CN102317269A - 新氨基氮杂杂环甲酰胺类 - Google Patents
新氨基氮杂杂环甲酰胺类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102317269A CN102317269A CN2010800071651A CN201080007165A CN102317269A CN 102317269 A CN102317269 A CN 102317269A CN 2010800071651 A CN2010800071651 A CN 2010800071651A CN 201080007165 A CN201080007165 A CN 201080007165A CN 102317269 A CN102317269 A CN 102317269A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinazoline
- amino
- phenyl
- methane amide
- ethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XHMMTHLOALYNOU-UHFFFAOYSA-N CCOc1cccc(C(Nc2cccc(CNc(c3ccc4)ncnc3c4C(N)=O)c2)=O)c1 Chemical compound CCOc1cccc(C(Nc2cccc(CNc(c3ccc4)ncnc3c4C(N)=O)c2)=O)c1 XHMMTHLOALYNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWKUMNCVZQXJP-UHFFFAOYSA-N COC(c1cccc2c1ncnc2NCc1cccc(C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound COC(c1cccc2c1ncnc2NCc1cccc(C(F)(F)F)c1)=O GEWKUMNCVZQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCOWFUKWQGOSO-UHFFFAOYSA-N NC(c(cccc12)c1ncnc2NC(CCN1CCCC1)c1cc(N)ccc1)=O Chemical compound NC(c(cccc12)c1ncnc2NC(CCN1CCCC1)c1cc(N)ccc1)=O MCCOWFUKWQGOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRQRIYZFRKJTH-UHFFFAOYSA-N NC(c(cccc12)c1ncnc2NCc1cc(NC(c2cccc(O)c2)=O)ccc1)=O Chemical compound NC(c(cccc12)c1ncnc2NCc1cc(NC(c2cccc(O)c2)=O)ccc1)=O CGRQRIYZFRKJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明提供了式(I)的新的被取代的氨基氮杂杂环甲酰胺化合物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的应用。
Description
发明领域
本发明涉及一系列可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病、诸如癌症的被取代的氨基氮杂杂环甲酰胺类化合物。本发明还包括所述化合物在哺乳动物、尤其是人中治疗过度增殖性疾病的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。
相关技术概述
蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1 995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定序列模体一般对应于这些激酶的各族(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1 992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1 993)；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫***疾病和病症、中枢神经***疾病和病症及血管生成。
人们早已了解，包含酶类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB等的信号转导通路介导增加多种细胞的抗细胞凋亡或存活响应。有相当多的数据表明，此通路是很多生长因子抑制细胞凋亡使用的重要存活通路。酶PI3K由一系列生长和存活因子(例如EGF、PDGF)并且通过产生多磷脂酰肌醇激活，并引发激活下游信号传导事件，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)(也称为Akt)的活性。在宿主组织(例如血管内皮细胞)及瘤形成中也是如此。
蛋白激酶70S6K，70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且通过响应多种有丝***原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物(TORC1)的控制。p70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKCζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。
酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置(translational apparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5′转录起始端(称为5′TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。
除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝***响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从G1期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的G1期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的p70S6K的结果。
p70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999)59：1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(Localization of PS6K toChromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification inBreast Cancer))。
染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见M.Barlund，O.Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst，G.Sauter，O.-P.Kallioniemi和Kallioniemi A.，Cancer Res.，2000，60：5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增包括PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000)：60，第5371-5375页)。
p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。
在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到p70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。
在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKB1激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKB1突变。
p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了p70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。
在WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO06/136821、WO 06/071819、WO 06/131835和WO 08/140947中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。
本发明化合物的另一个分子靶标是极光激酶(Aurora kinase)(A、B和C)。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的极光激酶家族在细胞***期间执行必不可少的功能。这三种哺乳动物旁系同源基因(Paralogue)的序列非常相似，但在其位置、功能、底物及调控配偶体(regulatory partners)上有显著不同。极光A在有丝***期间主要与纺锤极有关，其在此期间为中心体分离和成熟所需要(Sausville EA.极光激酶开始作为癌症药物靶点(Aurora kinasesdawn as cancer drug targets)，Nat.Med.，(2004)10：234-235(2004)。纺锤体组装需要：XKLP 2(TPX2)靶点的靶蛋白通过需要Ran-GTP的机制使极光A靶向纺锤极微管(Marumoto T，Zhang D，Saya H.极光A-纺锤极的维护者(Aurora A-A guardian of poles)，Nature，(2005)542-50(2005)。极光A还在减数***中起作用，促进***成熟、极体排出、纺锤体定位和退出中期I。极光A通过磷酸化/脱磷酸和降解而调控。蛋白磷酸酶1负调控极光，且该相互作用受TPX2调控。在有丝***中极光B是具有多种功能的染色体过客蛋白。过客复合物的两种其它的组分，即内部着丝粒蛋白(INCENP)和生存素的功能为激酶的铆定因子和调节因子(Bishop JD和Shumacher JM.极光B对内部着丝粒蛋白(INCENP)的羧基端的磷酸化刺激极光B的激酶活性(Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of InnerCentromere Protein(INCENP)by the aurora B Kinase Stimulates auroraB Kinase Activity)，J.Biol.Chem.(2002)277：27577-27580)。极光B为组蛋白H3磷酸化、凝缩蛋白(condensin)靶向和正常的染色体压缩所需要。近来还显示其对于染色体双极定向、动粒-微管相互作用和纺锤体组装检查点是必不可少的。极光B对胞质***的完成是必不可少的。肌球蛋白II调节链、波形蛋白、结蛋白和胶质细胞原纤维酸性蛋白属于其卵裂沟底物。极光B磷酸化MgcRacGAP，将其转化为收缩环中RhoA的活化剂(Minoshima Y，Kawashima T，Hirose K，Tonozuka Y，Kawajiri A，Bao Y，Deng X，Tatsuka M，Narumiya S，May W在胞质***期间极光B磷酸化将MgcRacGAP转化为RhoGAP(Phosphorylation by aurora B convertsMgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis)。Dev.Cell，(2003)4：549-560)。关于极光C激酶已知的知识少很多，除了其似乎优先在减数***细胞中表达。在细胞周期内，极光激酶通过它们结合的配偶体-底物INCENP、存活蛋白和TPX2辅助它们移动至它们的亚细胞靶点。这提供了另外的水平的调节，其对于有丝***事件的组合编排(choreography)可能是重要的。
在人类癌症中极光A和B激酶常常升高，这使得它们成为治疗介入的有吸引力的靶点。近来报道了极光激酶的小分子抑制剂，但它们对胞质***的作用尚未详细研究。例如极光激酶的高选择性的和强效的小分子抑制剂VX-680在不同范围的人类肿瘤类型中阻断细胞周期进程并诱导细胞凋亡。耐受良好剂量的该化合物在多种体内异种移植模型中深度抑制肿瘤生长，使得白血病、结肠肿瘤和胰腺肿瘤消退(Harrington EA，Bebbington D，Moore J，Rasmussen RK，Ajose-Adeogun AO，Nakayama T.Graham JA，Demur C，Hercend T，Diu-Hercend A，Su M，Golec JM，Miller KMVX-680，极光激酶的一种强效的和选择性的小分子抑制剂在体内抑制肿瘤生长(a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases，suppresses tumor growth in vivo)，Nat.Med.，(2004)10：262-267)。另一种新的细胞周期抑制剂JNJ-7706621在体外研究中显示其强效地抑制数种细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)和极光激酶，并选择性阻断多种起源的肿瘤细胞增殖，但对正常人细胞生长的抑制作用低约10倍。在人癌细胞中，使用JNJ-7706621的治疗独立于p53、视网膜母细胞瘤或P-糖蛋白状态而抑制细胞增殖；激活凋亡；并减少集落形成。低浓度时JNJ-7706621减慢细胞生长，且高浓度时诱导细胞毒性。在人肿瘤细胞中该药物治疗后还显示抑制CDK1激酶活性、改变CDK1磷酸化状态并干扰下游底物诸如视网膜母细胞瘤。JNJ-7706621延缓通过G1的进程，并在G2-M相阻止细胞周期(Emanuel S，Rugg CA，Gruninger RH，Lin R，Fuentes-Pesquera A，Connolly PJ，Wetter SK，Hollister B，Kruger WW，Napier C，Jolliffe L，Middleton SA，JNJ-7706621的体外和体内作用：细胞周期蛋白依赖激酶和极光激酶的双重抑制剂(The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621：Adual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases)，CancerRes.，(2005)65：9038-9046)。抑制极光激酶产生的其它的细胞效应包括核内再复制和组蛋白H3磷酸化的抑制。在人肿瘤异种移植物模型中，已确定了几种间歇给药方案产生显著的抗肿瘤活性。
本发明化合物的又一个靶点是磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)。PDK1磷酸化并激活AGC蛋白激酶家族的一个亚族，其包括PKB、SGK、S6K和PKC亚型。这些激酶涉及PI3K信号转导通路并控制基本的细胞功能诸如细胞存活、生长和分化。因而PDK1是多种新陈代谢、增殖和生存维持作用的重要的调节剂。
由蛋白激酶、诸如PDK1引起的疾病特征为所述蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中的表达；(2)导致不想要的细胞增殖(诸如癌症)的增加的激酶表达；(3)导致不想要的细胞增殖(诸如癌症)和/或相应的蛋白激酶的活动过度的增加的激酶活性。所述活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者涉及产生了能与细胞增殖性疾病相关的激酶活性水平(即所述细胞增殖性疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平增加而增加)，蛋白激酶的一组结合蛋白的存在或不存在还可以影响该激酶的生物利用度。
就PDK1而言，已经在显示出PTEN基因点突变的众多类型的癌症中的观察到该激酶的底物PKB和S6K的异常活性，这导致不受控的增殖和存活速度增加。因此PDK1抑制剂在有组成性激活的AGC激酶的癌细胞的治疗中会证明其益处。
发明描述
本发明的目的是提供新的p70S6K、极光激酶和/或PDK1抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病、尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，在所述化合物的活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面其具有优良的药理性质。
因此，本发明提供了新的、被取代的氮杂杂环甲酰胺类化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其是激酶抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
所述化合物为式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
X是N或C-R3，
Y是NH、O或不存在，
R1是L1-R4-L2-R5-L3-R6、L1-R4-L2-R5或L1-R4，
R2’、R2”相互独立地是H、A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA或NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O-L1-Ar、L1-R4，
L1、L3相互独立地是单键、具有1、2、3、4或5个C原子的直链或支链的亚烷基，其可以未被取代或被Hal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、乙烯基或乙炔基单或二取代，和/或被R4单取代，且其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代或被-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-或-NHCO-基团所替代，
R3是H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2或CN，
R4、R5、R6相互独立地是Ar，或具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被-NH-、-NA-、-CHA-、-CO-、-CH＝N-或-CH＝CH-基团所替代，和/或其中连接的CH基团可以被N原子替代，且其可以被Hal或LA单或二取代，
L2是-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-或-A-，
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单环或二环的芳族碳环或杂环，其可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单、二或三取代，
且其中环N-原子可以被O-原子取代以形成N-氧化物基团，且其中在二环芳族环的情况下两个环之一可以是部分饱和的，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的直链或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH＝CH-基团所替代，且其中1-3个H原子可以被Hal所替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN所替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的支链或直链烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
通常，所有出现超过一次的基团可以是相同或不同的，即，是相互独立的。在上下文中，除非另有明确说明，各基团和参数具有为式(I)所指定的含义。
因此，本发明特别是涉及式(I)化合物，其中所述基团中至少一个具有下文所示的优选的含义。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
“A”表示例如，甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
“A”还表示如上文所定义的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被NH、N(LA)、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团所替代，和/或还有1-3个H原子可以被F和/或Cl所替代，例如，三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在“A”的其它实例中，一个或两个CH3基团被OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2或CN替代，例如，N，N′-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。
环状A优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的支链或直链烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示例如，未被取代的苯基、萘基或联苯基，此外还优选例如，苯基、萘基或联苯基，其各自被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄基氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基(methylsulfonamido)、乙基磺酰氨基(ethylsulfonamido)、丙基磺酰氨基(propylsulfonamido)、丁基磺酰氨基(butylsulfonamido)、二甲基磺酰氨基(dimethylsulfonamido)、苯基磺酰氨基(phenylsulfonamido)、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单、二或三取代。
“Ar”还表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”还优选地表示2-、3-或4-苯基、2-、3-或4-苯基甲基、2-、3-或4-苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-
唑基、3-、4-或5-异
唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-、3-或4-吡啶基乙基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪-1-或4-基，此外还优选地表示1，2，3-***-1-、-4-或-5-基、1，2，4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-
二唑-4-或-5-基、1，2，4-
二唑-3-或-5-基、1，3，4-
二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-、4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并
二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-、3-、4-或5-基，其各自未被取代或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单、二或三取代。
杂环“Ar”基团还可以部分或完全氢化，且还表示例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-、1-、5-或6-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二
烷基、1，3-二
烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
嗪基，还优选地表示2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或者还表示3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
-6-或-7-基，此外优选地表示2，3-二氢苯并呋喃基、茚满-1-、2-、4-或5-基、1，2，3，4-四氢-萘基四氢呋喃-2-或3-基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基，其各自未被取代或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单、二或三取代。
在那些其中R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4-L2-R5-L3-R6的情况中，基团R4显然具有桥接功能，并且被连结基团L1和L2所取代，而该取代独立于其可能具有的任何另外的取代基。
以上所述同样适用于在那些其中R1是L1-R4-L2-R5-L3-R6的情况中的R5基团。在该情况中R5被连接基团L2和L3所取代，而该取代独立于其可能具有的任何另外的取代基。
因此，在R4和R5的这些含义中，Ar(＝芳基)成为亚芳基，且单环烷基成为单环亚烷基。例如，苯基会成为亚苯基，吡啶基会成为亚吡啶基，且环己基成为亚环己基。
除非另有说明，术语“被取代的”优选是指被上述取代基取代，其中可能有多种不同程度的取代。
这些化合物的所有的生理学可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物也符合本发明。
式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映异构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。
因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。
在分子结构中存在外消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸类(例如N-苯甲酰脯氨酸或N苯磺酰脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物)的对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为含水或含醇的溶剂混合物，例如乙烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
一种拆分包含酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的巧妙的方法是使用酶、特别是酯酶类。
一组优选的式(I)化合物为式(II)或(III)的化合物：
其中R2具有对式(I)的R2’、R2”所示的含义，且R1、X和Y具有对式(I)所示的含义。
特别优选的是式(II)化合物。
进一步优选的是式(I)、(II)和(III)的亚式1至39的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
在亚式1中
X是C-R3，
Y是NH，
R3是H，
在亚式2中
X是C-R3，
Y是O，
R3是H，
在亚式3中
X是C-R3，
Y是NH，
R3是H，
R1是L1-R4，
R2’、R2”是H，
L1是亚甲基，
在亚式4中
X是N，
Y是NH，
在亚式5中
X是N，
Y是O，
在亚式6中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是键，
在亚式7中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，
在亚式8中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式9中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、叠氮基甲基或***基甲基所取代，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式10中
X是N，
Y是NH，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
在亚式11中
X是N，
Y是NH，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式12中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式13中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基所取代，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式14中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式15中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式16中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式17中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal二取代，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式18中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal二取代，
R2是H，
在亚式19中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R2是H或甲氧基，
在亚式20中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式21中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是苯基，
L2是NHCO，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式22中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H，
在中亚式23
X是N，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
R5苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，
在亚式24中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-(二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)-甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代，
在亚式25中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
在亚式26中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
在亚式27中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
在亚式28中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
在亚式29中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-(二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)-甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式30中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式31中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R2是H或甲氧基，
在亚式32中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式33中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式34中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
R4是苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式35中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R2是L1-Ar，
在亚式36中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是键，
在亚式37中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R4是哌啶基，
在亚式38中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R4是哌啶基，
R2是L1-Ar，
L1是键，
在亚式39中
X是CH，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基或2-氨基丙-2-基所取代的亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H、甲氧基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或氰基，
且其余的基团具有如对上文的式(I)所示的含义。
在更优选的式(I)、(II)或(III)的亚式19、20、21、22、23、26、27、28、31、32、22或34的化合物中，R4是间-亚苯基。
尤其优选的式(I)、(II)和/或式(III)的化合物包括以下表1、2和3中所列出的那些，或它们的可药用盐、溶剂化物或前药。
表1
表2
在表2有意省略了化合物编号191、192、198、200、203、218、220、226、227、232、260、289、290、311、318、327、328、346、354、378、393、402、407、410、413、417、439、451、455、460、468、479、480、481、504、509、513、522、523、533、534、536、740和741。
表3
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍生物，每种反应均可以在有酶或没有酶的参与的情况下下进行。前药的实例为下述情况的化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞溶胶。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合物制得。前药的其它实例为如下的化合物，其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linolenoyl)-酯。本发明化合物的代谢物也在本发明范围内。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
如有需要，异构体可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物或盐的溶剂化物形式。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领域技术人员已知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内盐或内铵盐(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐，其因低生理学相容性不适宜在药物中直接使用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。
另外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，所述的本发明药物组合物包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。
本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它p70S6K抑制剂。所述药物组合物包括经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的适宜组合物，在任何已知的情况中最适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严重性以及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。
在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗以下疾病：癌症，例如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾的癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、黑素瘤、恶性血液病，诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、骨髓细胞白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤，或其它任何类型的实体或液体肿瘤。优选地，治疗的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、***癌或胰腺癌或成胶质细胞瘤。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中与p70S6K活动过度有关的过度增殖性疾病以及由p70S6K级联所调节的疾病，或用于治疗异常增殖介导的病症，例如癌症和炎症。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用的载体。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物可以用于治疗下列疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌治疗药物，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与化学治疗剂的量一起对抑制异常细胞生长是有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域内中是已知的。在一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的化学治疗剂：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、扎木单抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、替西木单抗、曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂，所述蛋白激酶诸如Akt、Axl、极光A、极光B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，与放射治疗联合使用，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量联合放射治疗对抑制哺乳动物中的异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病是有效的。施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可用于本文中所述的联合治疗中。在该联合治疗中，本发明化合物的施用可如本文所述确定。认为本发明化合物可以使得异常细胞对放射治疗更为敏感，从而可以杀死和/或抑制此类细胞生长。
因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感化的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述量可以有效地使得异常细胞对放射治疗敏感化。本方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文所述的确定所述化合物的有效量的方法进行测定。本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药或同位素标记的衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖性药物。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在，相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。
因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有益的口服单位剂型，在此情况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准含水或不含水技术包衣。所述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体载体，例如脂肪油。
各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于改变单位剂量的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆剂或酏剂还可包含：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、着色剂和矫味剂(例如樱桃或橙子口味)。
本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。
适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下，所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。
任何适宜的给药途径可以提供哺乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、***片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。
施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、施用模式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。
治疗或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1mg到约1000mg，优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。
本发明还涉及药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物或前药；以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独立安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物活性成分。
实验部分
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
缩写
本发明化合物可以根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备，在下面的具体的实施例中进一步举例说明。
此外，通过使用本文所述方法，结合本领域的常规技术，可容易地制备本文所要求的其它化合物。然而，不能将实施例中说明的化合物理解为是作为本发明的唯一类型。实施例还说明了本发明化合物的制备的详细描述。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的条件和过程的已知变通方法能用于制备这些化合物。
本发明化合物通常以其可药用盐形式分离，诸如如上所述的那些。相应于分离的盐的作为游离胺的碱可以用适宜的碱中和制得，所述碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液，将释放的作为游离胺的碱用有机溶剂萃取，然后蒸发。通过所述方式分离的作为游离胺的可通过将其溶解于有机溶剂中，然后加入适当的酸，最终蒸发、沉淀或结晶而进一步转化为其它可药用的盐。
通过以下流程和实施例中所述的具体实施方案阐述但不限制本发明。除非在流程中另外说明，否则任何变量具有如上所述的同样意义。
除非另外说明，所有的原料来自商业供应商，且未经进一步纯化地使用。除非另外说明，所有的温度以℃表示，且所有的反应在室温进行。化合物通过二氧化硅色谱或制备型HPLC纯化。
本发明还涉及根据下文所述流程和操作实施例制备式(I)、(II)、(III)和亚式1-39的化合物以及表1、2和3中公开的化合物的方法。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中X是N且Y是NH，且所有其它的取代基具有如对权利要求1中的式(I)所定义的含义，其中将式(I-III)的羧酸化合物与LA-OH反应
得到相应的式(I-II)的羧酸LA酯
然后将其与H2N-R1反应，得到式(I-I)化合物
最后将其转化为式I的羧酸酰胺
通用合成方法
流程1
流程1阐述了用于合成依据式(I)的亚式(Ia)的实施例1-49的通用路线：
其中R1具有对以上式(I)所定义的含义。
因此，本发明涉及用于制备式(Ia)化合物的方法，其中将式(Id)的酯与H2N-R1反应得到式(Ic)的胺化合物，然后将其皂化得到式(Ib)的羧酸，最后将其转化为式(Ia)的羧酰胺。
流程2
流程2阐述了用于合成依据式(I)的实施例53-56的通用路线：
其中R1具有对以上式(I)所定义的含义。
因此，本发明还涉及用于制备式(If)化合物的方法，其中将式(Ih)化合物与H2N-R1反应得到式(Ig)的胺化合物，然后将其转化为式(If)的羧酰胺。
流程3
流程3阐述了用于合成依据式(I)的实施例57-75的合成路线：
其中R是H、A、L1-Ar、COA、CO-L1-Ar、SO2A、SO2-L1-Ar、CONHA或CONH-L1-Ar，且A、L1、Ar和R1具有对以上式(I)所定义的含义。
因此，本发明还涉及用于制备式(Ii)化合物的方法，其中将式(Io)的酯与H2N-R1反应得到式(In)的胺化合物，然后将其皂化得到式(Im)的羧酸，将其进一步转化为式(Ik)的羧酰胺，然后将其还原为式(Ij)化合物，最后将其转化为式(Ii)化合物。
流程4
流程4阐述了用于合成依据式(I)的实施例255、275、281、286、300、319、322、333、338、353、366、370、379、403、405、462、486、510、529和712的通用路线：
a)3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯
在0℃向3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸(20.00g；95.15mmol；1.00当量)在MeOH(300mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰二氯(50.00ml；761.22mmol；8.00当量)。然后将该混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液蒸发，并将粗制产物经硅胶快速色谱(MeOH∶DCM＝15∶85)纯化，得到20g标题化合物。LCMS[225(M+1)]。
b)3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯
向3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(1.00g；4.46mmol；1.00当量)和N，N-二乙基乙胺(1.88ml；13.38mmol；3.00当量)在THF(30mL)中的混合液中少量多次加入二碳酸二叔丁酯(1.17g；5.35mmol；1.20当量)。将该反应混合液搅拌过夜。通过过滤将沉淀的TEA盐除去。将滤液浓缩，并经硅胶快速色谱用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到1.4g标题化合物。LCMS[325(M+1)]。
c)3-羟基-1-(3-硝基苯基)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.00g；80.16mmol；1.00当量)在无水THF(200mL)中的溶液中加入二异丙基氢化铝(280.58ml；1.00M；280.58mmol；3.50当量)。将该混合液在-78℃搅拌5小时。然后使其温至室温，并再搅拌15小时。将该反应淬用水灭，并用醚萃取。将醚层用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。除去溶剂，并将粗制产物经硅胶快速色谱(EtOAc∶Hex(己烷)＝20∶80至50∶50)纯化，得到22g蜡状产物。LCMS[196(M-Boc]。
d)3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)-丙胺
在0℃向[3-羟基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(2g；6.75mmol；1.00当量)在无水THF(10mL)中的溶液中加入NaH(567mg；14.17mmol；2.10当量)。将该混合液搅拌20分钟，并加入碘代甲烷(1.53g；7.42mmol；1.10当量)。将该混合液在0℃搅拌2小时。后处理后，将粗制产物经硅胶快速色谱(EtOAc∶Hex＝1∶4)纯化，得到1.5g[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯。
向[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.5g；4.83mmol；1.00当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入氯化氢(12.08ml；4.00M；48.33mmol；10.00当量)。将该混合液搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物用EtOAc稀释，用K2CO3溶液洗涤，干燥，并浓缩。将粗制产物(1.0g)未经纯化地用于下一个反应中。LCMS[211(M+1)]。
e)4-[1-(3-氨基-苯基)-3-甲氧基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
将4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.0g；4.49mmol，1.0当量)、3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙-1-胺(1.038g；4.94mmol；1.10当量)和三乙胺(3.16ml；22.46mmol；5.00当量)在乙腈(20mL)中的混合液在60℃搅拌过夜。除去溶剂，并将粗制的4-{[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.744g)用于下一个反应中。
向4-{[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.74g；4.40mmol)在甲醇中的溶液中加入甲醇氨(7N)(30.00ml；7.00M；210.00mmol)，并搅拌3天。通过过滤除去不溶解物质，并浓缩。将粗制的4-{[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(1.5g)未经进一步纯化地用于下一个反应中。向4-{[3-甲氧基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(1.5g)在MeOH(30mL)中的溶液中加入披钯活性炭(400mg)，并将该混合液在40psi氢化4小时。经由Celite垫过滤，并除去溶剂。照原样使用粗制产物(1.2g)以形成酰胺。LCMS[352(M+1)]。
流程5
流程5阐述了用于合成依据式(I)的实施例189、196、208、209、212、215、219、223、228、233、249、252、254、265、273、287、296、313、314、332、335、360、361、363、365、391、392、399、418、422、437、450、458、490、493、495、500、524、527、664、695、697、698、700、703、704的通用路线：
4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
在0℃向[3-羟基-1-(3-硝基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(4.00g；13.50mmol；1.00当量)在无水DCM(15mL)和N，N-二乙基乙胺(2.82ml；20.25mmol；1.50当量)中的溶液中滴加4-甲基苯磺酰氯(3.09g；16.20mmol；1.20当量)。将该混合液在室温搅拌15小时。后处理后，将粗制产物经硅胶快速色谱(EtOAc∶Hex由10∶90至20∶80)纯化，得到5.5g 4-甲基苯磺酸3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙基酯。
向4-甲基苯磺酸3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙基酯(2.00g；4.44mmol；1.00当量)在THF(10mL)中的溶液中加入吡咯烷(3.73ml；44.39mmol；10.00当量)，并将该混合液搅拌过夜。浓缩后，将得到的油状产物未经任何纯化地用于下一个反应中。
向[1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.4g.72mg；4.00mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入在二烷中的氯化氢(15.00ml；4.00M；60.00mmol)。将该混合液搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物混悬于EtOAc中，并用饱和的K2CO3溶液洗涤。干燥，浓缩。将粗制的1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙-1-胺(900mg)照原样用于下一步骤中。LCMS[250(M+H]。
将4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯(891mg；4.00mmol；1.00当量，在乙腈(20mL)中)、1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙-1-胺(997mg；4.00mmol；1.00当量)和三乙胺(2.81ml；20.00mmol；5.00当量)的混合液搅拌过夜。将沉淀的固体过滤，并干燥。将粗制的4-{[1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.654g)用于下一个反应中。
将4-{[1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]-氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(1654.83mg；3.80mmol；1.00当量)和氨水(16.29ml；7.00M；114.00mmol；30.00当量)在MeOH中的混悬液搅拌2天。浓缩后，得到(1.3g)4-{[1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]-氨基}喹唑啉-8-甲酰胺。
向4-{[1-(3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(1.22g；2.90mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入披钯活性炭(200mg)，并将该混合液在40psi H2下氢化过夜。经由Celite垫过滤，并除去溶剂。将产物用EtOAc研磨，将固体过滤，并干燥，得到0.95g纯品标题化合物。
中间体4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺用于实施例360、418、422、524、697的制备。
流程6
流程6阐述了用于合成依据式(I)的实施例240、244、246、247、250、261、266、272、280、291、292、294、299、301、308、309、321、323、331、334、339、358、359、371、383、385、386、390、394、395、402、404、414、421、425、426、429、430、434、440、442、446、452、456、461、463、464、471、472、475、476、496、497、498、501、506、507、512、525、543、544、546、551、552、553、554、557、558、561、563、566、567、568、570、572、575、580、582、585、587、588、592、600、601、605、606、610、617、622、624、625、629、629、631、636、637、645、646、649、650、651、653、655、656、657、658、659、660、661、663、665、666、667、668、670、671、672、677、678、679、681、682、685、686、689、693、694、701、714、715、717和718的通用路线：
4-[1-(3-氨基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
向4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(11.80g；57.79mmol；1.00当量)在MeCN(50.00ml)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10.37ml；57.79mmol；1.00当量)，随后加入N-苄基-N，N-二乙基乙铵氯化物(26.33g；115.58mmol；2.00当量)。然后缓慢加入磷酰氯(26.53ml；288.95mmol；5.00当量)。将该反应混合液在90℃搅拌20分钟，并将其倾入400ml含有碎冰的2N NaOH中。将沉淀的4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯过滤，用水洗涤，并干燥，得到10.2g。收率79.28％。MS(M+1)222/224。
向4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯(2.0g；8.98mmol；1.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.23ml；17.97mmol；2.00当量)在乙腈(20.00ml)中的混合液中加入[3-(1-氨基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(2.3g；9.43mmol；1.05当量)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。浓缩后，加入甲醇氨(12.83ml；7.00M；89.83mmol；10.00当量)，在室温搅拌48小时。得到{3-[1-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固体，将其照原样用于下一个反应中。MS(M+1)408
向粗制的{3-[1-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯在甲醇(20ml)中的溶液中加入甲醇氯化氢(22.46ml；4.00M；89.83mmol；10.00当量)。搅拌过夜，并将得到的固体过滤，得到2.0g标题产物，总收率64％，MS(M+1)307。
流程7
流程7阐述了用于合成依据式(I)的实施例564、577、590、612、626、638的通用路线：
4-(3-氨基-苄基氨基)-6-(1，2-二羟基-乙基)-喹唑啉-8-甲酰胺
用水浴冷却着将4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(5.00g；24.49mmol；1.00当量)溶于硫酸(50.00ml；938.01mmol；38.31当量)中。然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(44.07g；195.90mmol；8.00当量)。将该混合液在室温搅拌21小时，然后加热至40℃，并在相同的温度下搅拌8天。将该反应混合液倾入冷却的2N NaOH溶液中。加入50ml 5％-NaS2SO3溶液，并在室温搅拌1小时。过滤产物6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯，得到白色固体(3.5g，43.5％)。
向6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.00g；3.03mmol；1.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.54ml；3.03mmol；1.00当量)在MeCN(5.00ml)中的混合液中加入N-苄基-N，N-二乙基乙铵氯化物(1.38g；6.06mmol；2.00当量)，然后缓慢加入磷酰氯(1.39ml；15.15mmol；5.00当量)。将该反应混合液在90℃搅拌20分钟，倾入含碎冰的2N NaOH溶液(22ml)中。过滤，用水洗涤，并收集了850mg 4-氯-6-碘-喹唑啉-8-甲酸甲酯，收率80％。
向4-氯-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(884mg；2.54mmol；1.00当量)在乙腈(10.00ml)中的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.14ml；6.34mmol；2.50当量)和[3-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(592mg；2.66mmol；1.05当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将产物4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-碘喹唑啉-甲酸甲酯过滤，并用乙腈和醚洗涤，得到1.08g，收率79％。
将4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(110mg；0.21mmol；1.00当量)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(8.45mg；0.02mmol；0.10当量)、醋酸钯(II)(2.31mg；0.01mmol；0.05当量)和三丁基(乙烯基)锡(0.07ml；0.25mmol；1.20当量)在二
烷中的混合液在密封管中用微波在100℃加热5分钟。将该反应混合液用EtOAc稀释，用20％KF溶液洗涤，过滤，并将滤液用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。浓缩后，将4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-乙烯基喹唑啉-8-甲酸甲酯经快速色谱纯化，得到60mg，收率67％。
向4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-乙烯基喹唑啉-8-甲酸甲酯(60.00mg；0.14mmol；1.00当量)在丙酮(8.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(48.53mg；0.41mmol；3.00当量)和20ul四氧化锇(2.5wt％在2-甲基2-丙醇中的溶液)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，浓缩，并经HPLC纯化产物，得到[3-({[8-(氨基羰基)-6-(1，2-二羟基乙基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。62mg，收率95％。MS(M+1)467。
向[3-({[8-(氨基羰基)-6-(1，2-二羟基乙基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(25.00mg；0.06mmol；1.00当量)在甲醇中的溶液中加入4.0M在二
烷中的氯化氢(0.14ml；4.00M；0.55mmol；10.00当量)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并蒸发掉溶剂，得到标题化合物MS(M+1)354。
该中间体用于制备实施例577。
流程8
流程8阐述了用于合成依据式(I)的实施例550、618、674、743的通用路线：
步骤(a)至(e)如实施例743中所述而进行。
流程9
流程9阐述了用于合成实施例539的通用路线。
单个的步骤如实施例539中所述而进行。
流程10
流程10阐述了用于合成实施例477、526、549、569、574、594、603、611、616、621628和642的通用路线。
流程11
流程11阐述了用于合成实施例427、540、581、595、602、615、619、630和684的通用路线。
流程12
流程12阐述了用于合成实施例541、545和548的通用路线。
流程13
流程13阐述了用于合成实施例398、609、614、634、635和673的通用路线。
流程14
流程14阐述了用于合成实施例538和559的通用路线。
单个的步骤如实施例538中所述而进行。
流程15
流程15阐述了用于合成实施例555、556、562、578、579、597和744的通用路线。
单独的步骤如实施例744中所述而进行。
流程16
流程16阐述了用于合成实施例542的通用路线。
单独的步骤如实施例542中所述而进行。
分析方法
使用以下三个方法进行分析性LC/MS：
方法A：使用Discovery C18，5μm，3x30mm柱，流速400μL/分钟，进样环5μL，流动相(A)含0.1％甲酸的水，流动相(B)含0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用Quaternary Pump G1311A(Agilent)，备有UV/VIS二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和Finnigan LCQ DuoMS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：15-95％(B)3.2分钟线性梯度(II)在95％(B)保持1.4分钟(III)从95-15％(B)0.1分钟线性梯度(IV)在15％(B)保持2.3分钟。
方法B：使用Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6x75mm柱，流速1mL/分钟，进样环10μL，流动相(A)为含0.05％TFA的水，流动相(B)为含0.05％TFA的ACN；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用Binary PumpG1312A(Agilent)，备有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和Agilent G1956B(SL)MS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：20-85％(B)10分钟线性梯度(II)在85％(B)保持1分钟(III)从85-20％(B)0.2分钟线性梯度(IV)在20％(B)保持3.8分钟。
方法C：梯度：4.2分钟/流速：2ml/分钟99∶01-0∶100水+0.1％(体积)TFA；乙腈+0.1％(体积)TFA；0.0至0.2分钟：99∶01；0.2至3.8分钟：99∶01→0∶100；3.8至4.2分钟：0∶100；柱：Chromolith Performance RP18e；长度100mm，直径3mm；波长：220nm。
分析型手性HPLC
使用来自Daicel Chemical Industries，Ltd.的ChiralPak AD-H柱(250X4.6mm)在Agilent 1100系列***进行分析型手性HPLC。该方法使用5.0μL进样体积，流速1mL/分钟，使用100％甲醇在25℃运行15分钟，且UV-检测在254和280nm。
制备型HPLC
使用Waters Atlantis dC18 OBD TM 10μM(30X250mm)柱或WatersSunfire Prep C18 OBD 10μM(30X250mm)柱进行制备型HPLC。所述柱在装备有进样环(10mL)和ISCO UA-6 UV/Vis检测器的Waters Prep LC4000 System以60mL/分钟的流速使用。流动相从含有(A)水和(B)HPLC-级乙腈的两个溶剂瓶中吸入。通常的制备使用线性梯度(例如，0-60％溶剂B经60分钟)。
实施例
以下操作实施例旨在阐明本发明的具体实施方案，并不意欲以任何方式限制说明书或权利要求的范围。
化学合成
本节为以上表1和2中所列出的选择的化合物及其合成中间体提供实
验详细描述。
表1
1.4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯
将4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸(5.0g，26.3mmol)用硫酸((1.2当量)在无水MeOH(100mL)中的溶液在回流下处理2天。冷却至室温后，将2N NaOH溶液加入该反应混合液中以将pH调节至～8。除去MeOH后，通过过滤收集甲酯，并用水和乙酸乙酯洗涤，得到浅黄色固体，收率94％。1HNMR(DMSO)：3.84(s，3H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)。质量：M+H+：205。
2.4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯
向4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(150mg，0.73mmol)在4mL无水DCE中的混悬液中加入POCl3(80μL，0.87mmol，1.2当量)，随后加入DIPEA(630μL，3.6mmol，5.0当量)。将得到的混合液在90℃搅拌1-2小时。冷却至室温后，加入3-(三氟甲基)苄基胺(97μL，0.81mmol，1.1当量)。将该反应混合液在80℃搅拌2-4小时。后处理后，将所述粗品经色谱纯化，得到标题化合物，收率66％。1HNMR(CDCl3)：3.19(s，3H)，4.90(s，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53(t，J＝8.9Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.97(dd，J＝1.5和8.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)。质量：M+H+：362.
3.4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酸
将4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(95mg，0.26mmol)在5mL MeOH中的溶液用2N NaOH(650μL，1.3mmol，5当量)在回流下处理5小时。除去MeOH后，将水加入残余物中，并用2N HCl将pH调节至～4。通过过滤收集为所需酸的沉淀物，并用水洗涤，收率89％。1HNMR(DMSO)：4.96(d，J＝5.8Hz，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.78(m，2H)，8.54(dd，J＝1.2和7.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.2和7.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.68(d，J＝5.8Hz，1H)。质量：M+H+：348。
4.4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号134)
向4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酸(68mg，0.19mmol)在2mL无水DMSO中的溶液中加入CDI(47mg，0.29mmol，1.5当量)。将得到的混合液在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入NH4Cl(22mg，0.29mmol，1.5当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入水中。通过过滤收集为所需产物的白色的沉淀，随后用水洗涤，92％的收率。1HNMR(DMSO)：4.90(d，J＝5.9Hz，2H)，7.56-7.69(m，4H)，7.74(s，1H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5和7.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.24(t，J＝5.9Hz，1H)，10.33(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：347。
5.4-(苄基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号123)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为固体，78％的收率。1HNMR(DMSO)：4.95(d，J＝5.5Hz，2H)，7.33-7.43(m，5H)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.54(dd，J＝0.7和7.7Hz，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。质量：M+H+：279。
6.4-[(4-甲氧基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号130)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，79％的收率。1HNMR(DMSO)：3.73(s，3H)，4.86(d，J＝5.1Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(t，J＝6.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.53(d，J＝7.3Hz，1H)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.77(s，1H)。质量：M+H+：309。
7.4-[(3-氟苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号127)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，81％的收率。1HNMR(DMSO)：4.83(d，J＝5.9Hz，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.31-7.40(m，1H)，6.67(t，J＝5.0Hz，1H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.4和8.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.4和7.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.21(t，J＝5.9Hz，1H)，10.34(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：297。
8.4-[(3，4-二氯苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号129)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，83％的收率。1HNMR(DMSO)：4.80(d，J＝5.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.89(m，2H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5和7.4Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.21(t，J＝5.8Hz，1H)，10.32(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：348。
9.4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号128)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，85％的收率。1HNMR(DMSO)：2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.70-3.78(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝1.4和8.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.4和7.4Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.71(t，J＝5.5Hz，1H)，10.41(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：323。
10.4-[(1-萘基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号131)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，54％的收率。1HNMR(DMSO)：5.29(d，J＝5.1Hz，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.98(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.4和7.4Hz，1H)，8.50-8.61(m，3H)，9.19(t，J＝5.5Hz，1H)，10.37(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：329。
11.4-[(4-氟苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号133)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，78％的收率。1HNMR(DMSO)：4.79(d，J＝5.9Hz，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.18(t，J＝5.9Hz，1H)，10.36(d，J＝3.6Hz，1H)。质量：M+H+：297。
12.4-[(2-甲氧基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号137)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，86％的收率。1HNMR(DMSO)：3.85(s，3H)，4.77(d，J＝5.8Hz，2H)，6.87(dt，J＝0.7和7.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝0.7和7.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6和7.3Hz，1H)，7.24(dt，J＝1.7和7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝3.9Hz，1H)，8.55-8.59(m，3H)，9.02(t，J＝5.7Hz，1H)，10.38(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：309。
13.4-[(2-甲基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号135)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，90％的收率。1HNMR(DMSO)：2.37(s，3H)，4.78(d，J＝5.6Hz，2H)，7.09-7.25(m，4H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，8.55-8.60(m，3H)，9.05(t，J＝5.8Hz，1H)，10.37(d，J＝3.6Hz，1H)。质量：M+H+：293。
14.4-吗啉-4-基喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号136)
依据实施例4的方法并经制备型HPLC纯化合成标题化合物，为白色固体，47％的收率。1HNMR(DMSO)：3.86(t，J＝4.7Hz，2H)，4.30(t，J＝4.6Hz，2H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(d，J＝7.8Hz，1H)，8.67(s，1H)。质量：M+H+：259。
15.4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号138)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，90％的收率。1HNMR(DMSO)：2.07-2.16(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，6.08(quart，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.1Hz，1H)，7.7.22-7.28(m，2H)，7.32(d，J＝7.67Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，8.52-8.59(m，2H)，8.65(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，10.42(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：305。
16.4-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号139)
依据实施例4的方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，为白色固体，87％的收率。1HNMR(DMSO)：1.60-1.69(m，1H)，1.78-1.91(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.71-3.76(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，7.81(t，J＝7.5Hz，1H)，8.11(br，1H)，8.53(dd，J＝1.5和7.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.75(s，1H)。质量：M+H+：273。
17.4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号142)
依据实施例4的方法合成并经制备-HPLC纯化标题化合物，为白色固体，88％的收率。1HNMR(DMSO)：5.06(d，J＝5.9Hz，2H)，7.39(dd，J＝5.1和7.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.17(s，1H)，8.50-8.58(m，2H)，8.69(d，J＝7.7Hz，1H)，8.76(s，1H)。质量：M+H+：280。
18.4-[(2，4-二氟苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号140)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，93％的收率。1HNMR(DMSO)：4.80(d，J＝5.5Hz，2H)，7.03(dt，J＝2.2和8.8Hz，1H)，7.26(dt，J＝2.6和10.5Hz，1H)，7.45(dt，J＝6.6和8.8Hz，1H)，7.66(t，J＝8.1Hz，1H)，7.85(t，J＝3.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.5和8.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.5和7.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.12(t，J＝5.5Hz，1H)，10.33(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：315。
19.4-[(2-氯苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号141)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，90％的收率。1HNMR(DMSO)：4.80(d，J＝5.5Hz，2H)，7.25-7.36(m，3H)，7.49(dd，J＝2.2和8.1Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.5Hz，1H)，8.55-8.61(m，3H)，9.17(t，J＝5.4Hz，1H)，10.33(d，J＝3.3Hz，1H)。质量：M+H+：313。
20.4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号143)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为白色固体，93％的收率。1HNMR(DMSO)：4.80(d，J＝5.1Hz，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(d，J＝3.1Hz，1H)，8.54-8.62(m，3H)，9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，10.32(d，J＝3.6Hz，1H)。质量：M+H+：347。
21.4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合 物编号144)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，92％的收率。1HNMR(DMSO)：4.71(d，J＝5.9Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.85(d，J＝1.0Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.8Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5和7.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.11(t，J＝5.9Hz，1H)，10.37(d，J＝4.0Hz，1H)。质量：M+H+：323。
22.4-[(3-甲氧基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号145)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米黄色固体，81％的收率。1HNMR(DMSO)：3.72(s，3H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，6.79-6.84(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.4和8.4Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.4和7.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.17(t，J＝5.9Hz，1H)，10.38(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：309。
23.4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号146)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，88％的收率。1HNMR(DMSO)：4.89(d，J＝5.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.70(m，3H)，7.87(d，J＝3.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.5和8.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，9.29(t，J＝5.7Hz，1H)，10.33(d，J＝3.97Hz，1H)。质量：M+H+：347。
24.4-[(2-氟苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号148)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，92％的收率。1HNMR(DMSO)：4.85(d，J＝5.5Hz，2H)，7.14(dt，J＝1.1和7.3Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39(dt，J＝1.4和8.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，8.53(dd，J＝1.5和8.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5和7.7Hz，1H)，9.14(t，J＝5.6Hz，1H)，10.34(d，J＝3.5Hz，1H)。质量：M+H+：297。
25.4-[(3-甲基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号147)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，92％的收率。1HNMR(DMSO)：2.28(s，3H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.4和8.4Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.4和7.3Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.15(t，J＝5.8Hz，1H)，10.38(d，J＝3.7Hz，1H)。质量：M+H+：293。
26.[4-({[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯 (化合物编号149)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，95％的收率。1HNMR(DMSO)：1.46(s，9H)，4.74(d，J＝5.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝4.0Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.4和8.4Hz，1H)，8.55-8.58(m，2H)，9.11(t，J＝5.5Hz，1H)，9.31(s，1H)，10.38(d，J＝4.0Hz，1H)。质量：M+H+：394。
27.4-[(4-羟基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号150)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，93％的收率。1HNMR(DMSO)：4.71(d，J＝5.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，8.49(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝1.8和7.7Hz，2H)，8.589s，1H)，9.07(t，J＝5.8Hz，1H)，9.31(s，1H)，10.39(d，J＝4.0Hz，1H)。质量：M+H+：295。
28.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号156)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，96％的收率。1HNMR(DMSO)：4.86(d，J＝5.5Hz，2H)，7.67-7.69(m，3H)，7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.49(dd，J＝1.5和8.3Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，9.23(t，J＝5.8Hz，1H)，10.32(d，J＝3.6Hz，1H)。质量：M+H+：381。
29.4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号157)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，83％的收率。1HNMR(DMSO)：4.98(d，J＝5.5Hz，2H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝3.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，2H)，8.49(dd，J＝1.5nad 8.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.26(t，J＝5.8Hz，1H)，10.30(d，J＝3.6Hz，1H)。质量：M+H+：415。
30.4-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号132)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，80％的收率。1HNMR(DMSO)：1.61(d，J＝7.3Hz，3H)，5.64(q，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝3.3Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.58(d，J＝6.2Hz，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.80(d，J＝7.7Hz，1H)，10.35(d，J＝3.3Hz，1H)。质量：M+H+：293。
31.4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号171)
依据实施例4的方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，得到白色固体，为TFA盐。1HNMR(MeOD)：1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，5.90(q，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，2H)，7.83(t，J＝8.1Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.1和7.7Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.1和8.4Hz，1H)，8.71(s，1H)。质量：M+H+：293。
32.4-[(4-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号151)
通过用2N在DCM中的HCl/醚处理[4-({[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯过夜制备标题化合物，为淡黄色固体，收率95％。将沉淀物过滤，用醚洗涤，并干燥。质量：M+H+：294。
33.[3-({[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯 (化合物编号155)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，98％的收率。质量：M+H+：394。
34.4-[(3-羟基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号154)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，78％的收率。质量：M+H+：295。
35.4-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编 号152)
将4-氟苯甲酰基氯(220μL，0.5M在无水DCM中，0.10mmol，1.1当量)加入4-[(4-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(30mg，0.09mmol，1.0当量)和三乙胺(38μL，0.27mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。加入醚(2mL)。将沉淀物过滤，用醚和DCM洗涤，得到标题化合物，72％的收率。质量：M+H+：416。
36.4-[(3-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号153)
通过用2N在DCM中的HCl/醚处理[3-({[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯过夜制备标题化合物，为淡黄色固体，收率97％。将沉淀物过滤，用醚洗涤，并干燥。质量：M+H+：294。
37.4-({3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编 号159)
将4-氟苯甲酰基氯(240μL，0.5M在无水DCM中，0.11mmol，1.1当量)加入4-[(3-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(32mg，0.1mmol，1.0当量)和三乙胺(40μL，0.3mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。加入***(2mL)。将沉淀物过滤，用醚和DCM洗涤，得到标题化合物，77％的收率。质量：M+H+：416。
38.4-({3-[(苯磺酰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 161)
将苯磺酰氯(240μL，0.5M在无水DCM中，0.11mmol，1.1当量)加入4-[(3-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(32mg，0.1mmol，1.0当量)和三乙胺(40μL，0.3mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，36％的收率。质量：M+H+：434。
39.4-({4-[(苯磺酰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 160)
将苯磺酰氯(240μL，0.5M在无水DCM中，0.11mmol，1.1当量)加入4-[(4-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(32mg，0.1mmol，1.0当量)和三乙胺(40μL，0.3mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，34％的收率。质量：M+H+：434。
40.4-({4-[(苯氨基羰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 163)
将异氰酸苯基酯(240μL，0.5M在无水DCM中，0.11mmol，1.1当量)加入4-[(4-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(32mg，0.1mmol，1.0当量)和三乙胺(40μL，0.3mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，27％的收率。质量：M+H+：413。
41.4-({3-[(苯氨基羰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 162)
将异氰酸苯基酯(240μL，0.5M在无水DCM中，0.11mmol，1.1当量)加入4-[(3-氨基苄基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(32mg，0.1mmol，1.0当量)和三乙胺(40μL，0.3mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，34％的收率。质量：M+H+：413。
42.4-{[4-(氨基羰基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号167)
依据实施例4的方法合成标题化合物，为米白色固体，89％的收率。质量：M+H+：322。
43.4-[(1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号169)
依据实施例4的方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，为米白色固体，54％的收率。质量：M+H+：319。
44.4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编 号168)
依据实施例4的方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，为白色固体，63％的收率。质量：M+H+：321。
45.4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物 编号183)
依据实施例4的方法合成标题化合物，79％的收率。质量：M+H+：406。
46.4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号126)
依据实施例4的方法合成标题化合物，59％的收率。质量：M+H+：317。
47.4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号16)
依据实施例4的方法合成标题化合物，94％的收率。质量：M+H+：344。
48.4-[(3-乙炔基苯基)氨基]喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号124)
依据实施例4的方法合成标题化合物，84％的收率。质量：M+H+：289。
49.4-{[4-(苯甲酰基氨基)苯基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号122)
依据实施例4的方法合成标题化合物，使用制备-HPLC纯化，44％的收率。质量：M+H+：384。
50.4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酸甲酯
在氮气下将4-氯喹唑啉8-甲酸甲酯(0.58g，2.60mmol)和(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺(0.57g，2.86mmol)在干燥的THF(15mL)中合并。加入二异丙基乙胺(1.01g，1.4mL，7.80mmol)，并将该溶液在50℃搅拌3小时。将该反应冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用饱和的盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压除去溶剂。经二氧化硅通过色谱(0-5％在CH2Cl2中的甲醇)纯化，得到产物，为泡沫状固体(0.77g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(dd，J＝12.57，4.91Hz，1H)3.86(s，3H)3.87-3.91(m，1H)5.70-5.82(m，1H)7.29(d，J＝7.37Hz，1H)7.31-7.40(m，3H)7.52(d，J＝7.22Hz，2H)7.64(dd，J＝8.18，7.39Hz，1H)7.97(dd，J＝7.22，1.22Hz，1H)8.48(s，1H)8.60(dd，J＝8.40，1.17Hz，1H)8.82(d，J＝8.30Hz，1H)。
51.4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 59)
向4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.5g，1.48mmol)在异丙醇(0.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化铵(28-30％溶液，7.5mL)。将该反应混合液搅拌24小时，然后用水稀释。通过过滤收集形成的固体，并在真空下干燥(0.28g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.72-3.81(m，1H)3.91(dd，J＝12.57，9.98Hz，1H)5.73-5.85(m，1H)7.25-7.32(m，1H)7.36(t，J＝7.47Hz，2H)7.52(d，J＝7.27Hz，2H)7.71(t，J＝7.86Hz，1H)7.77-7.88(m，1H)8.60(dd，J＝7.47，1.32Hz，1H)8.58(s，1H)8.66(dd，J＝8.32，1.39Hz，1H)8.95(d，J＝8.30Hz，1H)10.26(br.s.，1H)。
52.4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号65)
将4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(0.28g，0.84mmol)和碳载钯(5％，湿型，56mg)在乙醇(5mL)和氯仿(1mL)中合并，并在一个大气压的氢气下搅拌48小时。将该溶液过滤，用甲醇洗涤，并减压除去溶剂。将样品再溶于THF/甲醇中，并加入氯化氢(4M在二烷中的溶液，1mL)。通过过滤收集形成的固体，并通过由甲醇/乙酸乙酯(131mg，51％)中重结晶而纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.27-3.40(m，1H)3.84-3.98(m，1H)5.99(br.s.，1H)7.29-7.36(m，1H)7.39(t，J＝7.39Hz，2H)7.60(d，J＝7.32Hz，2H)7.88(s，1H)8.16(br.s.，1H)8.43(br.s.，3H)8.59(d，J＝0.83Hz，1H)8.80(s，1H)9.29(br.s.，1H)。
53.4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹啉-8-甲腈
向4-溴喹啉-8-甲腈(100mg，0.43mmol)在4mL异丙醇中的混悬液中加入3-(三氟甲基)苄基胺(150mg，0.85mmol，2.0当量)和K2CO3(119mg，0.85mmol，2.0当量)。将得到的混合液在110℃搅拌2天。后处理后，将粗品经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为TFA盐，20％的收率。1HNMR(MeOD)：4.96(s，2H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58-7.71(m，3H)，7.76(s，1H)，7.86(dd，J＝7.7和8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.1和7.3Hz，1H)，8.75(dd，J＝1.1和8.8Hz，1H)。质量：M+H+：328。
54.4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹啉-8-甲酰胺(化合物编号170)
向4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹啉-8-甲腈(20mg，0.05mmol)在2mL二
烷中的溶液中加入2N LiOH溶液(250μL，0.5mmol，10当量)。将得到的混合液在90℃通过微波加热20分钟。后处理后，将粗品经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，34％的收率。1HNMR(DMSO)：4.92(d，J＝5.8Hz，2H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.859s，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.75(s，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，10.06(s，1H)。质量：M+H+：346。
55.4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]喹啉-8-甲酰胺(化合物 编号158)
依据实施例54的方法合成标题化合物，为白色固体，57％的收率。1HNMR(DMSO)：4.50(d，J＝5.8Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.50(d，J＝5.5Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，6.97(s，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.13(s，1H)，8.41(d，J＝5.5Hz，1H)，8.50(d，J＝7.7Hz，2H)。质量：M+H+：322。
56.4-[(3-氟苄基)氨基]喹啉-8-甲酰胺
依据实施例54的方法合成标题化合物，为白色固体，29％的收率。1HNMR(MeOD)：4.84(s，2H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(dt，J＝5.9和8.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7和8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝7.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.1和7.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.1和8.4Hz，1H)。质量：M+H+：296。
57.6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸
在0℃向4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸(500mg，2.63mmol)在3mL硫酸中的混悬液中分批加入发烟硝酸。然后得到的混合液在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液缓慢倾入冰水中。通过过滤收集为所需产物的黄色沉淀，并用水洗涤，84％的收率。1HNMR(DMSO)：8.60(s，1H)，8.89(d，J＝2.6Hz，1H)，8.91(d，J＝2.6Hz，1H)。质量：M+H+：236。
58.6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯
将6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸(500mg，2.13mmol)用硫酸((1.2当量)在无水MeOH(10mL)中的溶液在回流下处理过夜。冷却至室温后，将2N NaOH溶液加入该反应混合液中以将pH调节至～8。除去MeOH后，通过过滤收集甲酯，并用水洗涤，为黄色固体，84％的收率。1HNMR(DMSO)：3.91(s，3H)，8.38(s，1H)，8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，8.88(d，J＝2.6Hz，1H)。质量：M+H+：250。
59.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酸甲酯
向6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(250mg，1.0mmol)在5mL无水DCE中的溶液中加入POCl3(110μL，1.2mmol，1.2当量)，随后加入DIPEA(870μL，5.0mmol，5.0当量)。将得到的混合液在90℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入4-氯-3-(三氟甲基)苄基胺(230mg，1.1mmol，1.1当量)。将该反应混合液在80℃搅拌3小时。后处理后，将粗品经快速色谱纯化，得到标题化合物，46％的收率。1HNMR(DMSO)：3.91(s，3H)，4.88(d，J＝5.9Hz，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.91(s，1H)，8.64(s 1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，9.49(d，J＝2.4Hz，1H)，9.70(t，J＝5.7Hz，1H)。质量：M+H+：441。
60.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酸
在室温将4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酸甲酯(190mg，0.43mmol)用650μL THF和650μL 2N LiOH(1.3mmol，3当量)的混合液处理2小时。加入水，并用2N HCl将pH调节至～4。通过过滤收集为所需酸的沉淀物，并用水洗涤，97％的收率。1HNMR(DMSO)：4.95(s，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.94(d，J＝1.4Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，9.62(d，J＝2.5Hz，1H)。质量：M+H+：427。
61.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酰胺(化合物 编号166)
向4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酸(40mg，0.09mmol)在1mL无水DMSO中的溶液中加入CDI(22mg，0.14mmol，1.5当量)。将得到的混合液在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入NH4Cl(11mg，0.14mmol，1.5当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入水中。通过过滤收集为所需产物的黄色沉淀，随后用水洗涤，96％的收率。1HNMR(DMSO)：4.90(d，J＝5.5Hz，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.93(s，1H)，8.19(d，J＝3.3Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.17(d，J＝2.6Hz，1H)，9.53(d，J＝2.6Hz，1H)，9.87(t，J＝5.8Hz，1H)，10.22(d，J＝3.3Hz，1H)。质量：M+H+：426。
62.6-氨基-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物 编号172)
将锌粉(115mg，1.76mmol，5.0当量)加入4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-硝基喹唑啉-8-甲酰胺(150mg，0.35mmol，1.0当量)在乙酸(12mL)中的混悬液中。将得到的混合液在80℃搅拌10分钟。将该反应混合液过滤。将滤液浓缩，并经制备-HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体，68％的收率。质量：M+H+：396。
63.6-(乙酰基氨基)-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺 (化合物编号173)
该标题化合物为实施例59的反应的副产物，将其分离，为白色固体，4％的收率。质量：M+H+：438。
64.6-硝基-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 164)
依据实施例的61方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，为TFA盐，61％的收率。质量：M+H+：392。
65.6-氨基-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号 165)
依据实施例62的方法并经制备-HPLC纯化合成标题化合物，为TFA盐，53％的收率。质量：M+H+：362。
66.6-(苯甲酰基氨基)-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰 胺
将苯甲酰基氯(66μL，0.5M在无水DCM中，0.03mmol，1.1当量)加入6-氨基-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺的TFA盐(15mg，0.03mmol，1.0当量)和三乙胺(16μL，0.09mmol，3.0当量)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌3小时。经制备-HPLC纯化，得到标题化合物，83％的收率。质量：M+H+：500。
67.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(3-苯基丙酰基)氨基]喹唑啉-8- 甲酰胺(化合物编号177)
依据实施例66的方法合成标题化合物，74％的收率。质量：M+H+：528。
68.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-(异烟酰氨基)喹唑啉-8-甲酰胺 (化合物编号176)
依据实施例66的方法合成标题化合物，77％的收率。质量：M+H+：501。
69.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(异 
唑-5-基羰基)氨基]喹唑 啉-8-甲酰胺(化合物编号179)
依据实施例67的方法合成标题化合物，84％的收率。质量：M+H+：491。
70.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(喹喔啉-2-基羰基)氨基]喹唑 啉-8-甲酰胺(化合物编号181)
依据实施例66的方法合成标题化合物，57％的收率。质量：M+H+：552。
71.4-{[(8-(氨基羰基)-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-6-基)氨 基]羰基}苯磺酰氟(化合物编号180)
依据实施例66的方法合成标题化合物，77％的收率。质量：M+H+：582。
72.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]喹唑啉 -8-甲酰胺(化合物编号182)
依据实施例66的方法合成标题化合物，60％的收率。质量：M+H+：520。
73.4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(苯磺酰基)氨基]喹唑啉-8-甲 酰胺(化合物编号174)
将苯磺酰氯(70μL，0.5M在无水DCM中，0.03mmol，1.1当量)加入6-氨基-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺的TFA盐(16mg，0.03mmol，1.0当量)和三乙胺(16μL，0.09mmol，3.0当量)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将得到的混合液在40℃搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，28％的收率。质量：M+H+：536。
74.6-[(苯氨基羰基)氨基]-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8- 甲酰胺(化合物编号175)
将异氰酸苯基酯(70μL，0.5M在无水DCM中，0.03mmol，1.1当量)加入6-氨基-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺的TFA盐(16mg，0.03mmol，1.0当量)和三乙胺(16μL，0.09mmol，3.0当量)在无水DCM(1mL)中的溶液中。将得到的混合液在40℃搅拌3小时。通过制备-HPLC得到标题化合物，79％的收率。质量：M+H+：515。
75.6-(苄基氨基)-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(化 合物编号178)
将苄基溴(140μL，0.5M在无水DCM中，0.07mmol，1.1当量)加入6-氨基-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(25mg，0.06mmol，1.0当量)和碳酸铯(62mg，0.19mmol，3.0当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中。将得到的混合液在50℃搅拌过夜。通过制备-HPLC得到标题化合物，17％的收率。质量：M+H+：486。
76.4-苄基氨基-喹唑啉-8-甲酰胺(化合物编号123)
除以上实施例5中所述的方法之外，编号123的化合物还依据以下方法制备：
步骤1.将2-氨基间苯二甲酸(25.0g，138.1mmol)和甲醛(125mL)装入1L的圆底烧瓶中，并加热至130℃达4小时。将该粗品混合液冷却至室温，倾入冰水中，并收集滤液，用水和庚烷洗涤，并干燥(A)。然后将水性溶液浓缩浓缩，并倾入丙酮中，收集更多的沉淀，用丙酮和庚烷洗涤，并干燥(B)。两种异构体以相似的方式进行甲基化步骤。
步骤2.将4-羟基喹唑啉-8-甲酸(A)、MeOH(300mL)和H2SO4(10mL)装入1L的圆底烧瓶中。将该反应混合液加热至50℃达2天。冷却至室温后，将该反应混合液用NaHCO3中和，并用水稀释。在真空下除去甲醇，并收集沉淀物，用水和庚烷洗涤，然后干燥，得到4-羟基喹唑啉-8-甲酸甲酯(18.3g，65％，历经两步骤合并来自A和B的两种异构体)。
步骤3.将4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲酸甲酯(4.1g，20mmol)、苄基三乙基氯化铵(9.1g，40mmol)、N，N-二甲基苯胺(2.8mL，22mmol)和乙腈(80mL)装入装备有搅拌子、韦氏分馏柱(Virgreux column)和氮气输入口的500mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于氮气中，并滴加磷酰氯。将该反应混合液在50℃加热2小时。冷却该反应，并将溶剂减压蒸发。将残余物再溶于CH2Cl2中，并在室温将该溶液缓慢加入装有水的充分搅拌的烧瓶中。控制添加过程已使得该溶液的温度不超过30℃。添加完成后，将该溶液剧烈搅拌10分钟，分离各层。用CH2Cl2将水层萃取两次，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机部分，经MgSO4干燥，并减压除去溶剂，得到所需产物。所得量：4.0g，18mmol，90％的收率。LCMS(ESI)223(M+H)。
步骤4在25℃向以上的含氯酯在THF中的溶液中加入二异丙基乙胺。5分钟后加入所需的胺，并加热至50℃。反应完成后，将该反应混合液在真空下浓缩至干燥。将残余物再溶于二氯甲烷中，并用盐水水溶液洗涤。将有机层分离，并用硫酸钠干燥，浓缩，并经ISCO Companion***纯化。
步骤5.通过以下方法之一形成所述甲酰胺：
A.NaOMe、DMF、甲酰胺
B.a.LiOH、THF、MeOH、H2O b.HATU、NH3
C.a.LiOH、THF、MeOH、H2O b.CDI、NH4OAc
D.IPA、NH4OH
A.将以上的酯、甲酰胺和DMF装入小瓶中。将该溶液加热至50℃，并加入甲醇钠溶液，并搅拌过夜。冷却该反应至室温，并加入水，产生沉淀。通过过滤收集沉淀物。如需要将该物质经ISCO Companion或制备-HPLC进一步纯化。
B.(a)向以上的酯在THF:MeOH中的溶液中加入LiOH在水中的溶液。完成后使用1N HCl将该溶液pH调节至3-5。收集沉淀物，并不经进一步纯化地使用。如果没有沉淀，将该溶液在真空下浓缩至干燥，并以粗品形式使用。(b)将之前的粗品物质溶于DMF和二异丙基乙胺中。将HATU加入该溶液中，然后氨气由该溶液中冒出。完成后将该物质经制备-HPLC或ISCO Companion纯化。
C。(a)向以上的酯在THF:MeOH中的溶液中加入LiOH在水中的溶液。完成后用1N HCl将该溶液的pH调节至3-5。收集沉淀物，并不经进一步纯化地使用。如果没有沉淀，将该溶液在真空下浓缩至干燥，并以粗品形式使用。(b)将之前的粗品物质溶于DMSO中，并加入羰二咪唑(CDI)，并在25℃搅拌过夜。加入固体醋酸铵，并将该溶液加热至50℃。完成后，将该物质经制备-HPLC或ISCO Companion纯化。
D.将以上的酯在IPA和NH4OH中的溶液在25℃搅拌过夜。将该溶液在真空下浓缩至干燥，并经制备-HPLC或ISCO Companion纯化。
LCMS(ESI)279
实施例A：
4-氯-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酸甲酯
步骤1.将茴香胺(25g，200mmol)和THF(400mL)装入装备有搅拌子和氮气输入口的1000mL圆底烧瓶中。在室温向该溶液中加入4.0M在二
烷中的HCl(100mL，400mmol)。几乎立即形成了沉淀物。经30分钟后将该混悬液过滤。将沉淀用Et2O洗涤，并在真空下干燥。将茴香胺盐酸盐(32g，200mmol)和AcOH(400mL)装入装备有搅拌子和氮气输入口的1000mL圆底烧瓶中。然后在环境温度滴加溴(21mL，400mmol)，并将该混合液搅拌过夜。18小时后将部分溶剂减压蒸发，将沉淀物过滤，并用EtOAc(1000mL)洗涤。通过将HCl盐混悬于THF(500mL)中，并加入NaHCO3(250mL)饱和水溶液，并加入固体Na2CO3/水直至气体溢出停止，从而得到游离碱。将各相分离，将水相用EtOAc萃取(500mL)(×2)，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。获得量：42g，150mmol，75％的收率。
步骤2.将2，6-二溴-4-甲氧基-苯基胺(14g，50mmol)和NMP(80mL)装入装备有搅拌子、韦氏分馏柱和氮气输入口的250mL圆底烧瓶中。然后在环境温度加入氰化铜(18g，200mmol)，并将该反应混合液在140℃的油浴温度加热。将该反应混合液搅拌24小时。冷却该反应混合液，用EtOAc(1000mL)稀释，并将其倾入1000mL 10％乙二胺溶液中。将该混合液剧烈搅拌2小时。将该混合液经由Celite垫过滤，并用大量EtOAc(低溶解度)洗涤，并将各相分离。将水相用EtOAc萃取(500mL)(×3)，将合并的EtOAc萃取物用水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。将该物质经硅胶垫用DCM-EtOAc(10％EtOAc)洗脱。获得量：5.0g，29mmol，58％的收率。
步骤3.将2-氨基-5-甲氧基-间苯二腈(3.5g，20mmol)和溶纤剂(4mL)装入装备有搅拌子、韦氏分馏柱和氮气输入口的100mL圆底烧瓶中。向该搅拌的混合液中加入KOH(6.7g，120mmol)和水(40mL)，并将该反应混合液在110℃的油浴温度加热，并使其过夜。若非18小时后，所述物质不完全溶于溶液中。将不溶物质经由滤纸过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL)洗涤两次。弃去EtOAc洗涤液。用6M HCl将水相的pH小心地降至～pH 5。形成黄色沉淀。将其过滤，并用Et2O洗涤。获得量：3.8g，18mmol，90％的收率。该物质未经进一步纯化地使用。
步骤4.将2-氨基-5-甲氧基-间苯二甲酸(3.8g，18mmol)和甲酰胺(36mL)装入装备有搅拌子、韦氏分馏柱和氮气输入口的100mL圆底烧瓶中。将该混合液搅拌并在140℃加热过夜。将该反应混合液快速倾入搅拌的冰水(100mL)中，引起沉淀形成，使用1M HCl将pH调节至约4。通过抽滤收集该物质，并用Et2O洗涤。获得量：2.2g，10mmol，56％的收率。在下一步骤中将该物质照原样使用。
步骤5.将6-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲酸(1.1g，5.0mmol)和MeOH(75mL)装入装备有韦氏分馏柱、氮气输入口和搅拌子的250mL圆底烧瓶中。在室温向该搅拌的溶液中滴加在MeOH(15mL)中的浓H2SO4(7.5mL)。将该反应混合液在70℃加热浴温度加热并过夜。将该反应混合液部分减压浓缩，并加入EtOAc(250mL)。加入水(100mL)和2MNaOH直至pH～4，然后用饱和的NaHCO3碱化，并将各相分离。将水相用EtOAc萃取(250mL)(×3)，将合并的EtOAc相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。获得量：1.0g，4.3mmol，85％的收率。在下一步骤中将该物质照原样使用。
步骤6.依据实施例76的方法中的步骤C合成标题化合物。
实施例B
6-苄基氧基-4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯
依据实施例A的方法合成标题化合物。
实施例C
(S)-2，2-二氧代-4-苯基-2λ＊6＊-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯
在-40℃向亚硫酰二氯(3.70mL，50.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中通过加液漏斗滴加(1S)-2-2羟基-1-苯乙基氨基甲酸酯(参考Org.Syn.2008，85，219)(4.79g，20.2mmol)在乙腈(120mL)中的溶液。然后滴加吡啶(8.20mL，101.4mmol)，并将该反应混合液温至室温达2小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩至1/4体积，并加入350-400mL乙酸乙酯。然后将得到的混悬液经由Celite过滤，并将固体用另外的乙酸乙酯洗涤。然后将滤液浓缩为粘性固体，并在高真空下短暂干燥。将得到的残余物溶于乙腈(25mL)中，并加入RuCl3-H2O(420mg，1.7mmol)，随后加入高碘酸钠(5.18g，24.2mmol)和水(25mL)。将该深色溶液搅拌4小时，这时将其用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为残余物，将该残余物经柱色谱(5％乙酸乙酯/庚烷至75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到产物，为白色固体(4.13g，68％)。
实施例D
(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺
向甲磺酸(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酯(参考Org.Syn.2008，85，219)(5.0g，15.9mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入固体叠氮化钠(2.2g，33mmol)。将该反应混合液加热至65℃达48小时。冷却该反应至室温，并加入水，生成白色沉淀。将沉淀物过滤，并在真空下干燥，得到所需化合物(3.5g，85％)。向叠氮化合物(0.75g，2.86mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入HCl(4M在二
烷中的溶液，7mL，28mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，然后减压除去溶剂，得到胺盐酸盐，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
实施例E
(S)-4-(3-氟-苯基)-2，2-二氧代-2λ＊6＊-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁基
酯
步骤1.向3-氟扁桃酸(4.0g，23.5mmol)在30.0mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入Cs2CO3(11.49g，35.3mmol)，并将该混悬液在室温搅拌气体生成停止。在室温向该搅拌着的混悬液中滴加乙基碘(2.28mL，28.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，然后加入饱和的氯化钠水溶液(～50mL)、水(～50mL)和乙酸乙酯(～50mL)。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯再萃取两次。然后将合并的有机相用水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空下浓缩，得到浅黄色油状物，将其在低真空下干燥2小时，然后直接用于下一个步骤。
步骤2.将2M草酰氯在二氯甲烷(17.63mL，35.2mmol)中的溶液用20mL另外的二氯甲烷进一步稀释，并冷却至-78℃。然后加入DMSO(5.0mL，70.5mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌15分钟，此时通过加液漏斗加入来自步骤1的酯在50mL二氯甲烷中的溶液。将该反应保持在-78℃达1小时，此时加入N，N-二异丙基乙胺(24.6mL，141mmol)，并除去干冰/丙酮浴。历经1小时将该反应混合液温至室温，然后加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)。将该混合液用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为残余物，将该残余物经柱色谱(庚烷至30％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到4.6g浅黄油状物。
步骤3.将来自步骤2的乙醛酸溶于75mL THF中，并加入(R)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(3.09g，24.8mmol)，随后加入Ti(OEt)4(21.1mL，99.2mmol)。将该反应混合液加热至75℃达2小时，然后在65℃加热12小时，此时冷却该反应混合液，并将其小心地加入快速搅拌着的饱和氯化钠水溶液(100mL)中。加入乙酸乙酯(75mL)，并将该混悬液搅拌10-15分钟，然后经由Celite垫过滤。然后将固体用另外的乙酸乙酯洗涤，并将滤液各相分离。将水相用乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为黄色的油状物，将该油状物将经柱色谱(庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化。得到硫亚胺(sulfinimine)产物，为黄色油状物，其被少量的(＜10％HPLC)的在LC/MS显示相同的分子离子峰的物质所污染。该标题化合物为浓稠的黄色油状物；5.72g，81.3％(3steps)；LCMS(ESI)300(M+H)。
步骤4.将含有硫亚胺(sulfinimine)(5.72g，19.1mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶装配加液漏斗。将1M在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物(76.4mL，76.4mmol)通过插管装入漏斗中，并在-20℃历经20-30分钟的时间将该溶液滴加至该反应混合液中。将该反应混合液在-20℃再搅拌15分钟，然后用湿的冰/水浴替换原冷却浴。使冰历经16小时的时间融化，此时将该反应混合液再次冷却至0℃，并通过缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(10-15mL)小心地淬灭该反应。然后用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)将该反应混合液稀释，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为浓稠的油状物，将该油状物经柱色谱(5％乙酸乙酯/庚烷至乙酸乙酯)纯化，得到浓稠的油状物，其在真空下缓慢地固化为无定形固体(3.62g，62.9％)。LCMS(ESI)260(M+H)
步骤5.在室温向亚磺酰胺反应物(3.62g，12.0mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入在4N二
烷中的HCl(15.0mL，60mmol)。将该反应混合液搅拌4小时，然后在真空下浓缩为米白色固体(2.3g，100％)。LCMS(ESI)156(M+H)
步骤6.将HCl胺盐(2.3g，12.0mmol)混悬于二
烷(40mL)中，并在室温加入1N NaOH(80mL)。然后向该剧烈搅拌中的黄色溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。此时加入水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为残余物，将该残余物经柱色谱(5％乙酸乙酯/庚烷至75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到产物，为白色固体(2.30g，历经2步骤75％)。Rf＝0.60，50％乙酸乙酯/庚烷；LCMS(ESI)256(M+H)
步骤7.在-40℃通过加液漏斗向亚硫酰二氯(1.64mL，22.5mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中滴加[(S)-1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.30g，9.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液。然后滴加吡啶(3.64mL，45.0mmol)，并将该反应混合液温至室温达2小时。然后将该反应混合液在真空下浓缩至1/4体积，并加入350-400mL乙酸乙酯。然后将得到的混悬液经由Celite过滤，并将固体用另外的乙酸乙酯洗涤。然后将滤液浓缩为粘性固体，并在高真空下短暂干燥。将得到的残余物溶于乙腈(25mL)中，并加入RuCl3-H2O(219mg，0.9mmol)，随后加入高碘酸钠(2.31g，10.8mmol)和水(25mL)。将该深色溶液搅拌4小时，此时将其用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩为残余物，将该残余物经柱色谱(5％乙酸乙酯/庚烷至75％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到产物，为白色固体(2.47g，86.4％)。
实施例F
N-乙基-4-硝基-苯磺酰胺(参考：Ragactives，S.L.专利：EP1813618(2007))。在25℃向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入乙胺溶液(0.91g，20mmol，1.3mL，70％w/v在水中，4.5当量)和甲醇(5mL)。将该反应瓶冷却至0℃。保持温度在0-5℃之间分批加入对硝基本磺酰基氯(1.0g，4.5mmol，1当量)，并在添加完成后继续搅拌15分钟。然后加入水(10mL)。立即开始形成沉淀。在0℃继续搅拌30分钟。通过过滤收集该物质，用水洗涤，并在真空下彻底干燥，得到827mg(79％的收率)。LCMS(ESI)231(M+H)；229(M-H)。
实施例G
N-((S)-2-氨基-2-苯基-乙基)-N-乙基-4-硝基-苯磺酰胺
步骤1.在25℃向带有机械搅拌器的100-mL圆底烧瓶中加入粉末状KOH(0.37g，6.55mmol，2当量)和乙腈(10mL)。然后加入实施例F的物质(0.83g，3.6mmol，1.1当量)，并继续搅拌10分钟。将实施例C的物质(0.98g，3.3mmol，1当量)溶于乙腈(16mL)中，并将其加入该反应烧瓶中。在25℃继续搅拌4小时。通过加入大约等体积的0.5N HCl水溶液(～25mL)将该反应混合液淬灭。将得到的混合液用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-30％的梯度(EtOAc/庚烷)洗脱纯化，得到1.1g(72％的收率)。LCMS(ESI)448.2(M-H)。
步骤2.在25℃向带有机械搅拌器的100-mL圆底烧瓶中加入{(S)-2-乙基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-1-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.06g，2.4mmol，1当量)和THF(20mL)。将该反应烧瓶冷却至0℃，并搅拌着加入在二
烷(30mL，4M，过量)中的HCl。将该反应混合液剧烈搅拌16小时(0℃-25℃)。然后在真空下蒸发溶剂。将得到的残余物再溶于THF(30mL)中，并加入Na2CO3水溶液(30mL，1M)。在25℃继续搅拌1小时。然后将该混合液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取3次。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到1.05g。该物质未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。
实施例A-G还用于合成通常用于式(I)化合物的其它骨架和结构单元。
表2
用于超过一个以下实施例的合成中间体：
使用中间体4-{[2-甲氧基-1-(3-氨基苯基)-乙胺]}-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例281、333和712。其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-甲氧基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法通过使用4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯和2-甲氧基-1-(3-硝基-苯基)-乙胺而合成，(流程4)LCMS[338(M+1)]。
使用中间体4-[(3-哌啶-1-基-3-氨基苯基-丙基氨基)]-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例392、399、495、500、695、703。其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法而合成(流程5)。LCMS[405(M+1)]。
使用中间体4-[(3-二甲基氨基-1-基-3-氨基苯基-丙基氨基)]-喹唑啉-8- 甲酰胺制备实施例249、254、265、313、361、363、365、391、437、450、458、493、664。其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法而合成，(流程5)。LCMS[365(M+1)]。
使用中间体4-[(2-二甲基氨基-1-基-(3-氨基苯基)-乙基氨基)]-喹唑啉-8- 甲酰胺制备实施例219和233。
其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法而合成，(流程5)。LCMS[341(M+1)]。
使用中间体4-[((R)-3-吡咯烷-1-基-3-氨基苯基-丙基氨基)]-喹唑啉-8-甲 酰胺制备实施例700。
其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法而合成，(流程5)。LCMS[365(M+1)]。
使用中间体4-[((R)-3-哌啶-1-基-3-氨基苯基-丙基氨基)]-喹唑啉-8-甲酰 胺制备实施例704。
其依据为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺的制备所述的方法而合成，(流程5)LCMS[405(M+1)]。
使用中间体[2-(3-氨基-苯基)-2-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙 基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯制备实施例527、273、335、296、490、287、252、223和215。
其如为4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺制备的方法所述使用[2-氨基-2-(3-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯和4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯而合成，(流程5)。
使用中间体4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例261、266、331、440、472、498、567、606和693。
4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯：
将4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯(7.18g，32.25mmol)在乙腈(70mL)中的混悬液用N，N-二异丙基乙胺(21.69g，167.81mmol，5当量)处理，随后用(1R)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐(6.80g，33.56mmol)处理。将该混悬液温至45℃，并搅拌4小时。将该反应混合液缓慢加入水(1000mL)中使米白色固体沉淀。将该固体过滤，得到8.52g(24.18mmol，75％)。LCMS：(M+1)353。
4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺
将4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酸甲酯(7.26g，20.60mmol)在7N氨水/甲醇(100mL)中的混悬液在60℃在密封的压力容器中搅拌24小时。将该澄清的、黄色溶液浓缩以沉淀出固体，将其用***(100mL)处理以富集沉淀。将该物质在3℃储存2小时，并过滤，得到米白色固体。将该固体在35℃在真空下干燥4小时，得到标题化合物(5.70g，82％)。
4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺：
在30wt％碳载钯(600mg)的存在下将4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(1.50g，4.45mmol)在甲醇(125mL)中的混悬液在35psi氢气压力下在Parr瓶中振荡3小时。将该物质经由Celite过滤，浓缩，得到标题化合物，93％的收率。
使用中间体4-[1-(3-氨基-苯基)-乙基氨基]-6-氯-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例570、701。
向4，6-二氯喹唑啉-8-甲酸甲酯(574mg；2.23mmol；1.00当量)在包含N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.80ml；4.47mmol；2.00当量)的乙腈(5ml)中的溶液中加入[3-(1-氨基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(543mg；2.30mmol；1.03当量)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。浓缩，得到4-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙基氨基]-6-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯。向该粗品中加入甲醇氨(3.19ml；7.00M；22.33mmol；10.00当量)，并在室温搅拌48小时。除去溶剂，并将残余物{3-[1-(8-氨基甲酰基-6-氯-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯用4.0M在二
烷中的氯化氢(5.58ml；4.00M；22.33mmol；10.00当量)和甲醇(6.45ml)处理。搅拌过夜，浓缩，并经HPLC纯化以收集标题产物(130mg)，总收率14％。MS(M+1)342。
使用中间体4-(3-氨基-苄基氨基)-6-羟基甲基-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例564、590、626和638。
向[3-({[8-(氨基羰基)-6-(1，2-二羟基乙基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg；0.53mmol；1.00当量)在四氢呋喃(2.00ml)和水(2.00ml)中的溶液中加入NaIO4(170mg；0.79mmol；1.50当量)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，过滤，得到固体状的[3-({[8-(氨基羰基)-6-甲酰基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，将其直接用于下一个反应。
向[3-({[8-(氨基羰基)-6-甲酰基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(90.00mg；0.21mmol；1.00当量)在四氢呋喃(2.00ml)中的溶液中加入硼氢化钠(4.04mg；0.11mmol；0.50当量)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。后处理后，将产物经HPLC纯化，得到[3-({[8-(氨基羰基)-6-(羟基甲基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(60mg，66％)MS(M+1)424。
向[3-({[8-(氨基羰基)-6-(羟基甲基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(20mg；0.05mmol；1.00当量)在甲醇(1ml)中的溶液中加入4.0M在二
烷中的氯化氢(1ml；4.00M；4.00mmol；84.69当量)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。浓缩，得到标题产物。
MS(M+1)324。
实施例化合物：
实施例94
4-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1.在25℃在氮气气氛下向带有机械搅拌器的40-mL的小瓶中加入4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.46g，2.08mmol，1当量)和无水THF(15mL)。然后加入二异丙基乙胺(0.81g，1.09mL，6.25mmol，3当量)，随后加入胺(0.6g，2.3mmol，1.1当量)。将得到的混合液在盖上的小瓶中在50℃搅拌着加热过夜。在真空下蒸发溶剂，并将得到的残余物再溶于EtOAc(50mL)中。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCOCombiFlash)使用0-100％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到595mg(64％的收率)所需化合物。LCMS(ESI)448(M+H)。
步骤2.在室温向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.6g，1.34mmol，1当量)和THF(6mL)和2-丙醇(6mL)。然后加入大约等体积的(即6mL)的浓氢氧化铵水溶液(28-30％溶液)，并继续搅拌过夜。将水(15mL)加入该反应混合液中，立即开始形成白色沉淀。收集沉淀物，并在真空下彻底干燥，得到314mg(55％的收率)。将该物质未经进一步纯化地用于下一个合成步骤中。LCMS(ESI)433(M+H)
实施例97
6-苄基氧基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1.向苯胺(2.41g，9.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入20mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。将该反应混合液加热至90℃达3小时，然后减压除去DMF-DMA。将该溶液用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到甲脒产物，为浅棕色固体(2.94g，100％)。LCMS(ESI)305(M+H)
步骤2.向甲脒(1.5g，4.9mmol)在乙酸(35mL)中的溶液中加入4-三氟甲基苄基胺(0.15mL，7.4mmol)，并将该反应混合液加热至120℃达3小时，然后浓缩为固体。将该固体在乙酸乙酯和1M碳酸钠水溶液之间分配，并将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并浓缩为固体，用二氯甲烷和***将其研磨，得到米白色固体状纯品产物。然后将研磨后的上清液经柱纯化，得到另外的产物。合并的固体(1.58g，总的)总收率为74％。LCMS(ESI)435(M+H)
步骤3.在室温向6-苄基氧基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲腈(380mg，1当量)在DMSO(20mL)中的溶液中加入10wt％K2CO3水溶液(6.68mL，5当量)，随后加入33％H2O2(790μL，8当量)。将得到的浅色混悬液在室温搅拌12小时，然后用水(～20-40mL)稀释。通过过滤收集形成的白色沉淀(收获A)。然后将滤液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩为油状物，并经柱(50至90％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到米白色固体(收获B)。然后将两次收获的甲酰胺产物(A+B，每份的HPLC纯度～90％)合并于20mL的小瓶中，并用最少量的二氯甲烷、随后用醚研磨。研磨，得到白色固体(342.6mg，86％)LCMS(ESI)453(M+H)
实施例101
6-羟基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
向苄基醚(973mg，2.2mmol)在乙醇(170mL)中的溶液中加入5％Pd/C(10mol％)，并通过将烧瓶装上氢气球而将该反应混合液置于氢气气氛下。在室温搅拌2小时后，通过TLC判断该反应完成。然后将该混悬液经由Celite垫过滤，并将固体用甲醇(～750mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到苯酚产物，为浅黄色固体(701mg，90％)，经1H NMR和HPLC分析为纯品。LCMS(ESI)363(M+H)
实施例103
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
向6-羟基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(85mg，0.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(229mg，0.6mmol)。将该混合液剧烈搅拌10-15分钟，并加入4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(48mg，0.26mmol)，随后加入四丁基碘化铵(10mol％)。将该反应混合液加热至55℃达16小时，然后冷却至室温，并用水(15mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯(3x10mL)进一步萃取。然后将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩为残余物，将该残余物经柱色谱(二氯甲烷至90％二氯甲烷/9％甲醇/1％氢氧化铵)纯化，得到标题化合物，为米白色固体(83.5mg，75％)。LCMS(ESI)476(M+H)
实施例184
6-甲氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的闪烁瓶中装入[2-(8-氨基甲酰基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-2-苯基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(150mg，0.33mmol)和THF(5mL)。然后，在室温加入4M在二
烷中的HCl(5mL)，并将该混合液搅拌过夜。18小时后，形成了白色沉淀，且LCMS显示SM的消耗量。将该混合液用Et2O(30mL)稀释，并将沉淀物经由滤纸过滤，并用Et2O(30mL)洗涤。将固体在真空下干燥。获得量：114mg，0.32mmol，100％的收率。LCMS(ESI)352(M+H)。
实施例189
4-{1-[3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[477(M+1)]。
实施例196
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[520.8(M+2)]。
实施例201
4-(2-二甲基氨基-1-{3-[(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基
氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
在室温向10-mL带有机械搅拌器的微波用小瓶中加入4-(1-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(0.045g，0.092mmol，1当量)、t-BuOH(2mL)、DMSO(1mL)和吡咯烷(0.076mL，0.92mmol，10当量)。将小瓶盖上，并在微波条件下加热(50W，20分钟，爬坡(ramp)，110℃，STND，1小时保持时间)，随后加入另一等份的吡咯烷(0.1mL)，然后进行微波辐照(70W，20分钟，爬坡，140℃，STND，11小时保持时间)。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经制备型HPLC纯化，得到所需化合物，为白色固体(17.3mg，36％的收率)LCMS(ESI)525(M+H)。
实施例207
4-(1-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙基氨基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
步骤1.在25℃向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入2-氯-N-{3-[2-二甲基氨基-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-苯基}-异烟酰胺(0.6g，1.3mmol，1当量)和无水THF(5mL)和无水MeOH(5mL)。然后加入水合肼(0.67g，0.65mL，13mmol，10当量)，并继续搅拌16小时。通过过滤除去得到的固体，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到所需产物：0.49g。LCMS(ESI)319(M+H)；317(M-H)。
步骤2.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.25g，1.14mmol)和无水THF(15mL)。然后加入DIEA(0.6mL，3.4mmol)，随后加入N-[3-(1-氨基-2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-2-氯-异烟酰胺(0.4g，1.25mmol)。将得到的混合液在50-55℃在盖上的小瓶中搅拌着加热16小时。将溶剂在真空下蒸发，并将得到的残余物再溶于EtOAc(50mL)中。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-100％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到0.2482g(39％的收率)。
步骤3.在25℃向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-(1-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.25g，0.495mmol，1当量)和THF(5mL)和iPrOH(5mL)。然后加入约等体积的浓缩NH4OH水溶液(28-30％溶液)，并继续搅拌过夜。将该反应混合液在50℃加热4小时以促进反应完成。将H2O(25mL)加入该反应混合液中，沉淀立即开始形成。收集沉淀物并弃去，将水层在氮气下蒸发，得到所需产物，0.23g(96％的收率)。
实施例208
4-{1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[441(M+1)]。
实施例209
4-{1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[477(M+1)]。
实施例212
4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-
喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[489(M+1)]。
实施例215
4-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[471(M+1)]。
实施例219
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[485(M+1)]。
实施例223
4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[525(M+1)]。
实施例228
4-{1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-
喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[489(M+1)]。
实施例233
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨
基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[503(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：2.9311(s，6H)，3.8506(m，2H)，3.9330(s，3H)，6.1292(m，1H)，7.3116(m，2H)，7.3336(m，2H)，7.6345(m，1H)，7.8116(m，3H)，8.0250(m，2H)，8.6414(m，2H)，8.7018(s，1H)，9.5691(s，1H)，10.2359(s，1H)。
实施例238
4-{3-烯丙基-甲基氨基-1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[574(M+1)]。
实施例240
4-(1-{3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)456
实施例244
4-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
42mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.26分钟(方法C)，LCMS：434(M+H)。
实施例246
4-{1-[3-(3-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)444
实施例247
4-{1-[3-(4-氟-3-羟基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)446
实施例249
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[505(M+1)]。
实施例250
4-[3-(2，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
53mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.45分钟(方法C)，LCMS：467(M+H)。
实施例252
4-{1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[509(M+1)]。
实施例254
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[537(M+1)]。
实施例255
4-{3-甲氧基-1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[491.9(M+1)]。
实施例261
4-{(R)-1-[3-(3，4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)440。
实施例262
6-苄基氧基-4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的闪烁瓶中装入[2-(6-苄基氧基-8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-(3-氯-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.035mmol)和THF(3mL)。然后，在室温加入4M在二
烷中的HCl(3mL)，并将该混合液搅拌过夜。18小时后，白色沉淀形成，经LCMS显示SM的消耗量。将该混合液用Et2O(30mL)稀释，并将沉淀物经由滤纸过滤，并用Et2O(30mL)洗涤。将固体在真空下干燥。获得量：15mg，0.034mmol，97％的收率。LCMS(ESI)462(M+H)。
实施例265
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[548(M+1)]。
实施例266
4-((R)-1-{3-[(6-氰基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)438。
实施例272
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)491
实施例273
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-
甲基-氨基甲酸叔丁基
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[541(M+1)]。
实施例274
4-[2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
向冷却至0℃的2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(2.0g，8.77mmol)在CHCl3(10.0mL)中的溶液中加入DIPEA(3.05mL，17.54mmol)，并缓慢加入二甲胺(6.57mL，2M在THF中的溶液，13.15mmol)。将该反应混合液在0-25℃搅拌1小时。将该反应混合液用DCM(20.0mL)稀释，并用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。将该溶液过滤，并浓缩，得到中间体(1.0g，59％)。
步骤2.向2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(1.0g，5.64mmol)在吡啶(10.0mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(1.9g，28.2mmol)，并将该反应混合液在25℃搅拌16小时。将该混合液用水(100mL)稀释，并用DCM萃取(×3)，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发，得到粗制产物(0.75g，64％)。将该物质照原样用于下一个步骤。
步骤3.在0℃向2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮肟(0.75g，3.6mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中加入LAH(4.5mL，2.0M THF溶液，9.01mmol)。添加完成后，将该反应回流3小时。将该反应混合液用水(5.0mL)、随后用2N NaOH(10.0ml)小心地淬灭。再加入20mL THF，并将有机层与白色的固体分离，并浓缩。将粗品溶于EtOAc(50.0mL)中，并用1N HCl(2x20mL)萃取，并使用2N NaOH将水层碱化，用DCM/MeOH(10％)萃取，并经无水MgSO4干燥，浓缩，得到产物胺(0.44g，63％的收率)。
步骤4。依据实施例76的方法合成标题化合物。LCMS(ESI)366(M+H)；
实施例275
4-{3-甲氧基-1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[492(M+1)]。
实施例277
4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-乙氧基-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的Wheaton瓶中装入4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-羟基-喹唑啉-8-甲酰胺(37mg，0.1mmol)、Cs2CO3、(100mg，0.3mmol)和干燥的DMF(1mL)。将该混合液在60℃加热1小时。然后将其冷却至室温，并加入溴乙烷(11mg，0.1mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将该混合液搅拌过夜。18小时后，LCMS显示SM的消耗量。将该混合液用EtOAc，(30mL)稀释，并加入水(30mL)中。将各相分离，将水相用EtOAc(30mL)萃取(×2)。将EtOAc相用饱和的LiCl溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。将该物质经4g硅胶短柱色谱纯化，用DCM-[DCM-MeOH-NH4OH(9∶1∶0.1)]洗脱，梯度0至100％混合液。获得量：6mg，0.015mmol，15％的收率。LCMS(ESI)398(M+H)。
实施例279
4-((S)-2-乙基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1.在25℃在氮气气氛下向250-mL带有机械搅拌器并装备有韦氏分馏柱的圆底烧瓶中加入4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.5g，2.25mmol，1当量)和无水THF(40mL)。然后加入DIEA(0.87g，1.17mL，6.7mmol，3当量)，随后加入实施例G的产物(0.86g，2.5mmol，1.1当量)。将得到的混合液在70-75℃搅拌着加热16小时。将溶剂在真空下蒸发，并将得到的残余物再溶于EtOAc(50mL)中。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-45％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到0.6872g(51％的收率)。LCMS(ESI)536(M+H)。
步骤2.在25℃向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-{(S)-2-[乙基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-1-苯基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.69g，1.29mmol，1当量)和THF(10mL)和2-丙醇(10mL)。然后加入约等体积的(即10mL)浓氢氧化铵水溶液(28-30％溶液)，并继续搅拌过周末(96小时)。将该反应混合液倾入有水(30mL)的烧杯中，沉淀立即开始形成。收集沉淀物，并在真空下彻底干燥。该物质需要经制备型HPLC进一步纯化，得到产物，为白色固体(0.4573g，68％的收率)。LCMS(ESI)521(M+H)。
步骤3.在25℃在氮气气氛下向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-{(S)-2-[乙基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-1-苯基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺(0.45g，0.86mmol，1当量)和无水乙腈(25mL)。加入碳酸铯(0.84g，2.6mmol，3当量)，随后加入苯硫酚(0.14g，1.3mmol，0.13mL，1.5当量)。在25℃继续搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl水溶液(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取3次。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCOCombiFlash)使用0-100％的梯度(10％在EtOAc/EtOAc中的MeOH)洗脱纯化，得到58.3mg(21％的收率)。LCMS(ESI)336.2(M+H)。
实施例280
4-{1-[3-(4-溴-3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)509
实施例281
4-{1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲氧基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[442(M+1)]。
实施例284
4-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
将[(R)-3-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸苄基酯(20mg，0.04mmol)溶于EtOH(5mL)中，并在1大气压的H2下用5％Pd/C处理。完成后将该反应混合液经由Celite垫过滤，并将Celite垫用EtOH洗涤。将粗制物质经硅胶(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需化合物(7mg，50％)。LCMS(ESI)322(M+H)
实施例286
4-{3-甲氧基-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[524(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：2.1875(m，1H)，2.3432(m，1H)，3.2379(s，3H)，3.3835(m，1H)，3.4522(m，1H)，5.7250(m，1H)，7.0524(m，2H)，7.2017(m，1H)，7.3317(m，1H)，7.6285(m，1H)，7.9371(m，6H)，8.0791(m，1H)，8.5544(m，1H)，8.6647(s，1H)，8.7936(s，1H)，10.5015(s，1H)。
实施例287
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨
基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[589(M+1)]。
实施例291
4-(1-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)481
实施例292
4-(1-{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)443
实施例294
4-{1-[3-(4-氰基-3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)454
实施例296
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯
基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[577(M+1)]。
实施例299
4-{1-[3-(4-氯-3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)464
实施例300
4-{3-甲氧基-1-[3-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[492(M+1)]。
实施例301
4-(1-{3-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)447
实施例305
6-羟基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的250mL圆底烧瓶抽真空，并充入氮气。向该烧瓶中加入Pd/C(5％)(6mg)和EtOH(30mL)。然后加入固体状的6-苄基氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺(64mg，0.15mmol)。将该溶液抽真空并充入氮气三次，然后抽真空并充入氢气三次。将该混合液放置并搅拌整个周末。将其抽真空/充入三次氮气，并将该混合液经由Celite垫用在DCM中的10％MeOH洗脱过滤，并将溶剂减压蒸发。获得量：20mg，0.06mmol，40％的收率。LCMS(ESI)338(M+H)。
实施例308
4-(1-{3-[(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)470
实施例309
4-(1-{3-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)427
实施例313
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[505(M+1)]。
实施例314
4-{1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[531.0(M+1)]。
实施例319
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[535(M+1)]。
实施例321
4-[3-(4-氯-3-氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)450。
实施例322
4-{3-甲氧基-1-[3-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[492(M+1)]。
实施例323
4-{1-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)430
实施例325
4-[1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-6-羟基-喹唑啉-8-甲酰胺
在20mL闪烁瓶中将6-苄基氧基-4-[1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺在5ml HBr水溶液中振荡，并在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，并溶于甲醇中，并将粗品经制备型HPLC纯化，得到产物(7.0mg，13％的收率)。LCMS(ESI)386(M+H)
实施例330
4-{3-烯丙基-甲基氨基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨
基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[525(M+1)]。
实施例332
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-氮杂环丁烷-1-基-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[559.1(M)，561.0(M+2H)]。
实施例333
4-{2-甲氧基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[450(M+1)]。
实施例334
4-(1-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
烯-6-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)470
实施例335
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯
基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[577(M+1)]。
实施例336
4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-羟基-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的500mL圆底烧瓶抽真空并充入氮气。向该烧瓶中加入Pd/C(5％)(50mg)和干燥的EtOH(200mL)。然后加入固体状的6-苄基氧基-4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺(919mg，mmol)。将该溶液抽真空，并充入三次氮气，然后加入甲酸铵(1.3g，20mmol)。然后将该混合液在回流下加热45分钟。将烧瓶抽真空/充入三次氮气，并将该混合液经由Celite垫用10％在DCM中的MeOH洗脱过滤。将溶剂减压蒸发。将该物质经40g硅胶短柱色谱纯化使用，用DCM-[DCM-MeOH-NH4OH(9∶1∶0.1)]洗脱，梯度0至100％混合液。获得量：683mg，1.85mmol，93％的收率。LCMS(ESI)370(M+H)。
实施例338
4-{3-羟基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[472.1(M+1)]。
实施例339
4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
53mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.55分钟(方法C)，LCMS：484(M+H)。
实施例348
4-{3-[(5-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入5-溴-烟酸甲酯(0.5g，2.3mmol，1当量)、吗啉(0.3g，0.3mL，3.5mmol，1.5当量)和甲苯(5mL)。然后加入碳酸铯(2.26g，6.9mmol，3当量)、醋酸钯(II)(0.052g，0.23mmol，0.1当量)和BINAP(0.29g，0.46mmol，0.2当量)，并搅拌着将反应瓶在80℃加热16小时。将该反应混合液用EtOAc(30mL)稀释，并经由Celite垫
过滤。将
垫用EtOAc彻底洗涤，并将洗脱液经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-50％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到422mg(81％的收率)。
步骤2.在25℃向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入5-吗啉-4-基-烟酸甲酯(0.42g，1.89mmol，1当量)和甲醇(10mL)。然后加入氢氧化钠水溶液(0.94mL，10M，9.45mmol，5当量)，并搅拌着将该反应瓶在65℃加热16小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物溶于最小体积的H2O(2-3mL)中。将该混合液用冰醋酸(AcOH)酸化至pH 3。收集得到的沉淀，并在真空下彻底干燥，得到244mg(62％的收率)。
步骤3.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.23g，1.05mmol，1当量)和无水DMF(10mL)。加入5-吗啉-4-基-烟酸(0.24g，1.15mmol，1.1当量)，随后加入二异丙基乙胺(0.68g，0.91mL，5.2mmol，5当量)和HATU(0.48g，1.26mmol，1.2当量)。将该反应混合液在25℃搅拌过夜。然后将该反应混合液溶于EtOAc(50mL)中，并用H2O(20mL)、饱和的LiCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-100％的梯度(EtOAc/庚烷)洗脱纯化，得到250mg(57％的收率)。
步骤4.在25℃向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入{3-[(5-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.25g，0.61mmol，1当量)和无水DCM(3mL)。将该反应瓶冷却至0℃，并剧烈搅拌着滴加在1，4-二
烷中的HCl(0.75mL，4M，3mmol，5当量)。继续搅拌16小时，并使其平衡至25℃。将该反应物质转移至100-mL的圆底烧瓶中，并将溶剂在真空下蒸发。将得到的残余物再溶于MeOH(5mL)中，蒸发溶剂，并将残余物在真空下彻底干燥，得到214mg。该物质未经纯化地用于下一个合成步骤中。
步骤5.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶加入4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.14g，0.61mmol，1当量)和无水THF(10mL)。然后加入二异丙基乙胺(0.24g，0.32mL，1.8mmol，3当量)，随后加入胺(0.21g，0.67mmol，1.1当量)。将得到的混合液在盖上的小瓶中在50℃搅拌着加热16小时。将溶剂在真空下蒸发，并将得到的残余物再溶于EtOAc(30mL)中。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-85％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到116mg。LCMS(ESI)499.2(M+H)。
步骤6.在25℃向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-{3-[(5-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.12g，0.24mmol，1当量)和THF(2mL)和2-丙醇(2mL)。然后加入约等体积的(即2mL)浓氢氧化铵水溶液(28-30％溶液)，并继续搅拌整个周末(x96小时)。将水(15mL)加入该反应混合液中，沉淀立即开始形成。收集沉淀物，并在真空下彻底干燥。该物质需要经制备型HPLC进一步纯化。将分离的物质再溶于THF(1mL)、iPrOH(1mL)和DMSO(1mL)中，向其中加入浓氢氧化铵水溶液(28-30％)(1mL)，并在50℃加热36小时。将H2O(10mL)加入该反应混合液中，并收集得到的白色沉淀，并在真空下彻底干燥，得到50.2mg(45％的收率)。LCMS(ESI)484.2(M+H)。
实施例353
4-{3-甲氧基-1-[3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[492(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：2.1875(m，1H)，2.3432(m，1H)，3.2379(s，3H)，3.3835(m，1H)，3.4522(m，1H)，5.7107(m，1H)，7.0524(m，2H)，7.2017(m，1H)，7.3317(m，1H)，7.6285(m，1H)，7.9371(m，6H)，8.0791(m，1H)，8.5544(m，1H)，8.6647(s，1H)，8.7836(s，1H)，10.3385(s，1H)。
实施例356
4-{3-烯丙基-甲基氨基-1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[495(M+1)]。
实施例358
4-[1-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)412
实施例359
4-(1-{3-[(2-甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)416
实施例360
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[573.2(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：1.8532(m，2H)，2.0043(m，2H)，2.3111(m，2H)，3.0432(m，2H)，3.2892(m，4H)，5.6823(m，1H)，6.8784(m，2H)，7.2756(d，1H)，7.3512(t，1H)，7.5442(m，2H)，7.5745(m，1H)，7.6326(m，1H)，7.8225(m，1H)，7.9382(d，2H)，8.5804(d，1H)，8.6714(s，1H)，8.7852(m，1H)，9.6971(br，1H)，10.3722(s，1H)。
实施例361
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨
基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[517(M+1)]。
实施例362
4-{3-[(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
在室温向10-mL带有机械搅拌器的微波用小瓶中加入4-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺(0.05g，0.115mmol，1当量)、t-BuOH(2mL)、DMSO(1mL)和吡咯烷(0.1mL，1.15mmol，10当量)。将小瓶盖上，并在微波条件下加热(50W，3分钟，爬坡，110℃，STND，1小时停留时间)，随后加入另一个等份的吡咯烷(0.1mL)，然后进行微波辐照(70W，3分钟，爬坡，140℃，STND，1小时停留时间)。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-30％的梯度(10％在EtOAc/EtOAc中的MeOH)洗脱纯化，得到25mg(49％的收率)。LCMS(ESI)468(M+H)。
实施例363
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺)
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[487(M+1)]。
实施例365
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-
喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[553(M+1)]
实施例366
4-{3-羟基-1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[442.1(M+1)]。
实施例367
4-[2-(乙基-甲基-氨基)-1-苯基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
将20mL的装备有搅拌子的闪烁瓶中装入4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(32mg，0.1mmol)、EtOH、(5mL)和Et3N(0.03mL，0.2mmol)。将该混合液搅拌直至胺溶解。然后加入AcOH(10滴)，随后加入乙醛(0.1mL，2.0mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)。将该混合液在室温搅拌。30分钟后，通过加入1N NaOH(20mL)将该反应混合液淬灭，用EtOAc(25mL)稀释，并各相分离。将水相用EtOAc(25mL)(×2)萃取，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。将该物质经色谱用DCM-[DCM-MeOH-NH4OH(9∶1∶0.1)]洗脱纯化，获得量：15mg，40％的收率。LCMS(ESI)350(M+H)。
实施例370
4-{1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[456(M+1)]。
实施例371
4-(1-{3-[(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)428
实施例379
4-{3-甲氧基-1-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[474(M+1)]。
实施例385
4-[3-(3-二甲基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
38mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.84分钟(方法C)，LCMS：455(M+H)。
实施例386
4-{3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
31mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.89分钟(方法C)，LCMS：485(M+H)。
实施例390
4-{3-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
38mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.24分钟(方法C)，LCMS：440(M+H)。
实施例391
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[505(M+1)]。
实施例392
4-{1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[545.0(M+1)]。
实施例394
4-(1-{3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)444
实施例396
6-苄基氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺
将装备有搅拌子的闪烁瓶中装入[2-(6-苄基氧基-8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-苯基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(81mg，0.15mmol)和THF(3mL)。然后，在室温加入4M在二
烷中的HCl(3mL)，并将该混合液搅拌过夜。18小时后，形成白色沉淀。且LCMS显示SM的消耗量。将该混合液用Et2O(30mL)稀释，并将沉淀物经由滤纸过滤，并用Et2O(30mL)洗涤。将固体在真空下干燥。获得量：50mg，0.12mmol，78％的收率。LCMS(ESI)428(M+H)。
实施例399
4-{1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[545.0(M+1)]。
实施例402
4-{3-[(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
42.7mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.98分钟(方法C)，LCMS：402(M+H)。
实施例403
4-{3-甲氧基-1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[492(M+1)]。
实施例404
4-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
37mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.41分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
实施例405
4-(1-{3-[5(5-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-甲氧基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[486(M+1)]。
实施例414
4-(1-{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)443
实施例418
4-{1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[531.0(M+1)]。
实施例421
4-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)415
实施例422
4-{1-[3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[531.0(M+1)]。
实施例423
4-{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1.在25℃在氮气气氛下向500-mL带有机械搅拌器的圆底烧瓶中加入3-氨基-苄基胺(5g，41mmol，1当量)和无水DCM(150mL)。然后加入DIEA(10.6g，14.3mL，82mmol，2当量)，并将该反应容器冷却至0℃。将二碳酸二叔丁酯(9.8g，45mmol，1.1当量)溶于无水DCM(15mL)中，并快速滴加至该反应容器中。然后将该反应混合液搅拌过夜，并使其平衡至室温。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到10.8g。
步骤2.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，6.75mmol，1当量)和无水DMF(25mL)。加入2-甲氧基-吡啶-5-甲酸(1.14g，7.4mmol，1.1当量)，随后加入二异丙基乙胺(4.36g，5.9mL，33.7mmol，5当量)和HATU(3.08g，8.1mmol，1.2当量)。将该反应混合液在25℃搅拌过夜。然后将该反应混合液溶于EtOAc(150mL)中，并用水(30mL)、饱和的LiCl水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-50％的梯度(EtOAc/庚烷)洗脱纯化，得到1.60g(68％的收率)。
步骤3.在25℃向40-mL带有机械搅拌器的小瓶中加入{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.66g，4.7mmol，1当量)和无水DCM(20mL)。将该反应瓶冷却至0℃，并剧烈搅拌着滴加在1，4-二
烷中的HCl(5.9mL，4M，23.8mmol，5当量)。继续搅拌过夜，并使其平衡至25℃。将该反应物质转移至250-mL圆底烧瓶中，并将溶剂在真空下蒸发。将得到的残余物再溶于甲醇(15mL)中，蒸发溶剂，并将残余物在真空下彻底干燥。该物质未经纯化地用于下一个合成步骤中，得到1.6g。LCMS(ESI)258(M+H)。
步骤4.在25℃在氮气气氛下向40-mL带有机械搅拌器的小瓶加入4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.15g，0.67mmol，1当量)和无水THF(8mL)。然后加入二异丙基乙胺(0.26g，0.35mL，2mmol，3当量)，随后加入N-(3-氨基甲基-苯基)-6-甲氧基烟酰胺(0.19g，0.74mmol，1.1当量)。将得到的混合液在盖上的小瓶中在50℃搅拌着加热96小时。将溶剂在真空下蒸发，并将得到的残余物再溶于EtOAc(50mL)中。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并干燥(例如，Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(ISCO CombiFlash)使用0-90％的梯度(EtOAc/DCM)洗脱纯化，得到181mg(60％的收率)。LCMS(ESI)444.2(M+H)。
步骤5.在25℃向带有机械搅拌器的40-mL小瓶中加入4-{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酸甲酯(0.18g，0.4mmol，1当量)和THF(2mL)和2-丙醇(2mL)。然后加入约等体积的(即2mL)浓氢氧化铵水溶液(28-30％溶液)，并继续搅拌过夜。将水(15mL)加入该反应混合液中，沉淀立即开始形成。收集沉淀物和经制备型HPLC进一步纯化，得到所需化合物，为白色固体(13.9mg)LCMS(ESI)429.2(M+H)。
实施例425
4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
向3-氟-4-甲氧基苯甲酸(26.00mg；0.15mmol；1.00当量)在DMF中的溶液中加入双(2-氧代-1，3-
唑烷-3-基)次磷酰氯(35.01mg；0.14mmol；0.90当量)、4-{[1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(41.33mg；0.13mmol；0.88当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.07ml；0.38mmol；2.50当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将粗品经HPLC纯化，得到20mg标题产物，28％的收率。MS(M+1)460
实施例426
4-{1-[3-(4-二乙基氨基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)483。
实施例427
4-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例684由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-苯并噻唑起始制备标题化合物：
22.1mg，Rt.＝2.29分钟(方法C)，LCMS：427(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，10.55(s，1H)，8.94-8.73(m，3H)，8.58(d，J＝7.6，1H)，8.20(s，1H)，7.92(t，J＝7.9，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J＝7.8，1H)，7.68(d，J＝8.1，1H)，7.38-7.21(m，3H)，7.17-7.04(m，2H)，5.01(d，J＝5.7，2H)。
实施例429
4-{3-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
57mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.41分钟(方法C)，LCMS：486(M+H)。
实施例430
4-{3-[3-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
a)[2-(3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-
苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：
依据实施例667制备标题化合物。
12mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.68分钟(方法C)，LCMS：571(M+H)。
b)将12mg(0.11mmol)[2-(3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲 基]-苯基氨基甲酰基}-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯溶于2ml二
烷中，并加入88μl 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，过滤，并用二烷洗涤。
8mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.88分钟(方法C)，LCMS：471(M+H)。
实施例434
4-{3-[(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)456
实施例437
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[505(M+1)]。
实施例440
4-[((1R)-1-{3-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]喹唑啉
-8-甲酰胺
将4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(2.0g，6.51mmol)在干燥的吡啶(50mL)中的混悬液用3-氟-4-甲氧基苯甲酰基氯(1.51g，8.01mmol，1.23当量)处理，并将内容物在室温搅拌45分钟。将该澄清的黄色溶液缓慢地加入水(1000mL)中，并将白色的沉淀过滤，用水洗涤(300mL)，并在35℃在真空下干燥，得到标题化合物，98％的收率(2.93g)。
实施例442
4-(1-{3-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)402
实施例446
4-{1-[3-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)497
实施例450
4-(1-{3-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-二甲基氨基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[499(M+1)]。
实施例452
4-(1-{3-[(1-氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)429
实施例456
4-(1-{3-[(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)484
实施例458
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[499(M+1)]。
实施例461
4-(1-{3-[(1-氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)429
实施例462
4-{3-甲氧基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
向4-{[1-(3-氨基苯基)-3-甲氧基丙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(50.00mg；0.14mmol；1.00当量)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg；0.16mmol；1.10当量)和1H-1，2，3-苯并***-1-醇(22mg；0.16mmol；1.10当量)在干燥的DMF(1mL)中的混合液中加入4-(三氟甲氧基)苯甲酸(33mg；0.16mmol；1.10当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.08ml；0.43mmol；3.00当量)。将该混合液搅拌过夜。浓缩后，将粗品经反相HPLC纯化，得到26mg标题产物，34％的收率。
LCMS[540(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：2.1875(m，1H)，2.3432(m，1H)，3.2379(s，3H)，3.3835(m，1H)，3.4522(m，1H)，5.7150(m，1H)，7.0524(m，2H)，7.2017(m，1H)，7.3317(m，1H)，7.6285(m，1H)，7.9371(m，6H)，8.0791(m，1H)，8.5544(m，1H)，8.6647(s，1H)，8.8136(s，1H)，10.3786(s，1H)。
实施例463
4-(1-{3-[(2-乙氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)457
实施例471
4-(1-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)510
实施例475
4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)496
实施例476
4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
57mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.09分钟(方法C)，LCMS：564(M+H)。
实施例477
2-{3-[1-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-
唑-5-甲
酸
依据实施例549由4-{[1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺和2-氯-1，3-
唑-5-甲酸乙酯起始制备2-{3-[1-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-苯基氨基}-
唑-5-甲酸乙酯。LCMS(M+1)447。
使用1N NaOH在60℃对该酯进行两小时水解，得到标题化合物。LCMS(M+1)419。
实施例490
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨
基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[589(M+1)]。
实施例493
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨
基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[517(M+1)]。
实施例496
4-{4-[(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)477
实施例497
4-[3-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
52mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.42分钟(方法C)，LCMS：458(M+H)。
实施例499
4-苄基氨基-5-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1向2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(0.167g，0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NBS(0.177g，0.1mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用甲醇(3mL)稀释，并将包含区域异构体的粗品经制备型HPLC使用水/MeOH(0.1％TFA)作为洗脱剂纯化，得到产物(0.08g，33％)。LCMS(ESI)246(M+H)；
步骤2-3依据实施例76的方法。
步骤4在40ml闪烁瓶中将4-苄基氨基-5-甲氧基-喹唑啉-8-甲腈(0.55g，0.187mmol)在DMSO(12.0mL)和MeOH(8.0mL)中振荡。加入在水(2.0mL)中的K2CO3(0.258g，1.87mmol)，随后加入H2O2(0.212g，1.87mmol)，并将该反应混合液在氮气下在室温搅拌18小时。将该反应混合液用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并浓缩。加入水(2.0mL)，并将得到的固体产物过滤，得到所需的中间体(0.032g，56％)。
步骤5依据实施例76的方法合成标题化合物。LCMS(ESI)309(M+H)
实施例501
4-{3-[(2-氨基-噻唑-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
a)(4-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-噻 唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯：
依据实施例667制备标题化合物。
64mg，米白色固体。
Rt.＝2.51分钟(方法C)，LCMS：520(M+H)。
b)将64mg(0.12mmol)(4-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯溶于1.0ml二
烷中，并加入620μl 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，并蒸发至干燥。
52mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.84分钟(方法C)，LCMS：420(M+H)。
实施例503
6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-
甲酰胺
步骤1.将装备有搅拌子的闪烁瓶中装入[2-(8-氨基甲酰基-6-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-2-苯基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.25mmol)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(40mg，0.28mmol)、Cs2CO3(244mg，0.75mmol)和Bu4NI(10mg)。向该混合液中加入干燥的DMF(4mL)，并将该反应混合液在60℃加热过夜。18小时后，LCMS显示SM的消耗量。将该混合液用EtOAc(30mL)稀释，并加入水(100mL)中。将各相分离，并将水相用EtOAc(30mL)(×2)萃取。将EtOAc相用饱和的LiCl(50mL)溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并将溶剂减压蒸发。将该物质经12g硅胶短柱色谱纯化，用DCM-[DCM-MeOH-NH4OH(9∶1∶0.1)]洗脱，梯度0至100％混合液。获得量：67mg，0.13mmol，53％的收率。LCMS(ESI)370(M+H)。
步骤2。依据实施例184的方法合成标题化合物。LCMS(ESI)423(M+H)。
实施例506
4-{3-[(1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
22mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.23分钟(方法C)，LCMS：437(M+H)。
实施例507
4-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)481
实施例510
4-{3-甲氧基-1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[504(M+1)]。
实施例512
4-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)446
实施例524
4-{1-[3-苯甲酰基氨基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[495.2(M+1)]。
实施例525
4-[3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
33mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.58分钟(方法C)，LCMS：496(M+H)。
实施例526
4-{1-[3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据实施例549制备标题化合物。LC MS(M+1)453。
实施例527
{2-[8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-2-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-
乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[620(M+1)]。
实施例529
4-{2-羟基-1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[506.1(M)]。
使用中间体4-[1-(3-氨基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例529。
其依据为制备4-[1-(3-氨基-苯基)-3-甲氧基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺所述的方法通过使用4-氯喹唑啉-8-甲酸甲酯和2-氨基-2-(3-硝基-苯基)-乙醇而合成，(流程4)。
实施例538
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基氨基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
步骤a：(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基)-氨 基甲酸叔丁基酯：
将529mg(3.4mmol)5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸混悬于9ml THF中，并加入834mg(3.4mmol)EEDQ。将该混合液在室温搅拌10分钟，随后加入溶于9ml THF中的900mg(3.4mmol)[1-(3-氨基-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。将该混合液在室温搅拌过夜，蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用1N NaOH、10％柠檬酸和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干燥。
1.37g，澄清的油状物。
Rt.＝2.56分钟(方法C)，LCMS：301(M-boc+H)。
步骤b：5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(1-氨基-3-羟基-丙基)-苯基]-酰 胺：
将1.5g(0.3.1mmol)(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯溶于40ml二
烷中，并加入15ml 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，过滤，并用二烷洗涤。向该残余物中加入0.1N NaOH和乙酸乙酯，将水相用乙酸乙酯洗涤两次，经Na2SO4干燥有机层，并蒸发至干燥。
700mg，澄清的油状物。
Rt.＝1.84分钟(方法C)，LCMS：301(M+H)。
步骤c和d如实施例743中所述进行，得到4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
700mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.07分钟(方法C)，LCMS：472(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，9.81(s，1H)，8.72(d，J＝7.4，1H)，8.63(s，1H)，8.49(d，J＝7.5，1H)，7.95(b，1H)，7.85(s，1H)，7.76(b，1H)，7.58(d，J＝8.2，1H)，7.22(t，J＝7.9，1H)，7.11(d，J＝7.7，1H)，6.37(s，1H)，5.66(s，1H)，3.48-3.43(m，2H)，2.18(dd，J＝14.0，8.7，1H)，2.04(dd，J＝13.3，6.7，1H)，1.92-1.84(m，1H)，0.92-0.86(m，2H)，0.71-0.59(m，2H)。
实施例539
4-[3-(吡啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
步骤a：
将1g(8.4mmol)3-氨基苄腈和844μl 2-溴吡啶混合，并缓慢加热至175℃，并搅拌1小时。冷却后，将残余物溶于100ml二氯甲烷和50ml水中。使用1N NaOH将pH调节至8-9。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发。粗制产物未经进一步纯化地使用。
1.55g，Rt.＝1.63分钟(方法C)，LCMS：196(M+H)。步骤b、c和d：如对实施例743的步骤c、d、e所述而进行这三个步骤，得到标题化合物。
25mg，米白色固体。Rt.＝1.69分钟(方法C)，LCMS：371(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.08(b，1H)，9.90(b，1H)，8.88(d，J＝8.0，1H)，8.83(s，1H)，8.56(dd，J＝7.6，0.8，1H)，8.17(s，1H)，8.03(dd，J＝5.6，1.2，1H)，7.88(t，J＝8.0，1H)，7.77(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，J＝7.7，1H)，7.34(t，J＝7.8，1H)，7.15(s，1H)，7.02(d，J＝7.2，1H)，6.87(s，1H)，4.96(d，J＝5.7，2H)。
实施例540
4-[3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
在120℃由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-4-三氟甲基-吡啶起始依据实施例684制备标题化合物。
14mg，黄色固体。
Rt.＝2.31分钟(方法C)，LCMS：439(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.41(b，1H)，9.43(s，1H)，8.76(s，1H)，8.65(d，J＝8.3，1H)，8.56(d，J＝7.4，1H)，8.28(d，J＝5.3，1H)，8.05(b，1H)，7.82(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.27(t，J＝7.8，1H)，7.05(s，1H)，6.98(dd，J＝17.7，6.4，2H)，4.93(d，J＝5.3，2H)。
实施例541
2-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-噻唑-5-甲酸
乙酯：
依据实施例545制备标题化合物。
21.1mg，Rt.＝2.34分钟(方法C)，LCMS：449(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.95(b，1H)，10.85(s，1H)，8.99-8.69(m，3H)，8.55(d，J＝6.9，1H)，8.18(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝8.1，1H)，7.34(t，J＝7.9，1H)，7.11(d，J＝7.8，1H)，4.96(d，J＝5.8，2H)，4.24(q，J＝7.1，2H)，1.27(t，J＝7.1，3H)。
实施例542
4-{4-羟基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺：
步骤a：甲苯-4-磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙基酯：
将2g(6.75mmol)[3-羟基-1-(3-硝基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯溶于10ml二氯甲烷和1.4ml(20.1mmol)三乙胺中。在冰冷却下，加入在5ml二氯甲烷中的1.54g(8.10mmol)甲苯磺酰氯，并将该混合液在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌18小时。将该反应混合液用10ml水和30ml二氯甲烷稀释，将有机层分离，并用水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。粗制产物未经进一步纯化地使用。
3.05g，Rt.＝3.35分钟(方法C)，LCMS：351(M-boc+H)。
步骤b：[3-氰基-1-(3-硝基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯：
将1.88g(4.16mmol)甲苯-4-磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙基酯溶于5ml DMF中，并加入306mg(6.24mmol)***。将该混合液在60℃搅拌5小时。将该反应混合液倾入50ml水中，将沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空下干燥。粗制产物未经进一步纯化地使用。
1.5g，米白色固体，Rt.＝2.86分钟(方法C)，LCMS：206(M-boc+H)。
步骤c：4-氨基-4-(3-硝基-苯基)-丁酸：
将1.5g(4.3mmol)[3-氰基-1-(3-硝基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和3.2ml浓HCl在闭式容器中在90℃加热5小时。冷却后，加入水，并将沉淀物过滤。
570mg，米白色固体，Rt.＝1.50分钟(方法C)，LCMS：225(M+H)。
步骤d：4-氨基-4-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯：
将680mg(2.49mmol)4-氨基-4-(3-硝基-苯基)-丁酸混悬于5ml甲醇中，并加入635μl(8.75mmol)亚硫酰二氯。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液蒸发至干燥，加入甲醇，并再次蒸发至干燥。
650mg，米白色固体，Rt.＝1.82分钟(方法C)，LCMS：239(M+H)。
步骤e：4-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯：
将650mg(2.25mmol)4-氨基-4-(3-硝基-苯基)-丁酸甲酯混悬于20mlTHF和1.25ml(9.0mmol)三乙胺中。加入二甲酸叔丁基酯在5ml THF中的溶液，并将该混合液搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯和水中。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。粗制产物未经进一步纯化地使用。
785mg，油状物，Rt.＝2.99分钟(方法C)，LCMS：239(M-boc+H)。
步骤f：[4-羟基-1-(3-硝基-苯基)-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯如以上所述使用DIBAL作为还原剂而制备。
122mg，黄色油状物，Rt.＝2.66分钟(方法C)，LCMS：211(M-boc+H)。
步骤g：[1-(3-氨基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯如以上所述使用Pd/C和氢气在甲醇中制备。
104mg，黄色油状物，Rt.＝1.88分钟(方法C)，LCMS：164(M-boc+H)。
步骤h：{4-羟基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁基}-氨基甲酸叔丁 基酯如实施例538中所述使用1-(3-氨基-苯基)-4-羟基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯、4-甲氧基苯甲酸和EEDQ而制备。
40mg，黄色油状物，Rt.＝2.73分钟(方法C)，LCMS：315(M-boc+H)。
步骤i至l如实施例538(步骤b)和743(步骤c和d)中所述进行，得到4-{4- 羟基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
21mg，米白色固体，Rt.＝2.21分钟(方法C)，LCMS：486(M+H)。
产物为三氟乙酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.06(s，1H)，8.82(d，J＝7.8，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝7.5，1H)，8.01(b，1H)，7.93(t，J＝8.9，3H)，7.81(b，1H)，7.62(d，J＝9.0，1H)，7.31(t，J＝7.9，1H)，7.21(d，J＝7.7，1H)，7.04(d，J＝8.9，2H)，5.59(d，J＝6.8，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.42(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.54-1.43(m，1H)。
实施例543
4-{3-[(4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺：
a)3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯：
依据实施例667制备标题化合物。
37mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.39分钟(方法C)，LCMS：543(M+H)。
b)将37mg(0.56mmol)3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯溶于1.5ml二
烷中，并加入280μl 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，并蒸发至干燥。
30mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.69分钟(方法C)，LCMS：443(M+H)。
实施例543
4-{3-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
33mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.24分钟(方法C)，LCMS：437(M+H)。
实施例544
4-(1-{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)412
实施例545
4-[3-(噻唑-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
将50mg(0.11mmol)4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐混悬于2.7ml水和0.3ml乙醇中。加入13.3μl浓HCl，并加入9.6μl(0.11mmol)32-溴噻唑。将该混合液在密封管中在100℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却，并加入乙酸乙酯和1N NaOH。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并蒸发。使用制备型HPLC将粗制混合物纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
6.0mg，米白色固体。Rt.＝1.77分钟(方法C)，LCMS：377(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.09-10.55(m，1H)，10.21(s，1H)，8.90(b，1H)8.84(s，1H)，8.76(d，J＝8.2，1H)，8.56(d，J＝6.7，1H)，8.18(s，1H)，7.90(t，J＝7.9，1H)，7.69(s，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.29(t，J＝7.9，1H)，7.20(d，J＝3.7，1H)，7.00(d，J＝7.7，1H)，6.90(d，J＝3.7，1H)，4.96(d，J＝5.7，2H)。
实施例546
4-{3-[(3-氨基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
15.5mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.80分钟(方法C)，LCMS：403(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.55(s，1H)，8.89(b，1H)，8.85-8.72(m，2H)，8.59-8.50(m，1H)，8.14(d，J＝23.4，2H)，7.88(t，J＝8.0，1H)，7.76(s，1H)，7.62(d，J＝9.0，1H)，7.28(t，J＝7.9，1H)，7.09(d，J＝7.7，1H)，4.94(d，J＝5.7，2H)。
实施例548
4-[3-(5-氨基甲基-噻唑-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
a)4-{3-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-噻唑-2-基氨基]-苄 基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例545制备标题化合物。
24mg，Rt.＝2.22分钟(方法C)，LCMS：536(M+H)。
产物为三氟乙酸盐。
b)将24mg(0.04mmol)4-{3-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-噻唑-2-基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺三氟乙酸盐溶于1ml乙醇中，并用10μl(0.21mmol)水合肼处理。将该混合液在密闭容器中在50℃搅拌过夜。再加入40μl水合肼，并将该混合液在60℃搅拌24小时。将该反应混合液蒸发，并使用制备型HPLC将粗制产物纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
6.0mg，米白色固体。Rt.＝1.77分钟(方法C)，LCMS：377(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.17(b，1H)，10.41(s，1H)，9.07-8.74(m，3H)，8.57(d，J＝6.8，1H)，8.31(b，3H)，8.18(s，1H)，7.89(t，J＝7.9，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.27(dd，J＝15.3，7.4，2H)，7.02(d，J＝7.6，1H)，4.94(d，J＝5.8，2H)，4.11(t，J＝5.6，2H)。
实施例549
4-[3-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
将50mg(0.15mmol)4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和21mg(0.11mmol)2-氯-4-氰基吡啶溶于200μl NMP中，并在微波下在200℃辐照3小时。使用制备型HPLC将该反应混合液直接纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
4.2mg，米白色固体。Rt.＝2.14分钟(方法C)，LCMS：396(M+H)。
产物为盐酸盐。
实施例550
4-[2-氟-3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
由3-氨基-2-氟-苄腈和4-甲氧基-苯甲酸起始制备标题化合物：
109mg，白色固体，Rt.＝2.24分钟(方法C)，LCMS：446(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，9.91(s，1H)，9.14(t，J＝5.4，1H)，8.59(b，2H)，8.54(d，J＝8.0，1H)，7.97(d，J＝8.7，2H)，7.78(b，1H)，7.66(t，J＝7.8，1H)，7.50(t，J＝7.2，1H)，7.22(t，J＝6.8，1H)，7.12(dd，J＝17.2，9.4，1H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，4.89(d，J＝5.3，2H)，3.84(s，3H)。
实施例551
4-{3-[(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
40.6mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.29分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
实施例552
4-{3-[(1H-吲哚-7-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
39mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.24分钟(方法C)，LCMS：437(M+H)。
实施例553
4-{3-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
14.4mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.82分钟(方法C)，LCMS：464(M+H)。
实施例554
4-[3-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
37mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.35分钟(方法C)，LCMS：497(M+H)。
实施例555
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-甲基氨基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例744使用在甲醇中的甲胺制备标题化合物。
6mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.93分钟(方法C)，LCMS：485(M+H)。
实施例556
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-吡咯烷-1-基-丙基
氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺制备标题化合物。
9mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.98分钟(方法C)，LCMS：525(M+H)。
实施例557
4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
57mg，米白色固体。
Rt.＝2.59分钟(方法C)，LCMS：471(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，10.36(d，J＝3.9，1H)，10.24(s，1H)，9.21(t，J＝5.9，1H)，8.61-8.56(m，2H)，8.54(dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.44(d，J＝8.7，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.20(dd，J＝8.7，2.1，1H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，4.86(d，J＝5.8，2H)。
实施例558
4-{3-[(1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
23mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.18分钟(方法C)，LCMS：437(M+H)。
实施例559
4-(1-{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基氨基)-喹唑啉
-8-甲酰胺：
依据实施例538制备标题化合物。
40mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.97分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.38(s，1H)，9.54(b，1H)，8.77(d，J＝2.8，1H)，8.68(s，1H)，8.55(d，J＝7.5，1H)，7.99(s，1H)，7.81(s，1H)，7.71(s，1H)，7.43(d，J＝7.9，1H)，7.28(t，J＝7.9，1H)，7.18(d，J＝7.5，1H)，5.70(s，1H)，3.53-3.45(m，2H)，2.77(ddd，J＝13.6，11.0，8.2，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)。
实施例561
4-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
烯-6-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
24mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.23分钟(方法C)，LCMS：456(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.02(s，1H)，8.74(b，1H)，8.63(d，J＝8.0，1H)，8.55(d，J＝6.7，1H)，8.03(b，1H)，7.81(s，2H)，7.67(d，J＝9.1，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.31(t，J＝7.9，1H)，7.12(d，J＝7.6，1H)，6.96(d，J＝8.4，1H)，4.92(d，J＝4.9，2H)，4.29(ddd，J＝10.7，3.6，1.8，4H)。
实施例562
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-哌啶-1-基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例744制备标题化合物。
9mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.03分钟(方法C)，LCMS：539(M+H)。
实施例563
4-{3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
22mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.33分钟(方法C)，LCMS：451(M+H)。
实施例564
6-羟基甲基-4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰
胺：
向4-[(3-氨基苄基)氨基]-6-(羟基甲基)喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(20mg；0.06mmol；1.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.03ml；0.17mmol；3.00当量)在DCM中的反应混合液中加入4-甲氧基苯甲酰基氯(11mg；0.06mmol；1.10当量)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。经HPLC纯化，得到标题化合物(18mg，收率71％)MS(M+1)458。
实施例566
4-{3-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
23mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.17分钟(方法C)，LCMS：437(M+H)。
实施例567
4-((R)-1-{3-[(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉
-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)404。
实施例568
4-[3-(4-羟基甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
16.7mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝1.98分钟(方法C)，LCMS：428(M+H)。
实施例569
4-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例549由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-溴-4-甲基-吡啶起始制备标题化合物：
8.4mg，Rt.＝1.80分钟(方法C)，LCMS：385(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.80(s，2H)，8.55(d，J＝6.8，1H)，8.15(b，1H)，7.91(d，J＝5.9，2H)，7.86(t，J＝7.9，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝28.6，2H)，7.18(b，1H)，6.81(d，J＝34.6，2H)，4.95(d，J＝5.4，2H)，2.29(s，3H)。
实施例570
6-氯-4-(1-{3-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8- 甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)461。
实施例572
4-(1-{3-[(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)444
实施例574
4-[3-(5-氰基甲基-吡啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例616由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和(6-溴-吡啶-3-基)-乙腈起始制备标题化合物。
13mg，Rt.＝1.73分钟(方法C)，LCMS：410(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.07(b，1H)，9.42(b，1H)，9.05-8.72(m，3H)，8.56(d，J＝7.0，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，J＝2.1，1H)，7.89(t，J＝8.0，1H)，7.66(s，1H)，7.59(dd，J＝11.5，8.6，2H)，7.27(t，J＝7.9，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，6.92(d，J＝8.7，1H)，4.95(d，J＝5.8，2H)，3.90(s，2H)。
实施例575
4-{3-[(1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
32mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.79分钟(方法C)，LCMS：438(M+H)。
实施例577
6-(1，2-二羟基-乙基)-4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉 -8-甲酰胺MS：(M+1)：488
依据为制备实施例564所述的方法合成标题化合物。
使用中间体4-(3-氨基-苄基氨基)-6-(1，2-二羟基-乙基)-喹唑啉-8-甲酰胺制备实施例577。
用水浴冷却的同时将4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(5.00g；24.49mmol；1.00当量)溶于硫酸(50.00ml；938.01mmol；38.31当量)中。然后加入N-碘代琥珀酰胺(44.07g；195.90mmol；8.00当量)。将该混合液在室温搅拌21小时，然后加热至40℃，并在相同的温度下搅拌8天。将该反应混合液倾入2N NaOH的冷却溶液中。加入50ml 5％-NaS2SO3溶液，并在室温搅拌1小时。过滤产物6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯，得到白色固体(3.5g，43.5％)。
向6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.00g；3.03mmol；1.00当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.54ml；3.03mmol；1.00当量)在MeCN(5.00ml)中的混合液中加入N-苄基-N，N-二乙基乙铵氯化物(1.38g；6.06mmol；2.00当量)，然后缓慢加入磷酰氯(1.39ml；15.15mmol；5.00当量)。将该反应混合液在90℃搅拌20分钟，倾入2N包含碎冰的NaOH溶液(22ml)中。过滤，用水洗涤，并收集了850mg 4-氯-6-碘-喹唑啉-8-甲酸甲酯，80％的收率。
向4-氯-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(884mg；2.54mmol；1.00当量)在乙腈(10.00ml)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.14ml；6.34mmol；2.50当量)和[3-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(592mg；2.66mmol；1.05当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将产物4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-碘喹唑啉-甲酸甲酯过滤，并用乙腈和醚洗涤，得到1.08g，79％的收率。
将4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(110mg；0.21mmol；1.00当量)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(8.45mg；0.02mmol；0.10当量)、醋酸钯(II)(2.31mg；0.01mmol；0.05当量)和三丁基(乙烯基)锡(0.07ml；0.25mmol；1.20当量)在二
烷中的混合液在微波下在密封管中在100℃加热5分钟。将该反应混合液用EtOAc稀释，用20％KF溶液洗涤，过滤，并将滤液用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。浓缩后，将4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-乙烯基喹唑啉-8-甲酸甲酯经快速色谱纯化，得到60mg，67％的收率。
向4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}氨基)-6-乙烯基喹唑啉-8-甲酸甲酯(60.00mg；0.14mmol；1.00当量)在丙酮(8.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(48.53mg；0.41mmol；3.00当量)和20ul四氧化锇(2.5wt％在2-甲基2-丙醇中的溶液)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，浓缩，并经HPLC纯化产物，得到[3-({[8-(氨基羰基)-6-(1，2-二羟基乙基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯。62mg，收率95％。MS(M+1)467
向[3-({[8-(氨基羰基)-6-(1，2-二羟基乙基)喹唑啉-4-基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(25.00mg；0.06mmol；1.00当量)在甲醇中的溶液中加入4.0M在二
烷中的氯化氢(0.14ml；4.00M；0.55mmol；10.00当量)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并蒸发掉溶剂，得到标题化合物MS(M+1)354。
实施例578
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-哌嗪-1-基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
a)4-(3-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-3-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰 基)-氨基]-苯基}-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯：
依据实施例744制备标题化合物。
55mg，黄色油状物。
Rt.＝2.27分钟(方法C)，LCMS：640(M+H)。
b)将55mg(0.56mmol)4-(3-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-3-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于1.0ml二
烷中，并加入350μl 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，将固体过滤，并用二
烷洗涤。
27mg，黄色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.89分钟(方法C)，LCMS：540(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.91(b，1H)，9.90(s，1H)，9.07(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝7.1，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝7.7，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.43(s，1H)，5.68(s，1H)，3.3-3.4(重叠，8H)，2.45-2.55(重叠，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.01-0.91(m，2H)，0.79-0.68(m，2H)。
实施例579
4-[1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-(4-甲基-1-基)-
丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例744制备标题化合物。
7mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.96分钟(方法C)，LCMS：554(M+H)。
实施例580
4-[3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
67mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.59分钟(方法C)，LCMS：551(M+H)。
实施例581
2-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-
唑-4-甲酸
乙酯：
依据实施例684由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-唑-4-甲酸乙酯起始在120℃制备标题化合物：
10mg，产物为盐酸盐。
Rt.＝2.22分钟(方法C)，LCMS：433(M+H)。
实施例582
4-{3-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
14.2mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.15分钟(方法C)，LCMS：495(M+H)。
实施例583
4-[3-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶基-6-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉
-8-甲酰胺：
步骤a：6-(3-氰基-苯基氨基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-甲 酸叔丁基酯：
向88mg(0.31mmol)6-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-甲酸叔丁基酯和37mg(0.31mmol)3-氨基苄腈中加入1ml THF。在氮气气氛下，加入241μl(1.42mmol)双(三甲基硅烷基)-氨基钠，将该混合液在室温搅拌5分钟，随后将该混合液在微波下在120℃辐照20分钟。将该反应混合液蒸发，溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，并使用快速色谱纯化。
23mg，米白色固体。
Rt.＝2.59分钟(方法C)，LCMS：379(M+H)。
步骤b-d如实施例743进行，得到6-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶基-1′-甲酸叔丁基酯，将其通过使用在二
烷中的HCl将叔-丁氧基羰基脱保护而转化为标题产物。
10mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.65分钟(方法C)，LCMS：454(M+H)。
实施例585
4-{3-[3-(5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
58mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.32分钟(方法C)，LCMS：480(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.46(s，1H)，8.75(b，1H)，8.64(d，J＝7.8，1H)，8.55(dd，J＝11.9，5.3，1H)，8.53(t，J＝1.5，1H)，8.18(dd，J＝9.0，1.3，1H)，8.12(dd，J＝6.6，1.5，1H)，8.02(b，1H)，7.83(s，2H)，7.71(t，J＝7.8，2H)，7.35(t，J＝7.9，1H)，7.17(d，J＝7.6，1H)，4.94(d，J＝4.6，2H)，2.69(s，3H)。
实施例587
4-{1-[3-(2，2，3，3，3-五氟-丙酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)454
实施例588
4-[3-(3-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例667制备标题化合物。
14.1mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.16分钟(方法C)，Rt.＝2.16分钟(方法C)，LCMS：483(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.77(b，1H)，10.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.74(d，J＝8.1，1H)，8.55(d，J＝7.6，1H)，8.16(s，1H)，7.88(t，J＝7.9，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝8.9，1H)，7.41(s，1H)，7.34(dd，J＝12.7，6.8，3H)，7.18-7.12(m，2H)，4.97(d，J＝5.7，2H)，3.75(dd，J＝10.1，5.2，4H)，3.21-3.13(m，4H)。
实施例590
4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-6-甲基氨基甲基-喹唑啉-8-
甲酰胺
在0℃向6-(羟基甲基)-4-({3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苄基}氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(12.40mg；0.03mmol；1.00当量)在1，2-二甲氧基乙烷(1.00ml)中的搅拌的溶液中加入甲磺酰基氯(0.00ml；0.04mmol；1.50当量)(1.0M溶液)，搅拌30分钟，然后加入甲胺(0.07ml；2.00M；0.14mmol；5.00当量)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。经HPLC纯化以收集所需产物。MS(M+1)471。
实施例592
4-{3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
10mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.36分钟(方法C)，LCMS：451(M+H)。
实施例595
4-[3-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例684由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑起始制备标题化合物：
6.5mg，Rt.＝2.33分钟(方法C)，LCMS：457(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.06(b，1H)，10.36(s，1H)，8.95-8.80(m，3H)，8.58(d，J＝6.9，1H)，8.20(s，1H)，7.92(t，J＝8.0，1H)，7.84(s，1H)，7.75-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝2.6，1H)，7.33(t，J＝7.9，1H)，7.18(d，J＝8.8，1H)，7.06(d，J＝7.7，1H)，6.87(dd，J＝8.8，2.6，1H)，5.00(d，J＝5.8，2H)，3.76(s，3H)。
实施例597
4-(1-{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-
喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例744制备标题化合物。
8mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.89分钟(方法C)，LCMS：495(M+H)。
实施例600
4-(1-{3-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉
-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)429
实施例601
4-{1-[3-(3，3，3-三氟-丙酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)418
实施例602
4-[3-(7-甲基-异喹啉-1-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例684在120℃由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和1-氯-7-甲基-异喹啉起始制备标题化合物：
12mg，产物为盐酸盐。
Rt.＝2.01分钟(方法C)，LCMS：435(M+H)。
实施例605
4-{3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
9.4mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.95分钟(方法C)，LCMS：438(M+H)。
实施例606
4-((R)-1-{3-[(1-乙基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-
甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)433。
实施例609
4-{3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
将41mg(0.1mmol)4-[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺溶于1ml DMF中。加入97mg(0.3mmol)Cs2CO3和15mg(0.11mmol)1-溴-2-甲氧基-乙烷。将该混合液在50℃搅拌5天。将水加入该反应混合液中，将沉淀过滤，并干燥。
15.9mg，米白色固体。
Rt.＝2.26分钟(方法C)，LCMS：472(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.31(b，1H)，10.15(s，1H)，9.22(b，1H)，8.70-8.47(m，3H)，7.83(b，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J＝8.9，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.40(t，J＝7.9，1H)，7.31(t，J＝7.9，1H)，7.18-7.08(m，2H)，4.85(d，J＝5.2，2H)，4.15(dd，J＝5.4，3.8，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.31(s，3H)。
实施例610
4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据实施例667制备标题化合物。
17.0mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.94分钟(方法C)，LCMS：499(M+H)。
实施例611
4-[3-(9H-嘌呤-6-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例549由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和6-氯-9H-嘌呤起始制备标题化合物。反应条件：120℃在微波下3小时：
22mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.75分钟(方法C)，LCMS：412(M+H)。
实施例612
6-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄
基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据为制备实施例590所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)556。
实施例614
4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例609制备标题化合物。
13mg，米白色固体。
Rt.＝2.40分钟(方法C)，LCMS：472(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.36(s，1H)，10.15(s，1H)，9.18(t，J＝5.7，1H)，8.66-8.41(m，3H)，7.86-7.75(m，2H)，7.71(s，1H)，7.65(t，J＝7.9，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.31(t，J＝7.9，1H)，7.20(d，J＝8.3，1H)，7.10(dd，J＝16.1，8.2，2H)，4.84(d，J＝5.7，2H)，4.31-4.23(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.22(s，3H)。
实施例616
4-[3-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例549由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶起始制备标题化合物。反应条件：120℃在微波下10小时：
21mg，Rt.＝1.69分钟(方法C)，LCMS：425(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.07(b，1H)，11.46(b，1H)，11.07(b，1H)，9.09(d，J＝8.4，1H)，8.95-8.78(m，2H)，8.56(d，J＝7.6，1H)，8.52(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86(t，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝6.9，1H)，7.62(s，1H)，7.48(t，J＝7.7，1H)，7.45-7.34(m，3H)，5.01(d，J＝5.6，2H)，3.94(s，3H)。
实施例618
4-[5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺由5-氨基-2-甲基-苄腈和4-甲氧基-苯甲酸起始制备4-[5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
41mg，白色固体，Rt.＝2.27分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.61(b，1H)，9.96(s，1H)，8.96(b，1H)，8.86-8.74(m，2H)，8.56(d，J＝7.5，1H)，8.14(b，1H)，7.87(d，J＝8.8，3H)，7.65(d，J＝4.5，2H)，7.19(d，J＝8.9，1H)，7.01(d，J＝8.8，2H)，4.90(t，J＝10.0，2H)，3.83(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例619
4-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例684在120℃由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-嘧啶起始制备标题化合物：
4mg，Rt.＝1.90分钟(方法C)，LCMS：372(M+H)。
产物为盐酸盐。
实施例622
4-{3-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)484
实施例624
4-{3-[(5-氯-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
12.5mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.51分钟(方法C)，LCMS：472/474(M+H)。
实施例625
4-(1-{3-[(2-吗啉-4-基甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)501
实施例626
4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-6-吗啉-4-基甲基-喹唑啉-8-
甲酰胺
依据为制备实施例590所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)527。
实施例628
4-{1-[3-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据实施例549制备由4-[1-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺和2-氯-吡啶起始标题化合物。LCMS[468.1(M+1)]。
实施例629
4-{3-[(1-异丙基-哌啶-4-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)447
实施例630
4-[3-(喹啉-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例684在120℃由4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和2-氯-喹啉起始制备标题化合物：
26mg，产物为盐酸盐。
Rt.＝1.94分钟(方法C)，LCMS：421(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.30(b，1H)，11.29(s，1H)，9.10-8.75(m，3H)，8.58(d，J＝7.1，1H)，8.26(b，1H)，8.18(s，1H)，7.90(t，J＝7.9，2H)，7.83(s，1H)，7.57(s，3H)，7.42(d，J＝7.3，2H)，7.22(s，2H)，5.02(d，J＝5.8，2H)。
实施例631
4-(1-{3-[(5-氧代-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲
酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)419
实施例634
4-{3-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例609制备标题化合物。
27mg，米白色固体。
Rt.＝1.94分钟(方法C)，LCMS：513(M+H)。
实施例635
4-{3-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例609制备标题化合物。
3mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.94分钟(方法C)，LCMS：499(M+H)。
实施例636
4-{3-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
21.4mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.01分钟(方法C)，LCMS：513(M+H)。
实施例637
4-{3-[(5-溴-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
8.5mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.54分钟(方法C)，LCMS：516/518(M+H)。
实施例638
4-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例590所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)540。
实施例642
4-{1-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺。
依据实施例549制备标题化合物。LC MS(M+1)399。
实施例645
4-{3-[(5-异丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
20.3mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.24分钟(方法C)，LCMS：430(M+H)。
实施例646
4-[3-(3-甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
a)(3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-苯 基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：
依据实施例667制备标题化合物。
59mg，米白色固体。
Rt.＝2.49分钟(方法C)，LCMS：527(M+H)。
b)4-[3-(3-甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
将59mg(0.11mmol)(3-{3-[(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-甲基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯溶于3ml二
烷中，并加入560μl 4N在二
烷中的HCl。将该混合液搅拌过夜，过滤，并洗涤用二烷。
50mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝1.80分钟(方法C)，LCMS：427(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(b，1H)，8.80(b，2H)，8.63-8.54(m，1H)，8.39(b，3H)，8.20-8.08(m，2H)，7.92-7.82(m，1H)，7.86(s，2H)，7.75(d，J＝9.0，1H)，7.67(d，J＝7.7，1H)，7.56(t，J＝7.7，1H)，7.34(t，J＝7.9，1H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，4.96(d，J＝5.4，2H)，4.11(q，J＝5.8，3H)。
实施例649
4-[3-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
15.5mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.26分钟(方法C)，LCMS：412(M+H)。
实施例650
4-[3-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
5.6mg，米白色固体。Rt.＝1.90分钟(方法C)，产物为盐酸盐。Rt.＝1.90分钟(方法C)，LCMS：441(M+H)。
实施例651
4-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
15.7mg，米白色固体。
Rt.＝2.37分钟(方法C)，LCMS：412(M+H)。
实施例653
4-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
58mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.56分钟(方法C)，LCMS：484(M+H)。
实施例655
4-[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
24.7mg，米白色固体。
Rt.＝2.41分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
实施例656
4-[3-(环己烷羰基-氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
11.2mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.30分钟(方法C)，LCMS：404(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.77(b，1H)，9.78(s，1H)，9.10-8.75(b，1H)，8.81(s，1H)，8.72(d，J＝7.7，1H)，8.55(d，J＝6.8，1H)，8.15(s，1H)，7.87(t，J＝7.9，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝8.1，1H)，7.25(t，J＝7.9，1H)，7.07(d，J＝7.6，1H)，4.91(d，J＝5.6，2H)，2.33-2.21(m，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.43-1.13(m，5H)。
实施例657
4-[3-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
5.2mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.05分钟(方法C)，LCMS：455(M+H)。
实施例659
4-{3-[(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
7.8mg，米白色固体。
Rt.＝2.33分钟(方法C)，LCMS：467(M+H)。
实施例660
4-[3-(3-溴-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
10.2mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.43分钟(方法C)，LCMS：476/478(M+H)。
实施例661
4-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
17.2mg，米白色固体。
Rt.＝2.44分钟(方法C)，LCMS：432/434(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，10.30(s，1H)，9.20(s，1H)，8.58(d，J＝6.1，2H)，8.53(d，J＝8.3，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J＝7.8，1H)，7.79(d，J＝3.4，1H)，7.75(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.54(t，J＝7.9，1H)，7.32(t，J＝7.9，1H)，7.14(d，J＝7.6，1H)，4.84(d，J＝5.7，2H)。
实施例663
4-{3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。通过使用在甲醇中的HCl处理将Boc保护基团除去。Boc-脱保护后使用制备型HPLC纯化粗制产物。
5.6mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。Rt.＝1.72分钟(方法C)，LCMS：405(M+H)。
实施例664
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[469(M+1)]。
实施例665
4-[3-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
13.5mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.20分钟(方法C)，LCMS：483(M+H)。
实施例666
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
33mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.18分钟(方法C)，LCMS：458(M+H)。
实施例667
4-[3-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
将22.3mg(0.1mmol)4-三氟甲氧基-苯甲酸溶于1ml DMF中。加入41.8mg(0.2mmol)EDCI、15.0mg(0.1mmol)HOBt和48.5μl(0.4mmol)4-甲基吗啉，并将该混合液搅拌15分钟。随后加入50mg(0.1mmol)4-(2-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，并将该混合液在室温搅拌过夜。使用制备型HPLC将该反应混合液纯化，并通过用过量的在甲醇中的HCl处理将其转化为盐酸盐。18.3mg，米白色固体。
Rt.＝2.61分钟(方法C)，LCMS：482(M+H)。
实施例668
4-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例667制备标题化合物。
24.3mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.32分钟(方法C)，LCMS：428(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.88(b，1H)，10.10(s，1H)，8.90(b，1H)，8.83(s，1H)，8.78(d，J＝8.4，1H)，8.55(dd，J＝7.6，0.9，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.31(t，J＝7.9，1H)，7.15(t，J＝7.4，2H)，7.05(t，J＝7.4，1H)，4.96(d，J＝5.7，2H)，3.87(s，3H)。
实施例670
4-[3-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
6.9mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.19分钟(方法C)，LCMS：423(M+H)。
实施例671
4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例667制备标题化合物。
9.9mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.39分钟(方法C)，LCMS：432(M+H)。
实施例672
4-{1-[3-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)446
实施例673
4-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例609制备标题化合物。使用制备型HPLC将产物纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
7.7mg，米白色固体。产物为盐酸盐。
Rt.＝2.19分钟(方法C)，LCMS：458(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.82(b，1H)，10.33(s，1H)，8.5-9.0(m，3H)，8.15(b，1H)，7.95-7.77(m，3H)，7.70(d，J＝7.9，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.33(t，J＝7.9，1H)，7.21(d，J＝8.3，1H)，7.16(d，J＝7.7，1H)，7.10(t，J＝7.5，1H)，4.97(d，J＝5.6，2H)，4.27-4.13(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)。
实施例674
4-[2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺由5-氨基-2-氟-苄腈和4-甲氧基-苯甲酸起始制备4-[2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
5mg，白色固体，Rt.＝2.26分钟(方法C)，LCMS：446(M+H)。
产物为盐酸盐。
实施例677
4-{1-[3-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)469
实施例678
4-[3-(2-氰基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
22.2mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.11分钟(方法C)，LCMS：423(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.62(s，1H)，8.73(b，1H)，8.62(d，J＝7.4，1H)，8.55(d，J＝6.6，1H)，8.00(b，1H)，7.97(d，J＝7.5，1H)，7.87(d，J＝7.4，1H)，7.84-7.74(m，3H)，7.72(t，J＝7.6，1H)，7.65(d，J＝8.3，1H)，7.36(t，J＝7.9，1H)，7.19(d，J＝7.7，1H)，4.93(d，J＝4.0，2H)。
实施例679
4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-
甲酰胺。
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。(M+1)510
实施例681
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
59mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.69分钟(方法C)，LCMS：500(M+H)。
实施例682
4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰
胺：
依据实施例667制备标题化合物。
30.8mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.90分钟(方法C)，LCMS：497(M+H)。
实施例684
4-[3-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰
胺：
将33mg(0.11mmol)4-(3-氨基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐和24mg(0.11mmol)2-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑溶于500μl DMF中，并在100℃搅拌15小时。使用制备型HPLC将该反应混合液直接纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
11.0mg，米白色固体。Rt.＝2.15分钟(方法C)，LCMS：478(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.99(b，2H)，8.89(d，J＝7.9，1H)，8.82(s，1H)，8.56(d，J＝7.0，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.88(t，J＝7.9，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.31-7.19(m，1H)，5.01(d，J＝5.6，2H)。
实施例685
4-{3-[(1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
3.6mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝1.99分钟(方法C)，LCMS：388(M+H)。
实施例686
4-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
15.5mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.14分钟(方法C)，LCMS：428(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.90(b，1H)，9.89(s，1H)，8.95-8.80(m，2H)，8.77(d，J＝8.2，1H)，8.55(d，J＝6.9，1H)，8.18(s，1H)，7.90(t，J＝8.0，1H)，7.85，s，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.30(t，J＝7.9，1H)，7.13(d，J＝7.6，1H)，6.42(s，1H)，4.96(d，J＝5.8，2H)，1.99-1.89(m，1H)，0.99-0.92(m，2H)，0.77-0.69(m，2H)。
实施例689
4-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
18.3mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.20分钟(方法C)，LCMS：416(M+H)。
实施例693
4-{(R)-1-[3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)514。
实施例694
4-{1-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)495
实施例695
4-{1-[3-苯甲酰基氨基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[509.2(M+1)]。
实施例697
4-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基}-喹
唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[525.2(M+1)].1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：1.8532(m，2H)，2.0043(m，2H)，2.3111(m，2H)，3.0432(m，2H)，3.2892(m，4H)，3.8656(s，3H)，5.6823(m，1H)，6.8784(m，2H)，7.2756(d，1H)，7.3512(t，1H)，7.5442(m，2H)，7.5745(m，1H)，7.6326(m，1H)，7.8225(m，1H)，7.9382(d，2H)，8.5804(d，1H)，8.6714(s，1H)，8.7852(m，1H)，9.7171(br，1H)，10.2322(s，1H)。
实施例698
4-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-氮杂环丁烷-1-基-丙基氨
基}-喹唑啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[511(M+1)]。
实施例701
6-氯-4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉
-8-甲酰胺
依据为制备实施例425所述的方法合成标题化合物。MS(M+1)495
实施例703
4-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙基氨基}-喹唑
啉-8-甲酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[539.2(M+1)]。
实施例712
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲氧基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲
酰胺
依据为制备实施例462所述的方法合成标题化合物。LCMS[521(M+1)]。
实施例714
4-[3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
58mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.42分钟(方法C)，LCMS：468(M+H)。
实施例715
4-[3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
44mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝2.31分钟(方法C)，LCMS：464(M+H)。
实施例717
4-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例667制备标题化合物。
10.1mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.51分钟(方法C)，LCMS：466(M+H)。
实施例718
4-[3-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺：
依据实施例667制备标题化合物。
28.0mg，米白色固体。产物为盐酸盐。Rt.＝2.31分钟(方法C)，LCMS：466(M+H)。
实施例731
6-苯基-4-[(3S)-哌啶-3-基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1：6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯
向4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(6.0g，0.0294mol)在硫酸(48mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(53g，0.2382mol；在反应开始阶段加入4当量NIS，剩余的NIS在反应的第2天、第3天和第4天等分加入)。将该反应混合液在40℃搅拌8天，并冷却至室温。(通过LCMS监测反应完成)。将该反应混合液小心地倾入冰冷的饱和的碳酸钾溶液中，并保持碱性pH。将沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥。将该固体进一步混悬于包含甲醇(20mL)的饱和的碳酸氢钠(100mL)中。搅拌30分钟后，通过过滤收集不溶解的固体。再将该物质搅拌于氯仿和甲醇(1∶1)的混合液，并过滤，并在真空下干燥，得到(5.5g，56％)标题化合物，为米白色固体。TLC-：氯仿/甲醇：(9/1)：Rf＝0.25。LCMS：质量实测值(M+1，331.0)。
步骤2：4-氯-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯
将DMF(1.00ml)加入草酰氯(50.00ml)中。然后加入6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(2500.00mg；7.57mmol；1.00当量)。在密封管中将该混合物在55摄氏度搅拌17.5小时。
将该反应冷却至室温。用冷的饱和的碳酸钾淬灭该反应。将得到的固体过滤，并用10％碳酸钾洗涤。干燥，得到褐色固体。LCMS：M+1＝330，345和348出现(由于在LCMS条件下，MeOH和水加合到氯化物上)。得到2.54g产物，为褐色固体。
步骤3：4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-6-碘喹唑啉-8-甲酸 甲酯
将(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(632.11mg；3.16mmol；1.10当量)溶于MeCN(18.00ml)和TEA(1.00ml)中。将该混合液加入4-氯-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(1000.00mg；2.87mmol；1.00当量)中。将该反应混合液在室温搅拌45小时。LCMS显示M+1＝513出现。将该反应混合液用水和1N NaOH稀释。将得到的沉淀过滤。用水洗涤，并干燥，得到微黄色固体(210mg)。将该物质未经进一步纯化地使用。LCMS：M+1＝513。
步骤4：(3S)-3-{[8-(氨基羰基)-6-碘喹唑啉-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁 基酯
将4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氨基}-6-碘喹唑啉-8-甲酸甲酯(380.00mg；0.74mmol；1.00当量)溶于iPrOH(2.00ml)和DMSO(2.00ml)中，然后加入氢氧化铵(5.00ml)。将该混合液在室温搅拌2.5天。LCMS：M+1＝498主峰。将该反应混合液部分浓缩。用水稀释，并将得到的固体过滤。用水洗涤，并干燥，得到米白色固体(110mg)。LCMS：M+1＝498。
步骤5：(3S)-3-{[8-(氨基羰基)-6-苯基喹唑啉-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
将苯基硼酸(16.18mg；0.13mmol；1.20当量)、(3S)-3-{[8-(氨基羰基)-6-碘喹唑啉-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55.00mg；0.11mmol；1.00当量)和双(三叔丁基膦)钯(5.67mg；0.01mmol；0.10当量)在微波管中合并。然后加入THF(0.70ml)，随后加入碳酸铯(0.22ml；2.00M；0.44mmol；4.00当量)。将该反应在微波下在130摄氏度加热20分钟。LCMS：M+1＝448主峰(266出现)。浓缩该反应混合液。经硅胶色谱(Biotage；10g柱；15mL/min；1-10％MeOH/CH2Cl2)纯化。将产物浓缩，得到油状物。LCMS：M+1＝448主峰。
步骤6：6-苯基-4-[(3S)-哌啶-3-基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺
将(3S)-3-{[8-(氨基羰基)-6-苯基喹唑啉-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(30.00mg；0.07mmol；1.00当量)溶于甲醇(3.00ml)中，然后在搅拌下加入氯化氢(2.00ml)(2.0M在***中)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。LCMS：M+1＝348主峰。
将该反应混合液部分浓缩。加入水，并用***萃取。冷冻水层，并置于冷冻干燥器。得到产物，为米白色固体(13mg)。
实施例739
4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺
依据实施例279的方法合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)2.87-3.01(m，1H)3.06-3.22(m，1H)5.60-5.72(m，1H)7.00-7.13(m，1H)7.23-7.42(m，3H)7.69(d，J＝8.10Hz，1H)7.76-7.88(m，1H)8.54(s，1H)8.59(dd，J＝7.49，1.44Hz，1H)8.68(dd，J＝8.27，1.49Hz，1H)10.30(brs，1H)。LCMS(ESI)340(M+H)
实施例742
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲酰胺
步骤1.将4-氯-喹啉-8-甲腈(200mg，1.1mmol)、(S)-苯甘氨醇(Phenylglycinol)(160mg，1.2mmol)、吡啶盐酸盐(138mg，1.2mmol)在2-甲氧基乙醇(3.5mL)中的溶液置于150℃、50瓦微波下达2小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水溶液洗涤。经硅胶(20-80％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到4-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-喹啉-8-甲腈(320mg，33％)，为白色固体。LCMS(ESI)290(M+H)。
步骤2.将4-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲腈(34mg，0.12mmol)、TEA(0.04mL，0.24mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的混悬液冷却至0℃，随后加入MsCl(0.01mL，0.13mmol)。将该溶液搅拌20分钟，随后用二氯甲烷稀释，并用氯化铵水溶液洗涤。将该样品以粗品使用。LCMS(ESI)368(M+H)
步骤3.将NaN3(16mg，0.24mmol)加入以上的化合物在DMF(1.0mL)中的溶液中。将该溶液加热至60℃达18小时。将该溶液用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将该样品以粗品使用。
步骤4.将4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲腈(165mg，0.52mmol)溶于EtOH中，并加入NaOH水溶液(1.0M，0.79mL)，随后加入H2O2(0.079mL，2.6mmol)，并加热至50℃。6小时后，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用1％HCl水溶液洗涤。经硅胶(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲酰胺(88mg，50％)，为白色粉末。LCMS(ESI)333(M+H)
步骤5.将-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲酰胺溶于EtOAc(5mL)中，并加入5％Pd/C，随后加入氢气(1大气压)。将该反应混合液搅拌过夜，随后经Celite垫过滤。通过使用庚烷由CH2Cl2中沉淀得到所需化合物。LCMS(ESI)307(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm10.86(1H，d，J＝3.51Hz)8.74(1H，dd，J＝8.49，1.46Hz)8.53(1H，dd，J＝7.22，1.37Hz)8.33(1H，d，J＝5.47Hz)7.57-7.72(2H，m)7.42(1H，d，J＝7.03Hz)7.32(1H，t，J＝7.52Hz)7.19-7.26(1H，m)6.31(1H，d，J＝5.86Hz)4.61(1H，brs)2.89-3.10(2H，m)
实施例743
4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺：
步骤a：N-(3-氰基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
将5.0g(33mmol)4-甲氧基苯甲酸溶于50ml DMF中。加入12.8g(66mmol)EDCI、9.2g(66mmol)HOBt和14.8ml(132mmol)4-甲基吗啉，并将该混合液搅拌15分钟。随后，加入3.9g(33mmol)3-氨基苄腈，并将该混合液在室温搅拌48小时，并在80℃搅拌6小时。将该反应混合液倾入500ml水中，并将沉淀物过滤，洗涤，并干燥。
6.0g(72％)米白色固体，Rt.＝2.66分钟(方法c)，LCMS：253(M+H)。
步骤b：N-(3-氰基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将500mg(1.9mmol)N-(3-氰基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺溶于25mlTHF中，并加入150mg氢化钠(60％在油中，3.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入172μl(2.8mmol)甲基碘，并将该混合液在60℃搅拌2小时。向该反应混合液中加入水，随后用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。
450mg(83％)黄色油状物，Rt.＝2.54分钟(方法C)，LCMS：267(M+H)。
步骤c：N-(3-氨基甲基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将450mg(1.7mmol)N-(3-氰基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺溶于10ml在甲醇中的NH3(10％)和10ml THF中。加入500mg海绵镍催化剂，并将该混合液在5巴压力下氢化14小时。将该混合液过滤，并将滤液蒸发。
450mg，灰色油状物，Rt.＝1.86分钟(方法C)，LCMS：271(M+H)。
步骤d：4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲 酸甲酯
将101mg(0.37mmol)N-(3-氨基甲基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺溶于3ml乙腈和260μl(1.87mmol)三乙胺中。加入130mg(0.37mmol)4-氯-喹唑啉-8-甲酸甲酯，并将该混合液搅拌过夜。除去溶剂，加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。该粗制产物未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Rt.＝2.26分钟(方法C)，LCMS：457(M+H)。
步骤e：4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲 酰胺：
将来自步骤d的4-{3-[(4-甲氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酸甲酯溶于在密封管中的1ml 7N在甲醇中的NH3中，并在室温搅拌24小时。将该反应混合液蒸发，并使用制备型HPLC纯化。将产物用在甲醇中的HCl处理，并在SpeedVac中浓缩。
27mg，白色固体，Rt.＝2.11分钟(方法C)，LCMS：442(M+H)。
产物为盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.58(t，J＝7.9，2H)，7.88(t，J＝8.0，1H)，7.30(t，J＝7.8，1H)，7.19(dd，J＝26.3，7.8，2H)，7.14-7.02(m，3H)，6.46(d，J＝8.8，2H)，4.82(s，2H)，3.50(s，3H)，3.33(s，3H)。
实施例744
4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-吗啉-4-基-丙基氨
基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
步骤a：4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-丙基 氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺：将227mg(0.46mmol)4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-羟基-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺溶于2.5mlDMSO中，并将在二氯甲烷中的1.98ml(0.59mmol)0.3M戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodane)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌2小时，加入20ml水和2ml 1N NaOH，并将沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空下干燥。
245mg，米白色固体。
Rt.＝2.02分钟(方法C)，LCMS：470(M+H)。
步骤b：4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-吗啉-4-基- 丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺：
将20mg(0.043mmol)4-(1-{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-3-氧代-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺、7.5μl(0.086mmol)、20μl乙酸和1ml THF在室温搅拌10分钟。随后，加入18.2mg(0.086mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合液在室温搅拌3天。使用制备型HPLC将该反应混合液纯化。
5mg，米白色固体。产物为三氟乙酸盐。
Rt.＝1.96分钟(方法C)，LCMS：541(M+H)。
生物活性
P70S6K激酶试验
将P70S6K抑制剂化合物稀释，并铺于96孔板中。将包含以下组分的反应混合液加入该化合物板中以开始酶反应；将P70S6K(3nM，T412E突变体，Millipore)与24μM ATP在试验缓冲液中混合，所述缓冲液包含100mM Hepes(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.015％Brij和1μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(源自S6核糖体蛋白质序列，FITC＝异硫氰酸荧光素，AHA＝6-氨基己酸)。将该反应物在25℃孵育90分钟，之后加入10mM EDTA以停止该反应。在Caliper Life Sciences LabChip 3000分析底物和产物(磷酸化的)肽的比例，压力为-1.4psi，下游电压和下游电压分别为-3000和-700。在获得色谱图上，解析出产物峰在底物峰之前。
极光激酶激酶试验
本文描述的极光激酶试验在两套Caliper Life Sciences***(LC3000和Desktop Profiler)上进行。其通过在酶促反应结束时测定磷酸化的或未磷酸化的荧光标记的底物肽的相对量而提供激酶活性数据。通过对样品应用电位差而解析肽的不同状态。产物(与底物相对)中带电荷的磷酸基的存在造成两种肽的肽迁移率不同。这种现象通过激发底物和产物肽的荧光标记可直接观测到，且以分析软件内的峰表示。
LC3000方法
为在Caliper Life Sciences LC3000测定极光A抑制剂的抑制剂活性，使用TTP Mosquito液体处理设备将0.25ul在100％DMSO(为计算剂量-效应曲线)中的适合浓度的抑制剂置于384-孔板的每个孔中。向该反应组分中加入以下物质至最终体积25ul：
0.067ng/ul GST-极光A(Carna Biosciences 05-101.N-末端GST融合与全长极光A(1-403氨基酸类)，登录号NP_940835.1)。
15uM ATP(Fluka，02055)
1mM DTT(Sigma，D0632)
1mM MgCl2(Sigma，M1028)
1uM底物肽(序列FITC-LRRASLG-(CONH2)，通过Tufts PeptideSynthesis服务而合成。
100mM HEPES pH 7.5(Calbiochem，391338)
0.015％Brij-35(Sigma，B4184)
将该反应混合物在25℃孵育90分钟，然后通过加入70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA(Sigma，E7889))停止该反应。
在Caliper LC3000在片外(Off-Chip)迁移位移实验模式读取该板，对12道吸样针芯片使用以下参数：筛选压-1.8psi、上游电压-2700、下游电压-1000。这些条件使未磷酸化的底物和磷酸化的产物肽作为单独的峰解析，这可以直接测定底物转化为产物的百分比。可以将转化百分比相对于抑制剂浓度而绘制得到S形的剂量效应曲线，使用Microsoft Excel的XLFit由该曲线可以计算IC50。
Desktop Profiler方法
Desktop Profiler利用与LC3000相同的原理计算底物向产物转化百分比。Caliper Life Sciences提供了包含所选择各激酶的专有的预先快速冷冻的预制384孔板。384孔板的每个列内包含一种特定的所选择的激酶。第二块板(“底物板”)包含荧光标记的肽底物和ATP的混合物。这些是按列排列的，这样底物板向酶板的转移提供了正确的酶与正确的底物/ATP浓度。将各化合物以单个浓度以所需要的模式加入解冻的酶板中。由底物板转移底物/ATP混合物而启动反应。将酶板在25℃孵育90分钟。然后通过加入70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5，0.015％Brij-35，10mMEDTA(Sigma，E7889))停止该反应。
在Profiler中板的读取与LC3000的相同，且底物和产物峰的比率提供了该孔中酶的活性。这通过板热图(plate heat map)得到最佳表示，其通过与阳性对照和阴性对照(分别没有抑制剂和没有ATP)相比的抑制百分比对应每个孔的颜色。
PDK1激酶试验
该激酶试验作为384-孔Flashplate试验(PerkinElmer LAS GermanyGmbH)来操作。在30℃在测试化合物(5-10个浓度)存在或不存在的情况下将3.4nM His6-PDK1(δ1-50)(具有由六个组氨酸构成的His-标签且缺少最初五十个氨基酸的PDK1)、作为底物的400nM PDKtide(生物素-bA-bAKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC)和4μM ATP(含有0.25μCi 33P-ATP/孔)在总体积50μl的缓冲液(50mMTRIS，10mM醋酸镁，0.1％巯基乙醇，0.02％Brij35，0.1％BSA，pH 7.5)中孵育60分钟。使用25μl 200mM EDTA停止该反应。在室温30分钟后，除去液体，并用100ml 0,9％氯化钠溶液将各孔洗涤三次。在100nM高亲和力蛋白激酶抑制剂星孢素的存在下测定非特异性反应。在Topcount(PerkinElmer LAS Germany GmbH)测定放射性。使用程序RS1(BrooksAutomation，Inc.)计算结果。
为评价所述化合物的抑制潜力测定了IC50-值，如表1、2和3中所示。
Claims (16)
1.式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
X是N或C-R3，
Y是NH、O或不存在，
R1是L1-R4-L2-R5-L3-R6、L1-R4-L2-R5或L1-R4，
R2’、R2”相互独立地是H、A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA或NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O-L1-Ar、L1-R4，
L1、L3相互独立地是单键、具有1、2、3、4或5个C原子的直链或支链的亚烷基，其可以未被取代或被Hal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、乙烯基或乙炔基单或二取代，和/或被R4单取代，且其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代或被-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-或-NHCO-基团所替代，
R3是H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2或CN，
R4、R5、R6相互独立地是Ar，或具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被-NH-、-NA-、-CHA-、-CO-、-CH＝N-或-CH＝CH-基团所替代，和/或其中连接的CH基团可以被N原子替代，且其可以被Hal或LA单或二取代，
L2是-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-或-A-，
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单环或二环的芳族碳环或杂环，其可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单、二或三取代，
且其中环N-原子可以被O-原子取代以形成N-氧化物基团，
且其中在二环芳族环的情况下两个环之一可以是部分饱和的，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的直链或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH＝CH-基团所替代，且其中1-3个H原子可以被Hal所替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN所替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的支链或直链烷基，
Hal是F、Cl、Br或I。
2.依据权利要求1的化合物，其为式(II)或(III)的化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中R2具有对式(I)的R2’、R2”所示的含义，且R1和X具有对式(I)所示的含义。
3.依据权利要求2的化合物，其为式(II)的化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中R2具有对式(I)的R2’、R2”所示的含义，且R1和X具有对式(I)所示的含义。
4.依据权利要求1、2或3的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中没有更详细指明的各基团具有对依据权利要求1的式(I)化合物所示的含义，但其中：
在亚式1中
X是C-R3，
Y是NH，
R3是H，
在亚式2中
X是C-R3，
Y是O，
R3是H，
在亚式3中
X是C-R3，
Y是NH，
R3是H，
R1是L1-R4，
R2’、R2”是H，
L1是亚甲基，
在亚式4中
X是N，
Y是NH，
在亚式5中
X是N，
Y是O，
在亚式6中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是键，
在亚式7中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，
在亚式8中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式9中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、叠氮基甲基或***基甲基所取代，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式10中
X是N，
Y是NH，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
在亚式11中
X是N，
Y是NH，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式12中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是被氨基甲基所取代的亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式13中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基所取代，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式14中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，
在亚式15中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5或L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式16中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式17中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal二取代，
R2是H、甲氧基或氨基，
在亚式18中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal二取代，
R2是H，
在亚式19中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是亚苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R2是H或甲氧基，
在亚式20中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是亚苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式21中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是亚苯基，
L2是NHCO，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式22中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，
R4是亚苯基，
L2是NHCO或NHCONH，
R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代，
R2是H，
在中亚式23
X是N，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
R5苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，
在亚式24中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-(二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)-甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代，
在亚式25中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
在亚式26中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
在亚式27中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
在亚式28中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
在亚式29中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-(二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2-(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)-甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式30中
X是N，
Y是NH，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式31中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R2是H或甲氧基，
在亚式32中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式33中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式34中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4-L2-R5，
L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-(二甲基-氨基)乙基所取代，
R4是亚苯基，
L2是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHCOOCH2-或-NHCONH-，
R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H或甲氧基，
在亚式35中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R2是L1-Ar，
在亚式36中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是键，
在亚式37中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R4是哌啶基，
在亚式38中
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R4，
R4是哌啶基，
R2是L1-Ar，
L1是键，
在亚式39中
X是CH，
Y是NH，
R1是L1-R4，
L1是被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基或2-氨基丙-2-基所取代的亚甲基，
R4是苯基，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，
R2是H、甲氧基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或氰基。
5.依据权利要求4的化合物，所述化合物为亚式19、20、21、22、23、26、27、28、31、32、33或34，及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是间-亚苯基。
6.依据权利要求1的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
4-[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-氨基-1-对-甲苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺，
6-甲氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(3，4-二甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-二甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-氨基-1-对-甲苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-1-{3-[(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-1-{3-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4′-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(1-{3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-溴-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-1-{3-[(2-二甲基氨基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-1-{3-[(5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
5-甲氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-氨基-1-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(3，4-二氯-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-二甲基氨基-1-(3-{[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
6-甲氧基-4-((S)-2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[1-(3-{[2-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-二甲基氨基-1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{(R)-1-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-乙基氨基-1-苯基-乙基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-2-乙基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{3-(烯丙基-甲基-氨基)-1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(1-{3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
[2-{[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}-2-(3-硝基苯基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，
4-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-二甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(3-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-氟-3-羟基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[3-(2，4-二氯-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(1-{3-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{2-甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{3-二甲基氨基-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[2-(二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{3-[(5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
6-环丙基甲氧基-4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
6-甲氧基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{(R)-1-[3-(3，4-二甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
6-苄基氧基-4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{(R)-1-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[3-({2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-羰基}-氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(6-氰基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-(1-{3-[(5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
[2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，
4-[2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{(R)-1-[3-(4-氯-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-乙氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(5，6-二甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-乙基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(E)-(R)-1-(2-氨基-乙基)-2-乙烯基-戊-2，4-二烯基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
6-氯-4-[(S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲酰胺，
4-((R)-1-{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺。
7.包含作为活性成分的依据权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体的药物组合物。
8.用作药物的权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
9.用于治疗过度增殖性疾病的权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、***疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
12.依据权利要求11的应用，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、***疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.用于治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向个体施用权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、***疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
15.药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的依据权利要求1至6中一项或多项的化合物或其可
药用盐、溶剂化物或前药，以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
16.用于制备式(I)化合物的方法，其中X是N且Y是NH，且所有其它的取代基具有如对权利要求1中的式(I)所定义的含义，其中将式(I-III)的羧酸化合物与LA-OH反应
得到相应的式(I-II)的羧酸LA酯
然后将其与H2N-R1反应，得到式(I-I)化合物
最后将其转化为式I的羧酸酰胺
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20735409P | 2009-02-11 | 2009-02-11 | |
| US61/207,354 | 2009-02-11 | ||
| PCT/US2010/000313 WO2010093419A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-02-04 | Novel amino azaheterocyclic carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102317269A true CN102317269A (zh) | 2012-01-11 |
| CN102317269B CN102317269B (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=42199208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080007165.1A Active CN102317269B (zh) | 2009-02-11 | 2010-02-04 | 新氨基氮杂杂环甲酰胺类 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8637532B2 (zh) |
| EP (1) | EP2396307B1 (zh) |
| JP (1) | JP5642714B2 (zh) |
| KR (1) | KR101699991B1 (zh) |
| CN (1) | CN102317269B (zh) |
| AR (1) | AR075396A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010214095B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI1008325A2 (zh) |
| CA (1) | CA2751886C (zh) |
| CL (1) | CL2011001967A1 (zh) |
| DK (1) | DK2396307T3 (zh) |
| EA (1) | EA020731B1 (zh) |
| ES (1) | ES2527940T3 (zh) |
| HK (1) | HK1166070A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20141239T1 (zh) |
| IL (1) | IL214412A0 (zh) |
| MX (1) | MX338354B (zh) |
| MY (1) | MY160468A (zh) |
| NZ (1) | NZ595087A (zh) |
| PL (1) | PL2396307T3 (zh) |
| PT (1) | PT2396307E (zh) |
| SG (1) | SG173473A1 (zh) |
| SI (1) | SI2396307T1 (zh) |
| UA (1) | UA107188C2 (zh) |
| WO (1) | WO2010093419A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201106624B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292170A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-21 | 广西师范大学 | 具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物及其应用 |
| CN105793254A (zh) * | 2012-11-29 | 2016-07-20 | 默克专利有限公司 | 氮杂喹唑啉羧酰胺衍生物 |
| CN107206004A (zh) * | 2014-10-22 | 2017-09-26 | 德克萨斯大学***董事会 | 靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途 |
| CN109369634A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-02-22 | 陕西国际商贸学院 | 具有抗肿瘤活性的2-甲氧基烟酰胺衍生物制备方法及用途 |
| CN112778217A (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-11 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA110113C2 (xx) * | 2010-07-29 | 2015-11-25 | Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди | |
| JP6014034B2 (ja) * | 2010-07-29 | 2016-10-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 環式アミンアザヘテロ環式カルボキサミド |
| DK2643313T3 (en) * | 2010-11-24 | 2016-10-24 | Merck Patent Gmbh | Quinazolincarboxamidazetidiner |
| ES2646759T3 (es) | 2011-09-12 | 2017-12-15 | Merck Patent Gmbh | Derivados de aminopirimidina para uso como moduladores de la actividad de la quinasa |
| PT2755965T (pt) | 2011-09-12 | 2017-11-02 | Merck Patent Gmbh | Novas imidazol aminas como moduladores da atividade quinase |
| LT2794571T (lt) * | 2011-12-22 | 2017-02-10 | Merck Patent Gmbh | Naujieji heterocikliniai karboksamidai kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai |
| ES2656096T3 (es) | 2012-11-16 | 2018-02-23 | Merck Patent Gmbh | Nuevos derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa |
| WO2014078637A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Merck Patent Gmbh | Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity |
| CN104968200B (zh) | 2013-02-01 | 2018-03-06 | 维尔斯达医疗公司 | 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物 |
| ES2746756T3 (es) | 2013-03-11 | 2020-03-06 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 6-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-amina como moduladores de la actividad cinasa |
| GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| CA2944573C (en) | 2014-04-03 | 2022-10-25 | Merck Patent Gmbh | Combinations of cancer therapeutics |
| GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| FR3066761B1 (fr) | 2017-05-23 | 2020-10-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques |
| KR20200035029A (ko) * | 2017-06-30 | 2020-04-01 | 더 유니버시티 오브 노스캐롤라이나 앳 채플 힐 | 이질염색질 유전자 억제 저해제 |
| PL3762368T3 (pl) | 2018-03-08 | 2022-06-06 | Incyte Corporation | ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ |
| TW202016076A (zh) | 2018-05-31 | 2020-05-01 | 南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所 | 雜環衍生物及其用途 |
| RU2723481C1 (ru) * | 2019-10-03 | 2020-06-11 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения |
| BR112022008131A2 (pt) | 2019-11-01 | 2022-07-19 | Syngenta Crop Protection Ag | Compostos heteroaromáticos bicíclicos fundidos pesticidamente ativos |
| EP4243819A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | Merck Patent GmbH | Kinase inhibitor combinations for cancer treatment |
| CR20240002A (es) | 2021-06-24 | 2024-02-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de 2-[3-[1 [(quinazolin-4-il)amino]etil]pirazin-2-il]tiazol-5-carbonitrilo y compuestos similares como plaguicidas |
| WO2023201185A1 (en) * | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Merck Patent Gmbh | Pyrido[3,2-d]pyrimidines as hpk1 inhibitors |
| WO2023247360A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds |
| CN115521474B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-08-22 | 陕西科技大学 | 一种基于五重互穿氢键有机框架材料及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009024A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Smithkline Beecham Plc | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as hfgan72 antagonists |
| CN1391562A (zh) * | 1999-09-21 | 2003-01-15 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作药物的喹唑啉衍生物 |
| CN1426398A (zh) * | 2000-04-27 | 2003-06-25 | 山之内制药株式会社 | 稠合杂芳基衍生物 |
| CN1496364A (zh) * | 2000-06-28 | 2004-05-12 | 取代的喹唑啉衍生物及其作为抑制剂的用途 | |
| CN1620296A (zh) * | 2001-12-24 | 2005-05-25 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物 |
| WO2008049047A2 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Wyeth | Quinoline compounds |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU534608B2 (en) * | 1979-09-14 | 1984-02-09 | Warner-Lambert Corporation | Compounds having antitumour properties |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US6608053B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
| TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| EP1615906A1 (en) | 2003-04-03 | 2006-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| WO2005033086A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2005039506A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Exelixis, Inc. | P70s6 kinase modulators and method of use |
| WO2005054237A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Novartis Ag | 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors |
| KR20060123463A (ko) | 2003-12-09 | 2006-12-01 | 더 거번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카 애즈 레프리젠티드 바이 더 세크러터리 오브 더 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 써비시즈 | 면역 반응을 억제하거나 증식성 장애를 치료하는 방법들 |
| CA2563699C (en) | 2004-04-23 | 2014-03-25 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and method of use |
| ATE543821T1 (de) | 2004-12-28 | 2012-02-15 | Exelixis Inc | Ä1h-pyrazoloä3,4-düpyrimidin-4-ylü-piperidin- oder piperazinverbindungen als serin-threonin- kinasemodulatoren (p70s6k, atk1 und atk2) zur behandlung von immunologischen, entzündlichen und proliferativen erkrankungen |
| GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US8343953B2 (en) | 2005-06-22 | 2013-01-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| JP5066446B2 (ja) * | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP2137177B1 (en) * | 2007-04-05 | 2014-05-07 | Amgen, Inc | Aurora kinase modulators and method of use |
| UA99284C2 (ru) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
| US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
-
2010
- 2010-02-04 PL PL10705453T patent/PL2396307T3/pl unknown
- 2010-02-04 SG SG2011055001A patent/SG173473A1/en unknown
- 2010-02-04 NZ NZ595087A patent/NZ595087A/xx unknown
- 2010-02-04 WO PCT/US2010/000313 patent/WO2010093419A1/en active Application Filing
- 2010-02-04 CN CN201080007165.1A patent/CN102317269B/zh active Active
- 2010-02-04 DK DK10705453.8T patent/DK2396307T3/en active
- 2010-02-04 MY MYPI2011003710A patent/MY160468A/en unknown
- 2010-02-04 CA CA2751886A patent/CA2751886C/en active Active
- 2010-02-04 PT PT107054538T patent/PT2396307E/pt unknown
- 2010-02-04 UA UAA201110411A patent/UA107188C2/ru unknown
- 2010-02-04 KR KR1020117021335A patent/KR101699991B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-04 EA EA201101182A patent/EA020731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-04 MX MX2011008395A patent/MX338354B/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 ES ES10705453.8T patent/ES2527940T3/es active Active
- 2010-02-04 US US13/148,903 patent/US8637532B2/en active Active
- 2010-02-04 JP JP2011550122A patent/JP5642714B2/ja active Active
- 2010-02-04 SI SI201030849T patent/SI2396307T1/sl unknown
- 2010-02-04 EP EP10705453.8A patent/EP2396307B1/en active Active
- 2010-02-04 AU AU2010214095A patent/AU2010214095B2/en active Active
- 2010-02-04 BR BRPI1008325-1A patent/BRPI1008325A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-02-11 AR ARP100100376A patent/AR075396A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-08-02 IL IL214412A patent/IL214412A0/en active IP Right Grant
- 2011-08-11 CL CL2011001967A patent/CL2011001967A1/es unknown
- 2011-09-09 ZA ZA2011/06624A patent/ZA201106624B/en unknown
-
2012
- 2012-07-10 HK HK12106745.1A patent/HK1166070A1/zh unknown
-
2013
- 2013-12-13 US US14/105,974 patent/US9040560B2/en active Active
-
2014
- 2014-12-19 HR HRP20141239AT patent/HRP20141239T1/hr unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009024A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Smithkline Beecham Plc | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as hfgan72 antagonists |
| CN1391562A (zh) * | 1999-09-21 | 2003-01-15 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作药物的喹唑啉衍生物 |
| CN1426398A (zh) * | 2000-04-27 | 2003-06-25 | 山之内制药株式会社 | 稠合杂芳基衍生物 |
| CN1496364A (zh) * | 2000-06-28 | 2004-05-12 | 取代的喹唑啉衍生物及其作为抑制剂的用途 | |
| CN1620296A (zh) * | 2001-12-24 | 2005-05-25 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物 |
| WO2008049047A2 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Wyeth | Quinoline compounds |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105793254A (zh) * | 2012-11-29 | 2016-07-20 | 默克专利有限公司 | 氮杂喹唑啉羧酰胺衍生物 |
| CN104292170A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-21 | 广西师范大学 | 具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物及其应用 |
| CN107206004A (zh) * | 2014-10-22 | 2017-09-26 | 德克萨斯大学***董事会 | 靶向盘状结构域受体1的小分子抑制剂及其用途 |
| CN109369634A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-02-22 | 陕西国际商贸学院 | 具有抗肿瘤活性的2-甲氧基烟酰胺衍生物制备方法及用途 |
| CN109369634B (zh) * | 2018-12-19 | 2021-07-27 | 陕西国际商贸学院 | 具有抗肿瘤活性的2-甲氧基烟酰胺衍生物制备方法及用途 |
| CN112778217A (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-11 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
| CN112778217B (zh) * | 2019-11-08 | 2024-01-26 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102317269B (zh) | 新氨基氮杂杂环甲酰胺类 | |
| US10960003B2 (en) | Pyrazole pyrimidine derivative and uses thereof | |
| CN101861307B (zh) | 取代的酰胺、其制备方法及其用于治疗疾病例如癌症的用途 | |
| JP6586104B2 (ja) | ５−置換インダゾール−３−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 | |
| CN102471338B (zh) | 氮杂杂环化合物 | |
| CN101370792B (zh) | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 | |
| CN106661000A (zh) | Egfr抑制剂及其制备和应用 | |
| CN104080782B (zh) | 用作激酶活性调节剂的咪唑胺 | |
| CN103140484B (zh) | 环状胺氮杂杂环甲酰胺 | |
| CN103626742A (zh) | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 | |
| CN103153996A (zh) | 作为激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物 | |
| CN101119996A (zh) | 化学化合物 | |
| WO2012089633A9 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidines, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
| CN1880317B (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 | |
| KR20130118731A (ko) | 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 ｐｉ3ｋ 억제제로서 피페라지노트리아진 | |
| CN111278823A (zh) | 作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂的杂环化合物 | |
| CN104169258A (zh) | 用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺 | |
| JP2004529089A (ja) | うつ病および／又は不安症を治療するためのｇａｌ３受容体アンタゴニストの使用、およびこのような方法において有用な化合物 | |
| WO2023020209A1 (zh) | 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN101346371B (zh) | 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物 | |
| CN103012274B (zh) | 异羟肟酸类化合物，制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1166070 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1166070 Country of ref document: HK |