CN102311395A - 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途，喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物具体如式I结构，其中，R1为氢、氨基、丙烯酰氨基、直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；R2为直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；R3为卤素。本发明可应用于***或白血病应用。
Description
技术领域
本发明属于有机化学的杂环化合物领域，具体涉及一种喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物以及其用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着分子肿瘤学的发展，恶性肿瘤发生、发展的机制正被逐步阐明，肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变。随着分子生物学的发展，人们对癌症的发病机理有了进一步的了解，发现原癌基因和抑癌基因存在于每个人体内，癌症的发生是由于物理、化学或生物等刺激造成基因突变，从而使体内的信号传导通路发生紊乱，使正常细胞的不能完成凋亡的过程，因此会无限制的增殖，形成肿瘤。因此目前的研究主要针对靶向治疗，靶向治疗是以一些与肿瘤发生、生长、转移和凋亡密切相关的分子或基因作为药物筛选靶点的治疗方法，
随着对肿瘤分子机制的加深理解，对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展.蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物之一，通过阻碍细胞内分子传导通路，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展.在Raf/MEK/ERK信号传导通路中，Raf激酶发挥着至关重要的作用.尽管在正常组织中Raf激酶的功能尚未明朗，但现有的基础及临床研究结果均显示，Raf基因的上调及其蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中，包括肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌等.索拉非尼是全球首个口服的Raf激酶抑制剂.此外，作为一个多靶点药物，索拉非尼同时具有针对包括VEGFR与PDGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑制功能.目前美国FDA已经批准索拉非尼用于治疗转移性肾癌.肝癌，另外，该药物在针对黑色素瘤、、胰腺癌以及非小细胞肺癌的临床研究中也已经显示出一定的疗效。
中国专利CN1344254中公开了一些具有抗肿瘤效果的喹唑啉衍生物，但该类化合物仅对神经角质瘤细胞、对VEGF刺激引起的血管内皮细胞内MAPK活化以及KDR磷酸化具有抑制活性。中国专利CN200810129360.6和CN200910026748.8也公开了一些具有抗肿瘤效果的喹唑啉衍生物，但该类化合物只对小鼠S180肉瘤和人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤具有抑制作用。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类对肿瘤细胞具有更广谱及更佳抑制活性、更具有药用价值、多靶点的喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物在制备***或白血病药物方面，特别是在肺癌或肝癌药物方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
通式【I】的化合物或其可药用盐或溶剂合物，
其中，
R1为氢、氨基、丙烯酰氨基、直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；
R2为直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；
R3为卤素。
本发明中的烷基，如无特别限定，一般是指1～6个碳原子数的烷基，该定义包括涵盖在其他基团中的烷基，如烷氧基、直链吗啉代基烷氧基或烷氧烷氧基。本发明的烷基进一步优选1～4个碳原子数的烷基，如甲基、乙基、正丙基等。
本发明中的烷氧基是指1～6个碳原子数的烷氧基，优选采用1～4个碳原子数的烷氧基。
本发明中的烷氧烷氧基是指一个烷氧基的氧与另一个烷氧基末端的碳原子直接相连的基团，其中各烷氧基的定义如上所述。
本发明中的直链吗啉代基烷氧基中的烷氧基是指碳原子数为1-6的直链烷氧基，该直链烷氧基末端的碳原子直接与吗啉基的氮相连，该基团可以表达为
其中直链烷氧基中的烷基的定义如上所述。
本发明的R1可进一步优选为-H、-NH2、CH2＝CH-CONH-、CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或
其中m为0～6的整数，优选为0～3的整数，进一步优选为0、1或2，更进一步优选为0或1；n为1～6的整数，优选为1～3的整数，进一步优选为2或3；x为1～5的整数，优选为1、2或3，进一步优选为2或3。
本发明的R2可进一步优选为CH3-(CH2)m’-O-(CH2)n’-O-或
其中m’为0～6的整数，优选为0～3的整数，进一步优选为0、1或2，更进一步优选为0或1；n’为1～6的整数，优选为1～3的整数，进一步优选为2或3；y为1～5的整数，优选为1、2或3，进一步优选为2或3。
本发明的R3进一步优选为F、Cl、Br或I，最优选为F、Cl或Br。
本发明的化合物优选的例子如实施例1-162中记载的化合物，除此之外，优选的例子还可以例举出下述化合物：
(163)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(164)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(165)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(166)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(167)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(168)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(169)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(170)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(171)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(172)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(173)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(174)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(175)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(176)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(177)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(178)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(179)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(180)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(181)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(182)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(183)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(184)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(185)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(186)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(187)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(188)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(189)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(190)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(191)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(192)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
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(194)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(195)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(196)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(197)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(198)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(199)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(200)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(201)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(202)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(203)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(204)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(205)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(206)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(207)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(208)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(209)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(210)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(211)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(212)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(213)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(214)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(215)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
(216)N-(4-碘-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲。
本发明化合物可以制成其可药用盐，优先选择的例子如盐酸盐，氢氟酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐类等氢卤酸盐；硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐，琥珀酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，抗败血酸盐等有机酸盐以及甘氨酸盐，苯丙氨酸盐，谷氨酸盐，天门冬氨酸盐等氨基酸盐等。
另外，本发明化合物可以制成溶剂合物，例如水合物。
化合物的制备
方案一：
当取代基R1选自-H，CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-、
R2选自CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或
R3选自F，Cl，Br，I时，以2氨基-3，4-二取代苯甲酸或2氨基-3，4-二取代苯甲酸酯为原料，经环合(1)制备得到6，7-二取代喹唑啉酮，6，7-二取代喹唑啉酮经氯化亚砜氯化(2)后和对氨基苯酚钠或钾缩合(3)，最后与相应的异氰酸酯缩合(4)制备得到目标化合物。详见下式和实施例。
方案二：
当取代基R1选自-NH2或CH2＝CH-CONH-，R2选自CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或
R3选自F，Cl，Br，I时，以2-氨基-4-卤代苯甲酸或2-氨基-4-卤代苯甲酸酯为原料，经环合(1)制备得到7-卤代喹唑啉酮，7-卤代喹唑啉酮经硝化(2)得到6-硝基-7-卤代喹唑啉酮，6-硝基-7-卤代喹唑啉酮可先还原(5)再与相应的醇钠试剂反应缩合(6)或先与相应的醇钠试剂反应缩合(3)再还原(4)，得到相应的氨基取代喹唑啉酮，保护(7)后经氯化亚砜氯化(8)后和对氨基苯酚钠或钾缩合(9)，并与相应的异氰酸酯缩合(10)，水解脱保护(11或11+12)制备得到目标化合物。详见下式和实施例。
本发明的化合物或其可药用盐或溶剂合物可应用于制备***或白血病药物，特别是制备治疗肺癌或肝癌药物。
这类化合物(体内外的实验结果显示)：具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。其抗肿瘤作用的主要分子靶点为Raf信号传导通路中的Raf-1蛋白，通过抑制其磷酸化，抑制下游相关蛋白的磷酸化，从而阻断Raf信号传导通路在肿瘤细胞，血管内皮细胞内的异常激活，最终起到抗肿瘤效果
这类化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤作用表现在直接作用于肿瘤细胞，抑制其生长，迁移；作用于肿瘤周围血管内皮细胞，抑制新生血管生成；从而起到抑制肿瘤的作用。
该类化合物为多靶点抑制剂，其与阳性对照药进行小鼠S180肉瘤、人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤、人肺癌A549裸小鼠移植瘤、人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的试验研究，其结果显示，部分新合物抑制作用优于或相当于阳性对照药。
本发明提供了适用于治疗由蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病新化合物，特别是涉及有抗癌性能的新化合物。。本发明进一步提供了适用于治疗由蛋白质酪氨酸激酶活性介导的疾病，特别是涉及有抗癌性能的新的杂环化合物，更具体地，本发明的新化合物是蛋白质酪氨酸激酶的强有力的抑制剂，用治疗人类的恶性肿瘤(人结肠癌，肝癌，等)。
具体实施方式
熔点在电热熔点仪测定，温度计未经校正；元素分析仪为Foss-Heraeus型；质谱采用电喷雾质谱。
一.根据方案一制备通式【I】的喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物
实施例1：化合物(56)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备
将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯30g和醋酸甲脒16g一起加入300ml乙二醇二甲醚中，加热回流20小时，减压旋蒸去80％溶剂，残余液冷却析晶，过滤，少量冰乙醇洗涤得白色固体，即6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，干重25.2g。
上步所得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮20g加入单口反应瓶中，加入重蒸氯化亚砜100g，无水DMF0.2ml，一起回流反应10小时，反应完蒸去多余的氯化亚砜，得淡黄色固体，溶于二氯甲烷，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸干的淡黄色固体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉20.2g。
4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉20g溶于150mlDMF中，加入叔丁醇钾15g及4-氨基酚10g，60℃反应12小时，反应结束后反应液倒入300ml水中，300ml乙酸乙酯提取，有机层水洗，干燥，减压浓缩至干的4-对氨基苯氧基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉16.8g。
4-对氨基苯氧基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉10g溶于100ml二氯甲烷中，加入异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯6.5g，室温搅拌反应5小时，结晶析出，抽滤，二氯甲烷洗涤，得目标化合物(56)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲12.8g。
实施例2：化合物(1)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例3：化合物(2)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例4：化合物(3)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例5：化合物(4)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例6：化合物(5)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例7：化合物(6)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例8：化合物(7)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例9：化合物(8)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例10：化合物(9)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例11：化合物(10)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例12：化合物(11)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例13：化合物(12)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例14：化合物(13)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例15：化合物(14)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例16：化合物(15)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例17：化合物(16)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例18：化合物(17)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例19：化合物(18)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例20：化合物(55)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例21：化合物(57)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例22：化合物(58)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例23：化合物(59)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例24：化合物(60)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例25：化合物(61)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例26：化合物(62)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例27：化合物(63)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例28：化合物(64)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例29：化合物(65)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例30：化合物(66)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例31：化合物(67)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例32：化合物(68)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例33：化合物(69)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例34：化合物(70)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例35：化合物(71)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例36：化合物(72)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例37：化合物(73)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例38：化合物(74)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例39：化合物(75)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例40：化合物(76)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例41：化合物(77)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例42：化合物(78)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例43：化合物(79)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例44：化合物(80)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例45：化合物(81)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例46：化合物(82)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例47：化合物(83)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例48：化合物(84)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例49：化合物(85)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例50：化合物(86)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例51：化合物(87)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例52：化合物(88)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例53：化合物(89)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例54：化合物(90)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-甲氧基丙氧基)-6-(3-甲氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例55：化合物(91)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例56：化合物(92)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例57：化合物(93)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例58：化合物(94)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例59：化合物(95)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例60：化合物(96)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例61：化合物(97)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例62：化合物(98)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例63：化合物(99)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例64：化合物(100)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例65：化合物(101)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例66：化合物(102)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例67：化合物(103)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例68：化合物(104)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例69：化合物(105)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例70：化合物(106)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例71：化合物(107)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例72：化合物(108)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-乙氧基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例73：化合物(109)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例74：化合物(110)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例75：化合物(111)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例76：化合物(112)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例77：化合物(113)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例78：化合物(114)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例79：化合物(115)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例80：化合物(116)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例81：化合物(117)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例82：化合物(118)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例83：化合物(119)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例84：化合物(120)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例85：化合物(121)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基)丙氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例86：化合物(122)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例87：化合物(123)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例88：化合物(124)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例89：化合物(125)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例90：化合物(126)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-乙氧基丙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例91：化合物(127)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例92：化合物(128)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例93：化合物(129)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例94：化合物(130)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例95：化合物(131)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例96：化合物(132)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例97：化合物(133)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例98：化合物(134)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例99：化合物(135)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例100：化合物(136)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例101：化合物(137)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例102：化合物(138)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例103：化合物(139)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例104：化合物(140)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例105：化合物(141)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例106：化合物(142)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例107：化合物(143)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例108：化合物(144)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(2-吗啉代基乙氧基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例109：化合物(145)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例110：化合物(146)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例111：化合物(147)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例112：化合物(148)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例113：化合物(149)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例114：化合物(150)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例115：化合物(151)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例116：化合物(152)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例117：化合物(153)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例118：化合物(154)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例119：化合物(155)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例120：化合物(156)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(3-乙氧基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例121：化合物(157)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例122：化合物(158)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例123：化合物(159)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6-(3-吗啉代基丙氧基)-7-(2-吗啉代基乙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例124：化合物(160)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例125：化合物(161)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例126：化合物(162)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例1，以2-氨基-6，7-二(3-吗啉代基丙氧基)苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备。
二.根据方案二制备通式【I】的喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物
实施例127：化合物(19)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备和化合物(37)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备
500ml反应瓶中加入2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯75g，醋酸甲醚100g和乙二醇甲醚480ml，回流反应20小时，滤液浓缩去80％的溶剂，过滤，乙醇洗涤，得白色棉絮状固体7-氟-4-喹唑啉酮67.8g。
冰浴下将75ml发烟硝酸滴加入75ml浓硫酸中，维持冰浴搅拌10min后，15℃一下一次性加入上步产品36g，室温搅拌20min后加入100℃反应3h，反应液直接倒入500g冰中，搅拌，有大量淡黄色颗粒状固体析出，补加500ml水，一起搅拌10min，过滤，水洗至中性，烘干的32g，冰乙酸重结晶，得6-硝基-7-氟-4-喹唑啉酮黄色大颗粒固体21.61g。
将12g小块金属钠分批加入280ml乙二醇甲醚中，慢慢加热回流反应至钠块全溶，全溶后反应液冷却至5℃，加入6-硝基-7-氟-4-喹唑啉酮21g，再次慢慢加热回流反应15小时，反应完成后，冷却至室温，反应液倒入水中，浓盐酸调节PH至4，大量固体析出，过滤，滤饼少量乙二醇甲醚洗涤，水洗，40℃真空干燥得淡黄色固体24.12g，即6-硝基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮。
250ml反应瓶中加入6-硝基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮14g，乙醇140ml，水70ml，冰乙酸8ml，加热至微沸，加入活化的铁粉8g，激烈搅拌回流反应1小时，冷却，调节PH至9，过滤，乙醇洗涤至无色，滤液蒸去有机相，加入乙酸乙酯500ml一起溶解，水洗200ml×3，干燥，蒸干的墨绿色固体11.6g，即6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮。
250ml反应瓶中加入6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮10g，三乙胺6.5g，四氢呋喃100ml，(Boc)2O 7.5g，一起回流反应6小时，冷却，蒸干，加入200ml乙酸乙酯和200ml水溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸干的灰白色粉末状6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮12.1g。
250ml单口瓶中加入6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉酮12g，重蒸氯化亚砜100ml，DMF0.2ml，一起回流反应10小时，反应完成后反应液蒸干，二氯甲烷溶解，水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸干得淡黄色固体12.6g，即4-氯-6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
4-氯-6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉10g溶于150mlDMF中，加入叔丁醇钾7.6g及4-氨基酚5.2g，60℃反应12小时，反应结束后反应液倒入300ml水中，300ml乙酸乙酯提取，有机层水洗，干燥，减压浓缩至干得棕色粉末状固体4-对氨基苯氧基-6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉6.8g。
4-对氨基苯氧基-6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉5g溶于50ml二氯甲烷，加入异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯2.2g，室温搅拌反应5小时，结晶析出，抽滤，二氯甲烷洗涤，得N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲6.3g。
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-叔丁氧羰基氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲6g和10％氯化氢甲醇溶液300ml一起室温搅拌反应6小时，过滤，冷甲醇洗涤，得化合物(19)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲3.12g。
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲3g，三乙胺1.2g，四氢呋喃20ml一起冰浴冷却至0℃，滴加0.9g丙烯酰氯和5ml四氢呋喃的混合溶液，滴完室温反应2小时，向反应液中滴加水3ml，搅拌10min，旋干，加入30ml乙酸乙酯溶解，水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸干得土黄色固体，60％乙醇重结晶得白色固体2.1g。即为目标化合物(37)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲。
实施例128：化合物(20)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例129：化合物(21)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例130：化合物(22)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例131：化合物(23)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例132：化合物(24)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例133：化合物(25)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例134：化合物(26)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例135：化合物(27)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例136：化合物(28)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例137：化合物(29)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例138：化合物(30)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例139：化合物(31)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例140：化合物(32)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例141：化合物(33)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例142：化合物(34)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例143：化合物(35)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例144：化合物(36)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例145：化合物(38)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例146：化合物(39)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例147：化合物(40)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例148：化合物(41)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例149：化合物(42)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例150：化合物(43)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例151：化合物(44)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例152：化合物(45)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例153：化合物(46)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例154：化合物(47)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例155：化合物(48)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例156：化合物(49)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例157：化合物(50)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例158：化合物(51)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例159：化合物(52)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例160：化合物(53)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备；
实施例161：化合物(54)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲的制备，参照实施例127，以2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯和异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯为原料制备。
实施例中记载的化合物特征参数如下表所示：
表1：6位无取代喹唑啉环衍生物
表2：6位为氨基取代喹唑啉环衍生物
表3：6位为丙烯酰氨基取代喹唑啉环衍生物
表4：6位为(2-甲氧基乙氧基)取代喹唑啉环衍生物
表5：6位为(3-甲氧基丙氧基)取代喹唑啉环衍生物
表6：6位为(2-乙氧基乙氧基)取代喹唑啉环衍生物
表7：6位为(3-乙氧基丙氧基)取代喹唑啉环衍生物
表8：6位为(2-吗啉代基乙氧基)取代喹唑啉环衍生物
表9：6位为(3-吗啉代基丙氧基)取代喹唑啉环衍生物
实施例中记载的化合物抑瘤活性的测定
1.本发明的化合物对Raf激酶的抑制活性
[仪器]
伯乐Westernblot电泳仪 摇床
[试验材料]
[主要试剂]
Raf激酶抑制剂筛选试剂盒购自upstate公司
Raf-1(truncated)
MEK1 unactive
Assay Dilution Buffer1
Magnesium/ATP Cocktail
Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2
Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG
丙稀酰胺，sigma
甲叉双丙稀酰胺，sigma
过硫酸胺，Amresco
β-巯基乙醇，Amresco
TEMED，Amresco
Cocktail，Roche
甘氨酸、SDS，上海国药集团化学试剂公司进口分装
NC膜，Poll公司
ECL化学发光试剂，PIERCE
DAB显色试剂盒，0.01M枸橼酸盐缓冲液，北京中杉金桥
[主要仪器]
半干式转膜槽，Bio-Rad
Mini-Protean 3电泳槽，Bio-Rad
Power PacTM Basic基础电源，Bio-Rad
THZ-312型台式恒温振荡器，精宏设备
DGX-9003型鼓风干燥箱，福玛设备
恒温循环水浴箱，Fisher
BIO-RAD凝胶成像仪，Tecan
[受试样品]
化合物1-162
[阳性对照药]
阳性对照1为索拉非尼
阳性对照2为N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
阳性对照3为N-(3-三氟甲基苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}脲
阳性对照4为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
阳性对照5为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
[试验方法]
1.取500ulEP管，加入20ul Magnesium/ATP Cocktail
2.加入1ul Raf-1(truncated)
3.加入4ul待筛药物(1.0*10-4mol/ml)
4.加入0.84ul MEK1 unactive，再加入14.16ul Assay Dilution Buffer1
5.微型离心机离心后，摇床上30摄氏度30min
6.再加入40ulsample buffer，沸水煮5min
7.每孔10ul，SDS-PAGE电泳，转膜，三蒸水洗膜两遍
8.含5％脱脂奶粉的TBST封闭，室温摇床上轻轻摇动30min
9.孵一抗Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2，4摄氏度过夜
10.三蒸水洗膜两遍
11.孵Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG二抗
12.三蒸水洗膜两遍
13.用.TBS-0.05％Tween-20洗膜3-5min
14.三蒸水漂洗膜4-5次
15.westernblot化学发光检测(1.0*10-5mol/ml)
[试验结果]
表10：化合物1-162以及阳性对照药对Raf激酶的抑制率
化合物对Raf激酶的抑制活性测试结果显示：本发明化合物对Raf激酶的抑制活性优于或相当于阳性对照药1索拉非尼、阳性对照药2或阳性对照药3。试验结果表明，这类化合物可以通过抑制Raf激酶，中断肿瘤细胞的ras蛋白信号传递级联，影响肿瘤细胞的存活、增值以及疾病进展。故化合物或其可药用盐或溶剂合物具有应用于肿瘤及白血病治疗的潜力。
2.本发明的化合物对小鼠S180肉瘤的实验治疗作用
[试验材料]
试验动物：日龄7-11天，体重18-25g雌性ICR小鼠，由中国药科大学动物室提供，
合格证号：苏动质SCXK(苏)2009--0011
试验瘤种：小鼠S180肉瘤(由中科院上海药物研究所提供)
[受试样品]
化合物1-162(白色固体)
[阳性对照药]
阳性对照1为索拉非尼
阳性对照2为N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
阳性对照3为N-(3-三氟甲基苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}脲
阳性对照4为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
阳性对照5为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
[试验方法]
配制方法：
称取受试样品或阳性对照药120mg加入2.5ml无水乙醇溶解振荡完全，再加2.5ml聚乙烯蓖麻油溶解振荡完全，即得浓度为24mg/ml.每次给药时吸取1ml原液加3ml三蒸水溶解振荡完全即可；
给药方法及疗程
选用18-25g雌性ICR小鼠及生长良好的7-11天的小鼠肉瘤S180瘤种，接种于ICR小鼠右侧腋部皮下，约4.5-5×106个细胞/只，接种24小时后随机分笼，口服给药60mg/kg，给药9天。第十天处死小鼠，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按下面给出的公式求出肿瘤抑制率并进行T检验。
[试验结果]
表11：化合物1-2以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
表12：化合物3-12以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 抑制率(％) | 52.5 | 41.1 | 53.6 | 33.1 | 59.6 | 44.5 | 55.4 | 41.8 | 64.8 | 51.6 |
表13：化合物13-22以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 |
| 抑制率(％) | 61.4 | 55.0 | 62.9 | 46.7 | 61.3 | 59.2 | 51.6 | 58.2 | 68.5 | 53.9 |
表14：化合物23-32以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 抑制率(％) | 56.5 | 65.4 | 61.6 | 52.5 | 48.7 | 53.6 | 55.1 | 62.6 | 59.4 | 48.2 |
表15：化合物33-42以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| 抑制率(％) | 44.6 | 62.2 | 51.3 | 44.9 | 61.5 | 61.8 | 50.1 | 54.6 | 54.8 | 49.8 |
表16：化合物43-52以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 |
| 抑制率(％) | 43.6 | 61.2 | 55.6 | 59.8 | 57.2 | 42.9 | 60.0 | 48.1 | 56.8 | 57.3 |
表17：化合物53-62以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |
| 抑制率(％) | 58.5 | 61.1 | 59.4 | 60.8 | 47.9 | 50.1 | 59.7 | 52.9 | 55.6 | 68.1 |
表18：化合物63-72以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| 抑制率(％) | 52.2 | 46.3 | 59.5 | 35.2 | 51.2 | 67.6 | 58.8 | 36.2 | 54.2 | 48.1 |
表19：化合物73-82以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 |
| 抑制率(％) | 68.2 | 53.3 | 47.1 | 59.2 | 51.1 | 38.5 | 56.8 | 53.9 | 52.8 | 59.1 |
表20：化合物83-92以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| 抑制率(％) | 69.6 | 42.5 | 61.3 | 46.2 | 53.3 | 59.2 | 40.9 | 58.1 | 57.5 | 61.0 |
表21：化合物93-102以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 |
| 抑制率(％) | 57.5 | 50.3 | 58.3 | 51.1 | 43.1 | 61.6 | 59.4 | 58.3 | 51.9 | 58.5 |
表22：化合物103-112以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 |
| 抑制率(％) | 63.2 | 56.5 | 64.9 | 52.6 | 62.6 | 51.8 | 60.2 | 52.9 | 64.6 | 59.1 |
表23：化合物113-122以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| 抑制率(％) | 37.2 | 51.6 | 45.1 | 48.3 | 50.2 | 39.9 | 33.5 | 41.0 | 52.5 | 49.6 |
表24：化合物123-132以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 |
| 抑制率(％) | 47.5 | 52.6 | 49.8 | 32.6 | 49.3 | 41.8 | 39.5 | 55.8 | 56.4 | 59.5 |
表25：化合物133-142以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 |
| 抑制率(％) | 53.6 | 62.1 | 39.5 | 53.6 | 57.5 | 46.0 | 49.1 | 30.8 | 49.5 | 53.4 |
表26：化合物143-152以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 |
| 抑制率(％) | 46.5 | 53.8 | 47.6 | 52.3 | 39.5 | 42.5 | 53.6 | 47.4 | 51.9 | 49.5 |
表27：化合物153-162以及阳性对照药对小鼠S180肉瘤的生长抑制率
| 组别 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 |
| 抑制率(％) | 56.5 | 54.1 | 49.8 | 40.8 | 57.9 | 59.4 | 51.5 | 40.6 | 48.8 | 56.7 |
3.本发明的化合物对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
[试验材料]
试验动物：日龄35-40天，体重18-22g雌性BALB/cA小鼠，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证号：SCXK(沪)2007--0005
试验瘤种：人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤，于人结肠癌HT-29细胞株接种于裸小鼠皮下而建立
[受试样品]
化合物1-162(白色固体)
[阳性对照药]
阳性对照1为索拉非尼
阳性对照2为N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
阳性对照3为N-(3-三氟甲基苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}脲
阳性对照4为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
阳性对照5为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
[试验方法]
配制方法：
称取受试样品或阳性对照药120mg加入2.5ml无水乙醇溶解振荡完全，再加2.5ml聚乙烯蓖麻油溶解振荡完全，即得浓度为24mg/ml.每次给药时吸取1ml原液加3ml三蒸水溶解振荡完全即可；
给药方法及疗程：
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤有游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周3次，每次测量同时还需称鼠重。阳性对照药及受试药品灌胃给药60mg/kg，连续9次。溶剂对照灌胃给药，连续9次。阴性对照组同时给等量CONTROL。
肿瘤体积(tumor volume，TV)，计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝TVT/TVO。
其中TVO表示分笼给药时(即d0)的肿瘤体积
TVT表示每次测量时的肿瘤体积
相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式为：
其中TRTV表示治疗组RTV
CRTV表示阴性对照组RTV
[试验评价标准]
试验结果以相对肿瘤增值率T/C(％)作为抗肿瘤活性的评价指标。
体内抗肿瘤活性评价
[试验结果]
表28：化合物1-2以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
表29：化合物3-12以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| T/C(％) | 43.6 | 32.6 | 34.2 | 39.2 | 21.6 | 40.6 | 38.2 | 28.5 | 36.2 | 57.6 |
表30：化合物13-22以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 |
| T/C(％) | 38.8 | 34.3 | 36.2 | 49.6 | 39.2 | 41.5 | 35.2 | 40.3 | 72.9 | 34.3 |
表31：化合物23-32以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| T/C(％) | 43.5 | 39.5 | 31.6 | 71.5 | 35.3 | 39.1 | 32.3 | 34.0 | 36.1 | 40.1 |
表32：化合物33-42以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| T/C(％) | 32.6 | 46.2 | 33.1 | 39.8 | 36.3 | 32.3 | 46.6 | 32.1 | 31.9 | 28.6 |
表33：化合物43-52以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 |
| T/C(％) | 21.2 | 36.5 | 39.2 | 38.6 | 25.2 | 30.6 | 45.1 | 36.8 | 42.1 | 48.5 |
表34：化合物53-62以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |
| T/C(％) | 33.5 | 39.0 | 45.3 | 21.6 | 40.4 | 36.2 | 44.8 | 39.5 | 36.6 | 32.5 |
表35：化合物63-72以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| T/C(％) | 35.5 | 40.3 | 31.6 | 28.2 | 45.5 | 31.5 | 48.6 | 33.2 | 31.6 | 39.5 |
表36：化合物73-82以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 |
| T/C(％) | 32.7 | 42.6 | 29.8 | 41.9 | 34.6 | 38.1 | 35.2 | 32.5 | 34.3 | 28.8 |
表37：化合物83-92以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| T/C(％) | 32.6 | 35.8 | 39.6 | 22.5 | 35.8 | 41.9 | 36.2 | 53.4 | 37.6 | 38.1 |
表38：化合物93-102以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 |
| T/C(％) | 31.1 | 46.5 | 39.2 | 43.6 | 32.8 | 21.3 | 36.7 | 45.1 | 41.0 | 39.2 |
表39：化合物103-112以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 |
| T/C(％) | 37.2 | 36.5 | 21.3 | 36.1 | 39.2 | 29.9 | 39.0 | 35.2 | 28.5 | 31.6 |
表40：化合物113-122以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| T/C(％) | 32.6 | 36.5 | 38.8 | 22.3 | 41.6 | 50.3 | 44.6 | 46.9 | 39.2 | 46.6 |
表41：化合物123-132以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 |
| T/C(％) | 77.2 | 49.1 | 37.9 | 49.8 | 41.6 | 35.3 | 39.4 | 46.2 | 39.3 | 34.1 |
表42：化合物133-142以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 |
| T/C(％) | 38.5 | 22.9 | 43.5 | 39.1 | 38.1 | 42.9 | 26.8 | 31.9 | 41.5 | 49.1 |
表43：化合物143-152以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 |
| T/C(％) | 39.2 | 45.5 | 36.7 | 31.3 | 42.6 | 47.3 | 39.7 | 31.6 | 60.7 | 29.4 |
表44：化合物153-162以及阳性对照药对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 |
| T/C(％) | 42.1 | 32.9 | 36.8 | 34.3 | 49.5 | 36.1 | 40.2 | 29.4 | 39.2 | 34.3 |
4.本发明的化合物对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
[试验材料]
试验动物：日龄35-40天，体重18-22g雌性BALB/cA小鼠，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证号：SCXK(沪)2007--0005
试验瘤种：人肺癌A549裸小鼠移植瘤，于人肺癌A549细胞株接种于裸小鼠皮下而建立
[受试样品]
化合物1-162(白色固体)
[阳性对照药]
阳性对照1为索拉非尼
阳性对照2为N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
阳性对照3为N-(3-三氟甲基苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}脲
阳性对照4为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
阳性对照5为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
[试验方法]
配制方法：
称取受试样品或阳性对照药120mg加入2.5ml无水乙醇溶解振荡完全，再加2.5ml聚乙烯蓖麻油溶解振荡完全，即得浓度为24mg/ml.每次给药时吸取1ml原液加3ml三蒸水溶解振荡完全即可；
给药方法及疗程：
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤有游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周3次，每次测量同时还需称鼠重。阳性对照药及受试药品灌胃给药60mg/kg，连续9次。溶剂对照灌胃给药，连续9次。阴性对照组同时给等量CONTROL。
肿瘤体积(tumor volume，TV)，计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝TVT/TVO。
其中TVO表示分笼给药时(即d0)的肿瘤体积
TVT表示每次测量时的肿瘤体积
相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式为：
其中TRTV表示治疗组RTV
CRTV表示阴性对照组RTV
[试验评价标准]
试验结果以相对肿瘤增值率T/C(％)作为抗肿瘤活性的评价指标。
体内抗肿瘤活性评价
[试验结果]
表45：化合物1-2以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
表46：化合物3-12以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| T/C(％) | 48.9 | 35.2 | 39.1 | 42.6 | 35.6 | 49.1 | 38.3 | 47.9 | 40.5 | 68.1 |
表47：化合物13-22以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 |
| T/C(％) | 39.6 | 31.6 | 29.1 | 35.6 | 40.5 | 52.1 | 32.3 | 29.5 | 32.6 | 41.9 |
表48：化合物23-32以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| T/C(％) | 35.2 | 39.1 | 40.9 | 37.2 | 46.3 | 41.2 | 34.6 | 46.2 | 49.1 | 48.3 |
表49：化合物33-42以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| T/C(％) | 42.3 | 31.6 | 46.3 | 42.1 | 39.5 | 43.6 | 44.8 | 38.4 | 31.2 | 39.6 |
表50：化合物43-52以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 |
| T/C(％) | 37.3 | 41.2 | 50.3 | 35.9 | 41.9 | 40.6 | 34.1 | 41.6 | 45.3 | 33.1 |
表51：化合物53-62以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |
| T/C(％) | 39.6 | 40.9 | 31.6 | 29.2 | 41.5 | 44.6 | 38.1 | 41.9 | 50.8 | 38.2 |
表52：化合物63-72以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| T/C(％) | 37.6 | 41.3 | 38.6 | 35.6 | 41.6 | 25.5 | 49.1 | 38.8 | 30.6 | 46.1 |
表53：化合物73-82以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 |
| T/C(％) | 39.4 | 50.6 | 39.8 | 45.9 | 42.1 | 38.6 | 40.5 | 42.1 | 39.9 | 45.6 |
表54：化合物83-92以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| T/C(％) | 36.8 | 38.9 | 34.6 | 42.1 | 40.9 | 44.2 | 48.0 | 39.4 | 41.1 | 36.2 |
表55：化合物93-102以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 |
| T/C(％) | 50.2 | 35.1 | 39.4 | 46.5 | 50.0 | 33.6 | 39.2 | 40.5 | 35.2 | 41.6 |
表56：化合物103-112以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 |
| T/C(％) | 35.1 | 42.6 | 38.5 | 32.6 | 34.1 | 48.2 | 30.9 | 39.2 | 34.6 | 40.1 |
表57：化合物113-122以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| T/C(％) | 42.9 | 44.1 | 38.9 | 54.0 | 40.9 | 41.8 | 44.6 | 39.2 | 41.6 | 35.5 |
表58：化合物123-132以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 |
| T/C(％) | 38.2 | 40.1 | 38.7 | 37.3 | 45.1 | 36.7 | 32.9 | 39.5 | 54.3 | 39.9 |
表59：化合物133-142以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 |
| T/C(％) | 42.6 | 39.4 | 51.6 | 40.6 | 36.8 | 49.5 | 32.5 | 51.9 | 39.4 | 39.8 |
表60：化合物143-152以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 |
| T/C(％) | 37.8 | 41.6 | 40.9 | 45.2 | 39.1 | 46.0 | 37.7 | 41.8 | 45.1 | 30.8 |
表61：化合物153-162以及阳性对照药对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 |
| T/C(％) | 37.9 | 42.3 | 33.4 | 41.9 | 38.5 | 43.6 | 35.9 | 35.7 | 42.9 | 32.8 |
5.本发明的化合物对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
[试验材料]
试验动物：日龄35-40天，体重18-25g雌性BALB/cA小鼠，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证号：SCXK(沪)2007--0005
试验瘤种：人肺癌A549裸小鼠移植瘤，于人肝癌Bel-7402细胞株接种于裸小鼠皮下而建立
[受试样品]
化合物1-162(白色固体)
[阳性对照药]
阳性对照1为索拉非尼
阳性对照2为N-(4-氟苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲
阳性对照3为N-(3-三氟甲基苯基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基}脲
阳性对照4为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
阳性对照5为N-(2，4-二氟苯基)-N’-(2-氯-4-{[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基]氧}苯基)脲
[试验方法]
配制方法：
称取受试样品或阳性对照药120mg加入2.5ml无水乙醇溶解振荡完全，再加2.5ml聚乙烯蓖麻油溶解振荡完全，即得浓度为24mg/ml.每次给药时吸取1ml原液加3ml三蒸水溶解振荡完全即可；
给药方法及疗程：
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤有游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为每周3次，每次测量同时还需称鼠重。阳性对照药及受试药品灌胃给药60mg/kg，连续9次。溶剂对照灌胃给药，连续9次。阴性对照组同时给等量CONTROL。
肿瘤体积(tumor volume，TV)，计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝TVT/TVO。
其中TVO表示分笼给药时(即d0)的肿瘤体积
TVT表示每次测量时的肿瘤体积
相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式为：
其中TRTV表示治疗组RTV
CRTV表示阴性对照组RTV
[试验评价标准]
试验结果以相对肿瘤增值率T/C(％)作为抗肿瘤活性的评价指标。
体内抗肿瘤活性评价
[试验结果]
表62：化合物1-2以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
表63：化合物3-12以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| T/C(％) | 15.8 | 25.3 | 29.8 | 30.6 | 34.9 | 30.9 | 42.1 | 19.8 | 27.9 | 22.8 |
表64：化合物13-22以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 |
| T/C(％) | 15.6 | 22.8 | 21.9 | 30.7 | 23.9 | 25.8 | 37.6 | 22.7 | 23.3 | 37.9 |
表65：化合物23-32以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| T/C(％) | 22.8 | 39.6 | 38.4 | 21.0 | 30.5 | 28.2 | 23.9 | 31.8 | 27.6 | 38.2 |
表66：化合物33-42以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| T/C(％) | 18.5 | 30.9 | 22.6 | 25.4 | 31.8 | 39.7 | 38.5 | 21.8 | 21.2 | 19.6 |
表67：化合物43-52以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 |
| T/C(％) | 25.6 | 22.1 | 31.8 | 16.1 | 23.9 | 17.1 | 40.5 | 38.3 | 27.1 | 21.5 |
表68：化合物53-62以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |
| T/C(％) | 26.8 | 34.6 | 22.1 | 23.6 | 28.1 | 29.2 | 35.4 | 28.5 | 26.7 | 39.5 |
表69：化合物63-72以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| T/C(％) | 21.2 | 19.0 | 25.7 | 24.9 | 22.5 | 33.3 | 21.6 | 30.8 | 31.9 | 41.5 |
表70：化合物73-82以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 |
| T/C(％) | 34.6 | 21.2 | 29.8 | 36.5 | 27.7 | 20.3 | 38.4 | 21.0 | 38.2 | 40.7 |
表71：化合物83-92以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| T/C(％) | 26.2 | 21.5 | 23.9 | 38.4 | 41.9 | 37.5 | 26.2 | 23.8 | 21.9 | 20.4 |
表72：化合物93-102以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 |
| T/C(％) | 24.2 | 35.8 | 22.6 | 17.1 | 23.7 | 38.5 | 39.1 | 24.1 | 49.3 | 29.2 |
表73：化合物103-112以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 |
| T/C(％) | 38.5 | 20.2 | 39.4 | 22.6 | 48.5 | 27.3 | 26.9 | 39.9 | 42.5 | 20.6 |
表74：化合物113-122以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| T/C(％) | 17.6 | 31.6 | 25.5 | 38.7 | 22.9 | 30.7 | 26.4 | 23.9 | 48.8 | 22.6 |
表75：化合物123-132以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 |
| T/C(％) | 26.5 | 23.1 | 30.6 | 22.4 | 29.3 | 21.6 | 39.4 | 33.5 | 42.8 | 45.2 |
表76：化合物133-142以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 |
| T/C(％) | 28.2 | 43.9 | 22.1 | 35.6 | 36.8 | 47.5 | 39.4 | 22.6 | 41.1 | 34.2 |
表77：化合物143-152以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 |
| T/C(％) | 22.8 | 35.3 | 41.9 | 22.4 | 38.7 | 41.8 | 30.4 | 19.9 | 22.0 | 38.5 |
表78：化合物153-162以及阳性对照药对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的相对肿瘤增值率T/C(％)
| 组别 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 |
| T/C(％) | 36.8 | 25.9 | 22.7 | 38.6 | 21.9 | 35.3 | 20.6 | 45.8 | 31.6 | 33.7 |
体内外的试验结果表明，这类化合物的作用机制是通过抑制raf激酶，中断肿瘤细胞的ras蛋白信号传导级联，影响肿瘤细胞的存活、增值以及疾病进展，从而抑制了诸如恶性肿瘤(例如：膀胱癌、肺癌、胰腺癌)、骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质瘤的生长。
体内外的抑癌试验结果显示，这类化合物对小鼠S180肉瘤、人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤、人肺癌A549裸小鼠移植瘤、人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的抑制作用优于或相当于阳性对照药。
上述试验结果表明，本发明通式【I】的化合物或其可药用盐或溶剂合物可作为制备***或白血病药物的应用。
Claims (10)
1.通式【I】的化合物或其可药用盐或溶剂合物，
其中，
R1为氢、氨基、丙烯酰氨基、直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；
R2为直链烷氧烷氧基或直链吗啉代基烷氧基；
R3为卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为-H、-NH2、CH2＝CH-CONH-、CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或
m为0～3的整数，n为1～3的整数，x为1～5的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
R1为-H、-NH2、CH2＝CH-CONH-、CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或m为0、1或2，n为1、2或3，x为1、2或3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R1为-H、-NH2、CH2＝CH-CONH-、CH3-(CH2)m-O-(CH2)n-O-或m为0或1，n为2或3，x为2或3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R2为CH3-(CH2)m’-O-(CH2)n’-O-或
m’为0～3的整数，n’为1～3的整数，y为1～5的整数。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，
R2为CH3-(CH2)m’-O-(CH2)n’-O-或
m’为0、1或2，n’为1、2或3，y为1、2或3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R3为F、Cl或Br。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中所述化合物选自：
(1)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(2)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(3)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(4)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(5)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(6)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(7)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(8)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(9)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(10)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(11)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(12)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(13)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(14)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(15)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(16)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(17)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(18)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(19)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(20)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(21)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(22)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(23)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(24)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(25)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(26)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(27)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(28)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(29)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(30)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(31)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(32)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(33)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(34)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(35)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(36)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(37)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(38)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(39)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(40)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(41)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(42)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(43)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(44)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(45)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-乙氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(46)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(47)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(48)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-乙氧基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(49)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(50)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(51)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(2-吗啉代基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(52)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(53)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(54)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6-丙烯酰氨基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(55)N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(56)N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
(57)N-(4-溴-3-三氟甲基)苯基-N’-{4-[(6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基)氧]苯基}脲，
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9.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备***或白血病药物方面的应用。
10.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备治疗肺癌或肝癌药物方面的应用。
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