CN102295685A - 一种18f标记的prgd2化合物、其药盒、药盒制备方法及应用 - Google Patents

一种18f标记的prgd2化合物、其药盒、药盒制备方法及应用 Download PDF

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一种18F标记的PRGD2化合物、其药盒、药盒制备方法及应用，涉及一种PET显像剂及制备方法和应用，属于放射性药物及核医学技术领域。所述药盒内包括NOTA-PRGD2和氯化铝，NOTA-PRGD2与氯化铝的摩尔比为（1～10）：1，采用冻干粉形式存在，初步研究表明，该药盒标记简单，操作方便，标记率高，成本低，耗时短，并且能使制备的配合物，18F-FAl-NOTA-PRGD2，具有与18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在临床上得以推广应用。

Description

一种<sup>18</sup>F标记的PRGD2化合物、其药盒、药盒制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种PET显像剂及制备方法和应用，属于放射性药物及核医学技术领域。
背景技术
正电子发射断层扫描（PET）作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动。与SPECT相比， PET分辨率高，可定量分析，具有明显优势。
18F具有接近100％的正电子效率，低正电子能量（0.64兆电子伏）和相对较短的物理半衰期（t1 / 2= 109.7分）等特点，是理想的PET显像核素。多肽具有组织渗透迅速、血液中快速清除、免疫原性低等优点，是制备PET显像剂的合适载体。目前，对肽进行18F标记的过程包括：QMA柱纯化18F、辅基 (18F-SFB 或18F-NFP)的制备及纯化，肽与辅基的耦联，HPLC纯化产品等。未见国内外有固体制剂药盒报道。
新生血管对肿瘤的生长和转移至关重要，整合素αvβ3受体在促进，维持和调节血管生成中发挥着关键作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽二聚体PRGD2与整合素αvβ3受体高度亲和，其18F标记产物适于肿瘤显像，可用于肿瘤的早期诊断和疗效监测。Chen, X等制备的18F-FPPRGD2，具有良好的肿瘤新生血管PET显像特性，已被FDA批准用于临床测试。（Chen  X ，et al，  J Nucl Med ，2007，48, 1162-1171; Chen, X., et al  Mol Imaging Biol 2010,12, 530-538;Mittra ES, et al, Radiology, 2011, 260(1):182-91.）但18F-FPPRGD2的制备繁琐，需先制备辅基18F-NFP，再与PRGD2耦联,两次梯度HPLC纯化，耗时约3h，难以在国内临床推广，其应用受到限制。
18F离子易与金属（如铝）结合， 生成的18F-铝配合物（18F-Al）可被螯合基团（如NOTA）螯合。Laverman等通过18F-Al和连接NOTA的半抗原肽进行直接反应，制得18F标记半抗原肽。该过程无须辅基的制备及其纯化（Laverman et al, J Nucl Med,2009,50:991-998）。在此基础上，本发明人提供一种一步法制备18F标记PRGD2的药盒。初步研究表明，该药盒标记简单，操作方便，标记率高，成本低，并且能使制备的配合物18F-FAl-NOTA-PRGD2，具有与18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在临床上得以推广应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的制备工艺缺陷，提供了一种药盒，其标记简单、操作方便、耗时短、标记率高、成本低，并且能使制备的配合物18F-FAl-NOTA-PRGD2具有与18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在临床上得以推广应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种18F标记的PRGD2化合物，结构式如式Ⅰ所示： 
                                                
Figure 658764DEST_PATH_IMAGE002
。
上述的18F标记的PRGD2化合物在PET显像剂制备中的应用。
一种用于18F标记PRGD2的药盒，包括NOTA-PRGD2和氯化铝，NOTA-PRGD2与氯化铝的摩尔比为（1～10）：1，优选的摩尔比为（1～5）：1。所述药盒内还可以包括醋酸-醋酸钠缓冲液。进一步地，用于18F标记PRGD2的药盒在PET显像剂制备中的应用。上述药盒制备方法用到的原料中，NOTA-PRGD2可以按照现有技术的方法合成，原料中的其他试剂均可以从市场购得。
优选地，药盒中NOTA-PRGD2和氯化铝以冻干粉形式存在。
上述药盒的制备方法，步骤如下: 将NOTA-PRGD2溶于醋酸-醋酸钠缓冲液或去离子水中；2）将氯化铝溶于醋酸-醋酸钠缓冲液或去离子水中；3）两者混合均匀；4）将步骤3）所得溶液无菌过滤后，分装于容器中，冷冻干燥即得所述药盒。所述容器优选管制抗生素瓶或塑料离心瓶。
一种利用上述药盒制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的方法是：向所述药盒中加入适量乙酸溶液或醋酸-醋酸钠缓冲液溶解，加入乙腈或乙醇和新鲜制得的18F水溶液，密闭80-120℃下反应5～20分钟，冷却；加水稀释后注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS或水冲洗柱子；用盐酸乙醇溶液或乙醇洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得18F-FAl-NOTA-PRGD2。
本发明所提供的制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒具有以下有益效果：
1．使用方法简便，更加适合临床应用
采用国产多功能氟标记模块制备18F-FPRGD2步骤繁琐，制备条件要求苛刻，需耗时3h，产率约10%-20％,需进行两次HPLC纯化，对制备人员专业技术水平的要求高，相应的设备成本也较高。采用本发明的药盒制备18F-FAl-PRGD2,操作简单，成本极低，仅需20min，产率约20-40%,无需HPLC纯化，更加适合临床应用。
2．标记率高，标记产物纯度高
本发明药盒在加入18F后反应10分钟，HPLC鉴定表明标记率即可达到20-40 %。粗产品经C18小柱分离纯化后，HPLC测定标记产品放化纯大于97%。
HPLC分析***如下：反相C18柱Φ4.6×250mm,梯度洗脱：梯度从2分钟的5%A（0.1%TFA乙腈溶液）和95%B（0.1%TFA水溶液）增加到32分钟的65%A，流速为1ml/min，保留时间为17min 。
3.本发明药盒制得的18F-FAl-NOTA-PRGD2生物性能优良
经实验验证，与现有技术的制备方法制得的18F-FPPRGD2相比，本发明药盒制备得到的18F-FAl-NOTA-PRGD2在模型鼠肿瘤中也同样有很高的摄取和很好的滞留，且具有较高的靶/非靶比值及更好的药代动力学特点，生物性能优良，完全可以满足肿瘤整合素αvβ3受体PET显像剂的要求。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是对比实验注射3.7 MBq (100 μCi) 18F-FPPRGD2后30,60,120分钟后BxPc-3肿瘤模型鼠全身衰变校正冠状microPET显像图，肿瘤位置如箭头所示；
图2是对比实验BxPc-3肿瘤、肝、肾和肌肉对18F-FPPRGD2的定量摄取值图；
图3是本发明注射3.7 MBq (100 μCi) 18F-FAl-NOTA-PRGD2后30,60,120分钟后BxPc-3肿瘤模型鼠全身衰变校正冠状microPET显像图，肿瘤位置如箭头所示；
图4是BxPc-3肿瘤、肝、肾和肌肉对本发明制备的18F-FAl-NOTA-PRGD2的定量摄取值图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
一、制备100支NOTA-RGD冻干药盒
方法1：
1）将1.6mgNOTA-RGD(R=OH)溶于10mL浓度为0.5M的醋酸钠-醋酸缓冲液中（pH4.0）；再将0.08mg AlCl3溶于10mL浓度为0.5M的醋酸钠-醋酸缓冲液（pH4.0）；将二者混合均匀；
2）将步骤1）制备的溶液无菌过滤后，分装于100支管制抗生素瓶中；将分装好的抗生素瓶通过传递窗传入冻干机冷室搁板上，关上门，按设定程序冷冻干燥24小时，压盖密封，即得本发明所用药盒。
方法2：
1）将8.0mgNOTA-RGD(R=OH)和0.08mg AlCl3分别溶于10mL去离子水中，再将二者混合均匀；
2）将步骤1）制备的溶液无菌过滤后，分装于100支管制抗生素瓶中；将分装好的抗生素瓶通过传递窗传入冻干机冷室搁板上，关上门，按设定程序冷冻干燥24小时，压盖密封，即得本发明所用药盒。
方法3：
1）将4.0mgNOTA-RGD((R=H))和0.08mg AlCl3分别溶于10mL去离子水中，再将二者混合均匀；
2）将步骤1）制备的溶液无菌过滤后，分装于100支管制抗生素瓶中；将分装好的抗生素瓶通过传递窗传入冻干机冷室搁板上，关上门，按设定程序冷冻干燥24小时，压盖密封，即得本发明所用药盒。
二、制备18F-FAl-NOTA-PRGD2
方法1：
往步骤一的方法1所得药盒中加入5%乙酸溶液20μL，再加入100μL新鲜制得的50mCi18F和200μL乙腈，密闭100℃下反应10分钟，冷却；加水稀释后注入Sep-Pak C18分离小柱，用水冲洗柱子；用1.0mL浓度为7mM的盐酸乙醇溶液洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得式Ⅱ的18F-FAl-NOTA-PRGD2：
Figure 2011101842022100002DEST_PATH_IMAGE003
。
方法2：
往步骤一的方法2所得药盒中加入浓度为0.5M的醋酸-醋酸钠缓冲液20μL（pH4.0），再加入100μL新鲜制得的50mCi18F和200μL乙醇，密闭80℃下反应20分钟，冷却；加水稀释后注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS冲洗柱子；用1mL乙醇洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得式Ⅱ的18F-FAl-NOTA-PRGD2。
方法3：
往步骤一的方法3所得药盒中加入浓度为0.5M的醋酸-醋酸钠缓冲液20μL（pH4.0），再加入100μL新鲜制得的50mCi18F和200μL乙腈，密闭120℃下反应5分钟，冷却；加水稀释后注入Sep-Pak C18分离小柱，用水冲洗柱子；用0.5mL浓度为15mM的盐酸乙醇溶液洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得式Ⅲ的18F-FAl-NOTA-PRGD2:
Figure 451271DEST_PATH_IMAGE004
。
三、步骤二的方法1所得18F-FAl-NOTA-PRGD2性能测定
1）HPLC法鉴定见前述方法；
2）体外稳定性测定：
分别将上述制得的18F-FAl-NOTA-PRGD2溶液在室温下放置不同时间（0.5,1,2,3,4小时），然后进行HPLC分析，计算放射化学纯度。实验结果表明： 18F-FAl-NOTA-PRGD2在室温下可稳定存放4小时以上，其外观和放射化学纯度无明显变化。
3）模型鼠MicroPET显像和分析：
在异氟烷麻醉下，荷人BxPc-3肿瘤裸鼠尾静脉注射约3.7MBq(100uCi) 18F-FAl-NOTA-PRGD2或18F-FPPRGD2。采用二维有序子集期望最大化（二维OSEM）算法进行图像重建，对MicroPET扫描所得全身衰变校正冠状图像勾画感兴趣区（ROI）。从多个ROI平均像素值中获得肿瘤、肌肉、肝和肾中的放射性活度并转化为MBq/mL。所得值除以注射剂量获得%ID/g（假定组织密度为1g/ml）。结果如图1-图4所示，其中，ROIs用平均 %ID/g ± SD表示。
注射后60分钟，肿瘤对18F-FPPRGD2的摄取值为2.56 ± 0.48 % ID/g (n=5)，与文献报道一致。相同时间下，肿瘤对18F-FAl-NOTA-PRGD2的摄取值为3.92 ± 0.48 % ID/g (n=5)，显著高于18F-FPPRGD2 (p < 0.05)。除了肿瘤外，早期（注射后30分钟）所有示踪剂在肾中高度浓聚，后快速排除。所有示踪剂在肝中的摄取较低。与18F-FPPRGD2相比，18F-FAl-NOTA-PRGD2在肿瘤中的清除较慢。
上述实验证明，本发明所得药盒制备得到的18F-FAl-NOTA-PRGD2具有较18F-FPPRGD2优良的生物性能，完全能够满足作为肿瘤αvβ3受体显像剂的条件，进而说明本发明所述药盒可以在临床上推广应用。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种18F标记的PRGD2化合物，结构式如式Ⅰ所示： 
Figure 2011101842022100001DEST_PATH_IMAGE002
。
2.权利要求1所述的18F标记的PRGD2化合物在PET显像剂制备中的应用。
3.一种用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒，其特征在于：所述药盒内包括NOTA-PRGD2和氯化铝，NOTA-PRGD2与氯化铝的摩尔比为（1～10）：1。
4.根据权利要求3所述的用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒，其特征在于：所述NOTA-PRGD2与氯化铝的摩尔比为（1～5）：1。
5.根据权利要求3或4所述的用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒，其特征在于：所述药盒内还包括醋酸-醋酸钠缓冲液。
6.权利要求3或4所述的用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒，其特征在于：所述NOTA-PRGD2和氯化铝以冻干粉形式存在。
7.权利要求3或4所述的用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒在PET显像剂制备中的应用。
8.权利要求6所述的用于制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的药盒的制备方法，其特征在于：步骤如下，1）将NOTA-PRGD2溶于醋酸-醋酸钠缓冲液或去离子水中；2）将氯化铝溶于醋酸-醋酸钠缓冲液或去离子水中3）两者混合均匀；4）将步骤3）所得溶液无菌过滤后，分装于容器中，冷冻干燥即得所述药盒。
9.一种利用权利要求6所述的药盒制备18F-FAl-NOTA-PRGD2的方法，其特征在于：向所述药盒中加入适量乙酸溶液或醋酸-醋酸钠缓冲液溶解，加入乙腈或乙醇和新鲜制得的18F水溶液，密闭80-120℃下反应5～20分钟，冷却；加水稀释后注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS或水冲洗柱子；用盐酸乙醇溶液或乙醇洗脱标记产品，生理盐水稀释后无菌过滤即得18F-FAl-NOTA-PRGD2。
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