加氰基乙酸甲酯(1.31毫升，14.5毫摩尔)(在3毫升NMP中)。在0℃搅拌30分钟后，添加2-溴-3，5-二氯吡啶(3.0克，13.2毫摩尔)，并将反应混合物加热至130℃，在此温度保持5小时。将反应混合物冷却，倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使无定形物质从甲醇结晶，得到所要的化合物(700毫克，2.86毫摩尔，21.6％产率)，为淡褐色针状物。
步骤B：2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙腈的制备：将2-氰基-2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(120毫克，0.490毫摩尔)用DMSO(1毫升)和水(40微升)稀释，接着添加氯化钠(14.3毫克，0.245毫摩尔)。将反应混合物加热至130℃，并搅拌3小时。将反应混合物冷却，装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(70毫克，0.374毫摩尔，76.4％产率)。
步骤C：2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备：于2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙腈(70毫克，0.37毫摩尔)在甲醇(1.5毫升)中的溶液内，添加氯化钴(II)六水合物(98毫克，0.41毫摩尔)和2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(55毫克，0.19毫摩尔，50％产率)。使溶液冷却至0℃，接着分批添加NaBH4(85毫克，2.2毫摩尔)。在搅拌5小时后，将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(55毫克，0.19毫摩尔，50％产率)。
步骤D：2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙胺的制备：将2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(50毫克，0.17毫摩尔)用DCM(500微升)稀释，接着添加TFA(500微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并放置于真空下，得到所要的化合物(32毫克，0.17毫摩尔，98％产率)。
步骤E：6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；60毫克，0.16毫摩尔)用DCM(1毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(88微升，0.18毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌10分钟后，添加2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙胺(30毫克，0.16毫摩尔)和DIEA(111微升，0.64毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物装填至硅胶上，并用5％-75％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到所要的化合物(40毫克，0.073毫摩尔，46％产率)。
步骤F：6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(40毫克，0.073毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOH(364微升，0.36毫摩尔)和乙醇(300微升)。在搅拌3小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(38毫克，0.073毫摩尔，100％产率)。
步骤G：6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：将6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(38毫克，0.073毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOMe(146微升，0.073毫摩尔)。在搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠(35毫克，0.067毫摩尔，92％产率)，为白色泡沫状物。MS(ESI)＝521.0(M+H)。
实施例139
6-氯-7-(4-(2-(2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
步骤A：2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备：将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-腈(340毫克，1.65毫摩尔)用甲苯(2.0毫升)稀释，放置于氮气下，并冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL-H(3292微升，3.29毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。使反应混合物温热至0℃，并添加乙酸(1毫升)，接着添加5毫升水。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，用Rochelle氏盐洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(115毫克，0.549毫摩尔，33.3％产率)，为透明油状物。
步骤B：2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备：于2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(115毫克，0.549毫摩尔)在THF(1毫升)中的搅拌着的溶液内，添加二甲胺(823微升，1.65毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃，并搅拌3小时。将反应混合物装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(50毫克，0.229毫摩尔，41.8％产率)。
步骤C：(E)-N，N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备：将2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(50毫克，0.229毫摩尔)用硝基甲烷(86.9微升，1.60毫摩尔)稀释，接着添加甲胺盐酸盐(9.28毫克，0.138毫摩尔)和乙酸钠(11.3毫克，0.138毫摩尔)。在搅拌5小时后，将反应混合物直接装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(40毫克，0.153毫摩尔，66.8％产率)。
步骤D：3-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备：将LiBH4(13.3毫克，0.613毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着逐滴添加氯代三甲基甲硅烷(155微升，1.23毫摩尔)。在搅拌15分钟后，使氩气鼓泡经过反应混合物，历经2分钟，以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加(E)-N，N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(40毫克，0.153毫摩尔)(在500微升THF中，发生气体逸出)。将反应混合物加热至回流，保持回流2小时，冷却至0℃，并用甲醇(300微升)小心地淬灭反应。将反应混合物浓缩，用DCM和20％KOH稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(20毫克，0.0858毫摩尔，56.0％产率)。
步骤E-G：6-氯-7-(4-(2-(2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例138的方法，用3-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺替代2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙胺而制成。MS(ESI)＝564.2(M+H)。
实施例140
6-氯-7-(4-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
根据实施例139的方法，用2，6-二甲氧基吡啶-3-甲醛替代2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛而制成。MS(ESI)＝513.3(M+H)。
实施例141
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体1
Figure BDA0000085068780001252
根据实施例36的方法，从6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(实施例33)开始而制成。MS(ESI)＝535.0(M+H)。
实施例142
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸，对映异构体2
Figure BDA0000085068780001253
根据实施例37的方法，从6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(实施例33)开始而制成。MS(ESI)＝535.0(M+H)。
实施例143
6，8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
步骤A：6，8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例115的方法，用6-(4-氯苯基)吡啶-2-胺代替5-溴吡啶-2-胺而制成。MS(apci)m/z＝569(M+H)。
步骤B：6，8-二氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例138步骤G的方法制成。MS(apci)m/z＝569(M+2H-Na)。
实施例144
6，8-二氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001262
步骤A：6，8-二氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例115的方法，用6-氯喹啉-2-胺代替5-溴吡啶-2-胺而制成。MS(apci)m/z＝543(M+H)。
步骤B：6，8-二氯-7-(4-(6-氯喹啉-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例204步骤G的方法制成。MS(apci)m/z＝543(M+2H-Na)。
实施例145
6，8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001271
步骤A：6，8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：根据实施例115的方法，用6-(3-氯苯基)吡啶-3-胺代替5-溴吡啶-2-胺而制成。MS(apci)m/z＝569(M+H)。
步骤B：6，8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例138步骤G的方法制成。MS(apci)m/z＝569(M+2H-Na)。
实施例146
6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001272
步骤A：6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯的制备：将4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(20毫克，0.057毫摩尔)用DCM(1毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(31微升，0.062毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌15分钟后，添加2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑(10毫克，0.057毫摩尔)和DIEA(25微升，0.14毫摩尔)。在搅拌12小时后，将反应混合物直接装填至biotage 25柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(17毫克，0.033毫摩尔，59％产率)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸甲酯(17毫克，0.033毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOH(166微升，0.17毫摩尔)和甲醇(200微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-氰基-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(10毫克，0.020毫摩尔，60％产率)。MS(APCI)＝498.9(M+1)。
实施例147
7-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001281
由实施例146的方法，在步骤A中，使用5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺替代2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑而制成。MS(ESI)＝533.0(M+1)。
实施例148
6-氯-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001282
步骤A：3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮的制备：将4-氯苯-1，3-二醇(100克，692毫摩尔)和3-氯丙酸(75.1克，692毫摩尔)在三氟甲烷磺酸(295毫升)中的溶液于75℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并慢慢倒入装有冰的2升烧杯中。向浆液中添加乙酸乙酯并搅拌，直到所有固体溶解为止。将混合物倒入分液漏斗中，除去水层，并用水洗涤所得有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法(硅胶)纯化，用15％乙酸乙酯/己烷的溶剂***混合物洗脱，提供所要的产物(162.6克，86％)。
步骤B：6-氯-7-羟基色满-4-酮的制备：在0℃，使3-氯-1-(5-氯-2，4-二羟苯基)丙-1-酮(140克，596毫摩尔)溶于2M NaOH水溶液(2085毫升)中，然后，使其温热至环境温度，历经随后的2小时。通过添加6M H2SO4使反应混合物酸化至pH值为～2。将所得固体通过过滤除去，并在高真空下干燥。将所得固体溶于THF(600毫升)中，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体用最少量的***处理，并超声处理，直到均匀悬浮液形成为止。通过过滤收集所得固体，得到所要的化合物(85.7克，73％)。
步骤C：6-氯-7-羟基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-酮(85.7克，432毫摩尔)在三甲基甲硅烷甲腈(134毫升，1008毫摩尔)中的溶液内，添加碘化锌(II)(6.89克，21.6毫摩尔)。反应混合物开始温热，并按需要用冰浴冷却。在环境温度保持2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(2x 400毫升)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(129克，100％)。
步骤D：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-羟基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(129克，433毫摩尔)和SnCl2二水合物(293克，1299毫摩尔)在浓HCl(435毫升)和冰乙酸(435毫升)中的溶液加热至125℃，并搅拌12小时。使反应混合物吸收在乙酸乙酯(500毫升)中，然后用水(3x 500毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(99克，100％)。
步骤E：6-氯-7-羟基色满-4-羧酸酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸(99克，433毫摩尔)在乙醇(650毫升)中的溶液内，添加硫酸(1.2毫升)，并将反应混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将所得固体通过过滤除去，并弃去。将滤液用乙酸乙酯(700毫升)稀释，用水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷的溶剂***洗脱，得到所要的化合物(46克，41％)。
步骤F：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-碘苯甲酸叔丁酯(25.9克，85.2毫摩尔)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(7.01毫升，34.1毫摩尔)用NMP(70毫升)稀释，并用氩气鼓泡20分钟。合并氯化亚铜(I)(16.9克，170毫摩尔)、6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(24.0克，93.7毫摩尔)和碳酸铯(55.5克，170毫摩尔)，并使用经NMP(30毫升)冲洗的小漏斗添加至反应混合物中。将反应混合物再吹洗10分钟，然后在氩气下加热至100℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却，然后直接装填至硅胶填充柱(2公斤)上，并用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到约10克产物。将产物使用biotage65进一步纯化，用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的化合物(14克，32.3毫摩尔，38.0％产率)，为粘稠油状物。
步骤G：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(8.62克，19.91毫摩尔)用DCM(40毫升)稀释，接着分批添加TFA(30毫升)。在搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并置于真空下度过周末。将残留物吸收在DCM中，并用饱和碳酸氢盐和1N HCl洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所要的化合物(7.278克，19.32毫摩尔，97.00％产率)，为良好白色泡沫状物。
步骤H：6-氯-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(30毫克，0.080毫摩尔)用DCM(1毫升)稀释，接着添加DCM中的草酰氯(2M)(44微升，0.088毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌15分钟后，添加2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑(14毫克，0.080毫摩尔)和DIEA(35微升，0.20毫摩尔)。在搅拌12小时后，将反应混合物直接装填至biotage 25柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物(17毫克，0.032毫摩尔，40％产率)。
步骤I：6-氯-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(17毫克，0.032毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOH(159微升，0.16毫摩尔)和乙醇(200微升)。在搅拌4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和1N HCl稀释，分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质使用0.5毫米制备性TLC板纯化，用10％甲醇/DCM洗脱，得到所要的化合物(5毫克，0.0098毫摩尔，31％产率)。MS(ESI)＝508.1(M+1)。
实施例149
6-氯-7-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001301
由实施例148的方法，在步骤A中，使用5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺替代2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑而制成。MS(ESI)＝542.1(M+1)。
实施例150
7-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001311
步骤A：7-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：在环境温度，将DMA中的4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(53毫克，0.141毫摩尔)和2-氨基-4-叔丁基噻唑(44.0毫克，0.281毫摩尔)相继用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(53.9毫克，0.281毫摩尔)和1-羟基-7-氮杂苯并***(19.1毫克，0.141毫摩尔)处理。将反应混合物加热至50℃，在此温度保持14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并使产物于SP1上纯化(20至65％乙酸乙酯/己烷)，提供所要的化合物(47毫克)。
步骤B：7-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸的制备：在环境温度，将2∶1THF-乙醇中的7-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(408微升，0.0408毫摩尔)用1N氢氧化钠(0.061毫升，0.061毫摩尔)处理。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用氯化氢(81.6微升，0.0816毫摩尔)酸化。将反应混合物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所要的产物(0.015克，76％)，为白色固体。MS(APCI)＝487.1(M+1)。
下列化合物根据实施例150的方法，使用适当起始物质制成。
Figure BDA0000085068780001312
Figure BDA0000085068780001321
Figure BDA0000085068780001331
Figure BDA0000085068780001341
实施例164
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001342
步骤A：N-(1，3-二氧代丙-2-基)苯甲酰胺的制备：将2-苯基噁唑-4-羧甲醛(5.0克，28.9毫摩尔)和2.0M氢氧化钠水溶液(50毫升)在250毫升锥形瓶中加热至70℃，直到溶解为止。剩余一些不溶性暗色物质，将其通过过滤除去。将反应混合物于冰浴中冷却，并酸化(硫酸)，同时使其漩涡打转。将所得固体通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，提供标题化合物(4.85克，88％)。
步骤B：N-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺的制备：将N-(1，3-二氧代丙-2-基)苯甲酰胺(1克，5.2毫摩尔)和(3-氯苯基)肼盐酸盐(0.94克，5.2毫摩尔)与1N HCl(5毫升)、乙醇(40毫升)混合，并添加浓HCl(1毫升)。将反应混合物加热至沸腾，保持沸腾10分钟，然后使其冷却。通过旋转蒸发除去溶剂。于所得残留物中，添加水(20毫升)和稀氢氧化铵(10％)至pH 11。将固体通过过滤收集，并用水洗涤，然后在真空下干燥，提供标题化合物(1.34克，88％)。
步骤C：1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-胺的制备：将N-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(1.34克，4.5毫摩尔)与68％硫酸(24毫升)于100℃一起加热2小时，然后在110℃加热3小时。将反应混合物用水(100毫升)稀释，并用氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯萃取含水混合物。将合并的萃液干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。在高真空下干燥固体，提供标题化合物(0.82克；94％)，为褐色固体。
步骤D：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：根据实施例148步骤H的方法制成，其中用1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-胺替代2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑，提供标题化合物(293毫克，100％)。
步骤E：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：使6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(280毫克，0.5毫摩尔)溶于2∶1四氢呋喃/乙醇(3毫升)中，并在环境温度用氢氧化钠(2毫升，1N溶液，2.0毫摩尔)处理。3小时后，将反应混合物用水(20毫升)稀释，用2N HCl(2毫升)酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，并在真空下除去溶剂，提供标题化合物(270毫克，102％)。
步骤F：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：使6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(250毫克，0.48毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，并在环境温度用甲醇中的0.5N甲醇钠(0.954毫升，0.48毫摩尔)处理。30分钟后，将反应混合物于真空中浓缩，用乙酸乙酯和己烷研磨，并在高真空下干燥，提供标题化合物(240毫克，92％)，为白色固体。MS(apci)＝526.0(M-Na+2H)
实施例165
6，8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
步骤A：6，8-二氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯的制备：于6-氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(5.04克，19.6毫摩尔)在50毫升DMF中的溶液内，添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.74克，20.5毫摩尔)。将所得混合物在60℃加热40分钟，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取产物，然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到所要的产物(3.5克，61.2％产率)，为油状物，将其直接使用于下一步骤。
步骤B：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将6，8-二氯-7-羟基色满-4-羧酸乙酯(2.50克，8.59毫摩尔)、4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(2.20克，9.12毫摩尔)和碳酸钾(1.8克，13毫摩尔)在50毫升NMP中的混合物用氩气脱气10分钟，然后于80℃加热过夜。在搅拌过夜后，将反应混合物冷却至环境温度并用600毫升水稀释。用1N HCl调节pH值至1-2，并通过过滤收集所得固体。然后，使此固体溶于乙酸乙酯中，将溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到所要的产物(2.74克，62.3％产率)，为油状物。
步骤C：7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.70克，5.27毫摩尔)在25毫升THF和25毫升饱和氯化铵中的混合物内，在氩气下，添加锌粉(3.45克，52.7毫摩尔)。在环境温度保持1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并过滤。分离两相滤液，并用盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到所要的产物(2.20克，86.5％产率)，为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z＝482(M+H)。
步骤D：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯的制备：于7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(2.1克，4.4毫摩尔)在20毫升DMF中的溶液内，在70℃，逐滴添加亚硝酸异丁酯(1.29毫升，10.9毫摩尔)，历经十分钟。在另外15分钟后，将反应混合物冷却至环境温度，并倒入600毫升水中。用乙酸乙酯萃取产物，然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到所要的产物(1.85克，90.9％产率)，为泡沫状物。
步骤E：4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：于7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6，8-二氯色满-4-羧酸乙酯(1.85克，3.96毫摩尔)在20毫升DCM中的溶液内，添加三氟乙酸(10毫升)。在环境温度搅拌1小时后，将混合物浓缩成粘性残留物。将残留物溶于乙酸乙酯中，并相继用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后，将溶液用硫酸钠干燥并过滤。使滤液浓缩，得到所要的产物(1.85克，90.9％产率)，为粉末状物。
步骤F-H：6，8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的制备：根据实施例164步骤D-F的方法，用4-(6，8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸替代4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸而制成，提供标题化合物。MS(apci)＝558.0(M-Na+2H)
实施例166
6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001381
步骤A：1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺的制备：向乙醇(28毫升)中添加钠(0.407克，17.7毫摩尔)，并将混合物搅拌约30分钟。于其中添加(3，4-二氟苯基)肼盐酸盐(1.00克，5.54毫摩尔)和(E)-3-乙氧基丙烯腈(0.912毫升，8.86毫摩尔)，并将反应混合物加热至回流，保持回流16小时。将反应混合物用水(30毫升)稀释，并用5M盐酸酸化至pH 3。将反应混合物在环境温度再搅拌2小时，然后通过添加5M氢氧化钠中和(pH 7)。浓缩反应混合物，除去大部分乙醇。将所得悬浮液用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20-100％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱，得到所要的产物(0.250克，1.28毫摩尔，23.1％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.050克，0.13毫摩尔)、1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(0.028克，0.15毫摩尔)和3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-醇(0.018克，0.13毫摩尔)在DMF(0.7毫升)中的溶液内，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.028克，0.15毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌60小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，用5-70％EtOAc/己烷的线性梯度液洗脱，得到所要的产物(0.067克，0.12毫摩尔，91％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：于6-氯-7-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(0.067克，0.121毫摩尔)在3∶1THF/MeOH(1毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠(0.133毫升，0.133毫摩尔)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用稀HCl酸化，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所要的产物(0.039克，0.0742毫摩尔，61.3％产率)。MS(apci)：m/z＝526.1(M+H)。
下列化合物根据实施例166的方法，使用适当起始物质制成。
Figure BDA0000085068780001401
下列化合物根据实施例166步骤B-C的方法，使用适当起始物质制成。
Figure BDA0000085068780001402
Figure BDA0000085068780001411
实施例180
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001412
根据实施例39的方法，在步骤A中，用4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸代替4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，并用3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺代替6-溴吡啶-2-胺而制成。MS(apci)m/z＝524.1(M+H)。
实施例181
6-氯-7-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001413
根据实施例39的方法，在步骤A中，用4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸代替4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，并用3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺代替6-溴吡啶-2-胺而制成。MS(apci)m/z＝508.2(M+H)。
实施例182
6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2
Figure BDA0000085068780001421
步骤A：7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；1.0克，2.65毫摩尔)用二氯甲烷(10毫升)稀释，接着添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(1.46毫升，2.92毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌20分钟后，添加6-溴吡啶-2-胺(0.505克，2.92毫摩尔)和二异丙基乙胺(1.16毫升，6.64毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后加热至70℃，在此温度保持4小时。将反应混合物冷却，接着直接装填至Biotage 40柱上，用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(500毫克，0.940毫摩尔，35.4％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将7-(4-(6-溴吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(59毫克，0.38毫摩尔)、Na2CO3(30毫克，0.28毫摩尔)和Pd(PPh3)4(11毫克，0.0094毫摩尔)置于1毫升瓶中，并用甲苯(800微升)和水(80微升)稀释。将瓶用氩气吹洗，密封并加热至100℃。在搅拌12小时后，将反应混合物冷却，并直接装填至biotage 25柱上，用5％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫摩尔，94％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫摩尔)用THF(1毫升)稀释，接着添加1N NaOH水溶液(444微升，0.44毫摩尔)和乙醇(500微升)。在搅拌4小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和1N HCl水溶液稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(45毫克，0.084毫摩尔，95％产率)。MS(ESI，正)m/z＝535.3。
步骤D：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯的制备和对映异构体的分离：将6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(45毫克，0.0841毫摩尔)用甲苯(600微升)稀释，接着添加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(202微升，0.841毫摩尔)。将反应混合物加热至60℃，并搅拌24小时。将反应混合物直接装填至Biotage 25柱上，用5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯(45毫克，0.0761毫摩尔，90.5％产率)。此物质经由超临界流体色谱法拆分，采用
Figure BDA0000085068780001431
OJ-H柱(3x 15公分)，用35％乙醇/二氧化碳在100巴洗脱，使用3毫升注射和140毫升/分钟的流率。收集含有吸收峰2的洗脱份，并除去挥发性物质，提供6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯的对映异构体2。
步骤E：6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2的制备：将6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸叔丁酯的对映异构体2(10毫克，0.017毫摩尔)用二氯甲烷(100微升)稀释，接着添加三氟乙酸(100微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到6-氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2(9.0毫克，0.017毫摩尔，99％产率)。MS(apci，正)m/z＝535.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(br s，1H)，8.35(d，1H)，7.96(d，2H)，7.90-7.85(m，4H)，7.48-7.42(m，4H)，7.05(d，2H)，6.60(s，1H)，4.29-4.23(m，2H)，3.82(t，1H)，2.36(dd，1H)，2.19-2.10(m，1H)。
实施例183
6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
Figure BDA0000085068780001441
步骤A：6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；100毫克，0.265毫摩尔)用二氯甲烷(5毫升)稀释，接着添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(146微升，0.292毫摩尔)和二甲基甲酰胺(1滴)。在搅拌30分钟后，将小等分试样用甲醇稀释5分钟。此等分试样的薄层色谱法显示完全转化成甲酯。添加6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(63.7毫克，0.292毫摩尔)和二异丙基乙胺(116微升，0.664毫摩尔)，并将反应混合物在35℃搅拌1小时。将反应混合物直接装填至Biotage 25柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.0867毫摩尔，32.7％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(50毫克，0.087毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加NaOH水溶液(433微升，0.43毫摩尔)和乙醇(100微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和0.5N HCl水溶液稀释。分离各层，并将有机层浓缩，得到6-氯-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(35毫克，0.064毫摩尔，74％产率)。MS(apci，正)m/z＝548.8.1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ13.06(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(d，2H)，7.95(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.06(d，2H)，6.76(s，1H)，4.30-4.26(m，1H)，4.10(dt，1H)，3.86(t，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)。
实施例184
6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001442
步骤A：2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺的制备：
步骤A1：将2，6-二氯吡啶-3-甲醛(1克，5.68毫摩尔)用甲醇钠(11.4毫升，5.68毫摩尔)(在甲醇中的溶液)稀释，并加热至55℃。在搅拌3小时后，将反应混合物直接装填至硅胶柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.695克，4.05毫摩尔，71.3％产率)。
步骤A2：将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(200毫克，1.17毫摩尔)、环丙基硼酸(200毫克，2.33毫摩尔)、碳酸钠(371毫克，3.50毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(67.3毫克，0.0583毫摩尔)合并，用甲苯(2毫升)和水(200微升)稀释。将反应瓶用氩气吹洗，加热至90℃，并搅拌12小时。将反应混合物冷却，装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(121毫克，0.683毫摩尔，58.6％产率)。
步骤A3：将6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(121毫克，0.683毫摩尔)用硝基甲烷(259微升，4.78毫摩尔)稀释，接着添加甲胺盐酸盐(27.7毫克，0.410毫摩尔)和乙酸钠(33.6毫克，0.410毫摩尔)。在搅拌4小时后，将反应混合物直接装填至硅胶柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯己烷洗脱，得到(E)-6-环丙基-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶(135毫克，0.613毫摩尔，89.8％产率)。
步骤A4：于硼氢化锂(1226微升，2.45毫摩尔)在THF中的搅拌着的溶液内，逐滴添加氯代三甲基甲硅烷(622微升，4.90毫摩尔)。在搅拌15分钟后，使氩气鼓泡经过反应混合物，历经2分钟，以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加(E)-6-环丙基-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶(135毫克，0.613毫摩尔)(在1毫升THF中)。将反应混合物加热至回流，保持回流2小时，然后冷却至0℃，并用甲醇(1毫升)小心地淬灭反应。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷和20％KOH水溶液稀释。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(118毫克，0.614毫摩尔，100％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(200毫克，0.531毫摩尔)和1-羟基苯并***一水合物(89.4毫克，0.584毫摩尔)的搅拌着的溶液中，添加2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(117毫克，0.610毫摩尔)(在二甲基甲酰胺中，3毫升)。添加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(112毫克，0.584毫摩尔)，并将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(136毫克，0.247毫摩尔，46.5％产率)。MS(apci+es，正)m/z＝552.2。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(133毫克，0.241毫摩尔)用四氢呋喃(2毫升)稀释，接着添加NaOH水溶液(603微升，1.21毫摩尔)和乙醇(1毫升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl水溶液稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(70毫克，0.134毫摩尔，55.5％产率)。MS(es+apci，正)m/z＝523.2.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，6.96(d，2H)，6.54(s，1H)，6.47(d，1H)，4.25(dd，2H)，3.74(t，1H)，3.68(t，2H)，3.02(t，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.19-2.08(m，2H)，1.13-1.09(m，2H)，0.93-0.89(m，2H)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐的制备：将6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(70毫克，0.13毫摩尔)用甲醇(1毫升)稀释，接着添加NaOMe(268微升，0.13毫摩尔)。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并在高真空压力下干燥2小时。将此物质用己烷稀释，超声处理，并浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐(40毫克，0.076毫摩尔，57％产率)。MS(es+apci，正)m/z＝523.2。
实施例185
6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠的对映异构体2
Figure BDA0000085068780001471
步骤A：6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-胺的制备：于6-氯哒嗪-3-胺(3.00克，23.2毫摩尔)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(5.72克，30.1毫摩尔)、氟化铯(9.15克，60.2毫摩尔)、三乙胺(4.84毫升，34.7毫摩尔)在正-丙醇(100毫升)中的经氩气脱气的溶液内，添加二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.953克，1.16毫摩尔)，并将反应混合物加热至回流，保持回流3小时。添加水，以使固体沉淀，通过过滤收集该固体。使固体于SP1***上纯化(0-10％MeOH/EtOAc)，得到6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-胺(1.5克，6.27毫摩尔，27.1％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；2.137克，5.701毫摩尔)在DCE(6毫升)和DMF(1滴)中的溶液内，添加二草酰氯(0.5968毫升，6.841毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。气体的逸出数次变得缓慢，以及在此活化步骤期间内，再添加3滴DMF。添加吡啶(24毫升)和6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-胺(1.5克，6.271毫摩尔)，并将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸、碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使粗物质从EtOAc/己烷沉淀，得到6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(1.83克，3.070毫摩尔，53.86％产率)。MS(apci，正)m/z＝597.9。
步骤C：6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备和对映异构体的分离：于6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(1.83克，3.07毫摩尔)在40毫升3∶1THF/EtOH中的溶液内，添加氢氧化钠(12.3毫升，12.3毫摩尔)。将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。将粗物质和1M HCl(50毫升)合并，并搅拌3小时。此物质经由超临界流体色谱法拆分，采用
Figure BDA0000085068780001481
OJ-H柱(3x 15公分)，用35％乙醇/二氧化碳在100巴洗脱，使用3毫升注射和140毫升/分钟的流率。收集含有吸收峰2的洗脱份，并除去挥发性物质，提供6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2(0.730克，1.29毫摩尔，41.9％产率)，为白色固体。MS(apci，正)m/z＝569.9。
步骤D：6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐的对映异构体2的制备：于6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的对映异构体2(0.035克，0.0616毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的悬浮液内，添加甲醇钠(0.123毫升，0.0616毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到6-氯-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸酯的对映异构体2的钠盐。MS(apci，正)m/z＝570.0.1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ11.60(br s，1H)，8.52(d，1H)，8.41-8.36(m，3H)，8.13(d，2H)，7.93(d，2H)，7.59(s，1H)，6.99(d，2H)，6.62(s，1H)，4.26-4.13(m，2H)，3.27(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)。
实施例186
6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠
Figure BDA0000085068780001482
步骤A：2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺的制备：
步骤A1：将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-腈(1.0克，4.84毫摩尔)用甲苯(5.0毫升)稀释，置于氮气下，并冷却至-78℃。逐滴添加DIBAL-H(9.68毫升，9.68毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。使反应混合物温热至0℃，并逐滴添加乙酸(2毫升，在8毫升水中)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，用Rochelle氏盐洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将此物质装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(337毫克，1.61毫摩尔，33.2％产率)，为透明油状物。
步骤A2：将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(176毫克，0.840毫摩尔)、环丙基硼酸(152毫克，1.76毫摩尔)、碳酸钠(267毫克，2.52毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(48.5毫克，0.0420毫摩尔)合并，用甲苯(2毫升)和水(200微升)稀释。将反应瓶用氩气吹洗，加热至90℃，并搅拌24小时。将反应混合物冷却，装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(130毫克，0.604毫摩尔，71.9％产率)。
步骤A3：将2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(130毫克，0.604毫摩尔)用硝基甲烷(229微升，4.23毫摩尔)稀释，接着添加甲胺盐酸盐(24.5毫克，0.363毫摩尔)和乙酸钠(29.7毫克，0.363毫摩尔)。在搅拌4小时后，将反应混合物装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(E)-2-环丙基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(26毫克，0.101毫摩尔，16.7％产率)。
步骤A4：于硼氢化锂(232微升，0.465毫摩尔)在THF中的搅拌着的溶液内，逐滴添加氯代三甲基甲硅烷(118微升，0.930毫摩尔)。在搅拌15分钟后，使氩气鼓泡经过反应混合物，历经2分钟，以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加(E)-2-环丙基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(30毫克，0.116毫摩尔)(在1毫升THF中)。将反应混合物加热至回流，保持回流2小时，然后冷却至0℃，并用甲醇(1毫升)小心地淬灭反应。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷和20％KOH水溶液稀释。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(26毫克，0.113毫摩尔，97.2％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；50毫克，0.13毫摩尔)用二氯甲烷(2毫升)稀释，接着添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(73微升，0.15毫摩尔)和DMF(1滴)。在搅拌15分钟后，添加2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(31毫克，0.13毫摩尔)和二异丙基乙胺(69微升，0.40毫摩尔)。在搅拌1小时后，将反应混合物装填至硅胶上，并用100％乙酸乙酯洗脱，得到6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(15毫克，0.025毫摩尔，19％产率)。MS(es+apci，正)m/z＝589.2。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(15毫克，0.025毫摩尔)用THF(200微升)稀释，接着添加1N NaOH水溶液(127微升，0.13毫摩尔)和乙醇(100微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl水溶液稀释。分离各层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(14毫克，0.025毫摩尔，98％产率)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐的制备：将6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(15毫克，0.027毫摩尔)用甲醇(1毫升)稀释，接着添加甲醇中的NaOMe(53微升，0.027毫摩尔)。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并在高真空压力下干燥2小时。将此物质用己烷稀释，超声处理，并浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐(15毫克，0.027毫摩尔，100％产率)，为白色固体。MS(es+apci，正)m/z＝561.1.1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ8.59(br s，1H)，7.81(d，2H)，7.75(d，1H)，7.54(d，1H)，7.49(s，1H)，6.95(d，2H)，6.57(s，1H)，4.17(br s，2H)，3.55-3.53(m，3H)，3.35-3.31(m，4H)，3.11-3.09(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)。
实施例187
6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸
步骤A：3-(2-氨基乙基)-6-环丙基-N，N-二甲基吡啶-2-胺的制备
步骤A1：将2，6-二氯吡啶-3-甲醛(500毫克，2.84毫摩尔)用二甲胺(3125微升，6.25毫摩尔)稀释，并加热至50℃。在搅拌3小时后，将反应混合物装填至硅胶柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛(155毫克，0.840毫摩尔，29.6％产率)。
步骤A2：将6-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛(155毫克，0.840毫摩尔)、碳酸钠(267毫克，2.52毫摩尔)、环丙基硼酸(108毫克，1.26毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(48.5毫克，0.0420毫摩尔)用甲苯(2毫升)和水(200微升)稀释。将反应混合物用氩气吹洗，密封，并加热至90℃。在搅拌4小时后，将反应混合物冷却，装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛(100毫克，0.526毫摩尔，62.6％产率)。
步骤A3：将6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲醛(100毫克，0.526毫摩尔)用硝基甲烷(199微升，3.68毫摩尔)稀释，接着添加甲胺盐酸盐(21.3毫克，0.315毫摩尔)和乙酸钠(25.9毫克，0.315毫摩尔)。在搅拌4小时后，将反应混合物直接装填至硅胶柱上，并用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯己烷洗脱，得到(E)-6-环丙基-N，N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-胺(123毫克，0.527毫摩尔，100％产率)。
步骤A4：于硼氢化锂(1055微升，2.11毫摩尔)(在2毫升THF中)的搅拌着的溶液中，逐滴添加氯代三甲基甲硅烷(535微升，4.22毫摩尔)。在搅拌15分钟后，使氩气鼓泡经过反应混合物，历经2分钟，以除去反应混合物中的任何三甲基甲硅烷。添加(E)-6-环丙基-N，N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-胺(123毫克，0.527毫摩尔)(在1毫升THF中)。将反应混合物加热至回流，保持回流2小时，然后冷却至0℃，并用甲醇(1毫升)小心地淬灭反应。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷和20％KOH水溶液稀释。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-氨基乙基)-6-环丙基-N，N-二甲基吡啶-2-胺(107毫克，0.521毫摩尔，98.8％产率)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备B；200毫克，0.531毫摩尔)用二氯甲烷(2毫升)稀释，接着添加二氯甲烷中的草酰氯(2M)(292微升，0.584毫摩尔)和二甲基甲酰胺(1滴)。在搅拌15分钟后，添加3-(2-氨基乙基)-6-环丙基-N，N-二甲基吡啶-2-胺(109毫克，0.531毫摩尔)和二异丙基乙胺(277微升，1.59毫摩尔)。在搅拌2小时后，将反应混合物装填至硅胶上，并用5％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(77毫克，0.137毫摩尔，25.7％产率)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸的制备：将6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸乙酯(77毫克，0.14毫摩尔)用四氢呋喃(1毫升)稀释，接着添加NaOH水溶液(341微升，0.68毫摩尔)和乙醇(500微升)。在搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和2N HCl水溶液稀释。将水层的pH值用1NNaOH水溶液调节至6，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(70毫克，0.13毫摩尔，96％产率)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠盐的制备：将6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸(77毫克，0.14毫摩尔)用THF(500微升)稀释，接着添加甲醇中的NaOMe(287微升，0.14毫摩尔)。在搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，得到6-氯-7-(4-(2-(6-环丙基-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-羧酸钠(50毫克，0.093毫摩尔，65％产率)。MS(es+apci，正)m/z＝536.2.1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ8.51(t，1H)，7.82(dd，2H)，7.55(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.92(dd，2H)，6.50(d，1H)，6.32(dd.1H)，4.21(t，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，3.20(br s，1H)，2.92(s，3H)，2.92(s，3H)，2.83(t，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)，1.25(br s，1H)，0.96-0.93(m，1H)，0.88-0.79(m，2H)。
根据本文所述方法制成的其它化合物示于下表中。
Figure BDA0000085068780001531
Figure BDA0000085068780001541
Figure BDA0000085068780001551
Figure BDA0000085068780001561
Figure BDA0000085068780001571
Figure BDA0000085068780001581
Figure BDA0000085068780001591
Figure BDA0000085068780001601
Figure BDA0000085068780001611

Claims (21)

1.一种通式(I)化合物或其可药用盐，
其中：
A为CN、Cl、或环丙基；
A1为H、Cl、Br或环丙基；
R1为-W-L1-hetAr1；
W为-CONR3a-；
R3a为H；
L1为-(CRaRb)n-或
Figure FDA0000415581950000012
n为0或2；
Ra和Rb为H；
hetAr1为杂芳基环，选自以下结构：
Figure FDA0000415581950000013
其中m为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个Rc取代基取代，
或hetAr1为5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基和CF3；
或hetAr1为5,6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3；
或hetAr1为任选被卤素取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基；
D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；
D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；
各Rc独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、环丙基、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)氨基和5-6元氮杂环基团；
Ar为任选被一个或多个Rd取代基取代的苯基；
各Rd独立选自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、卤素、-S(1-6C烷基)和CF3，
或两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环；
hetAr2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和-O(1-6C烷基)；
R7a、R7b和R8为H；以及
R10为H。
2.如权利要求1的化合物，其中：
A为CN、Cl或环丙基；
A1为H、Cl、Br或环丙基；
R1为-W-L1-hetAr1；
W为-CONR3a-；
R3a为H；
L1为-(CRaRb)n-；
n为0或2；
Ra和Rb为H；
hetAr1为杂芳基环，选自以下结构：
Figure FDA0000415581950000021
其中m为0或1，以及所述杂芳基环中的每个任选被一个或多个Rc取代基取代，
或hetAr1为C-连结的5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素和OMe的取代基取代；
D1、D2和D3中的一个或两个为N，其余为CH；
D4、D5和D6中的零个或一个为N，其余为CH；
各Rc独立选自卤素、CF3、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、环丙基、-S(1-6C烷基)和二(1-6C烷基)氨基；
Ar为任选被一个或多个Rd取代基取代的苯基；
各Rd独立选自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、卤素、-S(1-6C烷基)和CF3，
或两个相邻Rd取代基和它们所连接的原子一起形成5-6元氧杂环；
hetAr2为任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自CF3和-O(1-6C烷基)；
R7a、R7b和R8为H；以及
R10为H或Me。
3.如权利要求1的化合物，其中-W-L1-为-CONH-或-CONHCH2CH2-。
4.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构
Figure FDA0000415581950000031
其任选被一个或多个Rc取代基取代。
5.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure FDA0000415581950000032
其任选被一个或多个Rc取代基取代。
6.如权利要求5的化合物，其中m为0。
7.如权利要求5的化合物，其中m为1。
8.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为杂芳基环，具有以下结构：
Figure FDA0000415581950000033
其任选被一个或多个Rc取代基取代。
9.如权利要求8的化合物，其中m为0。
10.如权利要求8的化合物，其中m为1。
11.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为5-元杂芳基环，具有2-3个独立选自N、O和S的环杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基和苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、-O(1-6C烷基)和(1-6C)烷基。
12.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为5,6-二环杂芳基，具有两个独立选自N、O和S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、卤素和CF3。
13.如权利要求1的化合物，其中hetAr1为任选被卤素取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。
14.如权利要求1的化合物，其中A为Cl。
15.如权利要求1的化合物，其中A为CN。
16.如权利要求1的化合物，其中A1为Cl。
17.如权利要求1的化合物，其中R10为氢。
18.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自:
Figure FDA0000415581950000041
Figure FDA0000415581950000051
Figure FDA0000415581950000061
Figure FDA0000415581950000071
Figure FDA0000415581950000081
Figure FDA0000415581950000091
Figure FDA0000415581950000101
Figure FDA0000415581950000111
Figure FDA0000415581950000121
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Figure FDA0000415581950000261
Figure FDA0000415581950000271
19.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项的式I化合物，或其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。
20.如权利要求1至18中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫障碍。
21.一种制备如权利要求1的化合物或其可药用盐的方法，其包括：
(a)对于式I化合物，其中A为CN，且A1为氢，使具有式(II)的相应化合物和具有式(III)的相应化合物在碱存在下反应；
Figure FDA0000415581950000281
其中P1表示氢原子或羧基保护基，以及Z1表示离去原子或基团，
Figure FDA0000415581950000282
或
(b)对于式I化合物，其中A为H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基，以及A1为H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基，使具有式(IV)的相应化合物和具有式(V)的相应化合物在碱存在下偶联，以及如果需要则除去所述吸电子基；
Figure FDA0000415581950000283
其中P2如关于P1所定义，
其中E为吸电子基，以及Z2为离去原子，或
(c)对于式I化合物，其中A为H、Cl、(1-4C烷基)或环丙基，以及A1为(1-4C烷基)、Cl、Br或环丙基，使具有式(VI)的相应化合物和具有式(VII)的相应化合物在铜盐或钯催化剂存在下，在配体和碱存在下偶联；
Figure FDA0000415581950000291
其中P2如关于P1所定义，
Figure FDA0000415581950000292
或
(d)对于式I化合物，其中hetAr1为具有以下结构的杂芳基环，
Figure FDA0000415581950000293
                         其中m为1，
使具有式(VIIIa)的相应化合物和具有式ArB(OH)2或ArZnBr的化合物在钯催化剂和碱存在下反应；
Figure FDA0000415581950000294
其中P3如关于P1所定义，以及X1为离去原子或基团，或
(e)使相应的式(IX)化合物或其反应性衍生物和式(X)化合物或其反应性衍生物偶联
Figure FDA0000415581950000301
其中P4如关于P1所定义，以及R1a表示H-XaH，其中Xa为HN或OC(=O)；
                           式(X)
                         R1-L1-Xb-H
                            (X)
其中Xb表示C(=O)O或NH；
(f)对于式I化合物，其中L1为键，使具有式(XI)的相应化合物和具有式X2-R1的化合物，其中X2为离去基或原子，在钯催化剂和配体存在下反应
Figure FDA0000415581950000302
其中P5如关于P1所定义；
(g)对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为环丙基，以及W为C(=O)NH，使具有式(XII)的相应化合物和4当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在100℃和150℃间的温度反应，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为-tBu时，与具有式H2N-L1-R1的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X3-L1-R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；
Figure FDA0000415581950000311
其中P6如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为-O-叔丁基、-NH2或-NH-L1-R1，或
(h)对于式I化合物，其中A为环丙基，A1为氢，以及W为C(=O)NH，使具有式(XIII)的相应化合物和3当量的环丙基硼酸，在适当碱、金属催化剂和配体存在下，在90℃和150℃间的温度反应，接着如果需要则除去吸电子基，以及当B为O-tBu时，与具有式H2N-L1-R1的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X3-L1-R1的化合物偶联，其中X3为离去基或原子；
Figure FDA0000415581950000312
其中P7如关于P1所定义，E为吸电子基，以及B为O-叔丁基、NH2或NH-L1-R1；以及
除去任何一个或多个保护基，和如果需要则形成盐。
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