CN102307866B - 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利奈唑胺(化合物1)的制备方法，其包含下列步骤：(1)溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5或其醋酸盐；(2)溶剂中，将步骤(1)制得的化合物5或其醋酸盐进行氨基的乙酰化反应，即可制得化合物1。本发明还公开了制备化合物1的中间体以及化合物5的醋酸盐。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。

Description

一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法及其中间体，具体的涉及一种利奈唑胺的制备方法及其中间体。
背景技术
利奈唑胺，英文名称为Linezolid，化学名称为(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}-乙酰胺，其结构式如下所示。
Figure GWB00000014250600031
利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，是由美国Pharmacia&Upjhon公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，由于利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导产生耐药性。
目前，利奈唑胺几条主要的合成路线如下：
1.WO 9507271
Figure GWB00000014250600041
该路线的环化反应需要-78℃低温反应和惰性气体保护等苛刻的操作条件，不利于工业化生产，并且使用叠氮化钠、高压催化加氢，对合成设备要求较高而且有一定的安全隐患。
2.WO9924393
该路线使用剧毒的光气，并且第二步反应中间体必须采用高真空减压蒸馏，产品受热易分解、收率较低，不利于工业化生产。
3.CN1673224
Figure GWB00000014250600043
该路线环化反应收率较低，同样使用叠氮化钠、高压催化加氢引入氨基，不利于工业生成。
4.US2007032472
Figure GWB00000014250600051
该路线第一步反应中环氧氯丙烷与芳胺反应99％的收率无法重复，原料无法反应完全并且其产物/异构体的比例约为85∶15，副产物分离困难。
5.CN1772750
Figure GWB00000014250600052
该路线使用剧毒的光气，高真空减压蒸馏，后续反应还需叠氮化钠、高压催化加氢。
6.WO2007116284
Figure GWB00000014250600053
该路线前三步反应收率偏低，给降低成本带来很大压力。
7.Organic Letters，2003，5，963
该路线的偶联反应的收率不高，手性原料合成繁琐，并且也需使用叠氮化钠、高压催化加氢。
对比上述七条合成路线，普遍都是通过叠氮化钠、高压催化加氢，或者存在其它的一些局限性，给利奈唑胺的工业化生产带来一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利奈唑胺的制备方法中操作条件苛刻、不利于工业化生产、对设备要求较高、有一定的安全隐患、收率较低、副产物分离困难、成本较高、手性原料不易得和工艺繁琐等缺陷而提供了一种利奈唑胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。
本发明涉及一种利奈唑胺(化合物1)的制备方法，其包含下列步骤：
(1)溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5或其醋酸盐；
(2)溶剂中，将步骤(1)制得的化合物5或其醋酸盐进行氨基的乙酰化反应，即制得化合物1。
Figure GWB00000014250600062
其中，步骤(1)中，所述的脱苄基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，当制备化合物5时，本发明优选的方法和条件如下：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5。
其中，所述的催化剂较佳的为钯碳(Pd-C)和/或铂碳(Pt-C)，优选Pd-C；催化剂用量较佳的为化合物4的摩尔量的0.01～0.5倍，更佳的为0.01～0.2倍；所述的氢源较佳的为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，最佳的为氢气；氢源的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1倍以上，用量越多越好；所述的有机惰性溶剂较佳的为低级醇、酮溶剂、酯溶剂、芳香烃和醚中的一种或多种，更佳的为酯溶剂；所述的低级醇较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的酯溶剂较佳的为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮溶剂较佳的丙酮；有机惰性溶剂的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1～100倍，优选8～20倍；所述的反应的温度较佳的为0℃～50℃，优选15℃～30℃；所述的反应的压力较佳的为1～50atm，优选1～5atm；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测反应物消耗完为止；
步骤(1)中，当制备化合物5的醋酸盐时，可按常规操作，直接将制得的化合物5和醋酸成盐，本发明优选的方法和条件如下：有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，化合物4进行脱苄基反应，反应完成后，将制得的化合物5和醋酸成盐，即可。
其中，所述的催化剂较佳的为钯碳、铂碳、三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种，优选钯碳；催化剂与化合物4的摩尔比较佳的为0.005～0.5，更佳的为0.01～0.2；所述的氢源较佳的为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，最佳的为氢气；氢源的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1倍以上，用量越多越好；所述的有机溶剂较佳的为水、乙酸乙酯、乙醇、甲苯、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种，优选乙酸乙酯；溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为1～200ml/g；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～96小时；所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为10～60℃。
步骤(2)中，当从化合物5制备化合物1时，所述的氨基的乙酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，如可以通过化合物5与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物1，本发明可以参照专利WO 9507271的方法和条件制得化合物1。
步骤(2)中，当从化合物5的醋酸盐制备化合物1时，氨基的乙酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，如可以通过化合物5的醋酸盐与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物1，优选与醋酸酐反应，本发明可以参照专利WO 9507271的方法和条件制得化合物1。
本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：溶剂中，化合物2和化合物3进行成环反应，即可。
Figure GWB00000014250600081
其中，所述的成环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，化合物2与化合物3进行成环反应，即制得化合物4。
其中，所述的化合物2的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～10倍，优选1～3倍；所述的碱较佳的选自正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种，优选叔丁醇锂和/或正丁基锂；所述的碱的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～10倍，优选2～6倍；所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种；所述的反应的温度较佳为-78℃～100℃，优选-78℃～50℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，如由TLC检测反应物消耗完为止。
其中，所述的化合物3可参照申请号为WO 9507271的专利方便的合成制得。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：在溶剂中或无溶剂条件下，(S)-环氧氯丙烷与二苄基胺进行亲核开环反应，即可。
Figure GWB00000014250600091
其中，所述的亲核开环反应的方法和条件均可为本领域此类亲核开环反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下，(S)-环氧氯丙烷和二苄基胺在路易斯酸的作用下，进行亲核开环反应，即制得化合物2。
其中，所述的路易斯酸的作用是加快反应并提高反应收率，其较佳的选自氯化锂、溴化锂、氯化钙、氢氧化锂、氯化锌、氯化锡和氯化铁中的一种或多种，优选氯化锂、溴化锂和氯化钙中的一种或多种，更优选溴化锂和/或氯化钙；路易斯酸的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的0.01～3倍，优选0.1～1倍；所述的(S)-环氧氯丙烷的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的1倍以上，越多越好，也可直接选用(S)-环氧氯丙烷作为反应介质，而省去溶剂；所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，其中所述的低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，所述的酮较佳的为丙酮，所述的酯较佳的选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯，所述的芳香烃较佳的选自甲苯和/或二甲苯，所述的醚较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种，所述的卤代烷烃较佳的选自二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂的用量较佳的为二苄基胺的的1～100倍，优选8～10倍；反应的温度较佳的为0℃～120℃，优选20℃～80℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，如由TLC检测反应物消耗完为止。
本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。
本发明的制备方法中，在反应完成之后，只需要简单的后处理如干燥、过滤、浓缩、结晶等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明还涉及一种制备化合物1的中间体化合物4。
本发明还涉及一种制备化合物1的中间体化合物2。
Figure GWB00000014250600102
本发明还涉及化合物5的醋酸盐；
Figure GWB00000014250600103
化合物5的醋酸盐纯度高、分离容易、不易潮解，而且下一步制备化合物1是乙酰化反应，不会给最终产物引入新的杂质。
本发明中，所述的“低级醇”是指碳链长度为C1～C4的醇。
本发明中，Bn为苄基，Cbz为苄氧羰基。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，成本较低，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明中，所述的常温为20℃～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。下述实施例中如未特别说明，均为常压反应。
实施例1 3-氟-4-吗啉基硝基苯的制备
吗啉(60g，0.69mol)加入300mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(70g，0.69mol)，滴加3，4-二氟硝基苯(100g，0.63mol)，控制料液温度低于50℃，1小时内滴完。维持温度45～50℃反应10小时至反应完全。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，烘干，得黄色固体138g，收率97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.28(m，4H，CH2 CH 2 N)，3.88(m，4H，CH2 CH 2 O)，6.92(t，1H，ArH)，7.91(dd，1H，ArH)，7.99(dd，1H，ArH)
HPLC：99.1％。
实施例23-氟-4-吗啉基苯胺的制备
3-氟-4-吗啉基硝基苯(40g，177mmol)、甲酸铵(50g，793mmol)、10％Pd-C 4.0g加入200mL乙酸乙酯中，加热至45～50℃反应8h，至反应完全。过滤，加水分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得固体33g，收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.01(m，4H，CH2 CH 2 N)，3.56(br，2H，ArNH 2 3.86(m，4H，CH2 CH 2 O)，6.41(m，2H，ArH)，6.79(m，1H，ArH)
HPLC：99.0％。
实施例3 N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的制备(化合物3)
3-氟-4-吗啉基苯胺(26g，133mmol)加入200mL丙酮中，加入碳酸氢钠(17g，202mmol)、水150mL。料液降温至-10～0℃，滴加氯甲酸苄酯(26g，152mmol)，1小时滴完。料液自然升至室温(25℃)，维持反应2小时。料液倾至500mL冰水中，过滤，烘干，得类白色固体39g，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.01(m，4H，CH2 CH 2 N)，ArNH 2 3.85(m，4H，CH2 CH 2 O)，5.14(s，2H，ArCH 2 )6.93(m，3H，ArH)，7.35(m，6H，ArH、CNHC)
HPLC：98.2％，乙酸乙酯重结晶得白色固体37.6g，HPLC：99.4％。
实施例4(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌30min。加入(S)-环氧氯丙烷(21g，0.23mol)，室温(25℃)反应20小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物55g，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.63(m，2H，CH 2 N)，3.25(s，1H，CHOH)，3.47(q，2H，CH 2 Cl)，3.53(d，2H，ArCH 2 N)，3.79(d，2H，ArCH 2 N)，3.90(m，1H，CHOH)，7.27-7.36(m，10H，ArH).
HPLC：98.4％。
实施例5 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化钙(1g，9mmol)加入100mL二氯甲烷中，搅拌30min。加入(S)-环氧氯丙烷(21g，0.23mol)，室温(30℃)反应5小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物56g，收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.63(m，2H，CH 2 N)，3.25(s，1H，CHOH)，3.47(q，2H，CH 2 Cl)，3.53(d，2H，ArCH 2 N)，3.79(d，2H，ArCH 2 N)，3.90(m，1H，CHOH)，7.27-7.36(m，10H，ArH).
HPLC：97.2％。
实施例6 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、溴化锂(1.7g，20mmol)加入100mL乙酸乙酯中，搅拌30min。加入(S)-环氧氯丙烷(21g，0.23mol)，室温(32℃)反应2小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物53g，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.63(m，2H，CH 2 N)，3.25(s，1H，CHOH)，3.47(q，2H，CH 2 Cl)，3.53(d，2H，ArCH 2 N)，3.79(d，2H，ArCH 2 N)，3.90(m，1H，CHOH)，7.27-7.36(m，10H，ArH).
HPLC：92.0％。
实施例7 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、溴化锂(1.7g，20mmol)加入(S)-环氧氯丙烷(185g，2mol)，室温(25℃)反应2小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物53g，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.63(m，2H，CH 2 N)，3.25(s，1H，CHOH)，3.47(q，2H，CH 2 Cl)，3.53(d，2H，ArCH 2 N)，3.79(d，2H，ArCH 2 N)，3.90(m，1H，CHOH)，7.27-7.36(m，10H，ArH).
HPLC：90.2％。
实施例8 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化钙(1g，9mmol)加入(S)-环氧氯丙烷(185g，2mol)，室温(33℃)反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物57g，收率97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.63(m，2H，CH 2 N)，3.25(s，1H，CHOH)，3.47(q，2H，CH 2 Cl)，3.53(d，2H，ArCH 2 N)，3.79(d，2H，ArCH 2 N)，3.90(m，1H，CHOH)，7.27-7.36(m，10H，ArH).
HPLC：98.2％。
实施例9 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入5mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，氮气抽排，料液降温至-10～0℃，滴加2.5mL叔丁醇锂(2.5mmol)四氢呋喃溶液，自然升至室温(25℃)搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，1.1mmol)，维持室温反应20小时，至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体0.42g，收率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(m，2H，CHCH 2 N)，3.06(t，4H，CH2 CH 2 N)，3.42(m，1H，CH a CHO)，3.64(m，4H，ArCH 2 N)，3.69(m，1H，CH b NO)，3.88(t，4H，CH2 CH 2 N)，4.55(m，1H，CH2 CHO)，6.91(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，11H，ArH).
HPLC：95.6％，用乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.36g，HPLC：99.3％。
实施例10 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)、叔丁醇锂(0.19g，2.4mmol)加入10mL四氢呋喃中，氮气抽排，室温搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，1.1mmol)，料液升温至60℃反应8小时，至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得类白色固体0.39g，收率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(m，2H，CHCH 2 N)，3.06(t，4H，CH2 CH 2 N)，3.42(m，1H，CH a CHO)，3.64(m，4H，ArCH 2 N)，3.69(m，1H，CH b NO)，3.88(t，4H，CH2 CH 2 N)，4.55(m，1H，CH2 CHO)，6.91(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，11H，ArH).
HPLC：96.3％。
实施例11 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)、叔丁醇锂(0.19g，2.4mmol)加入10mL二氯甲烷中，氮气抽排，室温搅拌0.5小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，1.1mmol)，料液升温至回流反应5小时，至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得类白色固体0.33g，收率69％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(m，2H，CHCH 2 N)，3.06(t，4H，CH2 CH 2 N)，3.42(m，1H，CH a CHO)，3.64(m，4H，ArCH 2 N)，3.69(m，1H，CH b NO)，3.88(t，4H，CH2 CH 2 N)，4.55(m，1H，CH2 CHO)，6.91(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，11H，ArH).
HPLC：97.2％。
实施例12 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)、叔丁醇锂(0.10g，1.3mmol)加入10mL四氢呋喃中，氮气抽排，室温搅拌2小时(溶液1)。(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，1.1mmol)、叔丁醇锂(0.09g，1.1mmol)加入10mL四氢呋喃中，室温搅拌2小时(溶液2)。溶液2加至溶液1中，料液升温至50℃反应5小时，至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得类白色固体0.40g，收率84％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(m，2H，CHCH 2 N)，3.06(t，4H，CH2 CH 2 N)，3.42(m，1H，CH a CHO)，3.64(m，4H，ArCH 2 N)，3.69(m，1H，CH b NO)，3.88(t，4H，CH2 CH 2 N)，4.55(m，1H，CH2 CHO)，6.91(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，11H，ArH).
HPLC：95.3％。
实施例13 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL四氢呋喃中，氮气流保护，降温至-30℃，滴加2.5M丁基锂四氢呋喃溶液(1mL，2.5mmol)，-30℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g，1.1mmol)，料液缓慢升温至60℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体0.32g，收率67％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(m，2H，CHCH 2 N)，3.06(t，4H，CH2 CH 2 N)，3.42(m，1H，CH a CHO)，3.64(m，4H，ArCH 2 N)，3.69(m，1H，CH b NO)，3.88(t，4H，CH2 CH 2 N)，4.55(m，1H，CH2 CHO)，6.91(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.23-7.34(m，11H，ArH).
HPLC：96.2％。
实施例14 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pd-C 0.5g加入20mL丙酮中，氮气抽排，5Mpa氢气反应。室温(25℃)反应5小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得白色固体0.55g，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.02(m，6H，CH 2 CH 2 N、CH 2 NH2)，3.76(m，1H，CH a CHO)，3.84(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.98(m，1H，CH b NO)，4.65(m，1H，CH 2 CHO)，6.90(t，1H，ArH)，7.12(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：99.2％。
实施例15 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pt-C 0.5g加入20mL乙酸乙酯中，氮气抽排，通入氢气，升温至50℃反应20小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得白色固体0.53g，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.02(m，6H，CH 2 CH 2 N、CH 2 NH2)，3.76(m，1H，CH a CHO)，3.84(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.98(m，1H，CH b NO)，4.65(m，1H，CH 2 CHO)，6.90(t，1H，ArH)，7.12(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：99.0％。
实施例16 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pd-C 0.1g、甲酸铵(1.3g，20mmol)加入20mL丙酮中，氮气抽排，加热回流反应10小时，至反应完全。过滤，加水分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体0.52g，收率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.02(m，6H，CH 2 CH 2 N、CH 2 NH2)，3.76(m，1H，CH a CHO)，3.84(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.98(m，1H，CH b NO)，4.65(m，1H，CH 2 CHO)，6.90(t，1H，ArH)，7.12(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：98.9％。
实施例17 利奈唑胺(Linezolid)的制备(化合物1)
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.3g，1mmol)、醋酸酐(0.12g，1.2mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)加入10mL乙酸乙酯中，室温反应2小时，至反应完全。加水，分得有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除大部分溶剂，冷冻结晶，过滤得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得利奈唑胺0.30g，收率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.02(s，3H，CH 3 CO)，3.05(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.75(m，1H，CH a CHO)，3.67(m，2H，CH 2 NHCO)，3.87(m，4H，ArCH 2 N)，4.02(m，1H，CH b NO)，4.76(m，1H，CH 2 CHO)，6.12(t，1H，NHCO)，6.93(t，1H，ArH)，7.18(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：99.8％。
实施例18 利奈唑胺(Linezolid)的制备(化合物1)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pd-C 0.1g加入20mL丙酮中，氮气抽排，5Mpa氢气反应。室温反应5小时，至反应完全。过滤，加入醋酸酐(0.24g，2.4mmol)、三乙胺(2.0g，20mmol)，室温反应2小时，至反应完全。加水，分得有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除大部分溶剂，冷冻结晶，过滤得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得利奈唑胺0.51g，收率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.02(s，3H，CH 3 CO)，3.05(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.75(m，1H，CH a CHO)，3.67(m，2H，CH 2 NHCO)，3.87(m，4H，ArCH 2 N)，4.02(m，1H，CH b NO)，4.76(m，1H，CH 2 CHO)，6.12(t，1H，NHCO)，6.93(t，1H，ArH)，7.18(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：99.7％。
实施例19 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氢氧化锂(48mg，2mmol)加入100mlN，N-二甲基甲酰胺中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，0℃反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物52g，收率90％。HPLC：99.0％。
实施例20 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化锌(81.6g，0.6mol)加入200ml二甲基亚砜中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(37.2g，0.4mol)，120℃反应8小时，至反应完全。过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，将有机相蒸除溶剂得无色油状物53g，收率92％。HPLC：99.0％。
实施例21 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化锡(78.3g，0.30mol)加入100ml丙酮中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60℃反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物55g，收率94％。HPLC：99.2％。
实施例22 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化锂(12.6g，0.30mol)加入100ml甲苯中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60℃反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物52g，收率90％。HPLC：99.3％。
实施例23 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化铁(12.6g，0.30mol)加入100ml***中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60℃反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物53g，收率92％。HPLC：99％。
实施例24 (S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.4g，0.20mol)、氯化铁(12.6g，0.30mol)加入100ml乙腈中，25℃搅拌30分钟，加入(S)-环氧氯丙烷(18.6g，0.2mol)，60℃反应8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物55g，收率94％。HPLC：98％。
实施例25 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL甲醇中，氮气流保护，降温至-30℃，加入含1mmol叔丁基锂的甲醇溶液，-78℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.29g，1mmol)，料液缓慢升温至100℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体0.31g，收率65％。HPLC：99.2％。
实施例26 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL丙酮中，氮气流保护，降温至-30℃，加入含50mmol叔丁醇锂，-30℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(2.9g，10mmol)，料液缓慢升温至60℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体285mg，收率60％。HPLC：99.2％。
实施例27 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL甲苯中，氮气流保护，降温至-30℃，加入含50mmol叔丁醇锂，-30℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g，5mmol)，料液缓慢升温至60℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体285mg，收率60％。HPLC：99.2％。
实施例28 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL二甲基亚砜中，氮气流保护，降温至-30℃，加入含50mmol叔丁醇锂，-30℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g，5mmol)，料液缓慢升温至60℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体280mg，收率59％。HPLC：99.2％。
实施例29 (S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物4)
N-卞氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(0.33g，1mmol)加入8mL乙腈中，氮气流保护，降温至-30℃，加入含50mmol叔丁醇锂，-30℃～-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g，5mmol)，料液缓慢升温至60℃，维持反应2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，分层。有机层水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得白色固体285mg，收率60％。HPLC：99.2％。
实施例30 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(0.02mmol)加入20mL甲醇中，氮气抽排，加入水合肼(4mmol)，0℃反应24小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体0.52g，收率88％。HPLC：99％。
实施例31 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(0.02mmol)加入20mL***中，氮气抽排，加入甲酸(94mg，2mmol)，80℃反应2小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体0.46g，收率78％。HPLC：99.2％。
实施例32 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(1mmol)加入20mL甲醇和2ml水中，氮气抽排，加入三乙胺甲酸共沸物(704mg，4mmol)，80℃反应12小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体0.49g，收率84％。HPLC：99.3％。
实施例33 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉的制备(化合物5)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pd-C 0.5g加入20mL甲苯中，氮气抽排，25atm氢气反应。室温(25℃)反应5小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得白色固体0.55g，收率93％。HPLC：99％。
实施例34 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(9.5g，20mmol)、质量百分比10％Pd-C 1g加入50mL乙酸乙酯中，氮气抽排，通入氢气，升温至50℃反应20小时，至反应完全。过滤，滤液中滴加醋酸(1.4g，24mmol)，冷却到0℃，过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体6.31g，收率89％。
1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：2.05(s，3H，HOAc)，2.88(m，6H，CH 2 CH 2 N、CH 2 NH2)，3.78(m，1H，CH a CHO)，3.91(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.99(m，1H，CH b NO)，4.71(m，1H，CH 2 CHO)，6.880(t，1H，ArH)，7.16(dd，1H，ArH)，7.50(dd，1H，ArH).
HPLC：99.5％。
实施例35 利奈唑胺(Linezolid)的制备(化合物1)
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐(3.5g，10mmol)溶于20mL水后，升温至50℃，滴加醋酸酐(0.72g，12mmol)，50℃反应2小时，至反应完全。冷却到0℃析晶，过滤水洗干燥后用乙酸乙酯重结晶得Linezolid 3.0g，收率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.02(s，3H，CH 3 CO)，3.05(t，4H，CH 2 CH 2 N)，3.75(m，1H，CH a CHO)，3.67(m，2H，CH 2 NHCO)，3.87(m，4H，ArCH 2 N)，4.02(m，1H，CH b NO)，4.76(m，1H，CH 2 CHO)，6.12(t，1H，NHCO)，6.93(t，1H，ArH)，7.18(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH).
HPLC：99.9％。
实施例34 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pt-C(0.01mmol)加入20mL乙醇中，氮气抽排，通入氢气，升温至50℃反应20小时，至反应完全。过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率88％。
HPLC：99.5％。
实施例35 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(0.02mmol)加入20mL二氯甲烷中，氮气抽排，加入水合肼(4mmol)，0℃反应24小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率87％。HPLC：99％。
实施例36 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
(S)-5-((二卞基氨基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉(0.95g，2mmol)、10％(质量百分比)Pd-C(1mmol)、甲酸铵(1.3g，20mmol)加入20mL二氧六环中，氮气抽排，加热回流反应10小时，至反应完全。过滤，加水分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率87％。HPLC：99％。
实施例37 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(0.02mmol)加入20mL甲苯中，氮气抽排，加入甲酸(94mg，2mmol)，80℃反应2小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤，并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率86％。HPLC：99％。
实施例38 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
化合物4(0.95g，2mmol)、10％Pd-C(1mmol)加入20mL甲醇和2ml水中，氮气抽排，加入三乙胺甲酸共沸物(704mg，4mmol)，80℃反应12小时，至反应完全。加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤，并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率86.5％。HPLC：99.1％。
实施例39 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
化合物4(0.95g，2mmol)加入10ml二氯甲烷中，降温至-10℃，氮气保护下，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(2ml，2mmol)，-10℃反应3小时，缓慢升至室温反应2小时，至反应完全。反应液倾入冰水中，分出有几层，水层用5ml二氯甲烷萃取，合并有基层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤，并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率90％。HPLC：99.0％。
实施例40 (S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-唑啉醋酸盐的制备(化合物5的醋酸盐)
化合物4(0.95g，2mmol)加入10ml二氯甲烷中，降温至0℃，氮气保护下，滴加三氟化硼二氯甲烷溶液(2ml，2mmol)，0℃反应3小时，缓慢升至回流反应5小时，至反应完全。反应液倾入冰水中，分出有几层，水层用5ml二氯甲烷萃取，合并有基层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中滴加醋酸(2.4mmol)，冷却到0℃，过滤，并以乙酸乙酯洗涤得白色固体，收率88％。HPLC：98.3％。

Claims (11)

1.一种如式1所示的利奈唑胺的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
（1）溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5或其醋酸盐；当制备化合物5的醋酸盐时，直接将制得的化合物5和醋酸成盐；
（2）溶剂中，将步骤（1）制得的化合物5或其醋酸盐进行氨基的乙酰化反应，即制得化合物1；
Figure FDA0000381994310000011
步骤（1）中，所述的化合物5由下列方法制得：碳链长度为C1～C4的醇、酮溶剂、酯溶剂、芳香烃和醚中的一种或多种中，在催化剂和氢源的作用下，化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5；其中，所述的催化剂为钯碳和/或铂碳；催化剂用量为化合物4的摩尔量的0.01～0.5倍；所述的氢源为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种；所述的反应的温度为0℃～50℃；所述的反应的压力为1～50atm；
步骤（2）中，当从化合物5制备化合物1时，通过化合物5与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物1；当从化合物5的醋酸盐制备化合物1时，通过化合物5的醋酸盐与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氢源的用量为化合物4的摩尔量的1倍以上；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物5的醋酸盐由下列方法制得：水和/或有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，化合物4进行脱苄基反应，反应完成后，将制得的化合物5和醋酸成盐，即可；其中，所述的催化剂为钯碳、铂碳、三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种；催化剂与化合物4的摩尔比为0.005～0.5；所述的氢源为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种；氢源的用量为化合物4的摩尔量的1倍以上；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲苯、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为0～100℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：溶剂中，化合物2和化合物3进行成环反应，即可；
Figure FDA0000381994310000021
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，化合物2与化合物3进行成环反应，即制得化合物4。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2的用量为化合物3的摩尔量的1～10倍；所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物2的摩尔量的1～10倍；所述的有机惰性溶剂选自碳链长度为C1～C4的醇、酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种；所述的反应的温度为-78℃～100℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：在溶剂中或无溶剂条件下，(S)-环氧氯丙烷与二苄基胺进行亲核开环反应，即可；
Figure FDA0000381994310000022
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下，(S)-环氧氯丙烷和二苄基胺在路易斯酸的作用下，进行亲核开环反应，即制得化合物2。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自氯化锂、溴化锂、氯化钙、氢氧化锂、氯化锌、氯化锡和氯化铁中的一种或多种；所述的路易斯酸的用量为二苄基胺的摩尔量的0.01～3倍；所述的(S)-环氧氯丙烷的用量为二苄基胺的摩尔量的1倍以上；所述的有机惰性溶剂选自碳链长度为C1～C4的醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种；所述的反应的温度为0℃～120℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
10.如式2所示的制备化合物1的中间体化合物；
11.如式5所示的化合物的醋酸盐；
Figure FDA0000381994310000032
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2690100A1 (en) * 2010-08-11 2014-01-29 Synhton B.V. Process for making linezolid
EP2705028B1 (en) * 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
CN102267956B (zh) * 2011-06-15 2016-06-08 常州亚邦制药有限公司 1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途
CN102351807B (zh) * 2011-09-03 2015-04-29 四川大学 二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
CN103012388B (zh) * 2011-09-20 2016-01-20 联化科技(上海)有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
CN102887871B (zh) * 2012-09-26 2015-12-02 苏州敬业医药化工有限公司 3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法
EP2917189B1 (en) 2012-11-09 2016-08-17 Synthon BV Process for making linezolid
CN102898394A (zh) * 2012-11-09 2013-01-30 重庆医科大学 一种利奈唑胺的制备方法
WO2014174522A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of linezolid using novel intermediates
WO2015068121A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions
CN105111160B (zh) * 2015-09-11 2017-04-12 浙江新东港药业股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
CN110156709A (zh) * 2019-05-29 2019-08-23 深圳万乐药业有限公司 一种利奈唑胺中间体的制备方法
CN110194750A (zh) * 2019-06-19 2019-09-03 四川美大康华康药业有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法
CN110483431A (zh) * 2019-09-04 2019-11-22 桂林南药股份有限公司 利奈唑胺杂质化合物、其制备方法以及其应用
CN114950558B (zh) * 2021-02-22 2023-08-11 陕西师范大学 联哌啶骨架四齿含氮锰催化剂及其催化碳氢分子苄基位选择性氧化的方法
CN115028582B (zh) * 2022-06-23 2024-04-12 曲靖师范学院 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008754A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
WO2007116284A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for preparing linezolid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
HUP0004388A3 (en) 1997-11-07 2001-10-29 Upjohn Co Process for the preparation of oxazolidinones, intermediates and preparation thereof
JP2003206282A (ja) * 2002-01-07 2003-07-22 Daiso Co Ltd オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法
CN100369909C (zh) 2004-03-23 2008-02-20 中国科学院上海药物研究所 N-[4（r）－（1，3－二噁烷基）甲基]苯胺、制备方法和用途
ES2294494T3 (es) * 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
CN1772750A (zh) 2005-11-15 2006-05-17 郑州大学 （r）－n－（3－氟－4－吗啉苯基）－噁唑酮－5－甲基醇制备工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008754A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
WO2007116284A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for preparing linezolid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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