CN101836991A - 含有索拉非尼、cMet抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肺癌、结肠癌、肝癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用。
背景技术
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。
目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)通过与其靶细胞上特异的受体(肝细胞生长因子受体cMet)结合后具有促进细胞***、运动和成形的能力。cMet是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主性磷酸化活性的跨膜受体。HGF和cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，并通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。因此，抑制cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研或已进入临床研究的cMet抑制剂有PF-02341066、SGX523或PHA665752等。
索拉非尼为由拜耳和ONYX共同研制的一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体，通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导途径抑制肿瘤生长，同时还通过抑制与新生血管生成有关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼目前在临床使用的剂量为成人每天服用的剂量为800mg/天。然而索拉非尼有较多的不良反应，如，“索拉非尼的毒副作用及其处理”，《癌症进展杂志》2007年7月第5卷第4期第370-373页所记载的，不良反应包括手足综合症、疲乏、腹泻、皮肤毒性和胃肠道反应等，并经常导致药物服用的中断或减少药物服用剂量。因此寻找治疗效果更好、副作用低的抗癌药物为目前研究的热点。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在肿瘤的发生发展中起重要作用，它和配体结合后，促发级联反应导致细胞增殖、血管生成、转移和凋亡抑制。包括非小细胞肺癌在内的多重实体瘤中，EGFR基因常过表达，该基因的表达和某些肿瘤的不良预后相关。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与ATP可逆性竞争酪氨酸激酶的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递。已上市的药物有如吉非替尼(Gefitinib，Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib，Taceva)被批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，联合吉非替尼或埃罗替尼与卡铂+紫杉醇/顺铂+吉西他滨用于晚期非小细胞肺癌的治疗方案并没有出现协同作用，在总体生存时间上无明显差异。
随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，尤其是合理的三联用药，将通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用，具体为含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物在制备治疗肺癌、结肠癌、肝癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用。
本发明含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物中，所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-02341066、SGX523或PHA665752及其相应的类似物、衍生物等；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、埃罗替尼、Canertinib或PKI166及其相应的类似物、衍生物等。
本发明药物组合物中所述索拉非尼(英文名：Sorafenib)为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其结构式为Ⅰ。
本发明中，索拉非尼不限于该药物本身，还可以是其可药用的盐，索拉非尼的衍生物或如WO2000041698专利申请中所披露的各种索拉非尼的类似物；同时本发明应用中还可以将索拉非尼替换为多靶点激酶抑制剂的其它药物。
本发明药物组合物中的所述肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂可以为任何结构类型的cMe t抑制剂的药物，如PF-02341066、SGX523或PHA665752，其中，SGX-523由SGX Pha rmaceuticals公司研发，已申请I期临床；PHA-665752由Sugen公司研发。
本发明药物组合物中的肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂优选为：PF-02341066，其结构式为Ⅱ。
本发明药物组合物中，所述组分不限于PF-02341066药物本身，还可以是其可药用的盐，PF-02341066的衍生物或如WO2007066187专利申请中所披露的各种PF-02341066的类似物。
本发明中，所述表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以为任何结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药物，如吉非替尼、埃罗替尼、Canertinib或PKI166，其中，Canertinib为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由Pfizer公司研发；PKI166，EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由Pfizer公司研发。
本发明药物组合物中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂优选为吉非替尼或埃罗替尼或其组合，其中埃罗替尼为US5747498中所记载的式Ⅲ的化合物；
本发明药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的类似物、衍生物、游离碱及其它有机或无机的盐。
本发明含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物中，索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为0.2-10.0∶0.3-3.0∶1.5-15；本发明进一步优选所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为0.5-6.0∶0.75-1.5∶3.0-7.5。
本发明含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物可以用于制备治疗各种肿瘤的药物，所述肿瘤包括但不限于肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌。
本发明优选索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗肝癌、肺癌及结肠癌的药物中的应用。
本发明在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为0.5-1.5∶0.75-1.5∶3.0-7.5；优选为索拉非尼、PF-02341066与埃罗替尼摩尔比为1.0-1.5∶1.0-1.5∶5.0-7.5；进一步优选为索拉非尼、PF-02341066与埃罗替尼摩尔比为1.5∶1.5∶7.5。
本发明在制备治疗肺癌、结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为3.0-6.0∶0.75-1.5∶3.0-7.5；优选为索拉非尼、PF-02341066与埃罗替尼摩尔比为4.0-6.0∶1.0-1.5∶5.0-7.5；进一步优选为索拉非尼、PF-02341066与埃罗替尼摩尔比为6.0∶1.5∶7.5。
含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物的应用中，在将本发明组合物制成同时给药的药剂的方案中，索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以含在同一种药物制剂如片剂或胶囊中，也可以将索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂分别做成制剂，如分别做成片剂或胶囊，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书的指示同时服用；在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中，可以将索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用，或将上述组合物中的三种成分制成一种控释的制剂，先释放组合物中的一种成分、然后再释放组合物中的另一种成分，然后再释放第三种成分，患者只需要服用该控释组合物制剂；在将本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案中，可以将索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用，或者将该药物组合物制备成索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂交叉释放的控释制剂。
含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用中，所述组合物中的索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂可以同时使用或以任何先后的顺序使用，如可以将索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂同时给患者服用；也可以先服用其中的一种，再同时使用或以任何先后的顺序服用另两种药物；对于三者服用的时间间隔没有特别要求，但优选服用三种药物的时间间隔不超过一天；或者三种药物交替给药。
本发明中，可将本发明中的索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本发明优选将索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂制成胃肠道给药的药物制剂，其制剂形式可以为常规片剂或胶囊、或控释、缓释制剂。在本发明索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式和制剂规格，所述组合物在制剂中的含量可以为质量计为1-99％，优选为10％-90％；制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提；所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。
本发明中，组合物的制备方法没有什么限制，索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂三者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和/或相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装在一起，或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂任意两者和三者组合杀死Hep3B(肝癌细胞株)、A549(肺癌细胞株)、HCT-116(结肠癌细胞株)的试验，结果提示，本发明索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的三联组合治疗肝癌、肺癌及结肠癌具有显著的协同效应，明显优于它们中的单组分药物或两联组合，大大提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。
实施例
试剂和方法：
细胞：Hep3B(肝癌细胞株)、A549(肺癌细胞株)、HCT-116(结肠癌细胞株)，均购自American Type Culture Collection(ATCC)，Rockville，MD，USA。
药品：以下实施例中所用药物组合物均按下列方法1或方法2所述来制备；肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂PF-02341066参照专利WO2007066187合成而得；索拉非尼参照专利US2003207872合成而得；表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼参照专利US5747498合成而得。
方法1：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液，混合在一起备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×105/孔，然后向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表中第1-18。
药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。
方法2：准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成10mM的贮存液，在-20℃下保存。使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1微升的各组分的溶液备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应≤5g/L，以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含10％小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640培养基中，37℃、5％CO2的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种2×105/孔，然后以任意次序向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液，使各组分达到其工作浓度，具体见表中第19-36。
药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37℃用胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。
下列表1所示的药物组合中，第1-18的组合按方法1，第19-36的组合按方法2制备。
表1
实施例1不同比例的PF-02341066、索拉非尼与埃罗替尼的组合协同增效促进Hep3B细胞死亡试验，见表2。
表2
在考察相关化合物导致肝癌细胞株Hep3B细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.0μMPF-02341066、1.5μM索拉非尼、7.5μM埃罗替尼或更低浓度时，几乎无细胞死亡，即使上述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，只有1.0μMPF-02341066+1.0μM索拉非尼、1.0μM PF-02341066+5.0μM埃罗替尼合用可导致约20％的细胞死亡，而另一种组合即1.0μM索拉非尼+5.0μM埃罗替尼几乎无细胞死亡；但当这三种药物在上述较低浓度下合用时(1.0μM PF-02341066+1.0μM索拉非尼+5.0μM埃罗替尼)则产生明显的协同作用，导致约50％的癌细胞死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合时，也只有1.5μMPF-02341066+1.5μM索拉非尼合用时可导致约34％的癌细胞死亡，其余两种组合即1.5μMPF-02341066+7.5μM埃罗替尼和1.5μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼只导致10-25％的细胞死亡，而当三者合用时(1.5μMPF-02341066+1.5μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼)则产生更加显著的协同作用，导致92％的癌细胞死亡。
实施例2不同比例的PF-02341066、索拉非尼与埃罗替尼的组合协同增效促进A549细胞死亡试验，见表3。
表3
在考察相关化合物导致肺癌细胞株A549细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.5μM PF-02341066、4.0μM索拉非尼、5.0μM埃罗替尼或更低浓度时，只有约10％的细胞死亡，即使上述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，也只有不超过15％的细胞死亡；但当这三种药物在上述较低浓度下合用时(1.0μMPF-02341066+4.0μM索拉非尼+5.0μM埃罗替尼)则产生明显的协同作用，导致约40％的癌细胞死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合时，也只有1.5μMPF-02341066+6.0μM索拉非尼合用时可导致约27％的癌细胞死亡，其余两种组合即1.5μMPF-02341066+7.5μM埃罗替尼和6.0μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼只导致约15％的细胞死亡，而当三者合用时(1.5μM PF-02341066+6.0μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼)则产生更加显著的协同作用，导致93％的癌细胞死亡。
实施例3不同比例的PF-02341066、索拉非尼与埃罗替尼的组合协同增效促进HCT116细胞死亡试验，见表4。
表4
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株HCT116细胞死亡的试验中，发现当单独使用1.5μMPF-02341066、4.0μM索拉非尼、5.0μM埃罗替尼或更低浓度时，只有约10％的细胞死亡，即使上述三种药物任意两种在较低浓度下合用时，也只有约10％的细胞死亡；但当这三种药物在上述较低浓度下合用时(1.0μM PF-02341066+4.0μM索拉非尼+5.0μM埃罗替尼)则产生明显的协同作用，导致约44％的癌细胞死亡；当上述三种药物在较高浓度下分别两两组合时，也只有1.5μMPF-02341066+6.0μM索拉非尼合用时可导致约25％的癌细胞死亡，其余两种组合即1.5μMPF-02341066+7.5μM埃罗替尼和6.0μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼只导致不超过20％的细胞死亡，而当三者合用时(1.5μMPF-02341066+6.0μM索拉非尼+7.5μM埃罗替尼)则产生更加显著的协同作用，导致92％的癌细胞死亡。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有索拉非尼、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为0.2-10.0∶0.3-3.0∶1.5-15。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的摩尔比为0.5-6.0∶0.75-1.5∶3.0-7.5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述肝细胞生长因子受体抑制剂为PF-02341066、SGX523或PHA665752；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、埃罗替尼、Canertinib或PKI166。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或***癌的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为0.5-1.5∶0.75-1.5∶3.0-7.5。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂摩尔比为1.0-1.5∶1.0-1.5∶5.0-7.5。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌、结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼摩尔比为3.0-6.0∶0.75-1.5∶3.0-7.5。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌、结肠癌的药物中的应用中，所述索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂PF-02341066与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂摩尔比为4.0-6.0∶1.0-1.5∶5.0-7.5。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的索拉非尼、肝细胞生长因子受体抑制剂与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用。
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