CN102295609B - 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3h-嘧啶-4-酮类化合物、其合成方法及用途 - Google Patents

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Abstract

2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物、其合成方法及用途，属药物技术领域。化合物的结构通式如下：
Figure DSA00000519687800011
其中R为：C1-3的烷基；R’为苯环上一取代或多取代的C1-3的烷基；C1-3的烷氧基；卤素(F、Cl、Br)；OH；SO2NH2。化合物具有较高的抗HIV活性和较低的细胞毒性，其用途是作为抗艾滋病药物候选物，或者是作为不同剂型的抗HIV药物组合物的活性成分。

Description

2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物、其合成方法及用途
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物，其合成方法及用途。
背景技术
艾滋病对人类的健康和生命危害众所周知，抗HIV药物的研制无可争议地成为当今科学的前沿。目前临床使用的33种抗HIV药物大都是基于病毒本身的蛋白为靶标，主要有：抑制病毒RNA逆转录的逆转酶(reverse transcriptase，RT)抑制剂以及抑制病毒在宿主细胞装配、成熟、释放的蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和融合抑制剂等。1996年以来，由逆转录酶抑制剂加上蛋白酶抑制剂组成的高效抗逆转录病毒疗法(即HAART疗法)显现了强大的抗病毒作用，成为国际通行的艾滋病常规治疗方法。但长期用药产生的耐药突变、毒副反应、价格昂贵等因素促使各国科学家不断探索治疗艾滋病的新靶点、新药和新的治疗方案，以发展更有效的治疗措施。
以HIV逆转录酶为靶点的逆转录酶抑制剂，据其作用机理可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)两类，后者能结合到HIV逆转录酶(RT)的活性位点，通过抑制RT的活性，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更专一、有效、迅速地发挥抗病毒作用。现已上市的NNRTIs主要有奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依法韦伦(Efavirens)和依曲韦林(Etravirine)。它们与其他的抗HIV病毒药联合使用，在阻止母婴传播、接触者的预防、急性HIV感染的治疗等方面具有较好的效果。
从1989年发现第一类NNRTIs，至今已发现了50多类结构各异的NNRTIs，最近，本课题组在对二氢烷氧苄嘧啶酮类(Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines，DABO)NNRTIs的结构修饰中，以环己甲基取代DABO类衍生物的C-6苄基，设计合成了系列二氢硫烃基环己甲基嘧啶酮(Dihydro-alkylsulfanyl-cyclohexylmethyl-oxopyrimidines，S-DACOs)类似物，经体外抗HIV活性实验证明该类化合物具有高效低毒、抗耐药性等显著的优点(何严萍等，中国专利文件CN 101177413A)。本发明以S-DACOs活性化合物为先导，在保留C-6环己甲基柔性结构的基础上，利用活性NNRTIs构效关系的有效信息，对C-2、C-5进行结构修饰，以开发广谱高效、价格适中的优良抗HIV药物候选物。
发明内容
本发明旨在提供一种S-DACO类逆转录酶抑制剂2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物。
本发明的目的还在于获得上述化合物的制备方法。
本发明的目的也在于获得上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
1、本发明产品为一种2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物，是一类具有如下通式的化合物：
Figure BSA00000519688000021
其中：
R为C1-3的烷基；
R’为苯环上一取代或多取代的C1-3的烷基；C1-3的烷氧基；卤素(F、Cl、Br)；OH；SO2NH2。
2、本发明产品的制备方法为：以5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶为原料，在无水吡啶中分别与各种取代溴乙酰苯胺进行烃基化反应，引入C2-位侧链制备目标分子，其反应式如下所示：
Figure BSA00000519688000022
以上反应式中：2为5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶，3为各种取代溴乙酰苯胺，1为制得的本发明产品2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮。其中：
(1)5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶2可按已有技术的方法制备(如可参照文献(He Y.P.et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，21：694-697的方法制备)，其反应式如下所示：
Figure BSA00000519688000031
(2)R为C1-3的烷基；R’为苯环上一取代或多取代的C1-3的烷基；C1-3的烷氧基；卤素(F、Cl、Br)；OH；SO2NH2。
(3)5-烷基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶2与各种取代溴乙酰苯胺3反应的摩尔比为1∶1～2，反应温度控制在为25～80℃之间，反应时间为8至18小时。
本发明产品2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物具有较高的抗HIV活性和较低的细胞毒性，其用途是作为抗艾滋病药物候选物，或者是作为不同剂型的抗HIV药物组合物的活性成分。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例一。2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮(1)的制备反应的一般操作如下：
将6-环己甲基-2-巯基-5-烷基-3H-嘧啶-4-酮(2)(3mmol)和K2CO3(3.3mmol)置于干燥三颈瓶中，加入无水吡啶10ml，于室温下搅拌30min，加入各种取代溴乙酰苯胺(3.3mmol)，在室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将反应液倒入冰水中搅拌析出沉淀物，过滤，冷水洗涤，烘干得白色5-烷基-6-(环己基甲基)-2-(取代苯基氨基羰基甲基硫基)类目标化合物粗品，经柱层析纯化或用适当溶剂重结晶可得目标化合物纯品。
以不同的6-环己甲基-2-巯基-5-烷基-3-H-嘧啶-4-酮与各种取代溴乙酰苯胺用上述方法所获得部分目标化合物1a-v结构和光谱数据如表1所示：
表1.目标化合物1a-v结构和光谱数据
Figure BSA00000519688000041
Figure BSA00000519688000051
Figure BSA00000519688000061
Figure BSA00000519688000071
Figure BSA00000519688000081
实施例二。体外抗HIV活性实验
本发明的化合物经中国人民解放军军事医学科学院及中国人民解放军艾滋病检测中心进行HIV逆转录酶活性筛选，具体的实验方法和结果如下所述：
细胞和病毒：
MT-2细胞，传代人T淋巴细胞RPMI1640培养基(含10％胎牛血清)培养，3-4天传代1次。实验开始前1天，1∶2传代，以保证细胞的状态。
TZM b1细胞，DMEM培养基(含10％胎牛血清)培养，1∶3传代，每周2次。HIV-1 ⅢB毒株，实验室长期传代适应的HIV-1B亚型毒株
实验方法：
1.细胞培养
实验开始前1天，1∶2传代，以保证细胞处于对数生长期。采用血球计数板和TrypanBlue染色排除法进行总细胞数和细胞活力定量，用于实验的细胞活力大于95％。
2.化合物配制
根据检测的化合物的毒性的数据，确定化合物的最大无毒浓度，按1∶2稀释共11个梯度，每孔10μl加入384孔细胞培养板备用。
3.药物的细胞毒性检测
1)将MT-2细胞250×g离心10min后，用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，TrypanBlue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须＞95％方可用于下一步实验。
2)稀释MT-2细胞悬液至所需浓度，调整MT-2细胞悬液使终浓度为2×105/ml。
3)将上述细胞悬液90μl加入384孔细胞培养板，37℃、5％CO2与化合物共培养3d。
4)使用CellTiter-Glo
Figure BSA00000519688000091
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega Corp.，WI，USA)检测Luciferase活性。
4.药物的抗病毒活性检测
1)将MT-2细胞250×g离心10min后，用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，TrypanBlue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须＞95％方可用于下一步实验。
2)取所需量的MT-2细胞，加入HIV-1ⅢB病毒，使其感染性倍数(multiplicity of infection，MOI)为0.005TCID50，稀释MT-2细胞悬液至所需浓度，调整MT-2细胞悬液使终浓度为2×105/ml。
3)将上述细胞悬液90μl加入384孔细胞培养板，37℃、5％CO2培养3d。
4)转移20μl的培养上清至一新的黑色384孔细胞培养板。
5)调整TZM bl细胞浓度为4×105/ml，每孔加入40μl，37℃、5％培养24h。
6)355nm/460nm检测β-Gal活性。
结果处理：
药物的抗病毒活性表示为：药物的抗病毒活性％＝(测试值-最低均值)/(最高均值-最低均值)×100，用Median Equation方法计算IC50。量效关系曲线采用Graphpad Prism 5.0软件生成。统计分析采用SPSS 15.0软件。具体测试数据参见表2所示。
表2.化合物1a-v抗HIV-1ⅢB活性和毒性实验数据
Figure BSA00000519688000101
aSI(选择性指数)＝CC50/EC50
由表2可见，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，且细胞毒性较小。所测的22个化合物中，除此1b、1e、1h、1n四个化合物外，其余化合物的EC50值均高于阳性对照EFV，尤其化合物1a、1c、1f、1i、1l、1r、1s、1u均可在较低的纳摩尔范围内(EC50值小于或等于3.387nM)抑制HIV的复制，选择性指数SI＞59049，这些化合物作为抗HIV药物候选物均具有很好的开发前景。

Claims (3)

1.2-[（取代苯氨基）羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物，具有如下结构通式：
Figure FDA0000240071681
其中：
R为C1-3的烷基；
R’为苯环上一取代或多取代的C1-3的烷基；C1-3的烷氧基；F；Cl；Br；OH；SO2NH2。
2.如权利要求1所述2-[（取代苯氨基）羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于：以5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶为原料，在无水吡啶中与各种取代溴乙酰苯胺进行烃基化反应，引入C2-位侧链制备目标分子，5-烷基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶与各种取代溴乙酰苯胺反应的摩尔比为1：1~2，反应温度控制在为25~80oC之间，反应时间为8至18小时。
3.如权利要求1所述的2-[（取代苯氨基）羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的用途，其特征在于用于作为制造抗艾滋病药物的活性成分的候选物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN105384696A (zh) * 2015-10-29 2016-03-09 云南大学 多取代1,6-二氢嘧啶类化合物、其合成方法及用途
CN107951887A (zh) * 2016-10-18 2018-04-24 李文超 一种抗病毒药物
CN107954983A (zh) * 2016-10-18 2018-04-24 陈利华 嘧啶酮类化合物及其用途
CN106496190A (zh) * 2016-10-18 2017-03-15 北京瑞济善健康科技有限公司 新型ns5b抑制剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101475535A (zh) * 2009-02-05 2009-07-08 云南大学 多取代n-daco类衍生物及其合成方法及用途
CN101475536A (zh) * 2009-02-05 2009-07-08 云南大学 多取代s-daco类衍生物及其合成方法及用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101475535A (zh) * 2009-02-05 2009-07-08 云南大学 多取代n-daco类衍生物及其合成方法及用途
CN101475536A (zh) * 2009-02-05 2009-07-08 云南大学 多取代s-daco类衍生物及其合成方法及用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antonello Mai, et al..Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Thio Analogues of Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines.《J. Med. Chem.》.1995,第38卷(第17期),3258-3263.
DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子设计及合成;张虽栓 等;《云南大学学报(自然科学版)》;20081231;第30卷(第5期);514-518 *
Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Thio Analogues of Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines;Antonello Mai, et al.;《J. Med. Chem.》;19951231;第38卷(第17期);3258-3263 *
张虽栓 等.DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子设计及合成.《云南大学学报(自然科学版)》.2008,第30卷(第5期),514-518.

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