CN102307866A - 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 - Google Patents

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CN102307866A CN2010800070038A CN201080007003A CN102307866A CN 102307866 A CN102307866 A CN 102307866A CN 2010800070038 A CN2010800070038 A CN 2010800070038A CN 201080007003 A CN201080007003 A CN 201080007003A CN 102307866 A CN102307866 A CN 102307866A
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Abstract

本发明公开了一种利奈唑胺(化合物1)的制备方法，其包含下列步骤：(1)溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5或其醋酸盐；(2)溶剂中，将步骤(1)制得的化合物5或其醋酸盐进行氨基的乙酰化反应，即可制得化合物1。本发明还公开了制备化合物1的中间体以及化合物5的醋酸盐。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。

Description

一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法及其中间体， 具体的涉及一种利奈唑胺 的制备方法及其中间体。 背景技术
利奈唑胺， 英文名称为 Linezolid, 化学名称为 (^-N-^-O氟 -4-(4-吗啉 基苯基 )-2-氧代 -5-唑啉基]甲基 } -乙酰胺， 其结构式如下所示。 利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑垸酮类抗生素， 是由美国 Pharmacia & Upjhon公司研究开发， 2000年 4月 18日被美国 FDA批准上市。 该药可 治疗院内感染性肺炎、 皮肤及软组织感染、 社区感染性肺炎等疾病， 其疗效 已经得到临床研究证实。 另外， 利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌 药物， 且对甲氧西林耐药葡萄球菌 （MRSA)、 糖肽类耐药肠球菌、 青霉素 耐药肺炎球菌 （PRSP ) 等引起的感染也有效， 而且毒性很小， 使用安全简 便。 利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂， 与其他药物不同， 利奈唑胺不影响肽 基转移酶活性， 而是选择性结合于 50S亚单位核糖体， 由于利奈唑胺的作用 部位和方式独特， 因此不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐 药， 在体外也不易诱导产生耐药性。
目前， 利奈唑胺几条主要的合成路线如下：
1. WO 9507271
该路线的环化反应需要 -78°C低温反应和惰性气体保护等苛刻的操作条 件， 不利于工业化生产， 并且使用叠氮化钠、 高压催化加氢， 对合成设备要 求较高而且有一定的安全隐患。
2. W09924393
该路线使用剧毒的光气， 并且第二步反应中间体必须采用高真空减压蒸 馏， 产品受热易分解、 收率较低， 不利于工业化生产。
3. CN 1673224
该路线环化反应收率较低，同样使用叠氮化钠、高压催化加氢引入氨基, 不利于工业生成。 4. US2007032472
该路线第一歩反应中环氧氯丙垸与芳胺反应 99%的收率无法重复，原) 无法反应完全并且其产物 /异构体的比例约为 85: 15， 副产物分离困难。
5. CN1772750
该路线使用剧毒的光气， 高真空减压蒸馏， 后续反应还需叠氮化钠、 高 压催化加氢。
6. WO2007116284
该路线前三歩反应收率偏低， 给降低成本带来很大压力,
7. Organic Letters, 2003, 5, 963
该路线的偶联反应的收率不高， 手性原料合成繁琐， 并且也需使用叠 化钠、 高压催化加氢。
对比上述七条合成路线， 普遍都是通过叠氮化钠、 高压催化加氢， 或 存在其它的一些局限性， 给利奈唑胺的工业化生产带来一定的困难。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利奈唑胺的制备方法中 操作条件苛刻、 不利于工业化生产、 对设备要求较高、 有一定的安全隐患、 收率较低、 副产物分离困难、 成本较高、 手性原料不易得和工艺繁琐等缺陷 而提供了一种利奈唑胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法手性原料 易得且价格便宜， 工艺简单， 后处理简单， 中间产物和终产物均易于纯化， 总收率较高， 纯度也较高， 易于实现工业化生产。
本发明涉及一种利奈唑胺 （化合物 1 ) 的制备方法， 其包含下列歩骤：
其中， 歩骤 （1 ) 中， 所述的脱苄基反应的方法和条件均可为本领域此 类反应的常规方法和条件， 当制备化合物 5时， 本发明优选的方法和条件如 下：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，化合物 4进行脱苄基反应， 制得化合物 5。
其中，所述的催化剂较佳的为钯碳（Pd-C)和 /或铂碳（Pt-C)，优选 Pd-C; 催化剂用量较佳的为化合物 4的摩尔量的 0.01〜0.5倍，更佳的为 0.01〜0.2倍； 所述的氢源较佳的为氢气、 水合肼、 甲酸铵、 甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的 一种或多种， 最佳的为氢气； 氢源的用量较佳的为化合物 4的摩尔量的 1倍 以上， 用量越多越好； 所述的有机惰性溶剂较佳的为低级醇、 酮溶剂、 酯溶 剂、 芳香烃和醚中的一种或多种， 更佳的为酯溶剂； 所述的低级醇较佳的为 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇和丁醇中的一种或多种； 所述的酯溶剂较佳的为 乙酸乙酯和 /或乙酸正丁酯；所述的酮溶剂较佳的丙酮；有机惰性溶剂的用量 较佳的为化合物 4的摩尔量的 1〜100倍， 优选 8〜20倍； 所述的反应的温度 较佳的为 0°C〜50°C，优选 15°C〜30°C ;所述的反应的压力较佳的为 l〜50atm， 优选 l〜5atm; 反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 优选以 TLC检测反 应物消耗完为止；
歩骤 （1 ) 中， 当制备化合物 5 的醋酸盐时， 可按常规操作， 直接将制 得的化合物 5和醋酸成盐， 本发明优选的方法和条件如下： 有机溶剂中， 在 催化剂和氢源的作用下， 化合物 4进行脱苄基反应， 反应完成后， 将制得的 化合物 5和醋酸成盐， 即可。
其中， 所述的催化剂较佳的为钯碳、 铂碳、 三溴化硼和三氟化硼中的一 种或多种， 优选钯碳； 催化剂与化合物 4的摩尔比较佳的为 0.005〜0.5， 更 佳的为 0.01〜0.2； 所述的氢源较佳的为氢气、 水合肼、 甲酸铵、 甲酸和三乙 胺甲酸共沸物中的一种或多种， 最佳的为氢气； 氢源的用量较佳的为化合物 4的摩尔量的 1倍以上， 用量越多越好； 所述的有机溶剂较佳的为水、 乙酸 乙酯、 乙醇、 甲苯、 二氧六环和二氯甲垸中的一种或多种， 优选乙酸乙酯； 溶剂与化合物 4的体积质量比较佳的为 l〜200ml/g;所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止，一般为 1〜96小时;所述的反应的温度较佳的为 0〜 100°C , 更佳的为 10〜60°C。
歩骤 （2) 中， 当从化合物 5制备化合物 1时， 所述的氨基的乙酰化反 应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 如可以通过化合 物 5与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物 1， 本发明可以参照专利 WO 9507271的方法和条件制得化合物 1。
歩骤 （2) 中， 当从化合物 5的醋酸盐制备化合物 1时， 氨基的乙酰化 反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 如可以通过化 合物 5的醋酸盐与乙酰氯或者醋酸酐进行反应来制备化合物 1， 优选与醋酸 酐反应， 本发明可以参照专利 WO 9507271的方法和条件制得化合物 1。
本发明中， 所述的化合物 4可由下列方法制得： 溶剂中， 化合物 2和化 合物 3进行成环反应， 即可。
Bn
其中，所述的成环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法 和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在碱的作用下， 化合物 2与化合物 3进行成环反应， 即制得化合物 4。
其中， 所述的化合物 2的用量较佳的为化合物 3的摩尔量的 1〜10倍， 优选 1〜3倍； 所述的碱较佳的选自正丁基锂、 叔丁基锂、 氢氧化锂和叔丁醇 锂中的一种或多种，优选叔丁醇锂和 /或正丁基锂；所述的碱的用量较佳的为 化合物 2的摩尔量的 1〜10倍， 优选 2〜6倍； 所述的有机惰性溶剂较佳的选 自低级醇、 酮、 芳香烃、 醚、 卤代垸烃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙 酰胺、 二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种； 所述的反应的温度较佳为 -78°C〜100°C， 优选 -78°C〜50°C ; 反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 如 由 TLC检测反应物消耗完为止。
其中， 所述的化合物 3可参照申请号为 WO 9507271的专利方便的合成 制得。
本发明中， 所述的化合物 2可由下列方法制得： 在溶剂中或无溶剂条件 下， OS)-环氧氯丙垸与二苄基胺进行亲核开环反应， 即可。 其中，所述的亲核开环反应的方法和条件均可为本领域此类亲核开环反 应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 在有机惰性溶剂中 或无溶剂条件下， OS)-环氧氯丙垸和二苄基胺在路易斯酸的作用下， 进行亲 核开环反应， 即制得化合物 2。
其中， 所述的路易斯酸的作用是加快反应并提高反应收率， 其较佳的选 自氯化锂、 溴化锂、 氯化钙、 氢氧化锂、 氯化锌、 氯化锡和氯化铁中的一种 或多种， 优选氯化锂、 溴化锂和氯化钙中的一种或多种， 更优选溴化锂和 / 或氯化钙； 路易斯酸的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的 0.01〜3 倍， 优选 0.1-1倍；所述的 OS)-环氧氯丙垸的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的 1倍以 上， 越多越好， 也可直接选用 cs 环氧氯丙垸作为反应介质， 而省去溶剂； 所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、 酮、 酯、 芳香烃、 醚、 卤代垸烃、
Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种， 其中所述的低级醇较佳的选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇和丁醇中的一种或 多种，所述的酮较佳的为丙酮，所述的酯较佳的选自乙酸乙酯和 /或乙酸异丙 酯，所述的芳香烃较佳的选自甲苯和 /或二甲苯，所述的醚较佳的选自四氢呋 喃、 乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种， 所述的卤代垸烃较佳的选自二 氯甲垸、 氯仿和 1,2-二氯乙垸中的一种或多种； 所述的有机惰性溶剂的用量 较佳的为二苄基胺的的 1〜100 倍， 优选 8〜10 倍； 反应的温度较佳的为 0°C〜120°C， 优选 20°C〜80°C ; 反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 如 由 TLC检测反应物消耗完为止。
本发明的制备方法中， 上述各工艺歩骤的优选条件可任意组合， 即得到 本发明的各较佳实例。
本发明的制备方法中， 在反应完成之后， 只需要简单的后处理如干燥、 过滤、 浓缩、 结晶等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明还涉及一种制备化合物 1的中间体化合物 4。
本发明还涉及一种制备化合物 1的中间体化合物 2, n OH
2
本发明还涉及化合物 5的醋酸盐； 化合物 5的醋酸盐纯度高、 分离容易、 不易潮解， 而且下一歩制备化合 物 1是乙酰化反应， 不会给最终产物引入新的杂质。
本发明中， 所述的 "低级醇"是指碳链长度为 (^〜 4的醇。
本发明中， Bn为苄基， Cbz为苄氧羰基。
除特殊说明外， 本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进歩效果在于：
本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜， 工艺简单， 成本较低， 后 处理简单， 中间产物和终产物均易于纯化， 总收率较高， 纯度也较高， 不仅 适合实验室少量制备， 也适合工业化大规模生产。 具体实施方式
下面用实施例来进一歩说明本发明， 但本发明并不受其限制。
本发明中， 所述的常温为 20°C〜40°C， 常压为 0.8atm〜1.2atm。 下述实施 例中如未特别说明， 均为常压反应。
实施例 1 3-氟 -4-吗啉基硝基苯的制备
吗啉 (60 g， 0.69 mol)加入 300 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺（70 g， 0.69 mol)， 滴加 3,4-二氟硝基苯 （100 g， 0.63 mol), 控制料液温度低于 50°C， 1 小时内滴完。 维持温度 45〜50°C反应 10小时至反应完全。 乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 烘干， 得黄色固体 138g， 收率 97%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.28 (m, 4H, CH2CH2N), 3.88 (m, 4H, CH9CH9O , 6.92 (t, 1H, ArH), 7.91 (dd, 1H, ArH), 7.99 (dd, 1H, ArH)
HPLC: 99.1%。
实施例 2 3-氟 -4-吗啉基苯胺的制备
3—氟—4-吗啉基硝基苯 (40 g， 177 mmol)、 甲酸铵 (50 g， 793 mmol)、 10% Pd-C 4.0 g加入 200 mL乙酸乙酯中， 加热至 45〜50°C反应 8h， 至反应完全。 过滤， 加水分层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除 溶剂得固体 33 g， 收率 95%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.01 (m, 4H, CH?CHZN , 3.56 (br， 2H， ArNHz 3.86 (m, 4H, CH?CHzO , 6.41 (m, 2H, ArH), 6.79 (m, 1H, ArH)
HPLC: 99.0%。
实施例 3 N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺的制备 （化合物 3)
3-氟 -4-吗啉基苯胺 （26 g， 133 mmol) 加入 200 mL丙酮中， 加入碳酸 氢钠 （17 g， 202 mmol), 水 150 mL。 料液降温至 -10〜0°C， 滴加氯甲酸苄酯 (26 g， 152 mmol), 1小时滴完。 料液自然升至室温 （25°C )， 维持反应 2 小时。料液倾至 500 mL冰水中，过滤，烘干，得类白色固体 39 g，收率 90%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.01 (m, 4H, CH2CH2N), ArNHz 3.85 (m, 4H
CH9CHzO , 5.14 (s, 2H, ArCHz) 6.93 (m, 3H, ArH), 7.35 (m, 6H, ArH, CNHC) HPLC: 98.2%, 乙酸乙酯重结晶得白色固体 37.6g， HPLC: 99.4%。 实施例 4 (S)-l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺 （39.4 g， 0.20 mol) 加入 100 mL二氯甲垸中， 搅拌 30min。 加 入 (S)-环氧氯丙垸 （21 g， 0.23 mol), 室温 （25°C ) 反应 20小时， 至反应完 全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 55 g， 收率 93 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.63 (m, 2H, CHZN , 3.25 (s, 1H, CHOH),
3.47 (q, 2H, CHZC1 , 3.53 (d, 2H, ArCH2N), 3.79 (d, 2H, ArCH2N), 3.90 (m， 1H，
CHOH), 7.27-7.36 (m,匪' ArH).
HPLC: 98.4%。
实施例 5 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol), 氯化钙（l g， 9 mmol)加入 lOOmL二氯甲 垸中， 搅拌 30min。 加入 (5)-环氧氯丙垸（21 g， 0.23 mol), 室温（30°C ) 反 应 5小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 56 g， 收率 95 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.63 (m, 2H, CHZN , 3.25 (s, 1H, CHOH), 3.47 (q, 2H, CHZC1 , 3.53 (d, 2H, ArCH2N), 3.79 (d, 2H, ArCH2N), 3.90 (m， 1H， CHOH), 7.27-7.36 (m,匪' ArH).
HPLC: 97.2%。
实施例 6 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20mol)、 溴化锂 ( 1.7 g, 20mmol)加入謂 mL乙酸 乙酯中， 搅拌 30min。 加入 (5 环氧氯丙垸 （21 g， 0.23 mol), 室温 (32°C ) 反应 2小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 53 g， 收率 90%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.63 (m, 2H, CHZN , 3.25 (s, 1H, CHOH), 3.47 (q, 2H, CHZC1 , 3.53 (d, 2H, ArCH2N), 3.79 (d, 2H, ArCH2N), 3.90 (m， 1H， CHOH), 7.27-7.36 (m,匪' ArH).
HPLC: 92.0%。
实施例 7 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺 （39.4 g， 0.20 mol)、 溴化锂 （1.7 g， 20 mmol) 加入 (5 环氧氯 丙垸（185 g， 2 mol)， 室温 （25°C ) 反应 2小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除 溶剂得无色油状物 53 g， 收率 90%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.63 (m, 2H, CHZN , 3.25 (s, 1H, CHOH), 3.47 (q, 2H, CHZC1 , 3.53 (d, 2H, ArCH2N), 3.79 (d, 2H, ArCH2N), 3.90 (m， 1H， CHOH), 7.27-7.36 (m,匪' ArH).
HPLC: 90.2%。
实施例 8 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺 （39.4 g， 0.20 mol)、 氯化钙 （1 g， 9 mmol) 加入 (5 环氧氯丙 垸（185 g， 2 mol)， 室温（33°C ) 反应 8小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶 剂得无色油状物 57 g， 收率 97 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.63 (m, 2H, CHZN , 3.25 (s, 1H, CHOH), 3.47 (q, 2H, CHZC1 . 3.53 (d, 2H, ArCH2N), 3.79 (d, 2H, ArCH2N), 3.90 (m， 1H， CHOH), 7.27-7.36 (m,匪' ArH).
HPLC: 98.2%。
实施例 9 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉 的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺（0.33 g， 1 mmol)加入 5 mL DMF (Ν,Ν- 二甲基甲酰胺） 中， 氮气抽排， 料液降温至 -10〜0°C， 滴加 2.5 mL叔丁醇锂 (2.5 mmol) 四氢呋喃溶液， 自然升至室温（25°C )搅拌 2小时。 加入 (5 1- 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇 （0.32 g， 1.1 mmol), 维持室温反应 20小时， 至 反应完全。 加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 0.42 g， 收率 88 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.83(m,2H, CHCHZN , 3.06(t,4H, CH2CH2N 3.42 (m,lH, CiLCHO), 3.64 (m, 4H, ArCH2N), 3.69 (m, IH, CHbNO), 3.88 (t,4H CH2CH2N), 4.55 (m, IH, CH2CHO), 6.91 (m, IH, ArH), 7.01 (m, IH, ArH), 7.23-7.34 (m, 11H, ArH).
HPLC: 95.6%, 用乙酸乙酯重结晶得白色晶体 0.36g， HPLC: 99.3%。 实施例 10 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， l mmol)、 叔丁醇锂 （0.19 g， 2.4 mmol)加入 10 mL四氢呋喃中， 氮气抽排， 室温搅拌 2小时。加入 (5 1- 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇 （0.32 g， 1.1 mmol), 料液升温至 60°C反应 8小 时， 至反应完全。 加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得类白色固体 0.39 g， 收率 82%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.83(m,2H, CHCHZN , 3.06(t,4H, CH2CH2N 3.42 (m,lH, CiLCHO), 3.64 (m, 4H, ArCH2N), 3.69 (m, IH, CHbNO), 3.88 (t,4H CH2CH2N), 4.55 (m, IH, CH2CHO), 6.91 (m, IH, ArH), 7.01 (m, IH, ArH), 7.23-7.34 (m, 11H, ArH).
HPLC: 96.3%。
实施例 11 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol), 叔丁醇锂 （0.19 g， 2.4 mmol)加入 10 mL二氯甲垸中，氮气抽排，室温搅拌 0.5小时。加入 (5 1- 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇（0.32 g， 1.1 mmol),料液升温至回流反应 5小时， 至反应完全。 加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得类白色固体 0.33 g， 收率 69%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.83(m,2H, CHCHZN , 3.06(t,4H, CH2CH2N 3.42 (m,lH, CiLCHO), 3.64 (m, 4H, ArCH2N), 3.69 (m, IH, CHbNO), 3.88 (t,4H CH2CH2N), 4.55 (m, IH, CH2CHO), 6.91 (m, IH, ArH), 7.01 (m, IH, ArH), 7.23-7.34 (m, 11H, ArH).
HPLC: 97.2%。
实施例 12 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol), 叔丁醇锂 （0.10 g， 1.3 mmol) 加入 10 mL四氢呋喃中， 氮气抽排， 室温搅拌 2小时 （溶液 1 )。 (S)-l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇（0.32 g， 1.1 mmol), 叔丁醇锂（0.09 g， 1.1 mmol) 加入 10 mL四氢呋喃中， 室温搅拌 2小时 （溶液 2)。 溶液 2加至溶 液 1中，料液升温至 50°C反应 5小时，至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得类白色固体 0.40 g, 收率 84%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.83(m,2H, CHCHZN , 3.06(t,4H, CH2CH2N 3.42 (m,lH, CiLCHO), 3.64 (m, 4H, ArCH2N), 3.69 (m, IH, CHbNO), 3.88 (t,4H CH2CH2N), 4.55 (m, IH, CH2CHO), 6.91 (m, IH, ArH), 7.01 (m, IH, ArH), 7.23-7.34 (m, 11H, ArH).
HPLC: 95.3%。
实施例 13 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL四氢呋喃 中， 氮气流保护， 降温至 -30°C， 滴加 2.5M 丁基锂四氢呋喃溶液 （lmL， 2.5mmol)， -30°C〜- 20°C维持反应 2小时。加入 ( -1-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2- 醇（0.32 g， 1.1 mmol), 料液缓慢升温至 60°C， 维持反应 2小时， 至反应完 全。 降温， 加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 0.32 g， 收率 67 %。 Ή NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.83(m,2H, CHCHZN , 3.06(t,4H, CH2CH2N . 3.42 (m,lH, CiLCHO), 3.64 (m, 4H, ArCH2N), 3.69 (m, 1H, CHbNO), 3.88 (t,4H CH2CH2N), 4.55 (m, 1H, CH2CHO), 6.91 (m, 1H, ArH), 7.01 (m, 1H, ArH), 7.23-7.34 (m, 11H, ArH).
HPLC: 96.2%。
实施例 14 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备
(化合物 5)
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2 mmol)、 10% (质量百分比） Pd-C 0.5 g加入 20 mL丙酮中，氮气抽排， 5Mpa 氢气反应。 室温 （25°C ) 反应 5小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得白色 固体 0.55 g， 收率 93 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.02(m,6H, CH2CH2N, CH2NH2), 3.76 (m,lH CiLCHO), 3.84(t,4H, CH2CH2N), 3.98 (m, 1H, CHbNO), 4.65(m, 1H, CH2CHO), 6.90 (t, 1H, ArH), 7.12 (dd, 1H, ArH), 7.46 (dd, 1H, ArH).
HPLC: 99.2%。
实施例 15 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备
(化合物 5)
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2mmol)、 10% (质量百分比） Pt-C 0.5 g加入 20 mL乙酸乙酯中， 氮气抽排， 通入氢气， 升温至 50°C反应 20小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得白色 固体 0.53 g， 收率 90%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.02(m,6H, CH2CH2N, CH2NH2), 3.76 (m,lH CiLCHO), 3.84(t,4H, CH2CH2N), 3.98 (m, 1H, CHbNO), 4.65(m, 1H, CH2CHO), 6.90 (t, 1H, ArH), 7.12 (dd, 1H, ArH), 7.46 (dd, 1H, ArH).
HPLC: 99.0%。
实施例 16 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备 (化合物 5)
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2 mmol), 10% (质量百分比） Pd-C 0.1 g、 甲酸铵 （1.3 g， 20 mmol) 加入 20 mL丙酮中， 氮气抽排， 加热回流反应 10小时， 至反应完全。 过滤， 加 水分层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除溶剂得白 色固体 0.52 g， 收率 88%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 3.02(m,6H, CH2C腿、 CH2NH2), 3.76 (m,lH CHaCHO), 3.84(t,4H, CH2CH2N), 3.98 (m, IH, CHbNO), 4.65(m, IH, CH2CHO), 6.90 (t, IH, ArH), 7.12 (dd, IH, ArH), 7.46 (dd, IH, ArH).
HPLC: 98.9%。
实施例 17 利奈唑胺 （Linezolid) 的制备 （化合物 1 )
(5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉 （0.3 g， 1 mmol), 醋酸酐 （0.12g， 1.2mmol)、 三乙胺 (0.5 g， 5 mmol)加入 10mL乙酸乙酯中， 室温反应 2小时， 至反应完全。 加水， 分得有机层， 饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除大部分溶剂， 冷冻结晶， 过滤得粗品。 粗品用乙酸 乙酯重结晶得利奈唑胺 0.30 g， 收率 88%。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.02(s,3H, CiLCO), 3.05(t,4H, CH2CH2N), 3.75 (m,lH, CHaCHO),3.67(m, 2H， CH2NHCO), 3.87(m, 4H, ArCHzN , 4.02 (m, IH, CHbNO), 4.76(m, IH, CH2CHO), 6.12( t, IH,腿 CO), 6.93 (t, IH, ArH), 7.18 (dd, IH, ArH), 7.46 (dd, IH, ArH).
HPLC: 99.8%。
实施例 18 利奈唑胺 （Linezolid) 的制备 （化合物 1 )
CS)-5-(二卞基氨基)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉（0.95 g， 2 mmol), 10% (质量百分比） Pd-C 0.1 g加入 20mL丙酮中， 氮气抽排， 5Mpa 氢气反应。室温反应 5小时，至反应完全。过滤，加入醋酸酐（0.24g，2.4mmol)、 三乙胺 (2.0 g， 20 mmol), 室温反应 2小时， 至反应完全。加水， 分得有机层， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除大部分溶剂， 冷冻结晶， 过 滤得粗品。 粗品用乙酸乙酯重结晶得利奈唑胺 0.51 g， 收率 75 %。
¾ NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.02(s,3H, CiLCO), 3.05(t,4H, CH2CH2N),
3.75 (m,lH, CHaCHO),3.67(m, 2H， CH2NHCO), 3.87(m, 4H, ArCHzN , 4.02
(m, IH, CHbNO), 4.76(m, IH, CH2CHO), 6.12( t, IH,腿 CO), 6.93 (t, IH, ArH),
7.18 (dd, IH, ArH), 7.46 (dd, IH, ArH).
HPLC: 99.7%。
实施例 19 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备（化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol),氢氧化锂（48mg， 2 mmol)加入 100mlN,N- 二甲基甲酰胺中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸（18.6 g， 0.2 mol) ,
0°C反应 8小时，至反应完全。过滤，蒸除溶剂得无色油状物 52g，收率 90%。 HPLC: 99.0%。
实施例 20 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备（化合物 2)
二苄胺 （39.4 g， 0.20 mol), 氯化锌 （81.6g， 0.6mol) 加入 200ml二甲 基亚砜中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸（37.2 g， 0.4 mol), 120°C 反应 8小时， 至反应完全。 过滤， 滤液加入水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并 有机相， 将有机相蒸除溶剂得无色油状物 53g， 收率 92%。 HPLC: 99.0%。
实施例 21 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备（化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol), 氯化锡 （78.3g， 0.30mol)加入 100ml丙酮 中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸 （18.6 g， 0.2 mol), 60°C反应 8 小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 55g， 收率 94%。 HPLC: 99.2%
实施例 22 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备（化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol), 氯化锂（12.6g， 0.30mol)加入 100ml甲苯 中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸 （18.6 g， 0.2 mol), 60°C反应 8 小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 52g， 收率 90%。 HPLC: 99.3%。
实施例 23 ( -l-氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol), 氯化铁（12.6g， 0.30mol)加入 100ml*** 中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸 （18.6 g， 0.2 mol), 60°C反应 8 小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 53g， 收率 92%。 HPLC: 99%。
实施例 24 氯 -3- (二卞基氨基) -丙 -2-醇的制备 （化合物 2)
二苄胺（39.4 g， 0.20 mol), 氯化铁（12.6g， 0.30mol)加入 100ml乙腈 中， 25°C搅拌 30分钟， 加入 OS)-环氧氯丙垸 （18.6 g， 0.2 mol), 60°C反应 8 小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得无色油状物 55g， 收率 94%。 HPLC: 98%。
实施例 25 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL甲醇中， 氮气流保护，降温至 -30°C，加入含 lmmol叔丁基锂的甲醇溶液， -78°C〜- 20°C 维持反应 2小时。 加入 CS 1-氯 -3- (；二卞基氨基:) -丙 -2-醇 （0.29g， 1 mmol) , 料液缓慢升温至 100°C， 维持反应 2小时， 至反应完全。 降温， 加入饱和氯 化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干 得白色固体 0.31 g， 收率 65 %。 HPLC: 99.2%。
实施例 26 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL丙酮中， 氮气流保护， 降温至 -30°C， 加入含 50mmol叔丁醇锂， -30°C〜- 20°C维持反 应 2小时。 加入 CS)-1-氯 -3- (二卞基氨基:) -丙 -2-醇（2.9g， lOmmol), 料液缓慢 升温至 60°C，维持反应 2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 285mg， 收率 60%。 HPLC: 99.2%。
实施例 27 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL甲苯中， 氮气流保护， 降温至 -30°C， 加入含 50mmol叔丁醇锂， -30°C〜- 20°C维持反 应 2小时。 加入 CS)-1-氯 -3- (；二卞基氨基：) -丙 -2-醇（1.45g， 5mmol)， 料液缓慢 升温至 60°C，维持反应 2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 285mg， 收率 60%。 HPLC: 99.2%。
实施例 28 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL二甲基亚 砜中， 氮气流保护， 降温至 -30°C， 加入含 50mmol叔丁醇锂， -30°C〜- 20°C 维持反应 2小时。 加入 CS)-1-氯 -3- (；二卞基氨基：) -丙 -2-醇（1.45g， 5mmol)， 料 液缓慢升温至 60°C， 维持反应 2小时， 至反应完全。 降温， 加入饱和氯化铵 水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白 色固体 280mg， 收率 59%。 HPLC: 99.2%。
实施例 29 (5)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑 啉的制备 （化合物 4)
N-卞氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺 （0.33 g， 1 mmol) 加入 8 mL乙腈中， 氮气流保护， 降温至 -30°C， 加入含 50mmol叔丁醇锂， -30°C〜- 20°C维持反 应 2小时。 加入 CS)-1-氯 -3- (；二卞基氨基：) -丙 -2-醇（1.45g， 5mmol)， 料液缓慢 升温至 60°C，维持反应 2小时，至反应完全。降温，加入饱和氯化铵水溶液、 乙酸乙酯， 分层。 有机层水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干得白色固体 285mg， 收率 60%。 HPLC: 99.2%。
实施例 30 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备 (化合物 5)
化合物 4 (0.95 g, 2mmol)、 10%Pd-C (0.02mmol)加入 20 mL甲醇中， 氮气抽排， 加入水合肼 （4mmol)， 0°C反应 24 小时， 至反应完全。 加水并 以乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除 溶剂得白色固体 0.52 g， 收率 88%。 HPLC: 99%。
实施例 31 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备 (化合物 5)
化合物 4 (0.95 g, 2mmol)、 10%Pd-C (0.02mmol)加入 20 mL***中， 氮气抽排， 加入甲酸 （94mg， 2mmol)， 80°C反应 2小时， 至反应完全。 加 水并以乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸除溶剂得白色固体 0.46 g， 收率 78 %。 HPLC: 99.2%。
实施例 32 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备 (化合物 5)
化合物 4 (0.95 g， 2mmol)、 10%Pd-C ( lmmol)加入 20 mL甲醇和 2 ml 水中， 氮气抽排， 加入三乙胺甲酸共沸物 （704 mg， 4mmol)， 80 °C反应 12 小时， 至反应完全。 加水并以乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得白色固体 0.49 g，收率 84%。 HPLC: 99.3%。
实施例 33 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉的制备 (化合物 5)
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2 mmol)、 10% (质量百分比） Pd-C 0.5 g加入 20 mL甲苯中，氮气抽排， 25atm 氢气反应。 室温 （25°C ) 反应 5小时， 至反应完全。 过滤， 蒸除溶剂得白色 固体 0.55 g， 收率 93 %。 HPLC: 99%。
实施例 34 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
CS)-5- ((二卞基氨基)甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉 （9.5 g， 20mmol)、 质量百分比 10 %Pd-C 1 g加入 50 mL乙酸乙酯中， 氮气抽排， 通 入氢气，升温至 50°C反应 20小时，至反应完全。过滤，滤液中滴加醋酸（1.4 g， 24mmol)， 冷却到 0°C， 过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体 6.31 g， 收率 89%。
¾ NMR (300MHz, d-DMSO) δ: 2.05(s, 3H, HOAc),2.88(m,6H, CH2C腿、 CH2NH2), 3.78 (m,lH, CiLCHO), 3.91(t,4H, CH2CH2N), 3.99 (m, 1H, CHbNO), 4.7 l(m, 1H, CH2CHO), 6.880 (t, 1H, ArH), 7.16 (dd, 1H, ArH), 7.50 (dd, 1H, ArH).
HPLC: 99.5%。
实施例 35利奈唑胺（Linezolid) 的制备 （化合物 1 )
CS)-5- (氨基甲基: )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基： )-2-氧代 -唑啉醋酸盐 （3.5 g， 10 mmol)溶于 20mL水后， 升温至 50°C， 滴加醋酸酐（0.72g， 12mmol)， 50 °C 反应 2小时， 至反应完全。 冷却到 0°C析晶， 过滤水洗干燥后用乙酸乙酯重 结晶得 Linezolid 3.0 g， 收率 88 %。
lR NMR (300MHz, CDC13) δ: 2.02(s,3H, CiLCO), 3.05(t,4H, CH2CH2N), 3.75 (m,lH, CHaCHO),3.67(m, 2H， CH2NHCO), 3.87(m, 4H, ArCHzN , 4.02 (m, 1H, CHbNO), 4.76(m, 1H, CH2CHO), 6.12( t, 1H,腿 CO), 6.93 (t, 1H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 7.46 (dd, 1H, ArH).
HPLC: 99.9%。
实施例 34 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代-唑啉醋酸 盐的制备（化合物 5的醋酸盐）
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基： )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2mmol)、 10% (质量百分比） Pt-C (0.01 mmol) 加入 20 mL乙醇中， 氮气 抽排， 通入氢气， 升温至 50°C反应 20小时， 至反应完全。 过滤， 滤液中滴 加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体， 收率 88 %。 HPLC: 99.5%。
实施例 35 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
化合物 4 ( 0.95 g, 2mmol)、 10 %Pd-C (0.02mmol) 加入 20 mL二氯甲 垸中， 氮气抽排， 加入水合肼 （4mmol)， 0°C反应 24 小时， 至反应完全。 加水并以乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤， 滤液中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固 体， 收率 87 %。 HPLC: 99%。
实施例 36 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
CS)-5- ((二卞基氨基：)甲基： )-3-(3-氟 -4-吗啉基苯基: )-2-氧代 -唑啉 （0.95 g， 2 mmol)、 10% (质量百分比) Pd-C ( lmmol)、 甲酸铵 （1.3 g， 20 mmol) 加入 20 mL二氧六环中， 氮气抽排， 加热回流反应 10小时， 至反应完全。 过滤， 加水分层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤并以乙酸乙酯洗涤得白色固体， 收率 87 %。 HPLC: 99%。
实施例 37 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
化合物 4 (0.95 g, 2mmol)、 10%Pd-C (0.02mmol)加入 20 mL甲苯中， 氮气抽排， 加入甲酸 （94mg， 2mmol)， 80°C反应 2小时， 至反应完全。 加 水并以乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤， 并以乙酸乙酯洗涤得白色 固体， 收率 86%。 HPLC: 99%。
实施例 38 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
化合物 4 (0.95 g， 2mmol)、 10 %Pd-C ( lmmol)加入 20 mL甲醇和 2 ml 水中， 氮气抽排， 加入三乙胺甲酸共沸物 （704 mg， 4mmol)， 80 °C反应 12 小时， 至反应完全。 加水并以乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤， 并 以乙酸乙酯洗涤得白色固体， 收率 86.5 %。 HPLC: 99.1%。
实施例 39 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
化合物 4 (0.95 g, 2mmol) 加入 10ml二氯甲垸中， 降温至 -10°C， 氮气 保护下， 滴加三溴化硼二氯甲垸溶液（2ml， 2mmol)， -10°C反应 3小时， 缓 慢升至室温反应 2小时， 至反应完全。 反应液倾入冰水中， 分出有几层， 水 层用 5ml二氯甲垸萃取， 合并有基层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤， 并以乙酸 乙酯洗涤得白色固体， 收率 90 %。 HPLC: 99.0%。
实施例 40 (5)-5- (氨基甲基) -3-(3-氟 -4-吗啉基苯基) -2-氧代 -唑啉醋酸盐 的制备 （化合物 5的醋酸盐）
化合物 4 ( 0.95 g， 2mmol) 加入 10ml二氯甲垸中， 降温至 0°C， 氮气 保护下， 滴加三氟化硼二氯甲垸溶液 （2ml， 2mmol)， 0°C反应 3 小时， 缓 慢升至回流反应 5小时， 至反应完全。 反应液倾入冰水中， 分出有几层， 水 层用 5ml二氯甲垸萃取， 合并有基层， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液中滴加醋酸 （2.4mmol)， 冷却到 0°C， 过滤， 并以乙酸 乙酯洗涤得白色固体， 收率 88 %。 HPLC: 98.3%。

Claims (5)

  1. 权利要求
    1、 一种如式 1所示的利奈唑胺的制备方法， 其特征在于包含下列歩骤:
    ( 1 ) 溶剂中， 将化合物 4进行脱苄基反应， 制得化合物 5或其醋酸盐；
    (2 )溶剂中， 将歩骤（1 )制得的化合物 5或其醋酸盐进行氨基的乙酰化 反应， 即制得化合物 1 ;
  2. 2、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 歩骤（1 ) 中， 所述的 化合物 5由下列方法制得： 有机惰性溶剂中， 在催化剂和氢源的作用下， 化 合物 4进行脱苄基反应， 制得化合物 5。
    3、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的催化剂为钯碳 和 /或铂碳； 所述的催化剂的用量为化合物 4的摩尔量的 0.01〜0.5倍; 所述 的氢源为氢气、水合肼、 甲酸铵、 甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种; 所述的氢源的用量为化合物 4的摩尔量的 1倍以上；所述的有机惰性溶剂为 低级醇、 酮溶剂、 酯溶剂、 芳香烃和醚中的一种或多种； 所述的反应的温度 为 0°C〜50°C ; 所述的反应的压力为 l〜50atm; 所述的反应的时间以检测反应 完全为止。
    4、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 5的醋 酸盐由下列方法制得： 有机溶剂中， 在催化剂和氢源的作用下， 化合物 4进 行脱苄基反应， 反应完成后， 将制得的化合物 5和醋酸成盐， 即可； 其中， 所述的催化剂为钯碳、 铂碳、 三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种； 催化剂 与化合物 4的摩尔比为 0.005〜0.5； 所述的氢源为氢气、 水合肼、 甲酸铵、 甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种； 氢源的用量为化合物 4的摩尔量 的 1倍以上； 所述的有机溶剂为水、 乙酸乙酯、 乙醇、 甲苯、 二氧六环和二 氯甲垸中的一种或多种； 所述的反应的时间以检测反应完全为止； 所述的反 应的温度为 0〜100°C。
  3. 5、 如权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 4由下 列方法制得： 溶剂中， 化合物 2和化合物 3进行成环反应， 即可；
  4. 6、 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 4由下 列方法制得： 有机惰性溶剂中， 在碱的作用下， 化合物 2与化合物 3进行成 环反应， 即制得化合物 4。
    7、 如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 2的用 量为化合物 3的摩尔量的 1〜10倍； 所述的碱选自正丁基锂、 叔丁基锂、 氢 氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种； 所述的碱的用量为化合物 2的摩尔量的 1-10 倍； 所述的有机惰性溶剂选自低级醇、 酮、 芳香烃、 醚、 卤代垸烃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种； 所述的反应的温度为 -78°C〜100°C ; 所述的反应的时间以检测反应完全为止。
    8、 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 2由下 列方法制得： 在溶剂中或无溶剂条件下， OS)-环氧氯丙垸与二苄基胺进行亲 核开环反应， 即可；
    9、 如权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物 2由下 列方法制得： 在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下， OS)-环氧氯丙垸和二苄基 胺在路易斯酸的作用下， 进行亲核开环反应， 即制得化合物 2。 10、 如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于： 所述的路易斯酸选自 氯化锂、 溴化锂、 氯化钙、 氢氧化锂、 氯化锌、 氯化锡和氯化铁中的一种或 多种； 所述的路易斯酸的用量为二苄基胺的摩尔量的 0.01〜3倍； 所述的 CS)- 环氧氯丙垸的用量为二苄基胺的摩尔量的 1倍以上； 所述的有机惰性溶剂选 自低级醇、 酮、 酯、 芳香烃、 醚、 卤代垸烃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲 基乙酰胺、 二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种； 所述的反应的温度为 0°C〜120°C ; 所述的反应的时间以检测反应完全为止。
  5. 11、 如式 4或 2所示的制备化合物 1的中间体化合物；
    12、 如式 5所示的化合物的醋酸盐;
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