CN102307862A - 用于治疗癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如本文所定义，其作为Bcl-2的抑制剂且可用于治疗特征为异常的细胞生长和/或失调的细胞凋亡的疾病。

Description

用于治疗癌症的化合物
本发明涉及作为促存活B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂的化合物，其可用于治疗癌症，特别是实体瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。更具体地，本发明涉及亚氨基苯并咪唑(iminobenzimidazole)化合物。
B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)家族蛋白由促细胞凋亡(促死亡)和抗细胞凋亡成员组成，且抗细胞凋亡(促存活)家族成员包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1。促存活家族成员例如与它们对应的促死亡成员结合和分离。癌症细胞经常过表达促存活Bcl-2家族成员以抑制细胞凋亡信号并促进存活或使得化疗产生抵抗。抗细胞凋亡家族蛋白成员也与许多其他疾病相关。因此，抑制促存活Bcl-2家族成员成为有吸引力的治疗干预靶点。
Bcl-2抑制剂在本领域是已知的，例如，WO2005/049593、WO2005/049594、US 2005/0159427、US 2006/0128706、US 2006/0258657、US 2007/0015787和US 2007/0072860均涉及作为Bcl-2家族抗细胞凋亡蛋白的抑制剂的化合物。这些化合物包括衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z的芳香环体系。在WO2005/049593中，Z为取代的苯基或吡啶基，且在WO2005/049594、US 2005/0159427、US 2006/0128706、US 2006/0258657、US 2007/0015787和US 2007/0072860中，Z为可与另一环稠合的苯基或杂芳基。
WO2007/040650还涉及抗细胞凋亡蛋白的抑制剂；在包括衍生自基团-SO2-NH-C(O)-苯基-哌嗪-R0的苯环的化合物的情况下，其中R0为双环基，以及SO2CF2X3，其中X3为卤素和仲胺基团。
WO2006/127364涉及类似于上述具有衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z1的苯环化合物的化合物，其中Z1为苯基或杂芳基。
Bruncko等，J.Med.Chem.，(2007)，50，641-662涉及作为Bcl-2和Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白的双重抑制剂的化合物。
本发明涉及抑制抗细胞凋亡的其他结构的化合物。
因此，在本发明的第一方面中，提供通式(I)化合物：
Figure BDA0000081702660000021
其中
X为(CH2)m，其任选被一个或多个选自甲基和乙基的取代基取代，此外，当m大于1时，所述取代基还可选自OH和卤素；
m为1至4的整数；
R1为R7、OR7、SR7、NHR7
R7为H、芳基或杂芳基，其任选被卤素、-NO2、-CN、-R8、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-C(O)NHSO2R8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)2、-NR8C(O)R8取代，
各R8独立地为H或C1-C4烷基；
Y为(CH2)n
n为1至6的整数；
R2为H、N(R9)2、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、OR9、SR9、SOR9、SO2R9或R10
各R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR11、-C(O)OR11、-C(O)R11、-N(R11)2、-(C1-C6烷基)-NH-(C1-C4烷基)C(O)NHR12和R12；
R11为H或C1-C6烷基
R12为-碳环基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基(碳环基)、-C1-C6烷基(杂环基)、-C1-C6烷基(芳基)或-C1-C6烷基(杂芳基)，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和R13
R13为-碳环基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基(碳环基)、-C1-C6烷基(杂环基)、-C1-C6烷基(芳基)或-C1-C6烷基(杂芳基)，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-碳环基，-杂环基、-芳基、-杂芳基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、O(C1-C4烷基)和C1-C4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)R14、-SR14、NO2和CN；
R14为氢或C1-C6烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、NO2、OCH3，和，(对于苯基和杂芳基来说)C1-C4烷基；
条件是：
当R1为任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-N(R8)2取代的苯基时，R2不为任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-N(R11)2取代的苯基；
当X-R1为甲基时，R2不为任选被一个或多个选自甲基、氧代、苯基和氯苯基的取代基取代的杂芳基；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药，
其用于治疗由Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症。
具体地，通式(I)化合物及其互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物和前药有用于治疗特征为异常细胞生长和/或失调的细胞凋亡的疾病。这些包括疾病和病症例如癌症，例如，间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌(carcinoma of the fallopian tubes)、子宫内膜癌、***(carcinoma of the cervix)、***癌、外阴癌(carcinoma of the vulva)、骨癌、卵巢癌、子***(cervical cancer)、结肠癌、直肠癌、***区域癌(cancer of theanal region)、胃癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、原发性或继发性中枢神经***肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、***癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***的肿瘤(neoplasma of the centralnervous system)、原发性中枢神经***淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或其组合。
本发明还涉及通式(I)化合物在制备用于治疗一个或多个上述疾病或病症的药物中的用途。
此外，本发明包括治疗一种上述疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的通式(I)化合物。
式(I)化合物可单独或与其他药物联合用于治疗一种上述病症。
类似通式的化合物是已知的，但是其不为抗细胞凋亡蛋白的抑制剂。
例如，WO 2002/088094涉及亚氨基苯并咪唑化合物，其为PAR1凝血酶受体拮抗剂。该文献提示所述化合物可用于抑制血小板聚集和对凝血酶的其他细胞响应。
WO 2003/105779涉及下式化合物：
Figure BDA0000081702660000041
其中R1和R2可为广泛的取代基。这些化合物被认为具有镇痛和麻醉活性，且可用于治疗以下病症：包括神经性疼痛、癫痫症、惊厥、脑或脊髓缺血、脑或脊髓外伤或中风。然而并未暗示所述化合物可用于治疗增殖性病症。
Figure BDA0000081702660000042
等，J.Med.Chem.，(2004)，47，2264-2275涉及亚氨基苯并咪唑化合物，并认为其为可能的抗生素。
WO 2006/074991公开了下式的亚氨基苯并咪唑化合物：
其中R1和R2均为苯基，且认为其为低传导钙(small conductancecalcium)-激活的钾通道的调节剂。这些化合物的活性被认为包括治疗癌症。
WO 2007/084728涉及以下通式的化合物：
Figure BDA0000081702660000051
取代基A、B、D、X、Y、Z、R1和R2可选自大量基团。然而，在该文献例示的所有化合物中：
i.基团X-Y-Z表示-CH2-C(O)-苯基、-CH2-C(O)-杂环基或-CH2-C(O)-NR’R”；
ii.基团X-Y-Z表示-CH2-杂环基或-CH2CH2-杂环基且基团A-B-D为甲基；或
iii.基团X-Y-Z表示-CH2CON(R)-苯基。
所述化合物被认为可用于治疗许多疾病，包括例如，肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、直肠癌和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
WO 00/77246涉及可用于作为TF拮抗剂和抗凝剂的化合物，以及鉴定可用于治疗与TF/FVIIa有关的疾病或病症(例如肿瘤转移)的化合物的方法。
WO 99/28313涉及不具有巯基部分的化合物，及其抑制法尼基(farnesyl)-蛋白转移酶。所述化合物被认为可用于治疗癌症。
Hu等，J.Pharm.Exp.Ther.，328(3)，866-872(2009)涉及命名为BEPP和BECC的化合物诱导双链RNA-依赖的蛋白激酶-依赖性细胞凋亡的用途，并提示所述化合物可用于治疗癌症。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的全饱和烃链，且其任选被一个或多个卤素原子取代。实例包括甲基、三氟甲基、乙基、1，2-二氯乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和正己基。术语“C1-C4烷基”具有相似含义，除了其是指链中具有1-4个碳原子的烷基。
术语“芳基”是指具有5-12个环碳原子的环体系，且其可包括具有芳香性的单环，或至少其中一个具有芳香性的2或3个稠合环。实例包括苯基和萘基。术语“5-或6-元芳基”和“C5-C6芳基”应具有相似解释，除了其是指具有5或6个环碳原子的环。
术语“杂芳基”是指具有5-12个环原子的环体系，其中至少一个环原子为N、O或S，且其可包括具有芳香性的单环，或至少其中一个具有芳香性的2或3个稠合环。杂芳基环体系的实例包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxyl)、苯并二氧杂环己烯(benzodioxane)、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、
Figure BDA0000081702660000061
唑、异
Figure BDA0000081702660000062
唑、苯并
Figure BDA0000081702660000063
唑、吲唑和咪唑环体系。术语“5-或6-元杂芳基”应具有相似解释，除了其是指具有5或6个环原子的环。
术语“碳环基”是指具有3-12个环碳原子的非-芳香环***，且最多为3环，其可为稠合的或桥联的。所述环体系可包括一个或多个碳-碳双键。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、十氢萘基。术语“C5-C6碳环基”应具有相似解释，除了其是指具有5或6个环原子的碳环。
术语“杂环基”是指具有5-12个环原子的非芳香环体系，至少一个环原子为N、O或S，且最多为3环，其可为稠合的或桥联的。所述环体系可包括一个或多个碳-碳双键。实例包括吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、咪唑啉、
Figure BDA0000081702660000064
唑啉、二氧杂环戊烷、二氮杂十氢喹啉和十氢异喹啉。术语“C5-C6杂环基”应具有相似解释，除了其是指具有5或6个环原子的杂环。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
通式(I)化合物的合适的药用和兽用可接受的盐包括碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、镁盐和其他金属盐以及胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐和其他熟知的碱加成盐。
如果合适，药学上可接受的盐还可包括有机酸盐，尤其是羧酸盐，包括但不局限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐(cyclopentanate)、葡庚酸盐(glucoheptanate)、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐(nicotinate)、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐(proprionate)、酒石酸盐、乳糖酸盐、新戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一烷酸盐(undecanoate)和琥珀酸盐、有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
非药用或兽用可接受的盐仍有价值作为中间体。
前药为任何共价键结合的化合物，其在体内释放根据通式(I)的有活性的母体药物。前药的实例包括烷基酯(当通式(I)化合物包括羧酸官能团时)。
在特别合适的本发明化合物中，独立地或以任一组合：
X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；
R1为R7、OR7或SR7，其中R7为如上述任选取代的芳基或杂芳基，但更经常为任选被卤素、C(O)OR8或C(O)NHSO2R8取代的苯基。
然而，在更合适的化合物中，R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素、C(O)OR8或C(O)NHSO2R8取代的苯基。卤素取代基通常在苯基的4-位，且氟为最合适的卤素取代基。C(O)OR8或C(O)NHSO2R8优选在苯基的3-或4-位。
当R7为被C(O)OR8取代的苯基时，R8优选为氢、甲基或乙基，且当R7为被C(O)NHSO2R8取代的苯基时，R8通常为甲基或乙基。
X基团的具体实例包括CH2、(CH2)2、(CH2)3和CH2CH(OH)-CH2。
在本发明的一个实施方案中，R2为基团R10，其中R10为5-或6-元芳基或杂芳基，其任选被卤素(特别是溴)、或C(O)OCH3取代。在该实施方案中，R2优选为苯基，且任一卤素取代基优选在4-位，同时C(O)OCH3取代基可在3-位。
在另一个实施方案中，R2为基团R10，其中R10为5-或6-元芳基或杂芳基，其被基团R12取代，其中R12如上定义。优选地，在该实施方案中所述基团R10为苯基、吡啶基或噻唑基。
在该实施方案的合适化合物中，R12为5-或6-元碳环或杂环基团，其任选被一个或多个包括基团R13的取代基取代；或R12为-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其任选被基团R13取代。
其中R12为被一个或多个包括基团R13的取代基取代的5-或6-元碳环或杂环基团的化合物特别适合，且其中R12为被基团R13取代的5-或6-元碳环或杂环基团的化合物尤其重要。
在特别合适的化合物中，芳基或杂芳基R10被基团R12取代，R12选自5-或6-元碳环基和杂环基，5-或6-元杂环基特别合适，尤其是哌嗪基，且特别为1，4-哌嗪基。当R12为1，4-哌嗪基时，优选任一R13取代基在4-位。
合适的R13基团包括C5-C6碳环基、C5-C6芳基、-CH2(C5-C6碳环基)和-CH2(C5-C6芳基)，碳环基和芳基的实例包括苯基和环己烯基。这些R13基团可具有一个或多个上述的取代基，特别是卤素、甲基、乙基和芳基，所述取代基又可被卤素取代。
然而，其中R13为任选取代的-CH2(C5-C6碳环基)和任选取代的-CH2(C5-C6芳基)的化合物，已经被证明比其中R13为C5-C6碳环基和C5-C6芳基的相似物更有活性，优选其中R13为任选取代的苄基或环己烯基甲基的化合物。
基团R13的合适的取代基包括一个或多个卤素或甲基。然而，更有活性的R13基团被5-或6-元芳基或杂芳基(例如苯基)取代，所述取代基又可被卤素(例如氯、氟或溴)取代。这些特别有活性的R13基团除了包括C5-C6芳基或杂芳基，还可包括一个或多个卤素或甲基取代基。
优选的R13基团的实例包括-CH2(联苯基)，例如-CH2(2-联苯基)，其任选被卤素取代，和-CH2(2-苯基-1，2-环己烯基)，其任选被一个或两个甲基取代，例如在环己烯基环的5-位，和/或任选被一个或多个卤素取代基取代。
在该实施方案的化合物中，Y通常为CH2。
用于本发明第一方面的特别合适的化合物包括：
1.1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
2.1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3.1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
4.1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
5.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
6.1-(3-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
7.1-(4-溴-苄基)-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
8.{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙酯；
9.1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
10.1-(3-氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
11.1-(3，4-二氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
12.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
13.1-(4-溴-苄基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
14.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
15.3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
16.1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
17.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
18.1-苄基-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
19.1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
20.1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
21.1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
22.1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
23.1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
24.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
25.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
26.1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
27.1-{3-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
28.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
29.1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
30.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
31.1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
32.1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
33.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
34.1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
35.1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
36.1-{2-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
37.1-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
38.1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
39.1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
40.1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
41.1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
42.1-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
43.N-(2-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
44.1-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
45.N-(4-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
46.1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
47.1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
48.1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
49.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
50.N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
51.2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；
52.1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
53.1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
54.1-{6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
55.1-{6-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
56.1-[6-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
57.1-{6-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
58.3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
59.3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
60.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
61.1-(4-溴-苄基)-5-氟-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
62.3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
63.3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
64.3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
65.3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
66.4-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
67.4-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
68.3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
69.3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯；
70.3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；
71.3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
72.3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；
73.3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
74.3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；
75.3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
76.1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
77.1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
78.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-苯氧基-丙-2-醇；
79.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-邻甲苯基氧基-丙-2-醇；
80.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-氯-苯氧基)-丙-2-醇；
81.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇；
82.1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
83.1-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
84.3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
85.3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
86.N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
87.1-苄基-3-[3-(4-溴-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
88.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
89.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
90.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮；
91.2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-呋喃-2-基-乙醇；
92.2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-苯基-乙醇；
93.1-(3-丁基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
94.1-(2-甲基-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
95.1-苄基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
96.1-(2-氟-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
97.1-苄基-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
98.1-(2-亚氨基-3-戊基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
99.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-对甲苯基氧基-丙-2-醇；
100.1-[2-亚氨基-3-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
101.1-(3-己基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
102.1-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
103.1-[3-(4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
104.1-[3-(4-叔丁基-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
105.1-[3-(4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氯-苯氧基)-丙-2-醇；
106.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙-2-醇；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
一些通式(I)化合物为新化合物，且它们包括R2为基团R10的通式(I)化合物，其中R10为被基团R12取代的5-或6-元芳基或杂芳基，其中R12如上定义，且其又被如上定义的基团R13取代。
在合适的新化合物中，R12为5-或6-元碳环或杂环基团、-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其又被如上定义的基团R13取代。
在尤其合适的化合物中，所述芳基或杂芳基R10被基团R12取代，R12选自5-或6-元碳环基和杂环基，且5-或6-元杂环基特别合适，尤其是哌嗪基且特别为1，4-哌嗪。当R12为1，4-哌嗪基时，优选R13取代基在4-位。
合适的R13基团包括C5-C6碳环基、C5-C6芳基、-CH2(C5-C6碳环基)和-CH2(C5-C6芳基)，且碳环基和芳基的实例包括苯基和环己烯基。这些R13基团可具有一个或多个如上所述的取代基，且特别为卤素、甲基、乙基和芳基，所述取代基又可被卤素取代。
然而，其中R13为任选取代的-CH2(C5-C6碳环基)和任选取代的-CH2(C5-C6芳基)的化合物，已经被证明比其中R13为C5-C6碳环基和C5-C6芳基的相似物更有活性，且优选其中R13为任选取代的苄基或环己烯基甲基的化合物。
基团R13的合适取代基包括一个或多个卤素或甲基。然而，更有活性的R13基团被5-或6-元芳基或杂芳基，例如苯基取代，其可又被卤素，例如氯、氟或溴取代。这些特别有活性的R13基团除了包括C5-C6芳基或杂芳基，还可包括一个或多个卤素或甲基。
优选的R13基团的实例包括-CH2(联苯基)，例如-CH2(2-联苯基)，其任选被卤素取代，和-CH2(2-苯基-1，2-环己烯基)，其任选被一个或两个甲基取代，例如在环己烯基环的5-位，以及任选被一个或多个卤素取代基取代。
合适地，在这些化合物中，与本发明的第一方面的化合物，独立地或以任一组合：
X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；
R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素、C(O)OR8取代的苯基。
除了本发明第二方面的新化合物外，一些用于本发明第一方面的其他化合物也是新化合物。新的本发明化合物包括：
1.1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
2.1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3.1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
4.1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
5.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
6.1-(3-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
7.1-(4-溴-苄基)-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
8.{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙酯；
9.1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
10.1-(3-氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
11.1-(3，4-二氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
12.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
13.1-(4-溴-苄基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
14.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
15.3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
16.1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
17.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
18.1-苄基-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
19.1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
20.1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
21.1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
22.1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
23.1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
24.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
25.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
26.1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
27.1-{3-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
28.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
29.1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
30.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
31.1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
32.1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
33.1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
34.1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
35.1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
36.1-{2-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
37.1-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
38.1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
39.1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
40.1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
41.1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
42.1-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
43.N-(2-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
44.1-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
45.N-(4-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
46.1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
47.1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
48.1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
49.1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
50.N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
51.2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；
52.1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
53.1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
54.1-{6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
55.1-{6-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
56.1-[6-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
57.1-{6-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
58.3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
59.3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
60.1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
61.1-(4-溴-苄基)-5-氟-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
62.3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
63.3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
64.3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
65.3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
66.4-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
67.4-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
68.3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
69.3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯；
70.3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；
71.3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
72.3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；
73.3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
74.3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；
75.3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
76.1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
77.1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
81.1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇；
82.1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
83.1-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
84.3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
85.3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
86.N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
其中，化合物5、15、18、20-33、35-38、46-47、56、62、64、69-70、73-75、77、82-83和86在本发明中是特别有用的，且优选化合物5、15、18、20-33、35-38、46-47、56、62、64、69-70、73-75、77、82-83和86。
另一组有用的化合物包括化合物18-33、35-42、44、46-49、53-57、62-64、69、70、73-75、82和83，且化合物18、23-33、35-38、49、56、62-64、69、70、73-75、82、83是特别优选。
通式(I)化合物(其中R2为N(R9)2、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、OR9、SR9、SOR9、SO2R9或基团R10，且R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR11、-C(O)OR11、-C(O)R11和-(C1-C6烷基)-NH-(C1-C4烷基)C(O)NHR12)可通过通式(II)化合物：
Figure BDA0000081702660000211
其中R1、X、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，与通式(III)化合物反应而制备：
L1-Y-R10(III)
其中R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR11、-C(O)OR11、-C(O)R11和-(C1-C6烷基)-NH-(C1-C4烷基)C(O)NHR12；
Y如通式(I)所定义；且
L1为离去基团，例如卤素特别为溴。
通式(III)化合物为已知的，且容易获得或可由已知方法合成。
该反应可在极性溶剂(例如2-丁酮)和加热的温度(例如50℃至100℃)下进行。
一些通式(II)化合物是已知的，且容易获得或可由已知方法合成。它们包括其中X为CH2且R1为H或苯基的通式(II)化合物。
其他通式(II)化合物可通过通式(IV)化合物：
Figure BDA0000081702660000212
其中R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，
与通式(V)化合物反应而合成：
R1-X-L2(V)
其中R1和X如通式(I)所定义且L2为离去基团，例如卤素基团，例如溴。
该反应可在极性有机溶剂(例如乙醇中)和在碱(例如氢氧化钾)的存在下进行。
通式(IV)和(V)化合物是已知的，且容易获得或可由已知方法合成。
通式(I)化合物可通过通式(VI)化合物：
Figure BDA0000081702660000221
其中R2、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，与如上所述的通式(V)化合物反应而合成。该反应典型地在有机溶剂，例如2-丁酮中进行。
或者，对于其中X被OH取代，且m为3或大于3的通式(I)化合物，通式(VI)化合物可与通式(VII)化合物反应：
Figure BDA0000081702660000222
其中R1和m如通式(I)所定义。
该反应典型地在极性有机溶剂，例如乙醇中进行。
这些方法特别有用于当R2为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基R10，R10任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR11、-C(O)OR11、-C(O)R11和-(C1-C6烷基)-NH-(C1-C4烷基)C(O)NHR12R10。
通式(VII)化合物是已知的，且容易获得或可通过已知方法制备。
一些通式(VI)化合物还容易获得或可通过已知方法制备。在其他情况下，通式(VI)化合物可通过如上定义的通式(IV)化合物与如上定义的通式(III)化合物反应而制备，典型地在极性有机溶剂(例如乙醇)和碱(例如氢氧化钾)的存在下进行。
或者，通式(VI)化合物可通过通式(VIII)化合物：
Figure BDA0000081702660000223
其中R2、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，与溴化氰在极性溶剂(例如乙醇)中反应而制备。
通式(VIII)化合物可通过还原通式(IX)化合物制备：
Figure BDA0000081702660000231
其中R2、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，使用任何合适的还原剂(例如铁和氯化铵)在水性溶剂(例如叔丁醇和水的混合物)中进行。
通式(IX)化合物可通过通式(X)化合物：
Figure BDA0000081702660000232
其中R2、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，且R15为卤素，尤其是氟，与通式(XI)化合物反应而制备：
R2-Y-NH2(XI)
其中R2和Y如通式(I)所定义。该反应可在极性有机溶剂(例如乙醇)且优选在惰性气氛(例如氮气)和所选溶剂的回流温度下进行。
在一些情况下，在合成通式(I)化合物期间，保护亚胺基团是有利的，例如通过将H转化为BOC。因此，通式(I)化合物还可由通式(XII)化合物制备：
Figure BDA0000081702660000233
其中R1、X、R2、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，且R16为保护基，例如BOC。
通式(I)化合物可转化为其他通式(I)化合物。例如，通式(Ia)化合物：
Figure BDA0000081702660000241
其中R1、X、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，且R2为基团R10，其中R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其被至少一个所示的卤素取代基R17取代；
可转化为通式(Ib)化合物：
Figure BDA0000081702660000242
其中R1、X、Y、R3、R4、R5和R6如通式(I)所定义，且R2为基团R10，其中R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中通式(Ia)的溴取代基被通式(I)中定义的取代基R12替换。
R17通常为溴，且可通过将通式(Ia)化合物与通式(XII)化合物反应实现转化：
R12-H  (XII)
其中R12如通式(I)所定义，但尤其为杂环基，例如哌嗪基。
该反应条件可根据起始的通式(Ia)化合物的R1、R2、X和Y基团和通式(XII)化合物中的R12基团而变化。在以下的实施例部分中给出了该类型反应的一些实例，尤其是实施例2-6、8-11、13和15。
该方法特别适合制备其中R12被通式(I)中定义的基团R13取代的通式(Ib)化合物，例如其中R12为被5-或6-元碳环基或芳基，例如环己烯基或苯基(其又被芳基例如苯基取代)取代的哌嗪基。
在一些情况下，保护起始的通式(Ia)化合物的亚胺基团是有利的。这特别适用于需要使用更强烈的反应条件的情况，例如当起始的通式(Ia)化合物为其中R10为2-溴苯基的化合物。亚氨基部分的保护基是已知的，且在例如“Protecting Croups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，published by John Wiley & Sons Inc中已进行了论述。合适的保护基包括叔丁基氨基甲酸酯(BOC)。
在另一个实施方案中，其中R1或R2具有酯取代基(即取代基C(O)OR8，对于R1，或取代基C(O)OR9或C(O)OR11，对于R2)的通式(I)化合物可通过水解转化为其中R1或R2具有羧酸取代基的通式(I)化合物。碱性水解特别适合，例如使用强碱(如氢氧化钠)。该类型的反应在下面的实施例14和16-18中例示。
其中R1具有羧酸取代基的通式(I)化合物可通过与合适的烷基磺酰胺反应转化为其中R1被C(O)NHSO2R8取代的通式(I)化合物的同等物。该类型的反应由下面的实施例20例示。
通式(I)化合物通常以药物组合物给药，且包括本发明新化合物的组合物也是新的。因此，在本发明的另一方面，提供包括本发明第二方面的化合物或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
所述载剂，或各种载剂(如果超过一种)必须为可接受的，即与组合物中的其他成分相容且对使用者无害。
所述组合物包括适合口服、直肠、鼻腔、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、含服和舌下)、***或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉注射和皮内)给药的制剂，且可通过任何制剂领域已知的方法制备。给药途径将取决于待治疗的病症的准确特性。
所述组合物可通过将如上定义的活性剂与载剂结合制备。一般而言，所述制剂可通过均匀地和充分地将活性剂与液体载剂或充分分散的固体载剂或两者结合制备，然后，若需要可塑形所述产物。本发明还涉及制备药物组合物的方法，其包括将新的通式(I)化合物与药用或兽用可接受的载剂或载体组合或结合。
本发明中用于口服给药的制剂可呈现为：分离的单位，例如胶囊、囊剂或片剂，其各含有预定量的活性剂；粉剂或颗粒剂；活性剂在水性液体或非-水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；或丸剂等。
对于用于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载剂”包括载体，例如常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载剂，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、二甲硅油液体、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。还可使用调味剂，例如薄荷、冬绿树油、樱桃香料等。如需要可加入着色剂以使剂型容易识别。片剂还可通过本领域已知的方法进行包衣。
片剂可通过压制或模制制得，任选用一种或多种助剂。压制的片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性剂(例如粉剂或颗粒剂)制得，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可通过在合适的机器中压制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制得。所述片剂任选包衣或刻痕，且可制成提供活性剂的缓释或控释的制剂。
适合口服给药的其他制剂包括在调味基质中含有活性剂的锭剂，所述基质通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶；在惰性基质中含有活性剂的软锭剂，所述基质例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶；以及在合适的液体载剂中含有活性剂的漱口水。
对于皮肤的局部应用，通式(I)或(II)化合物可制成霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或悬浮液等。可用作药物的霜剂或软膏剂制剂为本领域已知的常规制剂，例如，如标准药学教科书(如英国药典)所述。
通式(I)化合物可通过鼻腔、支气管或含服给药用于治疗呼吸道，例如，气雾剂或喷雾剂，其可以粉末的形式或以溶液或悬浮液的液滴的形式分散药理活性成份。具有粉末分散性质的药物组合物除活性成份外，通常包括沸点低于室温的液体推进剂和添加剂(需要时)，例如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。除此之外，含有药理活性成份的药物组合物溶液包括合适的推进剂，和其他溶剂和/或稳定剂(需要时)。作为推进剂的替代，也可以使用压缩空气，其可能通过适当的压缩和膨胀装置的方式获得。
肠胃外制剂通常为无菌的。
典型地，化合物的剂量将为大约0.01至100mg/kg；以使维持血浆中的药物浓度达到有效抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的浓度。通式(I)化合物的准确治疗有效剂量，以及该化合物最佳的给药途径，容易由本领域普通技术人员通过比较药物的血中浓度与具有治疗效果所需的浓度而确定。
通过以下非限制性实施例和图表更加详细地描述本发明，其中：
图1为根据荧光极化的Bcl-2：Bak(72-87)相互作用分析的示意图。
在实施例中使用以下术语。
缩写
Figure BDA0000081702660000271
分析方法
用于表征化合物的分析方法包括HPLC-MS和1H NMR。
HPLC-MS分析条件
Figure BDA0000081702660000272
Figure BDA0000081702660000281
HPLC-MS制备条件
实施例1-1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物1)的合成
根据以下方案1合成化合物1。
方案1
Figure BDA0000081702660000283
步骤11-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺的合成
在室温向1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(5.0g，37.6mmol)的EtOH(15ml)悬浮液中加入KOH(2.53g，45.1mmol)。在搅拌下反应1小时，然后加入溴苄(4.92ml，41.4mmol)，并在搅拌下反应2天。之后，将混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化，用MeOH/二氯甲烷(1.5-5％梯度)洗脱。得到1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(4.47g，50％)。HPLC-MS 224[M+1]+。
使用类似操作，用1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和合适的烷基溴化物试剂制备表1中的化合物。注意以下修改：
-1-(3-溴-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：将粗产物在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配并搅拌10分钟。之后，分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接使用。
-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：该反应搅拌7天。
-1-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：该反应在室温下搅拌3天。
-1-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：该反应搅拌2.5天。
表1
Figure BDA0000081702660000291
Figure BDA0000081702660000301
步骤21-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物1)的合成
将1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(150mg，0.67mmol)、2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(170mg，0.67mmol)和Na2CO3(71mg，0.67mmol)的EtOH(3ml)悬浮液在密封管中加热至80℃。5小时后，将反应冷却至室温并过滤。用另外的EtOH洗涤收集的固体，并将合并的滤液和洗液在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，用8％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(17mg，22％)。HPLC-MS 315[M+1]+。
使用类似操作，用1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和合适的烷基化试剂制备表2中的化合物。注意以下修改：
-对于化合物4，所用烷基化试剂为甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯。
表2
Figure BDA0000081702660000302
实施例2-1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物16)的合成
根据方案2合成标题化合物。
方案2
Figure BDA0000081702660000311
步骤11-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物5)的合成
向1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.40g，1.40mmol)的2-丁酮(30ml)溶液中加入4-溴苄基溴(0.52g，2.1mmol)。将反应加热至90℃并持续16小时。之后，将所得悬浮液冷却至室温并过滤。用另外的2-丁酮洗涤收集的固体，然后将固体在二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液之间分配。将两相混合物在室温下搅拌10分钟，然后分离有机层。用另外的二氯甲烷萃取水相，并用H2O洗涤合并的有机级分、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺，其为白色固体(0.532g，83％)。HPLC-MS 454，456[M+1]+。
使用类似操作，用表1的合适中间体和合适的烷基溴化物制备表3中的化合物。注意以下修改：
-1-(3-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺由1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和3-溴苄基溴制备
-1-(4-溴-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺由1-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和4-溴苄基溴制备
-1-(4-溴-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺由1-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和3-溴苄基溴制备
-1-(4-溴-苄基)-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺由1-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和4-溴苄基溴制备
-1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺由1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和4-溴苄基溴制备
-1-(2-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：化合物以氢溴酸盐分离得到(不使用碱性后处理)
-1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺：使用EtOH作为反应溶剂，并在反应中使用Na2CO3(3当量)
-3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯：化合物以氢溴酸盐分离得到。
表3
Figure BDA0000081702660000321
Figure BDA0000081702660000331
步骤21-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物16)的合成
在室温下用氮气向1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(80mg，0.18mmol)和4-氟苯基硼酸(37mg，0.26mmol)在3∶1的MeOH/1，4-二
Figure BDA0000081702660000332
烷(3ml)的混合物中鼓泡10分钟，然后加入2M的Na2CO3溶液(0.17ml，0.35mmol)。将悬浮液再脱气2分钟，然后加入PdCl2(dPPf)(14mg，0.02mmol)。将反应混合物密封并加热至100℃并持续16小时。之后，将悬浮液冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000333
过滤。在减压下浓缩滤液，通过制备型HPLC纯化剩余的粗产物，得到1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(30mg，36％)。HPLC-MS 470[M+1]+。
实施例3-1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物17)的合成
根据方案3所示方法合成目标化合物。
方案3
Figure BDA0000081702660000341
步骤14-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温和氮气下，向联苯-2-甲醛(5.01g，27.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.63g，30.2mmol)，然后加入冰乙酸(1.90ml，33.2mmol)。在搅拌下反应1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.65g，55.0mmol)。3小时后，加入5％NaOH溶液(～15ml)，并将混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用H2O(x2)、饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为油状物(9.9g，100％)，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS 353[M+1]+。
使用类似操作，由4′-氯-联苯-2-甲醛起始制备表4中的化合物。该化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％EtOAc/庚烷洗脱。
表4
Figure BDA0000081702660000342
步骤21-联苯-2-基甲基-哌嗪的合成
在室温下向4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.89g，28.1mmol)的二氯甲烷(112.5ml)溶液中加入TFA(37.5ml)。在搅拌下反应4.5小时，然后在减压下浓缩。向粗产物中加入H2O(20ml)，然后加入1M NaOH，接着加入5M NaOH调节pH至～8-9。用二氯甲烷(x2)萃取混合物，将合并的有机萃取液用H2O、饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-联苯-2-基甲基-哌嗪(6.55g，92％)，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS253[M+1]+。
使用类似操作，由4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯起始制备表5中的化合物。
表5
Figure BDA0000081702660000351
步骤31-(4-溴-苄基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺的合成
向1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.30g，2.04mmol)的2-丁酮(30ml)溶液中加入4-溴苄基溴(0.70g，2.81mmol)。将反应加热至90℃并搅拌30分钟。之后，将所得悬浮液冷却至室温并过滤。将收集的固体在二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液之间分配，并将混合物搅拌10分钟。分离有机层，并用另外的二氯甲烷萃取水相。合并有机级分、用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩滤液，得到1-(4-溴-苄基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺，其为白色固体(0.39g，61％)。HPLC-MS 316，318[M+1]+。
使用类似操作，由1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺起始制备表6中的化合物：
表6
Figure BDA0000081702660000361
步骤41-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物17)的合成
向脱气的1-(4-溴-苄基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(75mg，0.237mmol)的无水甲苯(2ml)溶液中加入Pd(OAc)2(20mg，0.047mmol)。用氮气向悬浮液中鼓泡10分钟，然后加入BINAP(29mg，0.047mmol)。再过2分钟后，加入1-联苯-2-基甲基-哌嗪(65mg，0.258mmol)的脱气的甲苯(2ml)溶液，然后再过2分钟后，加入Cs2CO3(1.54g，4.75mmol)，并在搅拌下反应2分钟。在整个加入过程中，氮气持续向反应混合物中鼓泡。然后将反应密封和加热至95℃并保持16小时。之后，将深红色的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。用另外的甲苯洗涤收集的固体，然后在减压下浓缩合并的滤液和洗液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化，得到1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺，其为固体(14mg，12％)。HPLC-MS 488[M+1]+，255。
使用类似操作，由1-苄基-3-(4-溴-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺起始，制备表7中的化合物：
表7
实施例4-1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物19)的合成
根据方案4制备标题化合物。
方案4
步骤11-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物19)的合成
向1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.25g，0.55mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入1-(4-氯-苄基)-哌嗪(0.16g，0.55mmol)、叔丁醇钾(216mg，1.93mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol)和BINAP(48mg，0.077mmol)。用氮气向悬浮液中鼓泡5分钟，然后将反应加热至105℃并持续24小时。之后，将混合物冷却至室温并过滤。用另外的甲苯洗涤收集的固体，然后在减压下浓缩合并的滤液和洗液。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(57mg，18％)。HPLC-MS 584[M+1]+，293。
使用类似操作，由1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺起始并使用合适的胺制备表8中的化合物。
表8
实施例5-1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物23)的合成
方案5给出了标题化合物的合成路线。
方案5
Figure BDA0000081702660000381
步骤12-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲醛的合成
向配有氮气进口、温度计和连接至含有2MNaOH溶液的洗涤器的出口的3-颈圆底烧瓶中装入无水氯仿(15ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml，32.3mmol)。在氮气下将溶液冷却至～3℃(内部温度)，然后以使得反应维持在～3℃的速度滴加三溴化磷(2.8ml，30.0mmol)。加入完成后，允许反应缓慢升温至～10℃，然后将温度升高至70℃保持30分钟。将反应冷却至室温，并经20分钟缓慢加入4，4-二甲基环己酮(1.4g，11.1mmol)。加入完成后，允许反应升温至70℃并搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至室温，并倒入4M乙酸钠的溶液(15ml)中。使用5M NaOH溶液将所得溶液的pH调节至～7，然后用庚烷(x5)萃取混合物。干燥合并的有机级分(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到2-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲醛，其为黄色油状物(1.4g，58％)。1H NMR(MeOD)δ10.05(1H，s)，2.82(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59(2H，t)，0.96(6H，s)。
步骤24-(2-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温和氮气下，向2-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲醛(1g，4.61mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入冰乙酸(0.29ml，5.1mmol)，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.94g，5.07mmol)。在搅拌下反应1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.05g，9.68mmol)。16小时后，加入5％NaOH的溶液(20ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，并用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化，使用5％EtOAc/庚烷洗脱，得到4-(2-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，73％)。1H NMR(MeOD)δ3.44(4H，br t)，3.14(2H，br s)，2.55(2H，br m)，2.40(4H，br t)，2.08(2H，br s)，1.51(2H，t)，1.48(9H，s)，0.93(6H，s)。
步骤34-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向脱气的4-(2-溴-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.36mmol)和4-氯苯基硼酸(0.78g，5.04mmol)的2∶1MeOH/1，4-二
Figure BDA0000081702660000391
烷(20ml)溶液中加入2M Na2CO3溶液(3.3ml，6.72mmol)。用氮气向混合物中鼓泡2分钟，然后加入PdCl2[dppf](200mg，0.28mmol)。将反应烧瓶密封并加热至100℃保持1小时。之后，将悬浮液冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000392
过滤。用另外的甲苯洗涤收集的固体，然后在减压下浓缩合并的滤液和洗液。通过硅胶柱色谱纯化，使用6％EtOAc/庚烷洗脱，得到4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，71％)。HPLC-MS 419，421[M+1]+。
步骤41-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪的合成
向4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.39mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(5ml)。在搅拌下反应1小时，然后在减压下浓缩。加入NaHCO3饱和溶液调节pH至～8-9，并用二氯甲烷(x2)萃取混合物。用饱和食盐水洗涤合并的萃取液、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪(0.76g，100％)。HPLC-MS 319，321[M+1]+。
步骤51-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物23)的合成
向脱气的1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(60mg，0.13mmol)的无水甲苯(2ml)溶液中加入Pd(OAc)2(0.3mg，0.7μmol)。用氮气向悬浮液中鼓泡10分钟，然后加入BINAP(8mg，11μmol)。2分钟后，加入1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪(48mg，0.14mmol)的脱气的甲苯(2ml)溶液，然后再过2分钟，加入Cs2CO3(0.86g，2.6mmol)，并将反应搅拌2分钟。整个加入过程中，用氮气持续向反应混合物中鼓泡。然后将反应密封并加热至95℃，保持2小时。之后，将反应冷却至室温并加入另外的Pd(OAc)2和BINAP。然后将反应密封并加热至95℃，再保持22小时。将混合物冷却至室温，并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000401
过滤。用另外的甲苯和二氯甲烷洗涤收集的固体，然后在减压下浓缩合并的滤液和洗液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化后，将产物再溶解于二氯甲烷中，用NaHCO3饱和溶液和H2O洗涤。分离有机相、干燥(Na2SO4)和过滤，得到1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(10mg，11％)。HPLC-MS 692[M+1]+，347(100％)。
使用类似操作和合适的溴化物和胺试剂制备表9中的化合物。注意以下修改：
-化合物28：1天后加入另外的催化剂和配体，并将反应再加热1天。使用碳酸盐树脂游离游离碱。
-化合物29：将反应在微波中于110℃加热2小时。然后加入另外的催化剂和配体，并在微波中于110℃加热50分钟。加入另外的催化剂和配体，并将反应在微波中于110℃加热另外50分钟。
-化合物32：加热4小时。
表9
Figure BDA0000081702660000402
Figure BDA0000081702660000421
实施例6-1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物35)的合成
根据方案6制备标题化合物。
方案6
Figure BDA0000081702660000422
步骤11-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物34)的合成
在室温下向1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(2.89g，10.1mmol)的2-丁酮(58ml)溶液中加入2-氯-4-氯甲基-噻唑(2.55g，15.2mmol)，然后加入溴化钾(1.20g，10.1mmol)。将反应混合物加热至95℃并保持32小时。之后，将反应冷却至室温并加入另外的溴化钾(0.30g，2.52mmol)。将反应在90℃搅拌另外22小时，然后将其冷却至室温并过滤。将收集的固体在二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液(50ml)之间分配，并分离有机层。用另外的二氯甲烷(x1)萃取水相，并用H2O、饱和食盐水洗涤合并的有机级分，干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺，其为棕色油状物(2.57g，61％)。HPLC-MS 417[M+1]+。
步骤21-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物35)的合成
向1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(30mg，0.072mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2ml)溶液中加入1-联苯-2-基甲基-哌嗪(18mg，0.072mmol)、CuI(14mg，0.072mmol)和K2CO3(15mg，0.11mmol)。将反应在微波中于190℃加热总共1.5小时。之后，将悬浮液冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000431
过滤。将收集的固体用二氯甲烷洗涤，然后用H2O洗涤合并的滤液和洗液。用另外的二氯甲烷萃取水相，然后将合并的有机级分用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液在减压下浓缩，通过制备型HPLC纯化粗产物。将产物通过在NaHCO3饱和溶液和二氯甲烷之间分配进行自由碱化。然后分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(3.6mg，8％)。HPLC-MS 633[M+1]+，317(100％)。
使用类似操作，由1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和合适的胺起始制备表10中的化合物。注意以下修改：
-化合物36：在微波中加热1小时。
-化合物37：使用催化量的CuI(0.07当量)。首先将反应在加压管中加热至120℃并保持16小时，然后在微波中于145℃加热20分钟。
表10
实施例7-1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物38)的合成
根据方案7进行标题化合物的制备。
方案7
步骤1[1-(2-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向1-(2-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺氢溴酸盐(480mg，1.05mmol)的1，4-二烷(7.5ml)和H2O(7.5ml)的溶液中加入Na2CO3(280mg，2.64mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(0.39g，1.79mmol)。将反应在40℃搅拌2.5小时，然后加热至80℃。将反应冷却至室温，在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到[1-(2-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，34％)。HPLC-MS 554，556[M+1]+。
步骤2[1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
向脱气的[1-(2-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)的无水甲苯(4ml)溶液中加入Pd(OAc)2(0.7mg，1.8μmol)。用氮气向悬浮液中鼓泡10分钟，然后加入BINAP(17mg，27μmol)。再过2分钟后，加入1-联苯-2-基甲基-哌嗪(99mg，0.36mmol)的脱气的甲苯(4ml)溶液，然后再过2分钟后，加入Cs2CO3(0.86g，2.6mmol)，并将反应搅拌2分钟。在整个加入过程中，用氮气持续向反应混合物中鼓泡。2.75小时后，将反应冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000451
过滤。通过硅胶色谱纯化，得到[1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤31-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物38)的合成
在室温下向[1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)中加入25％TFA的二氯甲烷溶液(5ml)。在搅拌下反应1小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，然后在NaHCO3饱和溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机相、用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(2.8mg，3％)。HPLC-MS 626[M+1]+，324。
实施例8-1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物39)的合成
根据方案8所示合成标题化合物。
方案8
Figure BDA0000081702660000452
步骤14-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛的合成
向1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.96g，3.36mmol)的2-丁酮(50ml)溶液中加入4-溴甲基苯甲醛(1.0g，5.03mmol)。将反应加热至回流并保持48小时。之后，将悬浮液冷却至室温并过滤。用另外的2-丁酮洗涤收集的固体，然后干燥，得到4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛氢溴酸盐(0.80g，49％)，其为黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS 404[M+1]+。
步骤21-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物39)的合成
向1-(4-氯-苄基)-哌嗪(70mg，0.33mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛氢溴酸盐(0.20g，0.41mmol)、氰基硼氢化钠(31mg，0.49mmol)、H2O(1商)和冰乙酸(0.068ml)。将反应加热至55℃并保持6小时。之后，将混合物冷却至室温并搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，然后在1N HCl和EtOAc之间分配。除去有机层，并使用10％K2CO3碱化水相。用EtOAc萃取碱性水相。干燥有机层(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，使用MeOH/二氯甲烷洗脱，得到1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(23mg，11％)。HPLC-MS 598[M+1]+，300。
使用类似操作，由4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛起始并使用合适的胺制备表11中的化合物。
表11
Figure BDA0000081702660000461
Figure BDA0000081702660000471
实施例9-1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物48)的合成
通过方案9所示方法合成化合物48。
方案9
步骤11-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物48)的合成
在室温下向4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛氢溴酸盐(0.39g，0.81mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.322g，1.52mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物中加入1-(2-氯-苄基)-哌嗪(0.20g，0.95mmol)。在搅拌下反应8小时，然后用NaHCO3饱和溶液、H2O洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。通过色谱纯化，得到1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(90mg，19％)。HPLC-MS 598[M+1]+，300。
使用类似操作，由4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛起始并使用合适的胺制备表12中的化合物。
表12
Figure BDA0000081702660000481
实施例10-N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺(化合物50)的合成
根据方案10制备标题化合物。
方案10
Figure BDA0000081702660000482
步骤1[(3-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(0.5g，2.85mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入3-氯苯胺(0.43g，3.42mmol)、HOBt(0.58g，4.28mmol)、EDC(1.10g，5.7mmol)和N-甲基吗啉(0.43g，4.28mmol)。在搅拌下反应5小时，然后用1M KHSO4、10％NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到[(3-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，86％)。HPLC-MS 284，286[M+1]+。
使用类似操作，由N-叔-丁氧基羰基甘氨酸和合适的苯胺起始制备表13中的化合物。
表13
Figure BDA0000081702660000491
步骤22-氨基-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺的合成
在室温下向[(3-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，2.46mmol)的合成中加入HCl的1，4-二
Figure BDA0000081702660000492
烷溶液(10ml)。将反应在室温下搅拌16小时，然后过滤。收集的固体为2-氨基-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺盐酸盐(0.6g，100％)。HPLC-MS 184，186[M+1]+。
使用类似操作制备表14中的化合物。
表14
Figure BDA0000081702660000493
步骤3N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺(化合物50)的合成
将4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛氢溴酸盐(0.25g，0.52mmol)、2-氨基-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(114mg，0.62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.183g，0.87mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液在0℃搅拌，然后缓慢温热至室温并保持16小时。之后，加入KHSO4饱和溶液，并将悬浮液过滤。用MeOH和H2O洗涤收集的固体，然后干燥得到N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺(50mg，17％)。HPLC-MS 572[M+1]+，287。
使用类似操作，由4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲醛和合适的胺起始制备表15中的化合物。注意以下修改：
-化合物51-通过硅胶色谱进行纯化(硅胶用三乙胺洗涤)，用MeOH/EtOAc洗脱。使用HCl的1，4-二
Figure BDA0000081702660000501
烷溶液将纯化的产物转化为HCl盐。
表15
Figure BDA0000081702660000502
实施例11-1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物53)的合成
根据方案11制备化合物53。
方案11
Figure BDA0000081702660000503
步骤11-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物52)的合成
在室温下向1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(2.0g，7.01mmol)的2-丁酮(25ml)溶液中加入2-氯-5-氯甲基-吡啶(2.27g，14.0mmol)，然后加入NaBr(0.715g，7.01mmol)。将反应加热至90℃并保持4天。之后，将悬浮液冷却至室温并过滤。用另外的2-丁酮洗涤收集的固体，然后干燥得到1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺盐酸盐(1.6g，51％)，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS 411，413[M+1]+。
步骤21-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物53)的合成
在室温下向脱气的叔丁醇钾(41mg，0.37mmol)、Pd(OAc)2(1mg，4.5μmol)和三异丁基环膦酸酐(triisobutyl phosphatrane)(3mg，9.8μmol)的甲苯(5ml)悬浮液中加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺盐酸盐(100mg，0.22mmol)和1-苄基-哌嗪(52μl，0.29mmol)。在氮气下密封反应烧瓶，加热至80℃并保持16小时。之后，将温度升高至120℃并保持16小时。然后将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱纯化，使用EtOAc洗脱，然后转化为盐酸盐，得到1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺盐酸盐(35mg，27％)。HPLC-MS 551[M+1]+，276。
使用类似操作，由1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺起始并使用合适的胺制备表16中的化合物。注意以下修改：
-化合物54-57未转化为盐酸盐。
表16
Figure BDA0000081702660000511
实施例12-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物62)的合成
方案12给出了用于获得标题化合物的路线。
方案12
Figure BDA0000081702660000522
步骤1(4-溴-苄基)-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺的合成
在室温和氮气下向3-氟-4-硝基甲苯(0.30g，1.93mmol)的EtOH(18ml)溶液中缓慢加入4-溴苄基胺(0.36g，1.93mmol)。将反应加热至回流并保持2天。之后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物在H2O和EtOAc中分配，分离有机相、用5N HCl洗涤、干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到(4-溴-苄基)-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺(0.45g，72％)，其为黄色固体。
使用类似操作，由合适的氟硝基苯作为起始原料制备表17中的化合物。
表17
Figure BDA0000081702660000531
步骤2N-2-(4-溴-苄基)-4-甲基-苯-1，2-二胺的合成
将铁(3g，0.107mol)和氯化铵(3.5g，0.065mol)在叔丁醇∶水(5∶2，40ml)中加热至回流并保持15分钟。之后，将温度降低至50℃，并经10分钟分三次加入(4-溴-苄基)-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺(0.35g，1.09mmol)的叔丁醇(40ml)溶液。加入完成后，将反应加热至回流，然后加入另外的铁(3g，0.107mol)和氯化铵(3.5g，0.065mol)。将混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将剩余的固体在EtOAc和H2O之间分配，并分离有机相。用另外的EtOAc萃取水层，并将合并的有机级分用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，使用EtOAc：己烷(2-16％的梯度洗脱)洗脱，得到N-2-(4-溴-苄基)-4-甲基-苯-1，2-二胺(183mg，58％)。HPLC-MS 291，293[M+1]+。
使用类似操作，由表17的合适的硝基苯作为起始原料制备表18中的化合物。
表18
Figure BDA0000081702660000532
步骤31-(4-溴-苄基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺的合成
在室温下向N-2-(4-溴-苄基)-4-甲基-苯-1，2-二胺(0.20g，0.68mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入溴化氰(0.21g，2.06mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后加热至回流并保持18小时。之后，在减压下浓缩混合物，并将剩余的产物在EtOAc和氨水之间分配。分离有机相、用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。用己烷研磨剩余的固体，然后除去己烷，并干燥产物得到1-(4-溴-苄基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.16g，74％)，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS 316，318[M+1]+。
使用类似操作，由表18的合适的二胺制备表19中的化合物。
表19
步骤43-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物58)的合成
在室温下向1-(4-溴-苄基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.14g，0.44mmol)的2-丁酮(5ml)溶液中加入1-(3-溴-丙氧基)-4-氟-苯(0.15g，0.66mmol)。在搅拌下反应10分钟，然后加入另外的2-丁酮(5ml)。将混合物加热至回流并保持48小时。之后，将反应冷却至室温并加入另外的1-(3-溴-丙氧基)-4-氟-苯(0.05，0.22mmol)。然后将反应加热至回流并保持15小时。然后将其冷却至室温并过滤。干燥收集的固体，得到3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基胺氢溴酸盐(0.04g，16％)。HPLC-MS 468，470[M+1]+。
使用类似操作，用表19的中间体和4-溴苄基溴制备表20中的化合物。
表20
步骤53-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物62)的合成
将3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基胺氢溴酸盐(20mg，0.036mmol)在NaOH水溶液和EtOAc中分配。分离有机相、干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基胺(0.036mmol)。在40℃向脱气的Pd(OAc)2(0.04mg，0.16μmol)和BINAP(0.44mg，0.71mmol)的甲苯(8ml)溶液中加入1-联苯-2-基甲基-哌嗪(18mg，0.071mmol)，然后加入3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-亚基胺(0.036mmol)和叔丁醇钠(4.8mg，0.05mmol)。然后将悬浮液加热至130℃并保持20小时。之后，将混合物过滤，然后将滤液在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相并在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化，得到3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(2.5mg，11％)。HPLC-MS 640[M+1]+，320(100％)。
使用类似操作，由3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺和合适的胺起始合成表21中的化合物。
表21
Figure BDA0000081702660000561
实施例13-3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物64)的合成
方案13给出了合成化合物64的路线。
方案13
步骤13-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(化合物64)的合成
在室温和氮气下向脱气的3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.060g，0.11mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入Pd(OAc)2(0.9mg，4.0μmol)和BINAP(4.7mg，7.6μmol)。用氮气向混合物中鼓泡10分钟，然后加入脱气的1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪(49mg，0.15mmol)的甲苯(1ml)溶液。5分钟后，加入Cs2CO3(0.41g，1.27mmol)。在加入期间，氮气持续向反应中鼓泡。一旦加入完毕，将反应容器密封，然后加热至95℃并保持18小时。之后，将反应冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000571
过滤，用二氯甲烷洗涤收集的固体。在减压下浓缩合并的滤液和洗液，并通过制备型HPLC纯化粗产物。将纯化的产物在NaHCO3饱和溶液和二氯甲烷之间分配，并分离有机相。用另外的二氯甲烷萃取水层，然后将合并的有机级分用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(34mg，45％)。HPLC-MS 710[M+1]+，348。
实施例14-3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(化合物70)的合成
标题化合物的合成路线如方案14所示。
方案14
Figure BDA0000081702660000572
步骤13-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸乙酯的合成
在室温下向乙基-3-羟基苯甲酸盐(5.0g，30mmol)的丙酮(250ml)溶液中加入1-溴-3-氯-丙烷(5.67g，36mmol)和K2CO3(12.4g，90mmol)。将所得悬浮液加热至回流并保持25小时。之后，将混合物在减压下浓缩，并将所得固体在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相，并用另外的EtOAc萃取水相。将合并的有机级分用1N HCl和饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到3-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸乙酯，其为无色油状物(5.0g，68％)。
步骤23-[3-(2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯的合成
在室温下向3-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸乙酯(5.50g，22.7mmol)的DMF(150ml)溶液中加入Cs2CO3(14.8g，45.5mmol)和1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(2.75g，20.7mmol)。将反应加热至50℃并保持12小时。之后，将所得混合物冷却至室温，并在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，并用另外的EtOAc萃取水相。将合并的有机级分用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用2％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到3-[3-(2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(4.9g g，64％)。HPLC-MS 340[M+1]+。
表22中的化合物使用类似操作制得。注意以下修改：
-4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯用作烷基化试剂，且反应在4小时后完成。
表22
步骤33-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯(化合物65)的合成
向3-[3-(2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(2.45g，7.3mmol)的2-丁酮(125ml)溶液中加入4-溴苄基溴化物(2.88g，11.7mmol)。将反应加热至80℃并保持24小时。之后，将混合物冷却至室温并过滤。将收集的固体用另外的冷2-丁酮洗涤，然后干燥，得到3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯氢溴酸盐(2.5g，59％)。HPLC-MS 508，510[M+1]+。
使用类似操作，由合适的亚氨基苯并咪唑起始，制备表23中的化合物。
表23
步骤43-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯(化合物69)的合成
在室温下向3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯(0.50g，0.99mmol)、叔丁醇钠(0.26g，2.67mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(33mg，0.07mmol)和Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol)的混合物中加入脱气的1-联苯-2-基甲基-哌嗪(0.25g，0.99mmol)的甲苯(15ml)和叔丁醇(3ml)溶液。将反应加热至120℃并保持3天。之后，将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将剩余的原料在H2O和EtOAc之间分配，并分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯(42mg，6％)。HPLC-MS680[M+1]+，341。
步骤53-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(化合物70)的合成
在室温下向3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯(20mg，0.03mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1MNaOH(2ml)。将反应加热至80℃保持5小时，然后在减压下浓缩。将剩余的原料在EtOAc和H2O之间分配，分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(10mg，52％)。HPLC-MS[M+1]+ 327。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.13(2H，br s)，2.36(4H，brs)，2.87(4H，br s.)，3.39(2H，s)，3.99(2H，br s)，4.39(2H，br s)，5.24-5.55(2H，m)，6.37-6.87(3H，m)，7.09(7H，br s)，7.29-7.67(11H，m)。
实施例15-3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(化合物71)的合成
根据方案15中所示的路线合成标题化合物。
方案15
Figure BDA0000081702660000601
步骤13-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(化合物71)的合成
向1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(247mg，1.10mmol)的2-丁酮(40ml)溶液中加入3-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸乙酯(0.40g，1.65mmol)和KI(0.55g，3.32mmol)。将反应加热至85℃并保持54小时。之后，将混合物冷却至室温并过滤。在减压下浓缩滤液并与收集的固体合并，用***和石油醚洗涤、干燥，得到3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(350mg，74％)。HPLC-MS 430[M+1]+。
实施例16-3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(化合物72)的合成
根据方案16中所示的路线合成标题化合物。
方案16
Figure BDA0000081702660000611
步骤13-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(化合物72)的合成
在室温下向3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入NaOH水溶液(1ml)。将反应在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将剩余的原料在EtOAc和H2O之间分配，并加入1M KHSO4。然后过滤悬浮液，并干燥收集的固体，得到3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸(20mg，41％)。HPLC-MS 420[M+1]+。
实施例17-3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸(化合物74)的合成
根据方案17中所示的路线合成标题化合物。
方案17
Figure BDA0000081702660000612
步骤13-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(化合物73)的合成
向脱气的3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯氢溴酸盐(0.2g，0.34mmol)的无水甲苯(3ml)溶液中加入Pd(OAc)2(33mg，0.077mmol)。用氮气向悬浮液中鼓泡10分钟，然后加入BINAP(49mg，0.079mmol)。再过2分钟后，加入1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪(112mg，0.39mmol)的脱气的甲苯(3ml)溶液，然后再过2分钟，加入Cs2CO3(2.5g，7.69mmol)，并将反应搅拌2分钟。在整个加入过程中，用氮气持续向反应混合物中鼓泡。然后将反应密封并加热至95℃，保持5小时。之后，将反应冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000621
过滤。用另外的二氯甲烷洗涤收集的固体，然后在减压下浓缩合并的滤液和洗液，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(147mg，61％)。HPLC-MS 715[M+1]+，358。
步骤23-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸(化合物74)的合成
在0℃向3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯(140mg，0.20mmol)的THF(1.2ml)、MeOH(1.2ml)和H2O(0.6ml)溶液中加入LiOH.H2O(16mg，0.39mmol)。将反应温热至室温并保持20小时。之后，在减压下浓缩混合物，然后在NaHCO3饱和溶液和二氯甲烷之间分配，以调节pH至～8。分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸(15mg，11％)。HPLC-MS 686[M+1]+，344。
实施例18-3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物75)的合成
通过方案18中所示的路线合成化合物75。
方案18
Figure BDA0000081702660000631
步骤13-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯的合成
在室温下向3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯氢溴酸盐(0.15g，0.25mmol)的1，4-二
Figure BDA0000081702660000632
烷(4ml)和H2O(1ml)溶液中加入NaOH(24mg，0.60mmol)和焦碳酸二叔丁酯(128mg，0.59mmol)。将混合物搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将粗品在H2O和二氯甲烷之间分配，分离有机相、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯(155mg，100％)，其不经进一步纯化直接使用。HPLC-MS 608，610[M+1]+。
步骤23-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的合成
向3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯(155mg，0.25mmol)的THF(2ml)、MeOH(2ml)和H2O(1ml)的溶液中加入LiOH.H2O(53mg，1.27mmol)。将反应温热至40℃并保持20小时。之后，将反应冷却至室温、在减压下浓缩，然后在EtOAc和1M HCl之间分配。分离有机相，并用另外的EtOAc萃取水相。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(150mg，100％)。HPLC-MS 580，582[M+1]+。
步骤33-{3-[2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸的合成
在室温和氮气下向脱气的3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(0.15g，0.25mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入Pd(OAc)2(5mg，0.12mmol)和BINAP(30mg，0.048mmol)。用氮气向混合物中鼓泡10分钟，然后加入脱气的1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪(90mg，0.28mmol)的甲苯(1ml)溶液。5分钟后，加入Cs2CO3(0.84g，2.58mmol)。在整个加入期间，用氮气持续向反应中鼓泡。一旦加入完毕，将反应容器密封，然后加热至95℃并保持3小时。之后，将反应冷却至室温，并加入另外的Pd(OAc)2(5mg，0.12mmol)和BINAP(30mg，0.048mmol)。然后将反应加热至95℃并保持2小时。之后，将反应冷却至室温并经硅藻土
Figure BDA0000081702660000641
过滤。用二氯甲烷洗涤收集的固体，并在减压下浓缩合并的滤液和洗液。将粗产物3-{3-[2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸(290mg)不经进一步纯化直接用于下一步。HPLC-MS818，820[M+1]+。
步骤43-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物75)的合成
在室温下向3-{3-[2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸(0.15g，0.18mmol)的二氯甲烷(2.25ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。将反应在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸(8.5mg，6％)。HPLC-MS 718[M+1]+，360。
实施例19-1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(化合物82)的合成
方案19给出了用于获得标题化合物的路线。
方案19
步骤11-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(化合物76)的合成
在室温下向1-(3-溴-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(0.50g，1.66mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入2-(4-氟-苯氧基甲基)-环氧乙烷(278mg，1.66mmol)。将反应加热至回流并保持24小时。之后，加入另外的2-(4-氟-苯氧基甲基)-环氧乙烷(278mg，1.66mmol)，并将反应加热至回流并保持6小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，使用MeOH/二氯甲烷(2-5％梯度)洗脱，得到1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(361mg，46％)。HPLC-MS 470，472[M+1]+。
使用类似操作，由合适的亚氨基苯并咪唑和环氧乙烷作为起始原料制备表24中的化合物。
表24
Figure BDA0000081702660000652
Figure BDA0000081702660000661
步骤21-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(化合物82)的合成
在室温和氮气下向脱气的1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(0.100g，0.21mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入Pd(OAc)2(1mg，4.45μmol)和BINAP(5mg，8.03μmol)。用氮气向混合物中鼓泡10分钟，然后加入脱气的1-联苯-2-基甲基-哌嗪(64mg，0.25mmol)的甲苯(1ml)溶液。5分钟后，加入Cs2CO3(1.39g，4.27mmol)。在整个加入过程中，用氮气持续向反应中鼓泡。一旦加入完毕，将反应容器密封，然后加热至95℃并保持1天。之后，将反应冷却至室温并加入另外的Pd(OAc)2(1mg，4.45μmol)和BINAP(5mg，8.03μmol)。然后将反应回到95℃并保持3天。将悬浮液冷却至室温、经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤收集的固体。在减压下浓缩合并的滤液和洗液，将粗产物通过制备型HPLC纯化两次。将纯化的产物在NaHCO3饱和溶液和二氯甲烷之间分配，并分离有机相。将水层用另外的二氯甲烷萃取，然后将合并的有机级分用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和在减压下浓缩，得到1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇(10mg，7％)。HPLC-MS 642[M+1]+，322。
使用类似操作，用合适的溴化物和胺作为起始原料制备表25中的化合物。
表25
实施例20-N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺(化合物86)的合成
方案20给出了获得标题化合物的路线。
方案20
Figure BDA0000081702660000672
步骤13-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸钠盐(化合物84)的合成
在室温下向3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(0.50g，0.98mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入NaOH(71mg，1.77mmol)。搅拌反应直至TLC观察到起始原料完全消耗。之后，在减压下浓缩混合物，然后将剩余的原料悬浮于EtOAc和H2O中。过滤悬浮液，并干燥收集的固体，得到3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸钠盐(0.42g，85％)。HPLC-MS 480，482[M+1]+。
使用类似操作，用3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯制备表26中的化合物。
表26
Figure BDA0000081702660000681
步骤23-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的合成
在室温下向3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸钠盐(0.42g，0.84mmol)的1，4-二
Figure BDA0000081702660000682
烷和H2O的溶液中加入Na2CO3(185mg，1.75mmol)和焦碳酸二叔丁酯(0.95g，4.38mmol)。将反应温热至50℃并保持，直至TLC显示起始原料消耗。之后，将混合物用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。分离有机相，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用10％MeOH/氯仿洗脱，得到3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸，其为黄色固体(250mg，51％)。LCMS 580，582[M+1]+。
步骤3[1-(3-溴-苄基)-3-[3-(3-甲磺酰基氨基羰基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温和氮气下向甲磺酰胺(25mg，0.26mmol)的叔丁醇(2.5ml)和二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入EDC(99mg，0.52mmol)、DMAP(44mg，0.36mmol)和3-(3-{3-(3-溴-苄基)-2-[叔-丁氧基羰基亚氨基]-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸(150mg，0.26mmol)。将反应搅拌24小时，然后用EtOAc稀释并用KHSO4溶液洗涤。分离有机层、干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到[1-(3-溴-苄基)-3-[3-(3-甲磺酰基氨基羰基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，71％)。HPLC-MS 657，659[M+1]+。
步骤4N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺(化合物86)的合成
在室温下向[1-(3-溴-苄基)-3-[3-(3-甲磺酰基氨基羰基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)中加入HCl的MeOH溶液(5ml)。搅拌反应直至TLC观察到起始原料消耗。之后，将混合物在减压下浓缩，并通过碱性氧化铝色谱纯化，使用10％MeOH/氯仿洗脱，得到N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺(27mg，35％)。HPLC-MS 557，559[M+1]+。
除了合成的化合物外，化合物87-106(见表27)表示通过市售获得并用于生物测试中的化合物。
表27
Figure BDA0000081702660000691
Figure BDA0000081702660000701
Figure BDA0000081702660000711
Figure BDA0000081702660000721
实施例21
图1显示了用于Bcl-2抑制剂的均相HTS测试。BH3区域的相互作用基于荧光偏振。一旦与Bcl-2结合，衍生自荧光标记肽的Bak BH3区域的内在旋转扩散减少。该旋转扩散的变化可使用二维荧光强度分布分析进行定量(2D-FIDA；Kask等.2000，Biophys.J.78：1703-1713)。
合成了两个不同的衍生自肽配体的BH3区域，并随后用荧光标记：
-覆盖Bak蛋白的氨基酸72-87的16肽；该肽已经被Wang及其合作者以及Holinger及其合作者在Bcl-2蛋白结合研究中使用；Wang及其合作者报道了对于Bcl-2蛋白的平衡结合常数KD为～0.2μM；
-肽序列：GQVGRQLAIIGDDINR-N(Wang等，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97：7124-7129；Holinger等.1999，J.Biol.Chem.274：13298-13304)。
结果示于表28中，其中：
*表示IC50值＞100μM
**表示IC50值为11至100μM
***表示IC50值≤10μM
表28
Figure BDA0000081702660000731

Claims (21)

1.通式(I)化合物：
其中
X为(CH2)m，其任选被一个或多个选自甲基和乙基的取代基取代，此外，当m大于1时，所述取代基还选自OH和卤素；
m为1至4的整数；
R1为R7、OR7、SR7、NHR7
R7为H、芳基或杂芳基，其任选被卤素、-NO2、-CN、-R8、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-C(O)NHSO2R8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)2、-NR8C(O)R8取代，
各R8独立地为H或C1-C4烷基；
Y为(CH2)n
n为1至6的整数；
R2为H、N(R9)2、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、OR9、SR9、SOR9、SO2R9或R10
各R9独立地为H或C1-C6烷基；
R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-OR11、-C(O)OR11、-C(O)R11、-N(R11)2、-(C1-C6烷基)-NH-(C1-C4烷基)C(O)NHR12和R12；
R11为H或C1-C6烷基
R12为-碳环基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基(碳环基)、-C1-C6烷基(杂环基)、-C1-C6烷基(芳基)或-C1-C6烷基(杂芳基)，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和R13
R13为-碳环基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基(碳环基)、-C1-C6烷基(杂环基)、-C1-C6烷基(芳基)，或-C1-C6烷基(杂芳基)，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、-碳环基、-杂环基、-芳基、-杂芳基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、O(C1-C4烷基)和C1-C4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-N(R14)2，-NR14C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)R14、-SR14、NO2和CN；
R14为氢或C1-C6烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、NO2、OCH3，且对于苯基和杂芳基来说，还可被C1-C4烷基取代；
条件是：
当R1为任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-N(R8)2取代的苯基时，R2不为任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-N(R11)2取代的苯基；
当X-R1为甲基时，R2不为任选被一个或多个选自甲基、氧代、苯基和氯苯基的取代基取代的杂芳基；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药，
其用于治疗由Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症。
2.权利要求1的化合物，其中所述疾病或病症为癌症，例如间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子***、结肠癌、直肠癌、***区域癌、胃癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、原发性或继发性中枢神经***肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、***癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***的肿瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或上述癌症中一个或多个的组合。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中，在通式(I)化合物中，独立地或以任一组合：
X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；
R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素或C(O)OR8取代的苯基，其中R8如权利要求1所定义。
4.权利要求3的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R2为基团R10，其中R10为5-或6-元芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中，在通式(I)化合物中，所述芳基或杂芳基R10被基团R12取代，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团、-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其任选被基团R13取代，其中R13如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团，其可被一个或多个包括基团R13的取代基取代。
7.权利要求5或权利要求6的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R12为哌嗪，例如1，4-哌嗪，其任选在4-位被取代基R13取代。
8.权利要求5至7中任一项的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13为C5-C6碳环基、C5-C6芳基、-CH2(C5-C6碳环基)或-CH2(C5-C6芳基)，其中任一个任选如权利要求1所定义地被取代。
9.权利要求6至8中任一项的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13为-CH2(C5-C6碳环基)或-CH2(C5-C6芳基)，其中任一个任选被一个或多个卤素或甲基取代和/或被5-或6-元芳基或杂芳基取代，所述5-或6-元芳基或杂芳基又任选被卤素取代。
10.权利要求9的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13为-CH2(联苯基)，其任选被卤素取代，或-CH2(2-苯基-1，2-环己烯基)，其任选被一个或两个甲基取代和/或被一个或多个卤素取代基取代。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中Y为CH2。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中通式(I)化合物选自：
1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙酯；
1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3，4-二氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{3-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{2-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(2-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
1-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(4-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；
1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[6-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-5-氟-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
4-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
4-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯；
3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；
3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；
3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；
3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-苯氧基-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-邻甲苯基氧基-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-氯-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
1-苄基-3-[3-(4-溴-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮；
2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-呋喃-2-基-乙醇；
2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-苯基-乙醇；
1-(3-丁基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(2-甲基-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-氟-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-亚氨基-3-戊基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-对甲苯基氧基-丙-2-醇；
1-[2-亚氨基-3-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
1-(3-己基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-[3-(2-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
1-[3-(4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
1-[3-(4-叔丁基-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇；
1-[3-(4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氯-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙-2-醇；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
13.通式(I)化合物：
Figure FDA0000081702650000101
其中
X为(CH2)m，其任选被一个或多个选自甲基和乙基的取代基取代，此外，当m大于1时，所述取代基还可选自OH和卤素；
m为1至4的整数；
R1为R7、OR7、SR7、NHR7
R7为H、芳基或杂芳基，其任选被卤素、-NO2、-CN、-R8、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-C(O)NHSO2R8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)2、-NR8C(O)R8取代，
各R8独立地为H或C1-C4烷基；
Y为(CH2)n
n为1至6的整数；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-OR14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)R14、-SR14、NO2和CN；
R14为氢或C1-C6烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、NO2、OCH3，且对于苯基和杂芳基来说，还可被C1-C4烷基取代；且
R2为基团R10，其中R10为被基团R12取代的5-或6-元芳基或杂芳基，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团、-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其又任选被权利要求1所定义的基团R13取代；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
14.权利要求13的化合物，其中通式(I)化合物如权利要求6至11中任一项所定义。
15.权利要求13或权利要求14的化合物，其中独立地或以任一组合：
X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；
R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素、C(O)OR8取代的苯基。
16.化合物，其选自：
1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙酯；
1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3，4-二氯-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
1-(4′-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-苄基-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{3-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(2-苯基硫基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基1-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{2-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[2-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(2-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
1-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(4-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{4-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
N-(3-氯-苯基)-2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；
2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；
1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-[6-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-{6-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-溴-苄基)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-溴-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
1-(4-溴-苄基)-5-氟-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；
3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
4-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
4-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯；
3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸乙酯；
3-(3-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；
3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
3-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；
3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯；
3-[3-(3-{4-[4-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；
3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇；
1-{3-[3-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
1-{3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4-氟-苯氧基)-丙-2-醇；
3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；
N-(3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
17.权利要求13至16中任一项的化合物，其用作药物。
18.药物组合物，例如适合口服、直肠、鼻腔、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、含服和舌下)、***或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉注射和皮内)给药的组合物，其包括权利要求13至16中任一项的化合物或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1至16中任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗由Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述由Bcl-2家族抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症为癌症，例如间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子***、结肠癌、直肠癌、***区域癌、胃癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、原发性或继发性中枢神经***肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、***癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***的肿瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或上述癌症的一个或多个的组合。
21.制备权利要求13至16中任一项的通式(I)化合物的方法，其包括：
a.将通式(VI)化合物与通式(V)化合物反应：
Figure FDA0000081702650000171
其中R2如权利要求13所定义并且Y、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义，
R1-X-L2          (V)
其中R1和X如权利要求1所定义且L2为离去基团，例如卤素(例如溴)；或
b.对于其中X为被OH取代且m为3或大于3的通式(I)化合物，将上述(a)中定义的通式(VI)化合物与通式(VII)化合物反应：
Figure FDA0000081702650000172
其中R1和m如权利要求1中的通式(I)所定义；或
c.将通式(Ia)化合物通过与通式(XII)化合物反应，转化为通式(Ib)化合物
Figure FDA0000081702650000173
其中R1、X、Y、R3、R4、R5和R6如权利要求1中的通式(I)所定义且R2为基团R10，其中R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其至少被一个所示的卤素取代基R17取代；
Figure FDA0000081702650000181
其中R1、X、Y、R3、R4、R5和R6如权利要求1中的通式(I)所定义且R2为基团R10，其中R10为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中通式(Ia)的溴取代基被权利要求13所定义的取代基R12替换；
R12-H          (XII)
其中R12如权利要求13所定义。
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