CN105884867B - 18f标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于放射性药物及核医学领域，具体涉及一种18F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用。本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤显像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小；动物实验表明，所述18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比值和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂；其制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产物的放射化学纯度较高，有利于制备得到的18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂在临床上推广应用。

Description

18F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于放射性药物及核医学领域，具体涉及一种18F标记的亲和体类化合物及制备方法与应用。
背景技术
正电子发射断层扫描(PET)作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动。与 SPECT相比，PET具有分辨率高和可定量分析等明显优势。
18F具有接近100％的正电子效率、低正电子能量(0.64兆电子伏)和相对较短的物理半衰期(t1/2＝109.7min)等特点，是理想的PET显像核素。
多肽具有组织渗透迅速、血液中快速清除、免疫原性低等优点，是制备18F标记显像剂的合适载体。人类表皮生长因子受体2(human epithelial growth factor receptor-2，HER2)是结合在细胞膜表面的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游信号通路参与细胞的生长、活化和增殖过程。HER2在正常组织中表达不显著，但在乳腺癌，卵巢癌、***和肺癌等恶性肿瘤中高度表达。因此，HER2是肿瘤诊断和治疗的重要靶点。亲和体(Affibody)又称“人工抗体”，是一类基于非免疫蛋白亲和配体的新型多肽。亲合体ZHER2:342由58个氨基酸残基组成，与HER2具有特异性的结合能力，其18F标记产物适于肿瘤显像，可用于肿瘤的早期诊断和疗效监测。
目前，对亲合体进行18F标记的方法，包括以下步骤：QMA柱纯化18F、多步反应制备辅基(18F-SFB或18F-FBEM)及其纯化、耦联肽、HPLC 纯化等；该方法不仅耗时(约1～2h)、操作较复杂，而且产物中18F的总体标记率较低。18F离子易与金属(如：铝)结合，生成的18F-铝配合物(18F- Al)可被NOTA螯和。利用该原理，McBride等通过18F-Al和连接NOTA的肽进行直接反应，制得18F标记肽。该制备方法，无须辅基的制备和纯化等，制备时间缩短，且标记物具有高特异性活度。
Kramer-Marek G等制备了18F-FBEM-(ZHER2:342)，其可以作为靶向于 HER2受体的肿瘤的显像剂(Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35，1008-1018)。然而，一方面，肿瘤对上述18F-FBEM- (ZHER2:342)的摄取值较低，这导致肿瘤显像灵敏度较低；另一方面，肝脏对上述18F-FBEM-(ZHER2:342)的摄取值较高，这导致对肝脏的毒副作用较大；此外，上述18F-FBEM-(ZHER2:342)的制备方法较复杂，从而在一定程度上限制了其临床应用。
因此，研究肿瘤显像灵敏度较高、对肝脏的毒副作用较小、制备方法较简便的18F标记的靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂具有重要意义。
发明内容
为此，本发明提出一种18F标记的亲和体类化合物，并进而提供制备方法与应用。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供式(Ⅰ)所示的化合物，
R1-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg- Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala- Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
其中，R1表示的为
本发明还提供一种用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒，所述药盒的试剂包括：1～10摩尔份式(Ⅱ)所示的化合物和1摩尔份式三氯化铝，
R2-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg- Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala- Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
其中，R2表示的为
优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试剂包括：1～5摩尔份式(Ⅱ)所示的化合物和1摩尔份三氯化铝。
进一步优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试剂包括：3摩尔份式(Ⅱ)所示的化合物和1摩尔份三氯化铝。
进一步优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试剂还包括：醋酸-醋酸钠缓冲液。
进一步优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液为0.4～0.6mol/L，pH为3.0～5.0。
进一步优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液为0.5mol/L，pH为4.0。
进一步优选地，本发明上述用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，式(Ⅱ)所示的化合物和所述三氯化铝均为冻干粉。
本发明还提供一种上述药盒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将选定摩尔份的式(Ⅱ)所示的化合物溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备用；
(2)将选定摩尔份的氯化铝溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
(3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
(4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于容器中，冷冻干燥，即得。
进一步优选地，本发明上述制备方法中，所述容器为管制抗生素瓶。
本发明还提供上述制备方法制备得到的药盒。
本发明还提供上述药盒在制备式(Ⅰ)所示的化合物中的应用。
本发明还提供一种式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入乙腈和即配的18F 水溶液，在80～110℃下密闭反应5～20min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将10～50μL质量分数为2～8％的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入100～400μL乙腈和100～200μL即配的20～150mCi 18F水溶液，在 80～110℃下密闭反应5～20min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用0.2～1mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
进一步优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将20μL质量分数为5％的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入200μL乙腈和150μL即配的50mCi 18F水溶液，在100℃下密闭反应 10min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用0.5mL10mmol/L乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
本发明还提供式(Ⅰ)所示的化合物、或上述药盒在制备PET显像剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有以下优点：
(1)本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤显像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小；动物实验表明，所述18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比值和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂；
(2)本发明通过将反应原料和试剂制成药盒，通过简便的操作即可制备所述18F标记的亲合体类化合物，该制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产物的放射化学纯度较高，有利于制备得到的所述18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂在临床上推广应用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1是注射3.7MBq(100μCi)式(Ⅰ)所示的化合物30min、60min、120min后，SKOV-3移植瘤模型鼠全身衰变校正冠状microPET显像图，肿瘤位置如箭头所示；
图2是注射3.7MBq(100μCi)式(Ⅰ)所示的化合物30min、60min、 120min后，SKOV-3移植瘤模型鼠体内，肿瘤、肝脏、肾脏和肌肉对式 (Ⅰ)所示的化合物的定量摄取值，ROIs用平均％ID/g±SD表示。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明以下实施例和实验例中，式(Ⅰ)所示的化合物，
R1-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg- Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala- Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
其中，R1表示的为
式(Ⅱ)所示的化合物，可按现有技术的方法合成(Mol Imaging Biol. 2014，16(4)，578-85)，
R2-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg- Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala- Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
其中，R2表示的为
亲合体ZHER2:342的具体结构序列参见如下文献：Structural basis for high-affinity HER2 receptor binding by an engineered protein.Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America，2010，107 (34)，15039–15044。
其余试剂和溶剂均为市售品，具体试剂的浓度可按照现有技术的方法进行配置。
实施例1
本实施例用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，其试剂包括： 50nmol式(Ⅱ)所示的化合物，12nmol三氯化铝，0.5mol/L、pH为4.0的醋酸 -醋酸钠缓冲液；
该药盒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将选定摩尔的式(Ⅱ)所示的化合物溶于0.5mol/L、pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备用；
(2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.5mol/L、pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
(3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
(4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24 小时，加塞密封，即得。
本实施例式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将20μL质量分数为5％的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入200μL乙腈和150μL即配的50mCi 18F水溶液，在100℃下密闭反应 10min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用0.5mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
实施例2
本实施例用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，其试剂包括： 1nmol式(Ⅱ)所示的化合物，1nmol三氯化铝，0.4mol/L、pH为5.0的醋酸- 醋酸钠缓冲液；
该药盒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将选定摩尔的式(Ⅱ)所示的化合物溶于0.4mol/L、pH为5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备用；
(2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.4mol/L、pH为5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
(3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
(4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24 小时，加塞密封，即得。
本实施例式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将10μL质量分数为8％的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入100μL乙腈和200μL即配的20mCi 18F水溶液，在110℃下密闭反应5min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用1mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
实施例3
本实施例用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒中，其试剂包括： 5nmol式(Ⅱ)所示的化合物，1nmol三氯化铝，0.6mol/L、pH为3.0的醋酸- 醋酸钠缓冲液；
该药盒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将选定摩尔的式(Ⅱ)所示的化合物溶于0.6mol/L、pH为3.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备用；
(2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.6mol/L、pH为3.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
(3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
(4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24 小时，加塞密封，即得。
本实施例式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将50μL质量分数为2％的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入400μL乙腈和100μL即配的150mCi 18F水溶液，在80℃下密闭反应 20min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用0.2mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
实施例4
本实施例用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒与实施例1的药盒的区别仅在于：式(Ⅱ)所示的化合物为6nmol，其余试剂与实施例1相同；
本实施例药盒的制备方法与实施例1的药盒的制备方法的区别仅在于，式(Ⅱ)所示的化合物为6nmol，其余操作步骤与实施例1的药盒的制备方法相同。
本实施例式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法与实施例1式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法相同。
实施例5
本实施例用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒与实施例1的药盒的区别仅在于：式(Ⅱ)所示的化合物为9nmol，其余试剂与实施例1相同；
本实施例药盒的制备方法与实施例1的药盒的制备方法的区别仅在于，式(Ⅱ)所示的化合物为9nmol，其余操作步骤与实施例1的药盒的制备方法相同。
本实施例式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法与实施例1式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法相同。
实验例1式(Ⅰ)所示的化合物的鉴定实验
1、实验目的
检测式(Ⅰ)所示的化合物的保留时间和放射化学纯度。
2、实验方法
2.1实验仪器和试剂
Waters 515泵，紫外检测器，放射性γ检测器。
色谱柱：Phenomenex Luna C-18(4.6×250mm)分析柱。
流动相：流动相A为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，流动相B为含0.1％三氟乙酸的水溶液。
2.2实验方法
如下程序进行梯度洗脱：0-2min，A：B为5％：95％；2-32min，A：B 为5％：95％→65％：35％；流速1.0mL/min，检测波长218nm。
分别取实施例1-5制备的式(Ⅰ)所示的化合物的PBS溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定。
3、实验结果
经过实验可知，式(Ⅰ)所示的化合物的保留时间约为13min，放射化学纯度均大于95％。
实验例2式(Ⅰ)所示的化合物的体外稳定性实验
1、实验目的
检测放置不同时间后式(Ⅰ)所示的化合物的放射化学纯度。
2、实验方法
室温下，分别将实施例1-5制备的式(Ⅰ)所示的化合物的PBS溶液放置不同时间(0.5h、1h和2h)，按照实验例1的实验方法进行HPLC分析，计算放射化学纯度。
3、实验结果
经过实验可知，式(Ⅰ)所示的化合物在室温下可稳定存在4h以上，其外观和放射化学纯度无明显变化。
实验例3式(Ⅰ)所示的化合物的MicroPET显像实验
1、实验目的
通过动物实验验证和分析式(Ⅰ)所示的化合物的MicroPET显像作用。
2、实验方法
在异氟烷麻醉下，荷人卵巢癌SKOV-3肿瘤裸鼠尾静脉注射约3.7MBq (100μCi)实施例1制备的式(Ⅰ)所示的化合物。
采用二维有序子集期望最大化(二维OSEM)算法进行图像重建。每次 MicroPET扫描时，在全身衰变校正冠状图像上使用供应商提供的软件勾画感兴趣区(ROI)。从多个ROI平均像素值中获得肿瘤、肝脏、肾脏和肌肉中的放射性活度(累计)并转化为MBq/mL，所得值除以注射剂量获得％ID/g (假定组织密度为1g/mL)。
3、实验结果
实验结果如图1和图2所示。
由图1和图2可知，注射60min后，肿瘤对式(Ⅰ)所示的化合物的摄取值为16.32±3.21％ID/g，均显著高于文献(Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35，1008-1018)报道的肿瘤对18F-FBEM- (ZHER2：3422：342)的摄取值9.73±1.91％ID/g。
由图1和图2可知，注射30min后，除肿瘤外，式(Ⅰ)所示的化合物在肾脏中高度浓聚，然后快速排除。
由图1和图2可知，式(Ⅰ)所示的化合物在肝脏中的摄取值为 3.12±0.41％ID/g，显著低于文献(Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35，1008-1018)报道的肝脏对18F-FBEM-(ZHER2:342)的摄取值5.04±0.69％ID/g。
综上，本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤显像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小；动物实验表明，所述18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比值和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂；本发明通过将反应原料和试剂制成药盒，通过简便的操作即可制备所述18F标记的亲合体类化合物，该制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产物的放射化学纯度较高，有利于制备得到的所述18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂在临床上推广应用。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的化合物：
R1-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
(Ⅰ)
其中，R1表示的为
2.一种用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药盒的试剂包括：1～10摩尔份式(Ⅱ)所示的化合物和1摩尔份三氯化铝，
R2-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Gln-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys
(Ⅱ)
其中，R2表示的为
3.根据权利要求2所述的用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药盒的试剂包括：1～5摩尔份式(Ⅱ)所示的化合物和1摩尔份三氯化铝。
4.根据权利要求2或3所述的用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药盒的试剂还包括：醋酸-醋酸钠缓冲液。
5.根据权利要求4所述的用于制备式(Ⅰ)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述醋酸-醋酸钠缓冲液为0.4～0.6mol/L，pH为3.0～5.0。
6.一种权利要求4所述的药盒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将选定摩尔份的式(Ⅱ)所示的化合物溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备用；
(2)将选定摩尔份的氯化铝溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
(3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
(4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于容器中，冷冻干燥，即得。
7.权利要求3-5任一项所述的药盒在制备式(Ⅰ)所示的化合物中的应用。
8.一种式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将乙酸溶液加入至权利要求3-5任一项所述的药盒中，溶解，然后加入乙腈和即配的18F水溶液，在80～110℃下密闭反应5～20min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将10～50μL质量分数为2～8％的乙酸溶液加入至权利要求3-5任一项所述的药盒中，溶解，然后加入100～400μL乙腈和100～200μL即配的20～150mCi18F水溶液，在80～110℃下密闭反应5～20min，冷却，得反应液；
(b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用PBS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
(c)用0.2～1mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
10.式(Ⅰ)所示的化合物、或权利要求3-5任一项所述的药盒在制备PET显像剂中的应用。
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