CN108530455A - 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其可药用盐或其水合物，其具有如式(1)所示的结构。本发明还提供了其制备方法和其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用。

Description

脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物 及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及二噁烷并喹唑啉类化合物及其可药用盐，并含有它们作为活性成分的药物组合物。本发明还提供了所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR-2、C-RAF、B-RAF等)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的一类严重疾病，据世界卫生组织发布的数据显示，2015年全球新增癌症患者1750万人，癌症相关死亡870万人；与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万；近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。近十年来全球范围内癌症负担呈持续增长态势，癌症不仅给患者家庭和社会带来沉重负担，也对公共安全和社会稳定造成影响。
目前癌症治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。手术治疗术后前期效果明显，但后期容易出现肿瘤的复发和转移。放射治疗为使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞的一种治疗方法，该方法对正常细胞也产生较强的毒副作用，会引起相关的不良反应。化学药物治疗是利用药物杀死肿瘤细胞，但也会伤害正常细胞，引起明显的副反应。
许多肿瘤初始时，处于原发病灶数年无血管状态，即肿瘤的无血管期，肿瘤组织很少超过2～3mm，此时肿瘤处于休眠状态，依靠邻近组织血管获取营养和氧气。一旦肿瘤组织内某亚群细胞表型受细胞因子激发，导致肿瘤血管形成，肿瘤组织获得足够的营养物质，即进入快速增长的有血管期，同时血管也促进肿瘤侵入和转移。因此，血管生成对肿瘤的发生、侵袭和转移，都起着至关重要的作用。
1971年，Folkman等提出实体肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成，由此人们认识到肿瘤血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移等过程密切相关。进一步地，人们提出以肿瘤血管生成为靶点，通过肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitors，TAI)抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤营养来源而“饿死”肿瘤的癌症新疗法。
血管发生和血管生成必须要有VEGF((vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)的存在。在胚胎形成期，血管形成分血管发生和血管生成两个阶段。血管发生为原始祖细胞分化成内皮细胞；血管生成为新生的毛细血管从已经存在的血管中以出芽的形式生长出来。正常的成年哺乳动物只有一种血管生成方式即血管生成、内皮细胞周围局部基底膜分解、内皮细胞侵入基质，这种侵入同时伴随着内皮细胞的增殖，形成迁移列内皮细胞改变形状，彼此形成环状，新生的血管腔就形成了。
对于肿瘤组织的血管形成，VEGF同样必不可少，血管内皮生长因子A(VEGFA)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)信号通路起到最重要的作用，影响瘤组织内皮细胞的增殖、存活、出芽、迁移，影响肿瘤血管的渗透性。在缺乏VEGF蛋白刺激的内皮细胞，还能依靠自分泌VEGF蛋白来保证其完整性与存活。血管内皮生长因子C VEGFR-C/血管内皮生长因子D VEGF-D介导肿瘤组织***的生成，并促进肿瘤组织的转移。所以，以血管生成为靶点的药物已经成为药物研发的热点。
Bevacizumab是一种93％人源化的鼠VEGF单克隆抗体，能够和人VEGF A的所有亚型结合，阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成。2004年，bevacizumab(商品名Avastin)经FDA批准在美国上市，与化疗药物联合使用，作为治疗转移性结直肠癌的一线药物，成为第一个抗肿瘤血管生成药物。Bevacizumab可以改善肿瘤血管的畸形，使其趋于正常化，帮助化疗药物到达肿瘤组织。由于放、化疗诱导凋亡机制，肿瘤组织中的低氧分压诱导VEGF的表达，bevacizumab与放化疗药物的联用有效地预防此种继发性反应。
到目前为止，靶向VEGFR-2/KDR包括九种药物：索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼，凡德他尼，regorafenib，lenvatinib，nintedanib和西地尼布(AZD2171)，其已被FDA批准用于癌症的治疗。
Lenvatinib，商品名Lenvima，为日本Eisai公司开发的甲状腺癌药物，对VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3均有特异性抑制作用，也同时作用于PDGFRβ及FGFR-1。是一类能够选择性的靶向多种受体的TKI。与索拉菲尼作用机制相似，它一方面通过抑制VEGFR-1,2,3和PDGFR抑制新生血管形成，另一方面又能通过抑制FGFR-1直接抑制肿瘤细胞增殖。2015年，FDA批准Lenvatinib用于治疗甲状腺癌。
B-RAF为酪氨酸激酶受体的一种，其异常活化在多种恶性肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。多数情况下，B-RAF的异常活化是由基因突变导致。B-RAF属于原癌基因，研究表明，超过30种以上的B-RAF基因突变与癌症相关，尤其是V600E基因突变。B-RAF基因突变通常会导致两种疾病。首先，突变可以遗传并导致出生缺陷；第二，作为癌基因，由遗传继承的突变可在以后的生命中导致癌症的发生。许多癌症的组织中都发现有B-RAF基因突变，包括黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌和脑胶质瘤。
Sorafenib，商品名Nexavar，是由美国Onyx制药公司和德国拜尔公司开发的以RAF/MEK/ERK信号途径为靶点的药物，其主要抑制C-RAF和B-RAF，也同时抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit受体的活性，在临床前实验中能有效地抑制肿瘤细胞的增殖和血管的生成。在转移性肾细胞癌的临床Ⅲ期试验中，索拉非尼显著地提高了患者的总生存期。在2005年7月,索拉非尼被FDA批准为治疗晚期肾细胞癌的药物。
类似于Lenvatinib和Sorafenib的作用于多靶标的抑制剂有许多优点，对于此种类型抑制剂的研究也十分火热。但目前上市的类似药物仍然很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题。因此，相比已经上市的单靶点抑制剂而言，这种多靶标的小分子抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的脲的化合物，以及其用作治疗或预防由酪氨酸激酶(例如VEGFR-2和/或C-RAF和/或B-RAF)或其变种引起的疾病的用途。本发明提供的化合物还可以以所述化合物药学上可接受的盐及水合物的形式提供，或者以其有效的多晶型的药物组合物的形式提供。
本发明提供了具有下式所示的结构的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物：
式(1)中，
X为O或者N；Y为C或者N；
R1为H、脂肪烷基、取代脂肪烷基；R2为H、卤素；R3为H、卤素；R4为H、卤素；R5为脂肪烷基、取代或非取代芳基。
作为上述技术方案一种更好的选择，R1为C1-C8的直链或支链烷基、C1-C8的环烷基或环烷基取代的烷基、取代的烷基中取代基为C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、单或双C1-C6的烷基取代的氨基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基取代的C1-C6烷基。
作为上述技术方案一种更好的选择，所述R1为烷氧基时，所述烷氧基为示四氢呋喃烷氧基、四氢吡喃烷氧基、二氧六环烷氧基、吗啉烷氧基、C1-C6的直链或支链烷氧基；烷硫基表示甲硫基、亚砜基、砜基；烷基取代的氨基表示二甲胺基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、四氢吡喏基、吗啉基或硫代吗啉二氧化物基。
作为上述技术方案进一步的优选，所述R1优选于：甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢吡喏-1-乙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-乙基、四氢吡喏丙基、(1,1-二氧化硫代吗啉基)-4-丙基、甲氧基丙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、甲氧基己基、二甲胺基己基。
作为上述技术方案进一步的优选，所述R2、R3、R4为卤素时，相应的卤原子为Cl或F。
作为上述技术方案一种更好的选择，所述取代基R5为C1-C6的直链或支链烷基，C3-C8的环烷基或环烷基取代的烷基；取代或非取代的C5-C12的芳基或者杂芳基，其中取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3取代的氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基、甲砜基；
上述的杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，其含有1-2个选自N、O和S中的原子。
作为上述技术方案进一步的优选，所述R5选自异丙基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、4-氟苯基、3-甲基-异恶唑-5-基、萘-1-基、3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯氧基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-(甲砜基)苯基、3-三氟甲基-4氟苯基、3-氯-4氟苯基。
所述脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物以其药用盐的形式提供时，所述的药用盐包括但不限于苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐或草酸盐。
本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括如前所述的式(1)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，或所述药用组合物包括如前所述的式(1)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的前药、药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含如前任一所述的式(1)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或包括前药作为活性成分，所述药用组合物还包括一个或多个其它的治疗剂和/或一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了如前所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物用于酪氨酸激酶(例如VEGFR-2、C-RAF、B-RAF等)相关疾病的药物中的应用。其中所述疾病包括但不限于：眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、肿瘤等。
作为上述技术方案一种更好的选择，所述肿瘤包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤和胆管癌中的任一中。
具体实施方式
如下为本发明的具体实施方式，其仅用做对本发明的解释而并非限制。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，具体可通过下述的方法制备。
中间体(2)合成方法如下：
关于中间体(2)的合成方法，本领域技术人员还可以依照专利CN104530063进行操作。
目标化合物合成方法如下：
方法1:
上述反应条件为：1)三光气，三乙胺，取代胺，室温；2)锌粉，醋酸，60℃；3)异丙醇，80℃；
或者方法2:
上述反应条件为：1)三光气，三乙胺，取代胺，甲苯；2)DMF,K2CO3；
中间体的制备方法可以按如下方法进行:
步骤1)2-氯-4-硝基苯胺的制备：
将化合物4-硝基苯胺14克(100mmol)，200mL异丙醇加入反应釜中搅拌，升温至60摄氏度，加入N-氯代丁二酰亚胺13.4克(100mmol)，升温至80摄氏度，搅拌半小时。反应完毕，冷却，倒入2L冰水中，搅拌半小时，过滤，水洗，干燥得16克黄色固体，产率90％。
步骤2)1-(2-氯-4硝基苯基)-3-环丙基脲的制备：
将2-氯-4-硝基苯胺173毫克(1mmol)，三光气200毫克(0.67mmol),10mL二氯甲烷加入反应釜，在0摄氏度条件下搅拌10分钟，滴加三乙胺405毫克(4mmol)，继续在0摄氏度反应2小时，逐滴加入环丙基胺114mg(2mmol)，室温搅拌15小时。反应完毕，浓缩，使用甲醇重结晶得到180mg黄色固体，产率67％。
步骤3)1-(4-氨基苯基)-3环丙基脲的制备：
将1-(2-氯-4硝基苯基)-3-环丙基脲90mg(0.35mmol),湿钯碳10毫克(％5纯度，含55％水)，10mL甲醇加入反应釜中，反应体系用氢气抽排三次，在1个大气压的氢气环境下常温搅拌5小时。反应结束，过滤，滤液浓缩得60mg浅紫色固体，产率90％，MS:192[M+H]+。
步骤4)1-(4-氨基2-氯苯基)-3-环丙基脲的制备：
将1-(2-氯-4硝基苯基)-3-环丙基脲90mg(0.35mmol),锌粉230mg(4mmol),加入含有15mL醋酸的反应釜中，60摄氏度搅拌2小时，过滤，浓缩滤液得到紫色油状物，溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得到紫色固体60mg，76％产率，MS:226[M+H]+。
步骤5)1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同步骤2)操作，由2-氯-4-硝基苯胺(173mg,1mmol)和3-甲氧基苯胺(250mg,2mmol)得到1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲200mg，68％收率
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:3.81(3H,s),6.66(1H,d,J＝8.0Hz),6.96(1H,d,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.25(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.0Hz),8.35(1H,s),8.61(1H,d,J＝8.0Hz)。
步骤6)1-(4-氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
同步骤3)操作，由1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(100mg,0.3mmol)经氢气还原得到60mg产物,75％收率，MS:258[M+H]+。
步骤7)1-(4-氨基-2-氯苯基)3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同步骤4)操作，由由1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(100mg,0.3mmol)经锌粉还原得到70mg产物，产率77％，MS:292[M+H]+。
步骤8)1-(4-氨基-2-氯苯基)-3(吡啶-2基)脲
同步骤2)，4)操作，由2-氨基吡啶(94mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的产物由锌粉还原得到目标产物160mg，两步产率62％；
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:6.65(1H,d,J＝8.0Hz),6.79(1H,s),7.01(1H,t,J＝8.0Hz),7.28(2H,t,J＝8.0Hz),7.42(2H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),MS:263[M+H]+。
步骤9)1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-氟苯基)脲
同步骤2)，4)操作，由3-氟苯胺(111mg,1mmo)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的产物由锌粉还原得到目标产物200mg,两步收率71％。
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:6.66(1H,d,J＝8.0Hz),6.80(1H,s),7.04(2H,d,J＝8.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.0Hz),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),MS:280[M+H]+。
步骤10)1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-甲基异恶唑-5-基)-脲
同步骤2)，4)操作，由3-甲基异恶唑-5-胺(98mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物220mg，产率84％；
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:2.39(3H,s),6.34(1H,s),6.65(1H,d,J＝8.0Hz),6.80(1H,s),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),MS:267[M+H]+。
步骤11)1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-异丙基脲
同步骤2)操作，由异丙胺(110mg,2mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基产物215mg，86％收率。
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:1.17(6H,d,J＝8.0Hz),3.87(1H,q,J＝8.0Hz),6.63(1H,d,J＝12.0Hz),6.77(1H,s),7.42(1H,d,J＝12.0Hz),MS:258[M+H]+。步骤12)1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲
同步骤2),4)操作，由2-甲氧基-4-氨基吡啶(124mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物206mg,收率70％；
1HNMR(CD3OD,400MHz)δppm:3.80(3H,s),6.65(1H,d,J＝8.0Hz),6.79(1H,s),6.95(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,s),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.93(1H,s),MS:293[M+H]+。
步骤13)1-(4-胺基-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
同步骤2),4)操作，由4-氯-3-三氟甲基苯胺(200mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物250mg,收率73％,MS:364[M+H]+。
步骤14)1-(4-氨基-2氯苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲
同步骤2),4)操作，由4-氯-3-三氟甲基苯胺(180mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物208mg,收率65％,MS:348[M+H]+。
步骤15)1-(4-氨基-2氯苯基)-3-(4-(酚基)苯基)脲
同步骤2),4)操作，由4-酚基苯胺(185mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物235mg,收率72％,MS:354[M+H]+。
步骤16)1-(4-氨基-2氯苯基)-3-(3-(甲砜基)苯基)脲
同步骤2),4)操作，由4-酚基苯胺(170mg,1mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(142mg,1mmol)反应得到的硝基取代产物由锌粉还原得到目标产物190mg,收率61％,MS:340[M+H]+。
步骤17)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲的制备
将300mg三光气，0.3ml三乙胺，5ml甲苯加入反应釜，冰水浴下滴加含4-氯-3-(三氟甲基)苯胺490mg的5ml甲苯溶液。滴加完成后冰水浴下反应1h后升温至80℃反应2h。冷却后溶剂蒸干，加入10ml二氯甲烷溶解。加入4-氨基苯酚270mg,常温下反应过夜。反应液浓缩得到紫色固体，所得固体由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比4:1)纯化，得到灰色固体530mg,产率65％。MS：331[M+H]+。
步骤18)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-羟苯基)脲的制备
与步骤17)同样操作，由4-氯-3-(三氟甲基)苯胺和3-氟-4-氨基苯酚获得灰白色目标化合物，产率72％。MS：349[M+H]+。
步骤19)1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲的制备
与步骤17)同样操作，由2-氟-5-(三氟甲基)苯胺和3-氟-4-氨基苯酚获得紫色标题化合物，产率82％。MS：283[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.57-6.79(2H,m),7.18-7.28(2H,m),7.30-7.40(1H,m),7.42-7.58(1H,m),8.55-8.71(1H,m),8.80(1H,d,J＝3.0Hz),8.91(1H,s),9.18(1H,s)。
步骤20)1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-羟苯基)脲的制备
与步骤17)同样操作，由2,4-二氟苯胺和4-氨基苯酚获得灰白色标题化合物，产率68％。MS：315[M+H]+。
步骤21)1-(2-氯-4-羟苯基)-3-环丙基脲的制备
将吡啶0.3ml，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐300mg，DMF5ml加入反应釜中，冰浴反应30min。滴加氯甲酸苯酯0.3ml,反应30min。反应液使用1N的HCl溶液和乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物溶于5mlDMF，加入0.3ml环丙胺，常温下反应过夜。将反应液使用1N的HCl溶液和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。得白色粉末固体325mg，产率85％。MS：227[M+H]+。
步骤22)1-(2-氯-4-胺基苯基)-3-环己基脲的制备
同步骤2)，4)操作，由2-氯-4-硝基苯胺和环己胺反应得到浅黄色固体产物，产率56％，MS:268[M+H]+
步骤23)1-(4-羟基-2-氯苯基)-3-(4-氟苯基)脲的制备
与步骤17)同样操作，由4-氟苯胺和2-氯-4-氨基苯酚获得灰白色标题化合物，产率68％。MS：315[M+H]+。
步骤24)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)脲的制备
与步骤17)同样操作，由4-氨基苯酚和3-氯-4-氟苯胺反应获得白色固体化合物，收率45％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.65-6.72(2H,m),7.18-7.23(2H,m),7.29-7.32(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.67-7.71(1H,m),7.79-7.82(1H,m),8.57(1H,s),8.96(1H,s),MS:281[M+H]+。
步骤25)1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲的制备
步骤17)同样操作，由4-氨基苯酚和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺反应得到白色固体化合物，收率55％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.66-6.73(2H,m),7.17-7.26(2H,m),7.36-7.50(2H,m),7.56-7.64(1H,m),8.00-8.11(1H,m),8.63(1H,s),9.14(1H,s)；MS:315[M+H]+。
步骤26)1-(5-氯-2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)脲的制备
步骤17)同样操作，由4-氨基苯酚和5-氯-2-氟苯胺反应得到白色固体化合物，收率63％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.66-6.74(2H,m),6.98-7.05(1H,m),7.19-7.25(2H,m),7.25-7.32(1H,m),8.28-8.31(1H,m),8.65(1H,s),8.85(1H,s),9.16(1H,s)；MS:281[M+H]+。
步骤27)1-(4-羟基苯基)-3-(萘-1-基)脲的制备
与步骤21)同样操作，由4-羟基苯和萘-1-胺反应得到白色固体化合物，收率65％；MS:279[M+H]+。
步骤28)中间体(2)的合成方法
10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
详细合成步骤参见专利文献CN104530063。化合物A1与碘甲烷在碳酸钾的N’N-二甲基甲酰溶液中加热到80摄氏度反应2小时，加入到水中，过滤干燥得白色固体A2；将A2溶于乙酸中，在0摄氏度条件下向其中滴加发烟硝酸与乙酸的混酸，滴加完毕后再在0摄氏度反应一小时，将反应液倒入碎冰中搅拌，过滤干燥得浅黄色固体A3；A3溶于甲醇后在氢气钯碳条件下反应1小时，过滤，滤液浓缩得到浅紫色油状物A4；化合物A4和醋酸甲脒在乙醇中回流加热反应10小时，冷却过夜，反应液过滤干燥，得浅灰色固体A5；化合物A5在三氯氧磷中回流加热10小时，反应完毕，浓缩，分别向其中加入二氯甲烷，碎冰，碳酸钾，将PH值调至9，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到黄色固体的目标产物，收率55％。
MS:253[M+H]+。
步骤29：10-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，收率45％。MS:323[M+H]+
步骤30：10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，收率60％。MS:297[M+H]+。
步骤31：10-氯-5-(2-吗啉乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:352[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δppm:3.16(1H,d,J＝5.0Hz),3.43(4H,s),3.71(4H,d,J＝5.1Hz),3.87(1H,s),4.29–4.55(6H,m),6.90(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.9Hz)。
步骤32：10-氯-5-((2-四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:336[M+H]+
步骤33：3-((10-氯-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:324[M+H]+。
步骤34：10-氯-5-(3-(四氢吡喏-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:350[M+H]+。
步骤35：10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:366[M+H]+。
步骤36：10-氯-5-(1-甲硫基丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:327[M+H]+。
步骤37：10-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:379[M+H]+。
步骤38：10-氯-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:364[M+H]+。
步骤39：4-(3-((10-氯-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:414[M+H]+。
步骤40：10-氯-5-(6-甲氧基己氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:353[M+H]+。
步骤41：10-氯-5-(6-(二甲胺基)己基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:366[M+H]+。
步骤42：10-氯-5-异丙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:281[M+H]+。
实施例1. 1-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-环丙基脲的制备
将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉51mg(0.2mmol),1-(4-氨基苯基)-3环丙基脲38.5mg(0.2mmol),10mL异丙醇加入反应釜，80摄氏度反应5小时。反应完毕，冷却，过滤，使用异丙醇洗涤三次，干燥得黄色固体45mg，产率50％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.41(2H,br),0.64(2H,br),2.50(1H,br),3.98(3H,s),4.44(2H,br),4.61(2H,br),6.63(1H,s),7.00(1H,s),7.45(2H,d,J＝8.0Hz),7.50(2H,d,J＝8.0Hz),8.69(1H,s),8.76(1H,s),10.51(1H,s)；MS:408[M+H]+。
实施例2. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环丙基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率58％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.43(2H,br),0.67(2H,br),2.51(1H,br),3.98(3H,s),4.44(2H,br),4.60(2H,br),6.97(1H,s),7.30(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.0Hz),7.79(1H,s),8.04(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.0Hz),8.74(1H,s),10.47(1H,s)；MS:442[M+H]+。
实施例3. 1(4-((5-甲氧基-2，3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲得到黄色固体产物，收率58％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.55(3H,s),3.98(3H,s),4.44(2H,br),4.61(2H,br),6.56(1H,d,J＝4.0Hz),6.94-6.99(2H,m),7.18-7.21(2H,m),7.50(2H,d,J＝8.0Hz),7.56(2H,d,J＝8.0Hz),8.71(1H,s),9.19(1H,s),9.33(1H,s),10.55(1H,s),MS:474[M+H]+。
实施例4. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲得到黄色固体产物，收率58％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.75(3H,s),3.93(3H,s),4.40(2H,br),4.60(2H,br),6.58(1H,d,J＝4.0Hz),6.96(2H,d,J＝8.0Hz),7.22(2H,t,J＝8.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),8.09(1H,d,J＝8.0Hz),8.18(1H,s),8.26(1H,s),8.43(1H,s),9.34(1H,s),9.58(1H,s),MS:508[M+H]+。
实施例5. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(吡啶-2基)脲得到黄色固体，产率71％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.43(2H,br),4.62(2H,br),6.94(1H,s),7.06(1H,t,J＝8.0Hz),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.79(1H,d,J＝8.0Hz),7.98(1H,s),8.33(1H,s),8.39(1H,d,J＝8.0Hz),8.68(1H,s),10.05(1H,s),10.29(1H,s),MS:479[M+H]+。
实施例6. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-苯基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-苯基脲得到黄色固体，产率62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.98(3H,s),4.44(2H,s),4.62(2H,s),7.00(2H,t,J＝8.0Hz),7.30(2H,t,J＝8.0Hz),7.52(2H,d,J＝8.0Hz),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.86(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.0Hz),8.57(1H,s),8.74(1H,s),9.77(1H,br),10.47(1H,s),MS:478[M+H]+。
实施例7. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-氟苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-氟苯基)脲得到黄色固体，收率51％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.92(3H,s),4.40(2H,s),4.60(2H,s),6.90(1H,t,J＝8.0Hz),7.15(2H,t,J＝12.0Hz),7.49(2H,t,J＝8.0Hz),7.66(1H,d,J＝8.0Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),8.18(1H,s),8.27(1H,s),8.43(1H,s),9.37(1H,s),9.60(1H,s),MS:496[M+H]+。
实施例8. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(3-甲基异恶唑-5-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-甲基异恶唑-5-基)-脲得到黄色固体，收率80％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:2.38(3H,s),3.98(3H,s),4.44(2H,s),4.62(2H,s),6.51(1H,s),7.03(1H,s),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),7.89(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.0Hz),8.74(1H,s),8.90(1H,s),10.30(1H,s),10.45(1H,s)；MS:483[M+H]+。
实施例9. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-异丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-异丙基脲得到黄色固体，收率70％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.11(6H,d,J＝8.0Hz),3.73-3.79(1H,m),3.92(3H,s),4.39(2H,br),4.58(2H,br),6.87(1H,d,J＝8.0Hz),6.92(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,s),8.11(2H,d,J＝8.0Hz),8.41(1H,s),9.56(1H,s)；MS:444[M+H]+。
实施例10. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲得到黄色固体，收率72％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.17(3H,s),3.99(3H,s),4.45(2H,br),4.61(2H,br),7.04(1H,s),7.20(1H,d,J＝4.0Hz)7.39(1H,s),7.60(1H,s),7.87(1H,s),8.14(2H,d,J＝8.0Hz),8.18(1H,s),8.79(1H,s),9.11(1H,s),10.60(1H,s)；MS:509[M+H]+。
实施例11. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲得到黄色固体，收率76％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.93(3H,s),4.40(2H,s),4.59(2H,s),6.90(1H,s),7.64(2H,s),7.68(1H,d,J＝8.0Hz),8.04(1H,d,J＝8.0Hz),8.13(1H,d,J＝8.0Hz),8.20(1H,s),8.41(1H,s),8.44(1H,s)9.62(1H,s),9.79(1H,s)；MS:580[M+H]+。
实施例12. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲得到黄色固体，收率66％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.92(3H,s),4.40(2H,s),4.60(2H,s),6.91(1H,s),7.42(1H,s),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),8.21(1H,s),8.44(1H,s),8.65(1H,s)8.91(1H,s),9.62(2H,s)；MS:580[M+H]+。
实施例13. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-(苯氧基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-(苯氧基)苯基)脲得到黄色固体，收率78％，；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.93(3H,s),4.41(2H,br),4.59(2H,br),6.90(1H,s),6.96-7.02(4H,m),7.10(1H,t,J＝8.0Hz),7.37(2H,t,J＝8.0Hz),7.50(2H,d,J＝8.0Hz),7.62-7.65(1H,m),8.11-8.14(2H,m),8.29(1H,s),8.48(1H,s),9.38(1H,s),9.74(1H,s)；MS:570[M+H]+。
实施例14. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-苯基脲的制备
将化合物2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol),三光气(21mg,0.07mmol)分别加入到10mL二氯甲烷中，冰水浴条件下搅拌10分钟后，加入三乙胺(50mg,0.5mmol)并在冰水浴条件下反应1小时，随后加入苯胺(19mg,0.2mmol),反应在常温条件下反应12小时；反应完毕，浓缩，由甲醇重结晶得到黄色固体34mg，产率70％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.40(2H,br),4.45(2H,br),7.00(1H,t,J＝8.0Hz),7.07(1H,s),7.20-7.23(1H,m),7.29-7.33(2H,m),7.46-7.50(3H,m),8.19(1H,d,J＝8.0Hz),8.40(1H,s),8.49(1H,s),9.48(1H,s)；MS:479[M+H]+。
实施例15. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丙基脲的制备
同实施例17操作，由化合物2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺和异丙胺反应得到为黄色固体的目标产物，产率80％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.12(6H,d,J＝8Hz),3.77(1H,q,J＝8.0Hz),3.97(3H,s),4.39(2H,br),4.45(2H,br),6.93(1H,t,J＝8.0Hz),7.05(1H,s),7.13(1H,d,J＝12Hz),7.38(1H,s),7.94(1H,s),8.20(1H,d,J＝8.0Hz),8.45(1H,s)；MS:445[M+H]+。
实施例16. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲的制备
同实施例17操作，由化合物2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺和4-氟苯胺反应得到浅黄色固体，产率65％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.39(2H,br),4.45(2H,br),7.06(1H,s),7.15(2H,t,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.46-7.51(3H,m),8.17(1H,d,J＝8.0Hz),8.33(1H,s),8.46(1H,s),9.42(1H,s)MS:497[M+H]+。
实施例17. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(3-甲砜基苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1(4-胺基-2-氯苯基)-3-(3-(甲砜基)苯基)脲得到黄色固体；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.21(3H,s),3.97(3H,s),4.31-4.70(4H,m),6.97(1H,s),7.49-7.64(3H,m),7.68(1H,d,J＝5.7Hz),7.94(1H,s),8.20(2H,d,J＝8.2Hz),8.66(2H,d,J＝25.9Hz),10.19(1H,s),10.31(1H,s)；MS:556[M+H]+。
实施例18. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
由1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲(32mg,0.1mmol)，10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(25mg,0.1mmol)和K2CO3(20mg,0.15mmol)，80℃下反应3h。冷却后使用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，所得固体由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比1:1)纯化，得到黄色固体30mg,产率53％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.28-4.58(4H,m),7.05(1H,s),7.15(2H,d,J＝8.9Hz),7.53(2H,d,J＝9.0Hz),7.76–7.59(2H,m),8.13(1H,d,J＝2.4Hz),8.43(1H,s),8.93(1H,s),9.20(1H,s)；MS:547[M+H]+。
实施例19. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟苯基)脲和10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到灰色固体的目标产物，收率74％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.27–4.54(4H,m),7.06(2H,s),7.32(1H,d,J＝11.7),7.63(2H,s),8.10(2H,d,J＝19.4),8.46(1H,s),8.69(1H,d,J＝1.8Hz),9.51(1H,s)；MS:565[M+H]+。
实施例20. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲和10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体的目标产物，收率55％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.42(4H,d,J＝25.9),7.05(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.9Hz),7.53(4H,d,J＝8.9Hz),8.43(1H,s),8.64(1H,dd,J＝7.3,2.1Hz),8.91(1H,d,J＝2.8Hz),9.25(1H,s)；MS:531[M+H]+。
实施例21. 1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-羟苯基)脲和10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到紫色固体的目标产物，收率55％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.97(3H,s),4.42(4H,d,J＝25.9),7.05-7.07(3H,m),7.29-7.33(2H,m),8.13-8.16(2H,m),8.44(1H,s),8.98(1H,s),9.00(1H,s)；MS:499[M+H]+。
实施例22. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2氢-[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例18操作，由化合物10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和和1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基胺脲应得到浅紫色固体，收率48％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.36-0.47(2H,m),0.67(2H,br),2.58(1H,dd,J＝6.8,3.7Hz),3.96(3H,s),4.32-4.49(4H,m),7.05(1H,s),7.09-7.24(2H，m),7.39(1H,d.J＝2.7Hz),7.92(1H,s),8.17(1H,d,J＝9.0Hz),8.45(1H,s)；MS：443[M+H]+。
实施例23. 1-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率52％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.74(3H,s),3.97(3H,s),4.39(2H,br),4.46(2H,br),6.55(1H,d,J＝8.0Hz),6.96(1H,d,J＝8.0Hz),7.05(1H,s),7.12-7.22(3H,m),7.52(2H,d,J＝8.0Hz),7.84(1H,s),8.43(1H,s),8.88(1H,s),8.91(1H,s)；MS:475[M+H]+。
实施例24. 1-(3-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率58％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.74(3H,s),3.98(3H,s),4.40(2H,br),4.47(2H,br),6.58(1H,d,J＝8.0Hz),6.96(1H,d,J＝8.0Hz),7.08(1H,s),7.17-7.21(2H,m),7.30-7.38(2H,m),7.84(1H,s),8.44(1H,s),8.89(1H,s),9.02(1H,s)；MS:509[M+H]+。
实施例25. 1-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率56％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.82(3H,s),3.97(3H,s),4.40(2H,br),4.47(2H,br),6.97-7.00(2H,m),7.05(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.52(2H,d,J＝8.0Hz),7.97(1H,d,J＝4.0Hz),8.43(1H,s),9.21(1H,s),9.43(1H,s)；MS:476[M+H]+。
实施例26. 1-(3-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率52％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.81(3H,s),3.97(3H,s),4.39(2H,br),4.46(2H,br),6.98-7.00(2H,m),7.08(1H,s),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.40(1H,d,J＝12.0Hz),7.83(1H,s),7.99(1H,d,J＝4.0Hz),8.45(1H,s),9.12(1H,s),9.29(1H,s)；MS:510[M+H]+。
实施例27. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-环丁基脲
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环丁基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率55％，1HNMR(CD3OD+DMSO-d6(1:1),400MHz)δppm:1.61-1.64(2H,m),1.80-1.86(2H,m),2.20-2.22(2H,m),3.94(3H,s),4.10-4.15(1H,m),4.38-4.40(2H,m),4.55-4.57(2H,br),6.84(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.0Hz),8.55(1H,s)；MS:456[M+H]+。
实施例28. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-环戊基脲
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环戊基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率58％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.38-1.42(2H,m),1.54-1.57(4H,m),1.82-1.85(2H,m),3.76-3.77(1H,m),3.98(3H,s),4.41-4.43(2H,m),4.59-4.61(2H,m),7.00(1H,s),7.20(1H,d,J＝8.0Hz)，7.48(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(1H,s),8.05(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.0Hz),8.67(1H,s),10.30(1H,s),MS:470[M+H]+。
实施例29. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-环己基脲
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环己基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率52％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.17-1.34(6H,m),1.66-1.70(2H,m),1.81-1.84(2H,m),3.76-3.77(1H,m),3.97(3H,s),4.42-4.44(2H,m),4.59-4.61(2H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,d,J＝8.0Hz)，7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.0Hz),8.24(1H,d,J＝12.0Hz),8.74(1H,s),10.47(1H,s)MS:484[M+H]+。
实施例30. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)-3-异戊基脲
同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-异戊基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率46％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.91(6H,d,J＝6.8Hz),1.32-1.37(2H,m),1.62-1.65(1H,m),3.12-3.14(2H,m),3.98(3H,s),4.43-4.44(2H,m),4.59-4.60(2H,m),7.02(1H,s),7.12(1H,s)，7.47(1H,d,J＝12.0Hz),7.77(1H,s),8.15(1H,s),8.23(1H,d,J＝12.0Hz),8.74(1H,s),10.47(1H,s)；MS:472[M+H]+。
实施例31. 1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(萘-1-基)脲
同实施例18操作，由10-氯-5-(吗啉-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基苯基)-3-(萘-1-基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率58％；
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.85–2.09(2H,m),2.23–2.47(6H,m),3.52–3.74(4H,m),4.21(2H,d,J＝6.8Hz),4.43(4H,d,J＝15.9Hz),7.04(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.3Hz),7.43–7.70(6H,m),7.95(1H,d,J＝7.8Hz),8.04(1H,d,J＝7.4Hz),8.16(1H,d,J＝8.2Hz),8.43(1H,d,J＝3.3Hz),8.84(1H,s),9.20(1H,s)；MS:608[M+H]+。
实施例32. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环戊基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率58％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.34–1.46(2H,m),1.50–1.60(2H,m),1.61–1.72(2H,m),1.78–1.91(2H,m),1.95–2.04(1H,m),3.96(3H,s),4.34–4.41(2H,m),4.42-4.46(2H,m),7.02–7.08(2H,m),7.10–7.16(1H,m),7.39(1H,d,J＝2.7Hz),7.95(1H,s),8.20(1H,d,J＝9.0Hz),8.45(1H,s)；MS:471[M+H]+。
实施例33. 1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环己基脲
同实施例18操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环己基脲反应得到为黄色固体的目标产物，收率58％；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.14–1.36(6H,m),1.61–1.74(2H,m),1.78–1.91(2H,m),3.44–3.58(1H,m),3.96(3H,s),4.32–4.56(4H,m),6.98(1H,d,J＝7.6Hz),7.05(1H,s),7.09–7.19(1H,m),7.38(1H,d,J＝2.7Hz),7.99(1H,s),8.19(1H,d,J＝9.0Hz),8.45(1H,s)；MS:485[M+H]+。
实施例34. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环丙基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率53％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.42(2H,br),0.65(2H,br),2.52(1H,br),3.33(3H,s),3.72(2H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),4.59(2H,br),6.91(1H,s),7.09(1H,s),7.40-7.46(1H,m),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.85(1H,s),8.06-8.11(1H,m),8.40(1H,s),9.56(1H,s)；MS:486[M+H]+。
实施例35. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率56％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.75(3H,s),3.76(2H,br),4.30(2H,br),4.45(2H,br),4.61(2H,br),6.59(1H,d,J＝12.0Hz),6.97-6.99(2H,m),7.18-7.21(2H,m),7.56(1H,d,J＝12.0Hz),7.87(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),8.51(1H,s),8.72(1H,s),9.68(1H,s),10.48(1H,s)；MS:552[M+H]+。
实施例36. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(吡啶-2-基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率52％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.35(3H,s),3.76(2H,br),4.29(2H,br),4.46(2H,br),4.62(2H,br),7.01(2H,s),7.06(1H,t,J＝8.0Hz),7.26(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,t,J＝8.0Hz),7.92(1H,s),8.33(1H,s),8.41(1H,d,J＝8.0Hz),8.73(1H,s),10.07(1H,s),10.46(1H,s)；MS:523[M+H]+。
实施例37. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-苯基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-苯基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率62％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.76(2H,br),4.29(2H,br),4.46(2H,br),4.62(2H,br),6.98-7.04(2H,m),7.29-7.32(2H,m),7.49-7.51(3H,m),7.85(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.0Hz),8.58(1H,s),8.73(1H,s),9.79(1H,s),10.47(1H,s)；MS:522[M+H]+。
实施例38. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3,f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-氟苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氟苯基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率55％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.32(3H,s),3.73(2H,br),4.25(2H,br),4.40(2H,br),4.59(2H,br),6.90(1H,s),7.12-7.16(2H,m),7.49(2H,br),7.64-7.68(1H,m),8.07-8.09(1H,m),8.18(1H,s),8.26(1H,s),8.42(1H,s),9.36(1H,s),9.59(1H,s)；MS:540[M+H]+。
实施例39. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(3-甲基异恶唑-5-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(3-甲基异恶唑-5-基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:2.38(3H,s),3.34(3H,s),3.76(2H,s),4.29(2H,s),4.46(2H,s),4.62(2H,s),6.51(1H,s),7.03(1H,s),7.58(1H,d,J＝12.0Hz),7.88(1H,s),8.20(1H,d,J＝12.0Hz),8.74(1H,s),8.90(1H,s),10.31(1H,s),10.48(1H,s)；MS:527[M+H]+。
实施例40. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-异丙基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率58％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.12(6H,d,J＝6.0Hz),3.34(3H,s),3.74(2H,br),3.77(1H,q,J＝6.0Hz),4.27(2H,br),4.43(2H,br),4.59(2H,br),6.90(1H,s),6.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,d,J＝12Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.19(1H,d,J＝12Hz),8.58(1H,s),10.04(1H,s)；
MS:488[M+H]+.MS:488[M+H]+。
实施例41. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.77(2H,br),3.84(3H,s),4.31(2H,br),4.46(2H,br),4.62(2H,br),6.95-6.98(2H,m),7.06(1H,t,J＝8.0Hz),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),7.88(1H,s),8.02(1H,d,J＝4.0Hz),8.18(1H,t,J＝12.0Hz),8.69(1H,s),8.74(1H,s),10.08(1H,s),10.49(1H,s)；MS:553[M+H]+。
实施例42. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率47％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.74(2H,br),4.26(2H,br),4.43(2H,br),4.61(2H,br),6.93(1H,s),7.62-7.65(3H,m),8.07-8.14(3H,m),8.55-8.57(2H,m),9.96(1H,s),10.05(1H,s)；
MS:624[M+H]+。
实施例43. 1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率41％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.33(3H,s),3.73(2H,br),4.26(2H,br),4.42(2H,br),4.60(2H,br),6.92(1H,s),7.42(1H,s),7.50-7.52(1H,m),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),8.21(1H,s),8.43(1H,s),8.65-8.66(1H,m),8.90(1H,s),9.62(2H,s)；MS:608[M+H]+。
实施例44. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-(4-(苯氧基)苯基)脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-(苯氧基)苯基)脲得到黄色固体，收率62％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.33(3H,s),3.73(2H,br),4.25(2H,br),4.42(2H,br),4.60(2H,br),6.91(1H,s),6.96-7.02(4H,m),7.10-7.12(1H,m),7.37(2H,t,J＝8.0Hz),7.49-7.51(2H,m),7.63-7.66(1H,m),8.10-8.16(2H,m),8.28(1H,s),8.45(1H,s),9.38(1H,s),9.67(1H,s)；MS:614[M+H]+。
实施例45. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例18操作，由化合物10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和和1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲反应得到白色固体。收率48％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.43(2H,d,J＝5.1Hz),0.67(2H,d,J＝5.1Hz)，2.57(1H,dd,J＝6.9,3.4Hz)，3.39(3H,s),3.68-3.81(2H,m),4.22–4.33(2H,m),4.36–4.50(4H,m),7.06(1H,s),7.12-7.22(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.6Hz),7.92(1H,s),8.17(1H,d,J＝9.1Hz),8.44(1H,s)；MS:487[M+H]+。
实施例46. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到浅黄色固体，产率62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.37(3H,s),3.71–3.80(2H,m),4.25–4.36(2H,m),4.43(4H,dd,J＝18.9,4.5Hz),7.05(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.9Hz),7.53(2H,d,J＝8.9Hz),7.65(2H,d,J＝15.8Hz),8.13(1H,d,J＝2.2Hz),8.42(1H,s),8.92(1H,s),9.19(1H,s)；
MS:591[M+H]+。
实施例47. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟苯基)脲和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体的目标产物，收率59％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.40(3H,s),3.71–3.77(2H,m),4.26–4.34(2H,m),4.43(4H,d,J＝7.1Hz),7.06(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.9),7.40(1H,d,J＝2.5Hz),7.53(3H,dd,J＝9.7,2.8Hz),8.42(1H,s),8.63(1H,dd,J＝7.4,2.1Hz),8.91(1H,d,J＝2.8Hz),9.25(1H,s)；MS:575[M+H]+。
实施例48. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟苯基)脲和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到灰色固体的目标产物，收率67％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.40(3H,s),3.71-3.78(2H,m),4.23–4.34(2H,m),4.43(4H,d,J＝19.0Hz),7.07(2H,s),7.23(1H,d,J＝11.7Hz),7.63(2H,s),8.09(2H,d,J＝20.2Hz),8.45(1H,s),8.69(1H,s),9.50(1H,s)；MS:609[M+H]+。
实施例49. 1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)脲的制备
同实施例18同样操作，由1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-羟苯基)脲和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到浅紫色固体的目标产物，收率63％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.37(3H,s),3.69–3.80(2H,m),4.25–4.36(2H,m),4.25-4.51(4H,m),7.02-7.08(3H，m),7.26–7.38(2H,m),8.15(2H,d,J＝16.6Hz),8.45(1H,s),8.99(2H,d,J＝9.5Hz)；MS:543[M+H]+。
实施例50. 1-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率61％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.35(3H,s),3.74(3H,s),3.75(2H,s),4.30(2H,s),4.40(2H,s),4.45(2H,s),6.56(1H,d,J＝8.0Hz),6.95(1H,d,J＝8.0Hz),7.06(1H,s),7.13-7.16(2H,m),7.18-7.21(2H,m),7.51(2H,d,J＝8.0Hz),8.42(1H,s),8.73(1H,s),8.76(1H,s)；MS:519[M+H]+
实施例51. 1-(3-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率49％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.74(3H,s),3.76(2H,s),4.31(2H,s),4.42(2H,s),4.47(2H,s),6.58(1H,d,J＝8.0Hz),6.95(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,s),7.17-7.21(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.84(1H,s),8.44(1H,s),8.86(1H,s),8.99(1H,s)；MS:553[M+H]+。
实施例52. 1-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率51％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.75(2H,s),3.82(3H,s),4.30(2H,s),4.41(2H,s),4.46(2H,s),6.97(1H,d,J＝4.0Hz),6.98(1H,s),7.06(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.52(2H,d,J＝8.0Hz),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),8.42(1H,s),9.11(1H,s),9.31(1H,s)；MS:520[M+H]+。
实施例53. 1-(3-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲反应得到为微黄色固体的目标产物，产率54％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.75(2H,s),3.82(3H,s),4.31(2H,s),4.42(2H,s),4.47(2H,s),6.98(1H,d,J＝4.0Hz),6.99(1H,s),7.08(1H,s),7.33-7.38(2H,m),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,s),9.21(1H,s),9.32(1H,s)；MS:554[M+H]+。
实施例54. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丁基脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基基-2-氯苯基)-3-环丁基脲反应得到为白色固体的目标产物，产率58％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.56–1.72(2H,m),1.77–1.91(2H,m),2.15–2.30(2H,m),3.38(3H，s),3.74(2H,s),4.05–4.20(1H,m),4.23–4.33(2H,m),4.34–4.52(4H,m),7.05(1H,s),7.11–7.18(1H,m),7.27(1H,d,J＝7.8Hz),7.39(1H,d,J＝2.6Hz),7.95(1H,s),8.15(1H,d,J＝9.0Hz),8.44(1H,s)；MS:501[M+H]+。
实施例55. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基基-2-氯苯基)-3-环戊基脲反应得到为白色固体的目标产物，产率65％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.33–1.46(2H,m),1.50–1.61(2H,m),1.62–1.72(2H,m),1.79–1.91(2H,m),3.34(3H,s),3.69–3.78(2H,m),3.88–4.04(1H,m),4.24–4.33(2H,m),4.36–4.56(4H,m),7.05(2H,d,J＝6.2Hz),7.10–7.22(1H,m),7.39(1H,d,J＝2.7Hz),7.94(1H,s),8.20(1H,d,J＝9.1Hz),8.44(1H,s)；
MS:515[M+H]+。
实施例56. 1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环己基脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-羟基基-2-氯苯基)-3-环丁基脲反应得到为白色固体的目标产物，产率68％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.13–1.35(6H,m),1.61–1.73(2H,m),1.75–1.90(2H,m),3.38(3H，s),3.50(1H,d,J＝9.8Hz),3.69–3.80(2H,m),4.22–4.33(2H,m),4.35–4.53(4H,m),6.99(1H,d,J＝7.6Hz),7.06(1H,s),7.10–7.18(1H,m),7.39(1H,d,J＝2.7Hz),7.99(1H,s),8.19(1H,d,J＝9.1Hz),8.44(1H,s):MS:529[M+H]+。
实施例57. 1-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-4-羟基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率42％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.34(3H,s),3.67–3.79(2H,m),4.24–4.35(2H,m),4.36–4.52(4H,m),7.03–7.11(2H,m),7.31–7.38(1H,m),7.39–7.46(1H,m),7.48–7.60(1H,m),8.15–8.26(1H,m),8.46(1H,s),8.60–8.72(1H,m),9.24(1H,d,J＝2.3Hz),9.42(1H,d,J＝2.9Hz)；MS:593[M+H]+。
实施例58. 1-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率46％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.34(3H,s),3.69–3.80(2H,m),4.24–4.35(2H,m),4.37–4.60(4H,m),7.09(1H,s),7.18–7.24(1H,m),7.30–7.38(1H,m),7.40–7.47(1H,m),7.49–7.58(1H,m),7.63–7.78(1H,m),8.46(1H,s),8.57–8.74(1H,m),9.11(1H,d,J＝2.8Hz),9.72(1H,s)；MS:593[M+H]+。
实施例59. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率46％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.34(3H,s),3.67–3.82(2H,m),4.26–4.36(2H,m),4.36–4.58(4H,m),7.09(1H,s),7.19–7.26(1H,m),7.29–7.40(1H,m),7.58–7.82(3H,m),8.12(1H,d,J＝2.4Hz),8.46(1H,s),9.44(1H,s),9.60(1H,s)；MS:609[M+H]+。
实施例60. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)吡啶-3-基)脲的制备方法
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-羟基吡啶-3-基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率44％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.38(3H,s),3.67–3.81(2H,m),4.24–4.36(2H,m),4.36–4.57(4H,m),7.08(1H,s),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),7.66(2H,d,J＝6.8Hz),8.09(2H,d,J＝20.4Hz),8.44(2H,d,J＝12.6Hz),9.35(1H,s),9.61(1H,s)；MS:592[M+H]+。
实施例61. 1-(2-氯-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环丙基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率48％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.43(2H,d,J＝4.0Hz),0.66(2H,d,J＝4.0Hz),1.69(4H,br),1.95-2.01(4H,m),2.46(4H,m),2.56(1H,m),4.15-4.18(2H,m),4.41(2H,br),4.59(2H,br),6.86(1H,s),7.10(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.85(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.0Hz),8.13(1H,s),8.40(1H,s),9.54(1H,s)；MS:539[M+H]+。
实施例62. 1-(2-氯-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例18操作，由化合物2-氯-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺和环丙胺反应得到浅紫色固体，收率48％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.43(2H,d,J＝4.0Hz),0.67(2H,d,J＝4.0Hz),1.70(4H,br),1.95-1.99(2H,m),2.46(4H,m),2.57(3H,m),4.20-4.23(2H,m),4.42(4H,d,J＝10.0Hz),7.03(1H,s),7.13-7.16(2H,m),7.39(1H,s),7.92(1H,s),8.17(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,s)，
MS:540[M+H]+。
实施例63. 1-(2-氯-4-((5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-环丙基脲反应得到为黄色固体的目标产物，产率52％；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.42(2H,d,J＝8.0Hz),0.64(2H,d,J＝8.0Hz),1.95-2.01(2H,m),2.39-2.50(4H,m),2.55-2.57(1H,m),3.05-3.09(4H,m),3.60(2H,br),3.18(2H,br),4.40(2H,br),4.58(2H,br),6.87(1H,s),7.13(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.86(1H,s),8.07-8.12(2H,m),8.40(1H,s),9.55(1H,s)；MS:555[M+H]+。
实施例64. 1-(2-氯-4-((5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例18操作，由化合物2-氯-4-((5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺和环丙胺反应得到浅紫色固体，收率46％；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:0.43(2H,d,J＝8.0Hz),0.67(2H,d,J＝8.0Hz),1.95-1.98(2H,m),2.39(4H,br),2.47(2H,t,J＝8.0Hz),2.55-2.57(1H,m),3.59(4H,t,J＝4.0Hz),4.22(2H,t,J＝6.0Hz),4.42(4H,d,J＝20.0Hz),7.03(1H,s),7.13-7.16(2H,m),7.39(1H,s),7.92(1H,s),8.17(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,s)；MS:556[M+H]+。
实施例65. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率45％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.91–2.09(2H,m),2.33-2.45(4H,m),3.05–3.10(2H,m),3.55-3.65(4H,m),4.16–4.32(2H,m),4.36–4.55(4H,m),7.05(1H,s),7.13–7.20(2H,m),7.35–7.44(1H,m),7.48–7.52(1H,m),7.52–7.58(2H,m),8.43(1H,s),8.64(1H,dd,J＝7.4,2.4Hz),9.05(1H,d,J＝3.3Hz),9.52-9.56(1H,m)；MS:644[M+H]+。
实施例66. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率41％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.95–2.11(2H,m),2.33-2.50(4H,m),3.01–3.16(2H,m),3.64(4H,br),4.19–4.29(2H,m),4.36–4.57(4H,m),7.05(1H,s),7.11–7.21(2H,m),7.49–7.58(2H,m),7.61–7.69(2H,m),8.13(1H,d,J＝2.3Hz),8.43(1H,s),9.15(1H,s),9.46(1H,s)；MS:660[M+H]+。
实施例67. 1-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率47％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.86–2.10(2H,m),2.35–2.46(6H,m),3.51–3.69(4H,m),4.16–4.28(2H,m),4.34–4.55(4H,m),7.07(1H,s),7.17–7.25(1H,m),7.31–7.37(1H,m),7.39–7.47(1H,m),7.49–7.58(1H,m),7.65–7.75(1H,m),8.46(1H,s),8.55–8.68(1H,m),9.09(1H,d,J＝3.2Hz),9.67(1H,d,J＝9.7Hz)；MS:662[M+H]+.
实施例68. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率52％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.92–2.02(2H,m),2.22–2.49(6H,m),3.51–3.71(4H,m),4.15–4.31(2H,m),4.31–4.57(4H,m),6.95–7.14(2H,m),7.22–7.44(1H,m),7.64(2H,d,J＝1.7Hz),8.03–8.23(2H,m),8.43(1H,d,J＝15.7Hz),8.79(1H,d,J＝2.2Hz),9.72(1H,s)；MS:678[M+H]+。
实施例69. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率55％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.85–2.07(2H,m),2.22–2.44(6H,m),3.50–3.73(4H,m),4.11–4.31(2H,m),4.31–4.57(4H,m),6.98–7.15(2H,m),7.32(1H,d,J＝11.7Hz),7.55–7.73(2H,m),8.02–8.20(2H,m),8.45(1H,s),8.79(1H,s),9.71(1H,s)；MS:678[M+H]+。
实施例70. 1-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率45％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.93-2.03(2H,m),2.39(4H,s),2.46(2H,t,J＝7.1Hz),3.59(4H,t,J＝4.7Hz),4.22(2H,t,J＝6.4Hz),4.37-4.48(4H,m),7.05(1H,s),7.02-7.10(1H,m),7.34(1H,d,J＝11.8Hz),7.43(1H,s),7.48-7.58(1H,m),8.19(1H,t,J＝9.1Hz),8.45(1H,s),8.66(1H,d,J＝7.4Hz),9.25(1H,s),9.43(1H,d,J＝2.8Hz)；MS:662[M+H]+。
实施例71. 1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率45％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δppm 1.96-1.20(2H,m),2.35-2.42(6H,m),3.59(4H,br),4.19-2.45(2H,m),4.43(4H,d,J＝15.0Hz),7.05(1H,s),7.23(1H,d,J＝9.1Hz),7.43-7.53(3H,m),8.18(1H,d,J＝8.7Hz),8.46(1H,s),8.64-8.66(1H,m),9.03(1H,s),9.72(1H,s)；MS:678[M+H]+。
实施例72. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-吗啉乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-吗啉一氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率55％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.43(4H,br),3.72(4H,br),4.23–4.57(8H,m),6.96(3H,br),7.37(2H,br),7.62(2H,br),8.11(1H,s),8.40(1H,s),8.76(1H,s),9.18(1H,s)；MS:646[M+H]+。
实施例73. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-吗啉乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.43(4H,s),3.73(4H,s),4.10–4.71(8H,m),6.96(3H,br),7.21–7.63(4H,m),8.40(1H,s),8.62(1H,d,J＝7.1Hz),8.85(1H,s),9.05(1H,s)；MS:630[M+H]+。
实施例74. 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率45％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.89–2.05(2H,m),2.31–2.46(6H,m),3.59(4H,s),4.16–4.28(2H,m),4.32–4.55(4H,m),7.03(1H,s),7.14(2H,d,J＝8.4Hz),7.34(2H,d,J＝7.4Hz),7.51(2H,d,J＝8.5Hz),7.82(1H,d,J＝7.1Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.87–9.03(2H,m)；MS:610[M+H]+。
实施例75. 1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率41％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.01(2H,s),3.24–3.55(6H,m),3.63(4H,s),4.23(2H,s),4.37–4.51(4H,m),7.04(1H,s),7.14(2H,d,J＝8.3Hz),7.45(1H,s),7.50–7.60(2H,m),7.67(1H,s),8.03(1H,s),8.42(1H,s),9.06(1H,s),9.24(1H,s)；MS:644[M+H]+。
实施例76. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-(四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-(四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率64％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.81(4H,s),3.59(4H,s),4.16–4.56(8H,m),6.83(1H,s),6.97(2H,d,J＝8.3Hz),7.39(4H,s),8.19(2H,s),8.85(1H,s),9.05(1H,s)；MS:614[M+H]+。
实施例77. 1-(4-((5-乙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-乙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率55％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.42(3H,t,J＝6.9Hz),4.18-4.27(2H,m),4.36-4.42(2H,m),4.42-4.49(2H,m),7.02(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,s),7.49-7.58(3H,m),8.42(1H,d,J＝2.9Hz),8.59-8.68(1H,m),8.98(1H,s),9.35(1H,s)；MS:545[M+H]+。
实施例78. 1-(4-((5-异丙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-异丙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率55％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.37(6H,d,J＝5.8Hz),4.41(4H,d,J＝15.9Hz),4.83-4.98(1H,m),7.04(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,s),7.49-7.57(3H,m),8.41(1H,s),8.64(1H,d,J＝7.1Hz),8.93(1H,s),9.27(1H,s)；MS:559[M+H]+。
实施例79. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率51％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.22-2.49(4H,m),3.77-4.00(4H,m),4.42(4H,d,J＝15.8Hz),5.27(1H,s),7.01(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,s),7.48-7.58(3H,m),8.42(1H,d,J＝2.9Hz),8.64(1H,d,J＝7.2Hz),8.93(1H,s),9.27(1H,s)；
MS:601[M+H]+。
实施例80. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率53％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.91-2.03(2H,m),2.60-2.69(2H,m),2.73(1H,br),4.16-4.28(2H,m),4.42(4H,d,J＝15.5Hz),7.06(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,s),7.47-7.59(3H,m),8.42(1H,s),8.59-8.68(1H,m),8.93(1H,s),9.27(1H,s)；MS:587[M+H]+。
实施例81. 1-(4-((5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率53％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.58-1.75(2H,m),2.00-2.14(2H,m),3.33-3.38(6H,m),3.55(2H,t,J＝10.7Hz),3.83-3.95(2H,m),4.43(4H,d,J＝14.6Hz),7.10-7.23(3H,m),7.41(1H,s),7.46-7.59(3H,m),8.41(1H,d,J＝2.9Hz),8.64(1H,d,J＝7.2Hz),8.93(1H,s),9.27(1H,s)；MS:692[M+H]+。
实施例82. 1-(2-氯-4-((5-(3-(二甲胺基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)-胺基)苯基)-3-环丙基脲
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-(二甲胺基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-胺基-2-氯苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率51％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.45-0.39(2H,m),0.61-0.70(2H,m),1.97-2.01(4H,m),2.34(6H,s),2.53-2.56(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.3Hz),4.37-4.44(2H,m),4.56-4.61(2H,m),6.87(1H,s),7.13(1H,d,J＝2.9Hz),7.59(1H,d,J＝9.0Hz),7.88(1H,s),8.05-8.15(2H,m),8.40(1H,s),9.55(1H,s)；MS:513[M+H]+。
实施例83. 1-(2-氯-4-((5-(2-(甲基哌嗪-4-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)-胺基)苯基)-3-环丙基脲
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-(甲基哌嗪-4-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-胺基-2-氯苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率56％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.42(2H,d,J＝7.1Hz),0.65(2H,d,J＝7.1Hz),2.15(3H,s),2.25-2.40(8H,m),2.53-2.58(1H,m),2.74(2H,d,J＝5.8Hz),4.22(2H,t,J＝5.8Hz),4.36-4.43(2H,m),4.55-4.62(2H,m),6.90(1H,s),7.16(1H,d,J＝2.9Hz),7.59(1H,d,J＝9.1Hz),7.89(1H,s),8.04-8.15(2H,m),8.40(1H,s),9.55(1H,s)；MS:554[M+H]+。
实施例84. 1-(2-氯-4-((5-(2-(甲硫基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)-胺基)苯基)-3-环丙基脲的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲硫基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(4-胺基-2-氯苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率71％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.38-0.46(2H,m),0.63-0.68(2H,m),2.20(3H,s),2.54-2.57(1H,m),2.91(2H,t,J＝6.5Hz),4.30(2H,t,J＝6.5Hz),4.39-4.41(2H,br),4.58-4.60(2H,br),6.90(1H,s),7.12(1H,d,J＝2.9Hz),7.59(1H,d,J＝9.0Hz),7.87(1H,s),8.08(1H,d,J＝9.0Hz),8.13(1H,s),8.41(1H,s),9.55(1H,s)；MS:502[M+H]+。
实施例85. 1-(2-氯-4-((2-甲硫基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(2-甲硫基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率77％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.38-0.40(2H,m),0.61-0.63(2H,m),2.05(3H,s),2.52-2.57(1H,m),2.69-2.74(2H,m),4.30-4.47(6H,m),6.78-6.79(1H，m),6.85-6.86(1H,m),7.22(1H,s),7.59(1H,s),7.69-7.73(2H,m),8.75(1H,s)；MS:503[M+H]+。
实施例86. 1-(2-氯-4-((3-甲氧基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率74％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.36-0.49(2H,m),0.67(2H,d,J＝7.0Hz),2.01-2.07(2H,m),2.53-2.56(1H,m),3.38(3H,s),3.51(2H,t,J＝6.2Hz),4.22(2H,t,J＝6.4Hz),4.43(4H,d,J＝18.0Hz),7.03(1H,s),7.13–7.16(2H,m),7.40(1H,d,J＝2.7Hz),7.94(1H,d,J＝9.0Hz),8.17(1H,d,J＝9.0Hz),8.44(1H,s)；MS:501[M+H]+。
实施例87. 1-(2-氯-4-((2-二甲胺基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制的制备
同实施例1操作，由10-氯-5-((2-二甲胺基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率66％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.39-0.46(2H,m),0.66(2H,d,J＝6.9Hz),2.25(6H,br),2.53-2.56(1H,m),2.70(2H,t,J＝5.7Hz),4.20(2H,br),4.40(2H,br),4.60(2H,br),6.91(1H,d,J＝6.4Hz),7.11(1H,d,J＝2.9Hz),7.49(1H,d,J＝8.8Hz),7.60-7.64(1H,m),7.88-7.91(1H,m),8.03-8.17(1H,m),8.42(1H,d,J＝8.8Hz),9.59(1H,s)；MS:499[M+H]+。
实施例88. 1-(2-氯-4-((6-甲氧基己基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-((6-甲氧基己基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲得到浅黄色固体，收率70％；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.43(2H,s),0.66(2H,s),1.41(4H,s),1.52(2H,s),1.79(2H,t,J＝7.2Hz),2.57(1H,d,J＝6.6Hz),3.22(3H,d,J＝2.7Hz),3.30-3.33(2H,m),4.14(2H,d,J＝6.6Hz),4.41(4H,d,J＝13.5Hz),7.02(1H,s),7.15(2H,d,J＝9.4Hz),7.40(1H,d,J＝2.9Hz),7.94(1H,s),8.17(1H,d,J＝9.0Hz),8.43(1H,d,J＝2.7Hz)；MS:543[M+H]+。
实施例89. 1-(2-氟-5-氯苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
同实施例18操作，由10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和1-(5-氯-2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)脲反应得到为白色固体的目标产物，产率41％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.88–2.03(2H,m),2.34–2.46(6H,m),3.59(4H,s),4.14–4.27(2H,m),4.34–4.51(4H,m),6.98–7.10(2H,m),7.16(2H,d,J＝8.3Hz),7.26–7.38(1H,m),7.52(2H,d,J＝8.4Hz),8.29(1H,d,J＝4.2Hz),8.42(1H,s),8.79(1H,s),9.23(1H,s)；MS:610[M+H]+。
实施例90. 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)脲的L-苹果酸盐的制备
将实施例65所得化合物(645mg,1mmol)溶于15mL丙酮中，室温搅拌15分钟，加入L-苹果酸(134mg,1mmol)水溶液2mL,继续搅拌12小时，将反应液过滤得到白色固体400mg，将此固体溶于15mL乙醇中回流加热，完全溶解后冷却静置，过滤得白色晶体化合物260mg，HPLC>99％.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.03–2.37(4H,m),3.24–3.75(6H,m),3.61–4.22(5H,m),4.23–4.35(2H,m),4.37–4.51(4H,m),7.07(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.2Hz),7.40(1H,s),7.45–7.62(3H,m),8.44(1H,s),8.63(1H,d,J＝7.1Hz),9.08(1H,s),9.59(1H,s)；MS:644[M+H]+。
实施例91.小分子化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度10000nM开始进行4倍梯度稀释后共12个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为10000nM，最低终浓度为0.002384nM)，
2.用排枪取2.5μl经梯度稀释的化合物，加入384孔板中，
3.加酶：用排枪取5μl 2X VEGFR-2激酶加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30min，
4.排枪取2.5μl 4X底物/ATP Mix加入到384孔板相应的反应孔中，
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μl/孔4X底物/ATP Mix和7.5μl 1XKinaseAssay Buffer
阳性对照：在384孔板中加入2.5μl/孔4X底物/ATP Mix，2.5μl/孔含4％DMSO的1XKinase Assay Buffer，5μl/孔2X VEGFR-2solution。反应体系中DMSO的终浓度为4％，
6.离心混匀，避光室温反应60min，
7.终止酶促反应：用排枪取5μl 4X Stop solution加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5min，
8.显色反应：用排枪取5μl 4X Detection Mix加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60min，
9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
10.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝[1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表(一)列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，使用A、B、C表示IC50的区间，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表(一)、本发明部分化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果
实施例92.小分子化合物抑制C-RAF和B-RAF激酶活性的测试，测试方法如下：
1.受试化合物的准备：根据化合物的分子量直接加入适当容量的DMSO溶解至受试化合物(见表1)，DMSO在化合物储存时的浓度为100％，实验体系中的最终浓度为1％(见表2，3)。化合物经3倍浓度以DMSO作系列稀释，最大浓度为1000nM，最低浓度为0.46nM，共8个稀释点。
2.阳性对照索拉菲尼的准备：索拉菲尼是BRAF和RAF1的选择性抑制剂，作为此实验的阳性对照，其稀释方法与上述受试化合物相同。
3.测试条件:
酶：B-RAF：0.1ng/ul(反应体系中最终浓度)；C-RAF：0.1ng/ul(反应体系中最终浓度)
底物和ATP：无活性MEK1:2ng/ul(反应体系中最终浓度)；ATP:35uM(反应体系中最终浓度)
HPE:反应不加酶(1％DMSO)
ZPE:反应加酶,但不加化合物(1％DMSO)
4.测试程序：
a)加1ul 10倍稀释的化合物或10％DMSO至384孔测定板，
b)加4ul酶溶液或分析缓冲液至测定板孔中，
c)离心1000转1分钟混匀，
d)加入5ul ATP-底物混合液至测定板孔中，
e)振荡混匀2分钟，
f)30度孵育1小时，
g)加10ul ADP-Glo试剂至测定板孔中，27度孵育40分钟，
h)加20ul激酶测定溶液至板孔中，27度孵育30分钟，
i)用Envision读取化学发光信号。
5.结果分析：化合物抑制率计算：
抑制率(％)＝(不含化合物对照测定值-样品测定值)/(不含化合物对照测定值-不含酶对照测定值)100％
使用Prism软件，按照曲线的变量斜率计算阳性对照化合物和受试化合物的IC50值。
表(二)列出了本专利中部分化合物对酪氨酸激酶，C-RAF和B-RAF的抑制活性的测定结果，使用A、B、C表示IC50的区间，其中A表示IC50小于或等于200nM，B表示IC50大于200nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于1000nM，D表示IC50大于1000nM。
表(二)、本发明部分化合物对C-RAF和B-RAF酪氨酸激酶抑制活性测定结果
实施例93.小分子化合物细胞存活的测试，具体方法如下：
1.在T75细胞培养瓶中加入600μL胰酶，于37℃培养箱中消化约1min，随后加入5mLDMEM的完全培养液，吹打均匀，转移至15mL离心管中，1000rpm,4min离心；
2.弃去上清液，加入5mL DMEM完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL0.4％胎盼蓝混匀，在细胞计数仪下进行计数；
3.分别将6种不同细胞系(MHCC97H、HuH7、HepG2、A549、8505C)的细胞以6000cell/80μL完全培养液/孔的细胞密度接种于96孔板中培养过夜，96孔板外周36孔不加细胞仅加无菌水，仅里面60孔用于细胞实验和对照；
4.化合物稀释：化合物以10mM为起始浓度进行3倍稀释，共10个浓度，
5.在每孔中加入20μL不同种类不同浓度的化合物，其余孔加入20μL完全培养液摇匀，每孔中DMSO的中浓度为0.25％，
6.培养72h后每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃培养1-2h；于450nm处读其OD值。
7.细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、compound)
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)
Ab：空白孔(不含细胞和compound的培养基、CCK-8)
8.将数值导入Graphpad Prism5软件进行IC50(最高存活率50％时的化合物浓度)
计算。
表(三)列出了本发明中代表性的化合物对各种癌细胞的活性测定结果，其中MHCC97H、HuH7、HepG2为肝癌细胞系，A549为肺癌细胞系，8505C为甲状腺癌细胞系。
表(三)、本发明代表性的化合物对细胞活性的测定结果
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于酪氨酸激酶(例如VEGFR-2和/或C-RAF和/或B-RAF)异常而引起的疾病。本发明的一些化合物对癌细胞具有强效的体外抑制活性，其中包括肝癌细胞MHCC97、HuH7、HepG2，肺癌细胞A549，以及甲状腺癌细胞8505C。因此，本发明的化合物有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。
本发明的化合物还可用于与酪氨酸激酶有关的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限于，眼底疾病，银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
本发明提供的二噁烷并喹唑啉类化合物有利于治疗癌症，所述的癌症包括原发性和转移性癌症，所述癌症包括实体瘤和癌症，所述的癌症可以是耐其他疗法的癌症，所述的疗法包括涉及酪氨酸激酶抑制剂的疗法，例如使用索拉非尼和Lenvatinib的其他疗法。
前述的耐各种抑制剂可由癌症的介导物或效应物的一个或多个突变(例如突变的激酶，如表皮生长因子受体)而引起，其具有改变的蛋白的药物结合性质、磷酸盐结合性质、蛋白质结合特性和自动调节特性或其他特性。例如，对于表皮生长因子受体，T790M突变被认为可以减少吉非替尼的结合亲和力。
本发明提供的二噁烷并喹唑啉类化合物，无论是作为单一疗法还是作为联合疗法而使用，对非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、甲状腺癌和其他癌症都具有良好的抑制效果。前述的癌症包括部分耐受全部或有用其它抗癌药物治疗的癌症，特别是包括耐受索拉非尼、易瑞沙、和其他激酶抑制剂的癌症，所述癌症特别包括甲状腺癌癌和肝癌。
本发明用于治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂的效果通过向受试者给予治疗有效量的方式来实现。治疗有效量是有效检测杀伤或抑制肿瘤细胞的生长或扩散所需的确切量。所需的有效量将随主体而改变，其取决于物种、年龄和受试者的一般状况、疾病、特定抗癌剂、给药模式与其他疗法组合的治疗。
本发明的抗癌化合物优选以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式提供。所述剂量单位形式是指物理上离散的适合于待治疗的患者的抗癌剂的单元。本发明的化合物和组合物的总每日用量将根据合理的医学判断，并依赖主治医师来决定。用于任何特定患者或生物体的具体的治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症、该病症的严重程度、所采用的具体化合物的效力、特定组合物；年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食的患者；给药的途径和时间表；代谢和/或所述化合物的***速率；治疗的持续时间；组合或重合在本发明的化合物的药物。
在制成所需剂量适当的药学可接受的载体制剂后，本发明的组合物可施用于人和其他动物，并以口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过透皮贴剂，粉剂，软膏，或滴剂)、舌下和经颊，并以口服或鼻喷雾等形式提供。本发明的组合物的有效的全身剂量通常为在毫克/每公斤患者体重，优选毫克/每公斤患者体重，在某些情况下，为毫克/每公斤患者体重，并使用单一或多次给药。通常，所述化合物可以以约50至2000mg的日剂量范围施用于患者。给药可以是一次或多次，给药周期为每天或每周，或在一些其它多天的间隔，或依据一个间歇时间表给药。例如，所述化合物可以每天给药，或每周(例如，每周一)一次或多次，无限期或数周的时间，例如4-10周。给药可以为在一天内给予若干天内给药的量(例如1-30天)和若干天内不使用所述化合物，与循环无限地重复或给定数目的重复(例如：4-10个周期)。一个典型的给药周期为连续5天给药，然后停药9天，然后每天施用另外5天的时间的剂量，然后终止9天，并重复该循环，或共计4-10次。
化合物的有效给药量将部分取决于影响药物剂量众所周知的因素。在体外或体内测定可任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。粗略引导到有效剂量可以从体外或动物模型测试***的剂量反应曲线推断。精确的剂量水平应该由主治医生或其他保健服务提供者来决定，并将取决于其他因素，包括给药途径、年龄、体重、性别和个体的健康状况、性别、疾病的严重程度和临床阶段。
当施用于特定疾病状态或病症的治疗时，本发明的化合物的有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药条件的模式、条件和严重性、所治疗条件以及相关的个人的各种物理因素而变化。在许多情况下，当本发明的化合物为毫克/公斤体重的每日剂量给药时，可以得到令人满意的结果，优选剂量为毫克/公斤体重，更优选为1至25毫克/公斤体重。每日给药剂量随给药途径而变化，对于肠胃外给药而言，其给药量通常是在大约10％-20％的口服剂量水平。
本发明的化合物可被用作组合治疗方案的一部分，在一个所需的治疗期间被施用，其可以作为单独的剂量单元，或者作为包含两种成分的单一剂型；组合物中的组分也可以在治疗期中的不同时间给药，或者某个可以作为另一个的预处理施用。
本发明提供的二噁烷并喹唑啉类化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以其药学上可接受的盐或其它衍生物的形式提供。胺、羧酸和膦酸盐为药学上典型可接受的盐。药学上可接受的盐可以在本发明中化合物的分离和纯化步骤中制成，或单独由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。药学上可接受的盐典型包括无机盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸盐，以及有机酸盐，如乙酸、草酸、马来酸形成的氨基盐、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐和镁盐。其他药学上可接受的盐包括，适当的无毒的铵盐、季铵盐，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子盐。
本发明提供的二噁烷并喹唑啉类化合物可以以药学上可接受的酯形式提供，所述药学上可接受的酯在体内水解，并留下其母体化合物或其盐的酯化物。所述的酯可以由由药学上可接受的脂族羧酸，尤其是链烷、链烯酸、环烷酸和链烷双酸衍生而来，其中每个烷基或烯基部分具有不超过6个碳原子，其典型的包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明的符合坚实的医学基础的化合物的那些前药，它们适用于与人类和低等动物的具有过度的毒性，刺激性，过敏反应等的组织接触，具有合理的利益/风险比，并能有效地用于其预期用途。术语“前药”指的是通过在体内转化以产生本发明式(1)的母体化合物，例如化合物在血液中水解。
本发明的组合物，包括本发明所述的任何一个或多个化合物(或其前药，或其药学上可接受的盐，或其他药学上可接受的衍生物)，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可任选进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
本发明的化合物可以施用于需要的患者，并与一种或多种其它治疗方案(例如，索拉非尼或其他激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺的施用组合、癌症疫苗、激素疗法、抗体、辐射等)联合使用。例如，通过附加的治疗剂联合给药，或通过和另一种或多种抗癌剂形成药物组合物并进行给药。
本发明提供的二噁烷并喹唑啉类化合物可以负载于药学上可接受的载体，所述载体包括为制成所需的的特定剂型而选用的溶剂、稀释剂或其它载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂等。一些药学上可接受的载体材料的实例包括但不限于糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、西黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇、丙二醇、酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂—)、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、藻酸、无热原水、等渗盐水；林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。前述形成的组合物中还可以包括防腐剂和抗氧化剂。

Claims (10)

1.一种如通式(1)所示的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，
式(1)中，
X为O或者N；Y为C或者N；
R1为H、脂肪烷基、取代脂肪烷基；R2为H或卤素；R3为H或卤素；R4为H或卤素；R5为脂肪烷基、取代或非取代芳基。
2.根据权利要求1所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，其特征在于：R1为C1-C8的直链或支链烷基、C1-C8的环烷基或环烷基取代的烷基、取代的烷基中取代基为C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、单或双C1-C6的烷基取代的氨基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，其特征在于，所述R1为烷氧基时，所述烷氧基为示四氢呋喃烷氧基、四氢吡喃烷氧基、二氧六环烷氧基、吗啉烷氧基、C1-C6的直链或支链烷氧基；烷硫基表示甲硫基、亚砜基、砜基；烷基取代的氨基表示二甲胺基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、四氢吡喏基、吗啉基或硫代吗啉二氧化物基；
式(1)中所述R1优选于:甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢吡喏-1-乙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-乙基、四氢吡喏丙基、(1,1-二氧化硫代吗啉基)-4-丙基、甲氧基丙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、甲氧基己基、二甲胺基己基。
4.根据权利要求1所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，其特征在于，所述R2、R3、R4为卤素时，相应的卤原子为Cl或F。
5.根据权利要求1所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，其特征在于，所述取代基R5为C1-C6的直链或支链烷基，C3-C8的环烷基或环烷基取代的烷基；取代或非取代的C5-C12的芳基或者杂芳基，其中取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3取代的氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基、甲砜基；
上述的杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，其含有1-2个选自N、O和S中的原子；
所述R5优选于：异丙基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、4-氟苯基、3-甲基-异恶唑-5-基、萘-1-基、3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯氧基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-(甲砜基)苯基、3-三氟甲基-4氟苯基、3-氯-4氟苯基。
6.根据权利要求1所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物，其特征在于，所述的药用盐为苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐或草酸盐。
7.权利要求1-6任一所述的脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物用于酪氨酸激酶抑制剂的应用。
8.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包括权利要求1-6任一所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，或所述药用组合物包括权利要求1-6任一所述的式(1)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的前药、药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含如权利要求1-6任一所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或包括前药作为活性成分，所述药用组合物还包括一个或多个其它的治疗剂和/或一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药在治疗与酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用，其中所述疾病包括：眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、肿瘤；
所述肿瘤包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
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