CN102271505A - (2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的新的合成方法，其是合成雷马曲班的关键中间体。更具体地说，2-氨基-四氢咔唑-丙酸的合成包括：将氨基环己醇氧化，形成氨基环己酮，使氨基环己酮缩合，形成四氢咔唑，将四氢咔唑去保护，得到四氢咔唑的消旋混合物，将该消旋混合物拆分，得到产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量的一个对映体，将过量的对映体烷基化，得到烷基酯，将烷基酯水解，得到(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸。

Description

(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请61/150,335(2009年2月6日申请)和美国临时专利申请61/141,527(2008年12月30日申请)的权益，将两者通过引用结合到本文中。
发明背景
本发明涉及2-氨基-四氢咔唑-丙酸和合成其的新方法。
2-氨基-四氢咔唑-丙酸是合成雷马曲班的关键中间体，雷马曲班是血栓烷A2受体(TP)拮抗剂，对哮喘和过敏性鼻炎具有临床效果。
Figure BDA0000072010890000011
雷马曲班            2-氨基-四氢咔唑-丙酸
美国专利4988820公开了从化合物1起始来合成该化合物，化合物1与苯肼缩合，进行环闭合，得到吲哚2。使用酸将2脱保护，提供酮3。在四丁基硼氢化铵的存在下，用s-苯乙胺将酮还原胺化，提供化合物4，对化合物4进行钯催化的氢化，得到关键中间体5。
然而，该方法具有缺点：起始原料1相对昂贵，胺化步骤的产率仅仅40％，并且需要昂贵的四丁基硼氢化铵作为还原剂。并且随后的氢化仅仅提供70％的目标化合物5。
美国专利4988820还描述了化合物5的另一种合成方法，从化合物6起始，利用三氧化铬将其氧化，得到酮7。化合物7与苯肼缩合，并闭环，得到吲哚8。随后使用HCl进行水解，提供吲哚9。使用(+)-扁桃酸作为拆分试剂，将外消旋的9拆分，得到中间体5。
Figure BDA0000072010890000022
然而，该方法具有重大的缺点：第一步氧化反应需要重金属试剂三氧化铬，其有毒并且昂贵，并且使用(+)-扁桃酸将吲哚9拆分，仅仅得到～10％的化合物5。
美国专利5684158公开了2-氨基-四氢咔唑-丙酸乙酯10的合成：在大约1mol碱金属氢氧化物和相转移催化剂(例如氢氧化钾和苄基三乙基氯化铵)的存在下，将化合物5烷基化。
Figure BDA0000072010890000031
该反应的问题是：在反应期间，反应混合物中的不溶性物质变得很粘。在后处理期间，必须在热溶剂中过滤反应混合物，以便除去不溶性物质，并且粘性物质阻碍过滤。
因此，还需要合成2-氨基-四氢咔唑-丙酸的新方法。
本发明概述
本发明提供了合成2-氨基-四氢咔唑-丙酸的新方法，该方法使用价格比较低廉的起始物质和试剂，避免了用于氧化的重金属氧化试剂，使用更有效的用于拆分的拆分试剂，并且提供了另一种烷基化催化剂，使得后处理过程更有效。
因此，本发明的一个方面提供了合成具有式IV结构的四氢咔唑化合物的方法：
Figure BDA0000072010890000032
式IV
其中该合成法包括下列步骤：
(1)将具有式I结构的氨基环己醇化合物氧化：
Figure BDA0000072010890000033
式I
其中R1和R2独立地是氢，烷基，芳基，酰基，烷基芳基，烷氧酰基，烷基氨基酰基，酰亚胺基团，或R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成二羧酸二酰亚胺；
形成具有式II结构的氨基环己酮化合物：
Figure BDA0000072010890000041
式II；
(2)式II的化合物与苯肼缩合，得到具有式III结构的四氢咔唑化合物：
Figure BDA0000072010890000042
式III
和
(3)将具有式III结构的化合物去保护，得到具有式IV结构的四氢咔唑化合物的消旋混合物。
按照本发明该方面的另一个实施方案的方法，进一步包括步骤(4)：将消旋混合物拆分，得到产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量的一个对映体。按照一个实施方案，相对于(S)-对映体，(R)-对映体是过量的。按照另一个实施方案，相对于(R)-对映体，(S)-对映体是过量的。
按照本发明该方面的另一个实施方案的方法，进一步包括步骤(5)：将步骤(4)的产物烷基化，得到具有式V结构的烷基酯化合物：
式V
其中R3和R4独立地选自低级烷基，以及优选R3是亚乙基，使得式V化合物是丙酸酯。
按照本发明该方面的又一个实施方案的方法，进一步包括步骤(6)：将式V的酯水解，得到式VI的羧酸：
Figure BDA0000072010890000052
式VI
本发明还提供了用于拆分具有式IV结构的四氢咔唑化合物的消旋混合物的更有效试剂。按照本发明该方面的拆分方法，包括步骤(4A)：将具有式IV结构的四氢-咔唑化合物的消旋混合物溶解在该化合物的溶剂中；和步骤(4B)：将选自DBTA、樟脑磺酸和2，3，5，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸的拆分试剂加入到该溶液中，使对映体过量的(R)-对映体沉淀。过量的(S)-对映体保留在溶液中，并且也可以回收。
按照本发明该方面的一个实施方案，重复步骤(4A)和4(B)，以便进一步纯化对映体产物。按照本发明的另一个实施方案，对步骤(4A)的产物进行步骤(5)和(6)，得到高对映体纯度的具有式IV结构的化合物。按照本发明该方面的一个实施方案的方法，提供了具有式IV结构的化合物的产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量(ee)的一个对映体，过量至少90％，优选至少98％。
本发明还提供了更有效的烷基化催化剂，用于将式IV的化合物烷基化，得到式V的酮化合物。按照本发明该方面的烷基化方法，在有机溶剂中，在氢化钠的存在下，在存在或不存在相转移催化剂(例如苄基三乙基氯化铵)的条件下，将式IV的化合物与Ω-链烯酸酯反应。优选的Ω-链烯酸酯是丙烯酸乙酯。按照一个实施方案，酯随后水解，得到游离羧酸。
参考附图和权利要求(它们公开了本发明的原理和目前实施它们的最佳方式)，在下面的说明书中解释了本发明的更完全的价值和许多其它优点。
优选实施方案的详细说明
上面和整个公开中使用的下列术语，除非另有说明，否则应该理解其具有下述含义：
术语“中间体”是指由反应物(或前述中间体)形成的分子实体，并且进一步反应得到化学反应的直接观测产物。大部分化学反应是逐步反应，也就是说，它们需要一个以上的基本步骤，直至反应完全。中间体是这些步骤中的每一个步骤的反应产物，除最后一个步骤之外，其形成最终产物。
本文使用的术语“酰基”是指具有式RC(＝O)-的官能基团，在碳和氧原子之间具有双键(即羰基)，在R和碳之间具有单键。
本文使用的术语“烷基”是指饱和脂族基的原子团，包括直链烷基和支链烷基。
本文使用的术语“烷氧基”是指具有连接在其中的氧基团的上述烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，苄氧基等等。
本文使用的术语“芳基”是指衍生自简单芳香环的任何官能团或取代基。代表性的芳基包括苯基，噻吩基，吲哚基等等。
本发明提供了合成2-氨基-四氢咔唑-丙酸的新方法，该方法通过具有式III结构的中间体化合物，其中R1和R2独立地代表任何酰基或它的环状形式，烷氧酰基，烷基氨基酰基，或R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成二羧酸二酰亚胺：
式III
具有式III结构的中间体衍生自通式II的中间体，其是通过通式I的起始原料的漂白氧化(bleach oxidation)所得到的。
Figure BDA0000072010890000072
式I    式II
该方法可以通过下列反应路线来举例说明，其中R1和R2定义了环状结构，其中-NR1R2定义了苯二酰亚氨基：
Figure BDA0000072010890000081
在TEMPO或它的聚合物或它的其它形式的存在下，通过在水或有机溶剂或有机溶剂的混合物中漂白，将4-(苯二酰亚氨基)-环己醇11氧化为4-(苯二酰亚氨基)-环己酮12，由此在该步骤中避免使用重金属氧化剂。随后在沸腾乙酸或其它高沸点溶剂中，在大约50℃至大约250℃之间，优选在大约80和大约200℃之间，与苯基-肼缩合，闭环，提供吲哚13的消旋混合物，在酸或碱(例如肼)的存在下对其脱保护，得到9。
对于下一步，使用拆分试剂，例如DBTA、樟脑磺酸和2，3，4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸(当在常规重结晶中代替扁桃酸时，发现它们都是比扁桃酸好的拆分试剂)，将该消旋混合物拆分。尤其是，当2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸用作拆分试剂时，第一次拆分得到45％产率(90％产率，基于获得的对映体)的目标异构体5，具有90ee％，并且它的ee可以通过重结晶而得到进一步富集。
随后烷基化得到10是如下进行的：在有机溶剂中，在存在或不存在相转移催化剂(例如苄基三乙基氯化铵)的条件下，使用氢化钠。基于起始原料的量，氢化钠的量可以至多大约为1mol或催化量，优选大约1至大约10％mol。用大约0.5小时完成反应，而后用酸(例如乙酸)淬灭。可以在室温下过滤反应混合物，或不用过滤，进行进一步的后处理。
在水和有机溶剂的混合物中，使用酸或碱进行最后的反应步骤，例如，在THF中使用氢氧化锂。反应完成之后，减压除去有机溶剂，通过调节pH值，从水中沉淀出2-氨基-四氢-咔唑-丙酸。
下文给出下述非限制性实施例，举例说明本发明的某些方面。所有份数和百分数是摩尔百分数，除非另作说明，所有温度是摄氏温度。反应物是分析等级的反应物，并且可原样使用。
实施例
实施例1：4-(苯二酰亚氨基)-环己酮
将4-(苯二酰亚氨基)-环己醇(146g)与AcOEt(1000mL)混合，而后加入NaBr(8g)和TEMPO(0.5g)。分批加入1000mL的NaClO(10％)，使用NaHCO3将反应混合物调节至pH7-8，保持温度在5-20℃。反应完成之后，分离水层，用盐水(400mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到产物白色固体(95％产率)。
实施例2：3-(苯二酰亚氨基)-1，2，3-四氢咔唑
将得自于实施例1的4-(苯二酰亚氨基)-环己酮与1000mL AcOH混合。加入苯肼(46g)，并将反应混合物加热至回流。反应完成之后，将混合物冷却至室温，过滤。用AcOH洗涤滤饼，干燥，得到产物(102g)浅黄色固体。
实施例3：3-氨基-1，2，3-四氢咔唑
将得自于实施例2的3-(苯二酰亚氨基)-1，2，3-四氢咔唑(70g)与400mL甲醇混合，并加入25mL肼。搅拌混合物过夜，过滤固体。减压蒸馏滤液，并用200mL水处理残余物。加入30mL HCl(20％)，搅拌5小时。过滤固体，并使用NaOH(20％)将滤液调节至pH11。过滤固体，干燥，得到33g产物固体。
实施例4：(R)-3-氨基-1，2，3-四氢咔唑
将得自于实施例3的Rac.3-氨基-1，2，3-四氢咔唑与150mL甲醇混合。加入2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸。拆分完成之后，过滤固体，用甲醇洗涤滤饼，干燥，得到42g产物，具有90ee％，将其重结晶，得到纯化物质，＞98ee％。
实施例5：3-[(R)-3-氨基-1，2，3-四氢咔唑-9-91]丙酸乙酯(半硫酸盐)
将得自于实施例4的(R)-3-氨基-1，2，3-四氢咔唑(0.1mol)与150mL THF混合。加入苄基三乙基氯化铵(0.002mol)和丙烯酸乙酯(0.25mol)。将混合物加热至50℃，并加入NaH(0.001mol)。反应在0.5小时之内完成之后，加入AcOH(0.001mol)，并减压除去溶剂。用100mL水/乙醇处理残余物，用H2SO4(10％)调节至pH4。过滤固体，干燥，得到产物白色固体(90％产率)。
实施例6：3-[(R)-3-氨基-1，2，3-四氢咔唑-9-91]丙酸
将得自于实施例5的3-[(R)-3-氨基-1，2，3-四氢咔唑丙酸乙酯(半硫酸盐)(10g)与100mL THF混合。加入20mL LiOH(10％)，并将混合物搅拌3小时。减压除去溶剂，用50mL水处理残余物，然后调节至pH5。分离产物白色固体。
应该将上述优选实施方案的说明视为举例说明，而不是限制，本发明由权利要求来定义。正如所容易理解的那样，在不背离权利要求所列出的本发明的条件下，可以使用上面列出的所有特征的许多组合。这种变化不允许偏离本发明的精神和范围，并且所有这种改变包括在下列权利要求范围内。

Claims (14)

1.合成具有式IV结构的四氢咔唑化合物的方法：
Figure FDA0000072010880000011
式IV
其中该合成法包括下列步骤：
(1)将具有式I结构的氨基环己醇化合物氧化：
Figure FDA0000072010880000012
式I
其中R1和R2独立地选自氢，烷基，芳基，酰基，烷基芳基，烷氧酰基，烷基氨基酰基，酰亚胺基团，或R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成二羧酸二酰亚胺；
形成具有式II结构的氨基环己酮化合物：
Figure FDA0000072010880000013
式II
(2)式II的化合物与苯肼缩合，得到具有式III结构的四氢咔唑化合物：
式III
和；(3)将具有式III结构的化合物去保护，得到具有式IV结构的四氢咔唑化合物的消旋混合物。
2.权利要求1的方法，其中该合成法进一步包括步骤(4)：将消旋混合物拆分，得到产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量的一个对映体。
3.权利要求2的方法，其中相对于(S)-对映体，产品混合物包括过量的(R)-对映体。
4.权利要求2的方法，其中相对于(R)-对映体，产品混合物包括过量的(S)-对映体。
5.权利要求2的方法，其中拆分方法包括下述步骤：(4A)将具有式IV结构的四氢-咔唑化合物的消旋混合物溶解在化合物的溶剂中；和(4B)将拆分试剂加入到溶液中，使对映体过量的(R)或(S)-对映体沉淀。
6.权利要求3的方法，其中拆分试剂选自DBTA、樟脑磺酸和2，3，5，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸。
7.权利要求3的方法，其中重复步骤(4A)和(4B)，以便进一步纯化对映体产物。
8.权利要求2的方法，其中该合成法进一步包括步骤(5)：将步骤(4)的产物烷基化，得到具有式V结构的烷基酯化合物：
Figure FDA0000072010880000031
式V
其中R3和R4独立地选自低级烷基。
9.权利要求8的方法，其中R3是亚乙基，使得式V化合物是丙酸酯。
10.权利要求8的方法，其中使用烷基化催化剂进行烷基化。
11.权利要求10的方法，其中烷基化催化剂是Ω-链烯酸酯，在有机溶剂中、在氢化钠的存在下、在存在或不存在相转移催化剂的条件下进行，相转移催化剂例如苄基三乙基氯化铵。
12.权利要求11的方法，其中Ω-链烯酸酯是丙烯酸乙酯。
13.权利要求8的方法，其中该合成法进一步包括步骤(6)：将式V的酯水解，得到式VI的羧酸：
式VI
其中R3选自低级烷基。
14.权利要求2的方法，其中该合成法进一步包括下列步骤：(5A)：将步骤(4A)的产物烷基化，得到具有式V结构的烷基酯化合物，和(6A)：将式V的酯水解，得到高对映体纯度的式VI的羧酸，其中R3和R4独立地选自低级烷基。
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