TWI466872B

TWI466872B - 喹唑啉衍生物之製造方法

Info

Publication number: TWI466872B
Application number: TW98144448A
Authority: TW
Inventors: Motoyuki Hagihara; Shoji Shinomoto
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2008-12-25
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2015-01-01
Also published as: JPWO2010074150A1; TW201028387A; EP2374801A1; CA2745150C; WO2010074150A1; CN102264708B; JP5752420B2; US8426589B2; US20110257391A1; BRPI0923645A2; KR101638645B1; CN102264708A; KR20110103438A; MX2011006900A; CA2745150A1; EP2374801A4

Description

喹唑啉衍生物之製造方法

發明領域

本發明係關於一種作為抑制EGF受體酪胺酸激酶及HER2酪胺酸激酶兩者之雙重抑制劑的製造中間體有用之，1-氧-2-丁炔-1-基取代在6位上的化合物的製造方法，以及該製造中間體化合物的結晶。

發明背景

酪胺酸激酶是使蛋白質中的酪胺酸殘基磷酸化的酶，已知在細胞的分化‧增殖或細胞內情報傳達系統中發揮重要的作用。特別是，已知HER2(也稱為ErbB2或Neu)及EGF受體等的生長因子受體酪胺酸激酶(以下稱，受體酪胺酸激酶)與癌的形成深切相關，在人類惡性腫瘤中受體酪胺酸激酶活性亢進(非專利文獻1、非專利文獻2及非專利文獻3)。

另外，已知單獨由EGF受體所引發的癌化會因EGF受體和HER2的共表達而進一步加速進行(非專利文獻4)，抑制EGF受體和HER2兩者之酪胺酸激酶的雙重抑製劑和僅作用於單獨的激酶之化合物相比，在適用的疾病廣，且通過雙重抑制的協同作用可以獲得較強的治療效果這些點上是比較優異的。在6位上具有包含烷氧亞胺基結構之取代基的喹唑啉衍生物(VI)：

【化1】

(式中，R² 為氫原子、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或式：-Y-R^y (式中，Y為-O-、-S-、-SO₂ -或其中可以存在-O-、-S-或者-N(R^z )-的伸烷基；R^y 為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；R^z 為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基或取代或未取代的芳烷氧基羰基)表示的基團；R³ 及R⁴ 各自獨立，為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基或取代或未取代的胺基；R⁵ 為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基或者取代或未取代的胺基，R⁶ 為取代或未取代的C1～3的伸烷基。)是這種雙重抑製劑的一種，作為新型抗癌劑之用途受到期待(專利文獻1)。

由於上述喹唑啉衍生物(VI)是利用1-氧-2-丁炔-1-基取代在6位上的化合物(III)：

【化2】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與上述相同)

和烷氧基胺衍生物的反應加以製造，所以化合物(III)是用以製造喹唑啉衍生物(VI)的重要製造中間體。

先前技術文獻

【專利文獻1】WO2006/090717號公報

【非專利文獻1】腫瘤研究(Cancer Res.)1991年、第51卷、P.4430-4435

【非專利文獻2】腫瘤研究(Cancer Res.)1992年、第52卷、p.3636-3641

【非專利文獻3】腫瘤化療與藥理學(Cancer Chemother.Pharmacol.)、1993年、第32卷、p.1-19

【非專利文獻4】細胞(Cell)1989年、第58卷、p.287-292

發明揭示

製造中間體上述化合物(III)可以對相應的甲氧羰基化合物(I’)施行反應A以合成甲氧基甲基醯胺化合物(VII)，接著對(VII)施行反應B

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述相同)進行製造。

例如，先前的專利文獻1中揭示一種從甲氧羰基化合物(X-1)製造甲氧基甲基醯胺(XI-1)(第2步驟)，接著通過和格林納試劑(Grignard Reagent)的反應製造(VII-4)(第3步驟)的方法。

【化4】

但是，其收率尚難謂為足夠，對於其操作性也還有改良的餘地。

具體而言，在專利文獻1的參考例中揭示從式(X-1)所示之化合物到式(XI-1)所示之化合物的製造方法。得知該步驟中使用3當量N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，6當量iPrMgCl，反應係定量地進行。

接著，揭示從式(XI-1)所示之化合物到式(VII-4)所示之化合物的製造方法。得知在該步驟中係使3當量的格林納試劑出現在反應系中，反應在收率約79%下進行。

因此，專利文獻1中揭示，可以從式(X-1)所示之化合物經過兩階段的反應，以總計約79%的收率製造式(VII-4)所示之化合物。

本發明人等反復悉心研究之結果，發現以不分離化合物(VII)而使兩個反應連續進行以施行實質上一步驟的作法，可以從甲氧基羰基化合物(I-1)高收率地製造化合物(IV)。

而且，確認該連續合成法可以廣泛地應用到從基質(I)到化合物(III)之合成，終而完成了本發明。

本發明提供，

(1)　一種式(III)所示的化合物或者其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，特徵在於使式(I)：

【化5】

[式中，R¹ 為式：-O-R^x 或-S-R^x (式中，R^x 為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基或式(II)：

【化6】

(式中，L¹ 為取代或未取代的C2～C3的伸烷基)所示的基團)；R² 為氫原子、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或以式：-Y-R^y (式中，-Y-為-O-、-S-、-SO₂ -或者其中可以存在-O-、-S-或-N(R^z )-的伸烷基；R^y 為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；R^z 為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基，或取代或未取代的芳烷氧基羰基)所示的基團；R³ 及R⁴ 各自獨立，為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基或取代或未取代的胺基]所示的化合物，和式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 彼此獨立，為取代或未取代的C1～C3的烷基)所示的化合物或其鹽，以及從格林納試劑、氫化鈉、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、苯基鋰及鋰胺(lithium amide)選出之1種以上的金屬試劑發生反應之反應A，以及，使1-丙炔基金屬炔化物(1-propynyl metalacetylide)在與反應A的生成物上發生反應之反應B，以實質上為一步驟的形式連續地進行之；且，式(III)：

【化7】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述同義)；(1’)一種式(III)所示化合物的製造方法，其特徵在於，使式(I)：

【化8】

【化9】

(式中，L¹ 為取代或未取代的C2～C3的伸烷基)所示的基團)；R² 為氫原子、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或式：-Y-R^y (式中，-Y-為-O-、-S-、-SO₂ -或者其中可以存在-O-、-S-或-N(R^z )-的伸烷基；R^y 為取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的雜芳基；R^z 為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基，或取代或未取代的芳烷氧基羰基)所示的基團；R³ 及R⁴ 各自獨立，為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基或取代或未取代的胺基]所示的化合物，和式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 彼此獨立地為取代或未取代的C1～C3的烷基)所示的化合物或其鹽，以及從格林納試劑、氫化鈉、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、苯基鋰及鋰胺選出之1種以上的金屬試劑發生反應的反應A，以及，使1-丙炔基金屬炔化物在反應A的生成物上發生反應之反應B，以實質上一步驟的形式連續地進行；且，式(III)：

【化10】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述同義)；(2)　如前述(1)記載的製造方法，其中R² 為式：-Y-R^y (式中，-Y-為其中可以存在-O-的伸烷基；R^y 為被選自取代基群p(取代基群p：鹵素、羧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的胺基)的取代基所取代之苯基或未取代的苯基、被選自取代基群p的取代基所取代之吡啶基或未取代的吡啶基、被選自取代基群p的取代基所取代之呋喃基或未取代的呋喃基、被選自取代基群p的取代基所取代之噻吩基或未取代的噻吩基、被選自取代基群p的取代基所取代的噻唑基或未取代的噻唑基，或者被選自取代基群p的取代基所取代的噁唑基或未取代的噁唑基)所示的基團；R³ 為取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基或鹵素；以及R⁴ 為氫原子；(3)　如前述(1)或(2)或(1’)記載的製造方法，其中式(III)所示的化合物為結晶；(3’)　如前述(1)或(2)記載的製造方法，其中式(III)所示的化合物或者其鹽或其等之溶劑合物為結晶；(4)　如前述(1)～(3)、(1’)或(3’)之任一項記載的製造方法，其中式(III)所示的化合物為式(IV)：

【化11】

所示的化合物；(4’)　如前述(1)～(3)之任一項記載的製造方法，其中式(III)所示的化合物係式(IV)：

【化12】

所示的化合物；(5)　如前述(4)記載的製造方法，其中包含使式(IV)所示的化合物從有機溶劑再結晶的步驟；(6)　一種式(VI)所示化合物的製造方法，其特徵在於，利用前述(1)～(3)、(1’)或(3’)之任一項記載的方法製得式(III)所示化合物，使製得之式(III)所示化合物與式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的胺基，R⁶ 為取代或未取代的C1～3的伸烷基。)所示化合物發生反應；且，式(VI)：

【化13】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述(1)同義，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)；(6’)　一種式(VI)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，其特徵在於，利用前述(1)～(3)之任一項記載的方法製得式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物，使製得之式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物與式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基或者取代或未取代的胺基，R⁶ 為取代或未取代的C1～3的伸烷基。)所表化合物發生反應；且，式(VI)：

【化14】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述(1)同義，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)；(7)　一種式(VI’)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，其特徵在於，利用前述(4)記載的方法製得式(IV)所示化合物，使製得之式(IV)所示化合物和用(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 及R⁶ 與前述(5)同義)所示的化合物發生反應之式(VI’)：

【化15】

(式中，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)；(7’)　一種式(VI’)所示化合物的製造方法，其特徵在於，利用前述(4)或(5)記載的方法製得式(IV)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物，使製得之式(IV)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物與式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 及R⁶ 與前述(5)同義)所示的化合物發生反應；且，式(VI’)：

【化16】

(式中，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)；(8)　一種式(IV)所示化合物之一水合物的結晶：

【化17】

以及(9)　如前述(8)記載的結晶，其粉末X射線繞射主波峰之繞射角2θ為5.6°±0.2°、7.6°±0.2°、11.6°±0.2°、19.1°±0.2°、25.0°±0.2°、25.7°±0.2°；(10)　如前述(8)記載的結晶式(IV)，其粉末X射線繞射主波峰之繞射角2θ為5.6°±0.1°、7.6°±0.1°、11.6°±0.1°、19.1°±0.1°、25.0°±0.1°、25.7°±0.1°；(11)　如前述(8)記載的結晶，特徵在於其粉末X射線繞射圖譜實質上與第1圖一致；(12)　一種以式(IV)表示之化合物的結晶：

【化18】

(13)　一種式(IV)所示化合物的結晶，其粉末X射線繞射主波峰之繞射角2θ為12.2°±0.2°、13.5°±0.2°、13.8°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°；(14)　一種式(IV)所示化合物的結晶，其粉末X射線繞射主波峰之繞射角2θ為12.2°±0.1°、13.5°±0.1°、13.8°±0.1°、18.4°±0.1°、18.7°±0.1°、20.2°±0.1°、21.8°±0.1°、22.0°±0.1°、29.3°±0.1°、29.7°±0.1°。

可以從對應的甲氧羰基化合物以高收率製造作為製造中間體有用的化合物(III)。另外，和習知的方法相比，可以減少使用的鹼以及試劑的量，在工業上也是較好的製造方法。

【用以實施發明之最佳形態】

本發明之連續合成法包含，使下式(I)：

【化19】

【化20】

(式中，L¹ 為取代或未取代的C2～C3的伸烷基)所示的基團)；R² 為氫原子、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或式：-Y-R^y (式中，Y為-O-、-S-、-SO₂ -或者其中可以存在-O-、-S-或-N(R^z )-的伸烷基；R^y 為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；R^z 為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基或取代或未取代的芳烷氧基羰基)所示的基團；R³ 及R⁴ 各自獨立，是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基或取代或未取代的胺基]所示的化合物，和式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 彼此獨立，為取代或未取代的C1～C3的烷基)所示化合物或其鹽，以及從格林納試劑、氫化鈉、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、苯基鋰及鋰胺選出之1種以上的金屬試劑發生反應的反應A之第一階段。

在該第一階段的反應中所使用的溶劑只要不阻礙反應即無特殊限定，惟可例示四氫呋喃(THF)、環戊基甲醚(CPME)、二***、甲基叔丁基醚等的醚類，甲苯、庚烷、環己烷等的烴類，二氯甲烷等的鹵素系溶劑等。例如，可以使用THF作為溶劑。另外，亦可混合前述溶劑來使用。

反應溫度通常在-70℃～80℃之範圍來實施，可以在-20℃～20℃之範圍進行。

反應通常係將化合物(I)和式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 與前述同義)或其鹽懸濁或者溶解到上述溶劑中，再向其中滴入金屬試劑，藉以實行。式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 與前述同義)所示化合物或其鹽的使用量通常為1～4當量，例如使用1.0～1.5當量即可。

金屬試劑可以例舉格林納試劑、氫化鈉、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、苯基鋰、鋰胺。

格林納試劑可以例舉環己氯化鎂(cyclohexyl-magnesium chloride)、環己溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂等。

烷基鋰可以例舉甲基鋰、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰等。

烯基鋰可以例舉乙烯基鋰(vinyllithium)等。

炔基鋰可以例舉乙炔基鋰等。

上述金屬試劑可以使用工業上容易獲得的試劑，亦可使用從公知化合物依常法衍生而成的化合物。另外，亦可使用在反應B中使用的1-丙炔基金屬炔化物作為金屬試劑。這裡，金屬炔化物係指，用金屬取代乙炔(acetylene)或烷基取代的乙炔之氫原子而得到之金屬試劑。1-丙炔基金屬炔化物係以金屬取代1-丙炔的氫原子而得到之金屬試劑。金屬試劑的使用量通常為3～9當量，例如使用3～4當量即可。

另外，式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 與前述同義)所示化合物為自由態(free form)時，金屬試劑的使用量使用例如2～3當量。

在本發明的連續合成法中，進行上述反應A後連續地進行反應B。具體而言，在上述金屬試劑的滴入結束後，調整反應溫度到-50℃～80℃，例如30℃～70℃，將1-丙炔基金屬炔化物加到該反應混合物中。

此處，可在上述金屬試劑滴入結束後，持續在該溫度下攪拌反應液0.5～1小時後，再調整溫度並加入1-丙炔基金屬炔化物。另外，也可以在上述金屬試劑滴入結束後，立即調整溫度，並加入1-丙炔基金屬炔化物。

加入1-丙炔基金屬炔化物後，攪拌直至反應結束即可，例如攪拌0.5～48小時即可。

該金屬炔化物的金屬可以例示Li、MgX、Cu、Zn、Na、K等，例如可以使用MgX。該試劑易於以丙烯的格林納試劑之形式獲得。另外，如專利文獻1所載，可以使用反應系中生成的1-丙炔基金屬炔化物。這裡，X可以例舉溴、氯、碘。例如，可以使用氯、溴。

該金屬炔化物的使用量通常為1～4當量，例如可以使用1～2當量。

依據本發明的連續製造法，可以當做實質上為一步驟地從式(1)所示之化合物製造式(III)所示之化合物或者其鹽或其等之溶劑合物。

這裡，「連續進行」係指不分離以上述反應A製得之生成物地付諸接下來的反應(反應B)。

若在以本發明之連續合成法製造的式(III)：

【化21】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述同義)化合物或者其鹽或其等之溶劑合物上，使式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的胺基，R⁶ 為取代或未取代的C1～3的伸烷基。)

所示化合物或其鹽發生反應，可以製得作為酪胺酸激酶的雙重抑製劑有用的式(VI)：

【化22】

(式中，R² 、R³ 及R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 與前述同義)所示化合物或者其鹽或其等之溶劑合物。

另外，式(III)的化合物中，以下式(IV)：

【化23】

表示的化合物可以從水-四氫呋喃(THF)-甲醇的混合溶劑使之結晶化。結晶化時的溶劑並無特殊限定，可以使用醋酸乙酯、四氫呋喃(THF)、乙醇、水及其等之混合溶劑。

該結晶在施行上述的製造步驟上，或製造含有式(VI)或式(VI’)所示化合物作為有效成分之醫藥組成物上因為容易處理，且純度高，所以是製造醫藥組成物上有用的結晶。

另外，該結晶可以利用粉末X射線分析得到X射線繞射圖譜。關於式(IV)所示化合物之結晶，係於後述實施例1中示出X射線繞射圖譜[X射線繞射測定條件：RINT X-ray Diffractometer(TTR III)、管球CuKα射線、管電壓50Kv、管電流300mA、dsinθ=nλ，但是，n為整數、d為面間隔(單位：埃)、θ為繞射角(單位：度)、λ為1.5418]。該結晶係以各繞射角或面間隔的值做為特徵。

本說明書中，「鹵素」意指氟、氯、溴、碘。可以例舉氟、氯及溴。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「烷基」，包含碳原子數1～10的直鏈或分枝的1價烴基。可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、neo-戊基、n-己基、異己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基等。例如，可以例舉C1～C10的烷基。例如，可以例舉C1～C6的烷基。例如，可以例舉C1～C4的烷基。

本說明書中，「烷氧基」可以例舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、n-庚氧基、n-辛氧基、n-壬氧基、n-癸氧基等。例如，可以例舉C1～C6的烷氧基。例如，可以例舉C1～C3的烷氧基。

本說明書中，「烷氧羰基」可以例舉甲氧羰基、乙氧羰基、n-丙氧羰基、異丙氧羰基、n-丁氧羰基、t-丁氧羰基、n-戊氧羰基等。例如，可以例舉C1～C6的烷氧羰基。例如，可以例舉C1～C3的烷氧羰基。

本說明書中，「烯基」包含碳原子數2～8個，具有1個或2個以上的雙鍵的直鏈或分支的1價烴基。鏈內亦可具有三鍵。可舉例如乙烯基、丙烯基(allyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、各種的丁烯基異構體等。例如，可以例舉C2～C6的烯基。例如，可以例舉C2～C4的烯基。

本說明書中，「烯氧基」可以例舉乙烯氧基、丙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、各種的丁烯氧基。例如，可以例舉C2～C6的烯氧基。例如，可以例舉C2～C4的烯氧基。

本說明書中，「烯氧羰基」可以例舉乙烯氧羰基、丙烯氧羰基、1-丙烯氧羰基、2-丙烯氧羰基、各種的丁烯氧羰基。例如，可以例舉C2～C6的烯氧羰基。例如，可以例舉C2～C4的烯氧羰基。

本說明書中，「炔基」包含碳原子數為2～8個的，具有1個或2個以上三鍵的直鏈或分支的1價烴基。可舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各種的戊炔基異構體等。例如，可以例舉C2～C6的炔基。例如，可以例舉C2～C4的炔基。

本說明書中，「炔氧基」可以例舉乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基等。例如，可以例舉C2～C6的炔氧基。例如，可以例舉C2～C4的炔氧基。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「伸烷基」包含碳原子數1~4的直鏈或分支的2價烴基。可舉例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基(butylene)等。例如，可以例舉C1~C3的伸烷基。例如，可以例舉C1~C2的伸烷基。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「芳基」包含單環狀或縮合環狀芳香族烴。可舉例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。例如，可以例舉苯基、1-萘基、2-萘基。例如，可以例舉苯基。

本說明書中，「芳烷基」包含前述「烷基」中取代了1或2以上前述「芳基」的基團，該等可以在可能的全部位置發生取代。可舉例如，苄基(benzyl)、苯乙基(例如，2-苯乙基等)、苯丙基(例如，3-苯丙基等)、萘甲基(例如，1-萘甲基、2-萘甲基等)、蒽甲基(例如，9-蒽甲基等)等。例如，可以例舉苄基、苯乙基。

本說明書中，「芳烷氧基(aralkyloxy)」可以例舉苄氧基(benzyloxy)、苯乙氧基(例如，2-苯乙氧基等)、苯丙氧基(例如，3-苯丙氧基等)、萘甲氧基(例如，1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等)、蒽甲氧基(例如，9-蒽甲氧基等)等。例如，可以例舉苄氧基、苯乙氧基。

本說明書中，「芳烷氧基羰基」可以例舉苄氧基羰基、苯乙氧基羰基(例如，2-苯乙氧基羰基等)、苯丙氧基羰基(例如，3-苯丙氧基羰基等)、萘甲氧基羰基(例如，1-萘甲氧基羰基、2-萘甲氧基羰基等)、蒽甲氧基羰基(例如，9-蒽甲氧基羰基等)等。例如，可以例舉苄氧基羰基、苯乙氧基羰基。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「雜芳基」包含任意選出的環內含1個以上氧原子、硫原子或氮原子的5～6員的芳香環基。其亦可與前述「芳基」或其他的雜芳基在可能的全部位置發生縮合。雜芳基為單環及縮合環的任一種情況，均可在全部的可能位置發生鍵結。可舉例如，吡咯基(pyrrolyl)(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(imidazolyl)(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(pyrazolyl)(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(isothiazolyl)(例如，3-異噻唑基)、異噁唑基(isoxazolyl)(例如，3-異噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(pyridyl)(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(pyrazinyl)(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(pyrimidinyl)(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、噠嗪基(pyridazinyl)(例如，3-噠嗪基)、***基(triazolyl)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(oxadiazolyl)(例如，1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(thiadiazolyl)(例如，1,3,4-噻二唑基)、吲嗪基(indolizinyl)(例如，2-吲嗪基、6-吲嗪基)、異吲哚基(isoindolyl)(例如，2-異吲哚基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(indazolyl)(例如，3-吲唑基)、嘌呤基(purinyl)(例如，8-嘌呤基)、喹嗪基(quinolizinyl)(例如，2-喹嗪基)、異喹啉基(isoquinolyl)(例如，3-異喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(phthalazinyl)(例如，1-酞嗪基)、萘啶基(naphthyridinyl)(例如，2-萘啶基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基)、噌啉基(cinnolinyl)(例如，3-噌啉基)、喋啶基(pteridinyl)(例如，2-喋啶基)、咔唑基(carbazolyl)(例如，2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(phenanthridinyl)(例如，2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(acridinyl)(例如，1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如，1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如，3-苯并異噁唑基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如，4-苯并噁二唑基)、苯并異噻唑基(例如，3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)、4,5-二氫萘并[1,2-d]噻唑基(4,5-dihydronaphtho[1,2-d]thiazolyl)、4H-色烯[4,3-d]噻唑基(4H-chromeno[4,3-d]thiazolyl)、4H-硫色烯[4,3-d]噻唑基(4H-thiochromeno[4,3-d]thiazolyl)、4,5-二氫噻唑[5,4-c]喹啉基(4,5-dihydrothiazolo[5,4-c]quinolyl)、8H-茚并[1,2-d]噻唑基(8H-indeno[1,2-d]thiazolyl)、5,6-二氫-4H-3-硫-1-氮-苯并[e]薁基(5,6-dihydro-4H-3-thia-1-aza-benzo[e]azulenyl)等。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「雜環基」之用語，包含任意選出的，在環內含有1個以上氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族5～7員環或在此之外的1以上的「雜環基」或「雜芳基」縮合而成的環衍生而成的基團。例如，可以例舉吡咯啶基(pyrrolidinyl)(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、吡咯啉基(pyrrolinyl)(例如，3-吡咯啉基)、咪唑啶基(imidazolidinyl)(例如，2-咪唑啶基)、咪唑啉基(imidazolinyl)(例如，咪唑啉基)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)(例如，1-吡唑啶基、2-吡唑啶基)、吡唑啉基(pyrazolinyl)(例如，吡唑啉基)、哌啶基(piperidyl)(例如，哌啶基(piperidino)、2-哌啶基)、哌嗪基(piperazinyl)(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吲哚啉基(indolinyl)(例如，1-吲哚啉基)、異吲哚啉基(例如，異吲哚啉基)、嗎啉基(morpholinyl)(例如，嗎啉基、2-嗎啉基、3-嗎啉基)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、四氫吡喃、雙氧戊環基(dioxolanyl)、四氫噻吩基、二氫噻喃基、四氫噻吩基、十氫異喹啉基、氮七環基(azepinyl)、氧七環基(oxepinyl)、二氫氧七環基、四氫氧七環基、氧雜環庚基(oxepanyl)、4,5,6,7-四氫噻吩[3,2]吡啶基(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2]pyridyl)、2-氧雜-5-氮雜二環[2,2,1]庚烷-5-基(2-oxa-5-aza-bicyclo[2,2,1]heptane-5-yl)、六氫吡嗪基[2,1-b][1,3]氧氮雜-8-基(hexahydropyrazinyl[2,1-b][1,3]oxazine-8-yl)等。

本說明書中，R⁵ 中的雜環基可以例舉嗎啉基、氮雜丁基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌嗪基。

本說明書中，包含1～8處，例如1～5處被前述「鹵素」所取代的前述「烷基」。例如，可以例舉三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。例如，可以例舉1～5處被前述「鹵素」所取代的C1～C6的烷基。

本說明書中，單獨或與其他的用語組合使用之「環烷基」，包含碳原子數3～8個的環烷基。例如，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。例如，可以例舉C5～C6的環烷基。

本說明書中，「醯基」包含甲醯基、烷基部分是前述「烷基」的烷羰基、鹵代烷基部分是前述「鹵代烷基」的鹵代烷羰基、烯基部分是前述「烯基」的烯羰基、芳烷基部分是前述「芳烷基」的芳烷羰基、芳基部分是前述「芳基」的芳羰基、雜芳基部分是前述「雜芳基」的雜芳羰基、雜環基部分是前述「雜環基」的雜環羰基、或環烷基部分是後述「環烷基」的環烷羰基。例如，可以例舉乙醯、丙醯、丁醯、三氟甲羰基、乙烯基羰基、苯乙醯、苯甲醯(benzoyl)等。「烷基」、「烯基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環基」及「環烷基」亦可被後述各自的取代基所取代。

「取代烷基」、「取代烯基」、「取代炔基」、「取代烷氧基」、「取代烷氧羰基」、「取代烯氧基」、「取代烯氧羰基」、「取代炔氧基」、「取代伸烷基」、「取代芳烷氧基羰基」、「取代芳基」、「取代雜芳基」、「取代雜環基」、「取代醯基」、「取代環烷基」及「取代胺基」中的取代基，可以從例如，羥基、羧基、鹵素、鹵代烷基(例如：CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、烷基(例如：甲基、乙基、異丙基、tert-丁基)、烯基(例如：乙烯基)、炔基(例如：乙炔基)、環烷基(例如：環丙基)、環烯基(例如：環丙烯基)、烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、鹵代烷氧基(例如：OCF3)、烯氧基(例如：乙烯氧基、丙烯氧基)、芳氧基(例如：苯氧基)、烷氧羰基(例如：甲氧羰基、乙氧羰基、tert-丁氧羰基)、硝基、亞硝基、亦可有取代的胺基(例如：烷胺基(例如：甲胺基、乙胺基、二甲胺基)、醯胺基(例如：乙醯胺基、苯甲醯胺基)、芳烷基胺基(例如：苄胺基(benzylamino)、三苯甲胺基(tritylamino))、羥胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基胺基、氨甲醯氨基(carbamoylamino)、雜環羰基胺基、芳基磺醯基胺基)、疊氮化物(azide)、芳基(例如：苯基)、芳烷基(例如：苄基)、氰基、異氰基、異氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、異硫氰基、巰基、烷硫基(alkylthio)(例如：甲烷硫基)、烷磺醯基(alkylsulfonyl)(例如：甲烷磺醯基、乙烷磺醯基)、烷磺醯氧基(alkylsulfonyloxy)(例如：甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基)、亦可有取代的氨甲醯基(例如：烷基氨甲醯基(例如：甲基氨甲醯基、乙基氨甲醯基、二甲基氨甲醯基)、烷磺醯基氨甲醯基)、氨磺醯基(sulfamoyl)、醯基(例如：甲醯基、乙醯基)、甲醯氧基、鹵代甲醯基、酸草醯基(oxalo)、硫代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲醯基、亞磺酸基(sulfino)、磺酸基(sulfo)、磺醯基、亞磺醯基(sulfinyl)、磺胺基(sulfoamino)、肼基(hydrazino)、疊氮化物、脲基(ureido)、甲脒基(amidino)、胍基(guanidino)、酞醯亞胺(phthalimide)、氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、伸烷基、亦可有取代的伸烷二氧基(-O-CH₂ -O-、-O-CH₂ -CH₂ -O-、-O-CH₂ -CH2-CH₂ -O-等)、雜芳氧基、雜環氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、烷羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、芳羰基氧基、雜芳基羰氧基、雜環基羰氧基、烷羰基、芳羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、烷磺醯基、芳磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、硫代氨甲醯基」、「氨磺醯基」等組成之族群中選擇而出。亦可用1～4個的該取代基加以取代。

R⁵ 中的「取代胺基」之取代基可舉例如，烷基(包含羥烷基、烷氧基烷基。)、環烷基等。

R⁵ 中的「取代雜環基」之取代基可舉例如羥基等。

本說明書中，「羥烷基」、「芳氧基羰基」、「芳羰基氧基」、「烷羰基」、「烷硫基」、「烷磺醯基」的烷基部分意指前述「烷基」。

本說明書中，「雜芳基氧羰基」、「雜芳基羰氧基」、「雜芳基羰基」、「雜芳基硫基」、「雜芳基磺醯基」的雜芳基部分意指前述「雜芳基」。

本說明書中，「雜環基氧羰基」、「雜環基羰氧基」、「雜環基羰基」、「雜環基硫基」、「雜環基磺醯基」的雜環基部分意指前述「雜環基」。

本說明書中，「有機溶劑」包含醇類、醚類、烴類、鹵素系溶劑、極性溶劑等。例如，醇類可以例舉甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-丁醇等。醚類可以例舉四氫呋喃(THF)、環戊基甲醚(CPME)、二***、甲基叔丁基醚等。烴類可以例舉甲苯、庚烷、環己烷等。鹵素系溶劑可以例舉二氯甲烷、氯仿等。極性溶劑可以例舉二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、NMP等。除此之外，可以例舉醋酸乙酯、丙酮、乙腈(acetonitrile)等，另外，亦可混合前述溶劑來使用。前述有機溶劑未必需要進行脫水處理，必須脫水處理時，可以藉由有機溶劑的蒸餾或脫水劑的使用來進行脫水處理。例如，脫水劑可以例舉分子篩，以分子篩的3A、4A、5A、13A等為佳。

本說明書中，以一般式(I)、(III)、(IV)及(V)表示的化合物亦可形成鹽。例如，可以例舉該化合物和鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼及胺基酸的鹽，或者和無機酸(鹽酸、溴化氫酸、磷酸、硫酸等)及有機酸(醋酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯磺酸(benzene sulfonic acid)、對甲苯磺酸等)的鹽。其等之鹽可以採用通常所施行的方法加以形成。

另外，該化合物亦可形成溶劑合物。包含例如和有機溶劑的溶劑合物、水合物等。形成和有機溶劑的溶劑合物時，亦可和任意數量的有機溶劑分子進行配位。形成水合物時，亦可和任意數量的水分子進行配位。

當本發明的連續製造法為例如，R² 是以式：-Y-R^y (式中，Y為其中可以存在-O-的伸烷基；R^y 為被選自取代基群p(取代基群p：鹵素、羧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的胺基)中的取代基所取代的苯基或者未取代的苯基、被選自取代基群p中的取代基所取代的吡啶基或未取代的吡啶基、被選自取代基群p中的取代基所取代的呋喃基或未取代的呋喃基、被選自取代基群p中的取代基所取代的噻吩基或未取代的噻吩基、被選自取代基群p中的取代基所取代的噻唑基或未取代的噻唑基、或者被選自取代基群p中的取代基所取代的噁唑基或未取代的噁唑基)表示的基團；R³ 為取代或未取代的炔基、取代或未取代的炔氧基或鹵素；以及R⁴ 為氫原子；之情形，可以較合適地進行反應。

例如，以下述圖示

【化24】

表示的製造法。

【實施例1】

實施例1-1

4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-氧-2-丁炔-1-基)喹唑啉(4-(3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenylamino)-6-(1-oxo-2-butyne-1-yl)quinazoline)(IV)的製造

【化25】

將四氫呋喃(100L)加到甲氧羰基化合物(I-1)(20.0kg)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.9kg、1.1當量)並攪拌，冷卻至0℃。滴入環己氯化鎂(20.9kg、3.2當量)的四氫呋喃溶液後，在55℃加入1-丙炔基溴化鎂(1-propynylmagnesium bromide)(9.8kg、1.5當量)的四氫呋喃溶液並攪拌約3小時後，冷卻至室溫。將反應液滴入預先冷卻至0℃的，含有濃鹽酸(22.4kg、4.7當量)的甲醇-水混合液，繼而加入水200L，在5℃攪拌30分鐘。將懸濁液的pH調整到3.5以後進行過濾，並用經過冷卻的四氫呋喃水溶液及甲醇洗淨結晶，藉此得到化合物(IV)(19.0kg、收率93%)。¹ H-NMR(300MHz、CDCl₃ )δ2.22(s、3H)、5.18(s、2H)、6.99-7.06(m、2H)、7.20-7.25(m、2H)、7.33-7.40(m、1H)、7.53(dd、1H、J=8.7、2.5Hz)、7.73(s、1H)、7.90(d、1H、J=2.6Hz)、7.96(d、1H、J=8.6、1.7Hz)、8.52(dd、1H、J=8.6、1.7Hz)、8.73(d、1H、J=1.7Hz)、8.79(s、1H).元素分析：計算值：C,64.73;H,4.13;N,9.06;Cl,7.64;F,4.10實測值：C,64.45;H,4.10;N,8.90;Cl,7.65;F,3.54.(1.0H₂ O)

實施例1-2

將四氫呋喃(50mL)加到甲氧羰基化合物(I-1)(10.0g)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.45g、1.1當量)並攪拌，冷卻至0℃。滴入環己溴化鎂(14.1g、3.3當量)的四氫呋喃溶液後，在55℃加入1-丙炔基溴化鎂(4.9g、1.5當量)的四氫呋喃溶液並攪拌約3小時後，冷卻至室溫。將反應液滴入預先冷卻至0℃的，含有濃鹽酸(11.9g、4.7當量)的甲醇-水混合液，繼而加入水100mL，在5℃攪拌30分鐘，將懸濁液的pH調整到3.5以後進行過濾。使過濾後的結晶溶解於四氫呋喃-甲醇混合液(330ml)。將溶液減壓濃縮後加入甲醇，冷卻至0℃後進行過濾，藉此得到化合物(IV)(8.6g、收率85%)。元素分析：計算值：C,66.80;H,3.90;N,9.35;Cl,7.89;F,4.23.實測值：C,66.80;H,4.02;N,9.34;Cl,7.82;F,4.02.(0.2H₂ O)

粉末X射線繞射圖譜的測定

各實施例中所製得之結晶的粉末X射線繞射測定係遵循日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)的一般試驗法所記載之粉末X射線繞射測定，用以下的測定條件施行。

(裝置)

RINT X-ray Diffractometer(TTR III)

(操作方法)

關於試料，係用以下的條件進行測定。

測定法：反射法

光源的種類：Cu管球

使用波長：CuKα射線

管電流：300mA

管電壓：50Kv

試料盤：鋁

將粉末X射線繞射的結果示於表1、表2及第1圖。表1及第1圖為實施例1-1中所製得之化合物(IV)、表2為實施例1-2中所製得之化合物(IV)的各測定結果。

主波峰的繞射角：2θ=5.6±0.2°、7.6±0.2°、11.6±0.2°、19.1±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°

主波峰的繞射角：2θ=12.2±0.2°、13.5±0.2°、13.8±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、20.2±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、29.3±0.2°、29.7±0.2°

實施例2

4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉‧二鹽酸鹽(4-(3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenylamino)-6-(1-((S)-morpholine-2-ylmethoxyimino)-2-butyne-1-yl)quinazoline‧dihydrochloride)(VI-1)的製造

【化26】

(1)遵循上述實施例1製造化合物(IV)。

(2)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉‧二鹽酸鹽的合成

將2mol/L的甲磺酸(methanesulfonic acid)水溶液2.21ml加到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-氧-2-丁炔-1-基)喹唑啉(IV)(786mg)和(S)-2-氨氧甲基-嗎啉-4-羧酸tert-丁酯614mg的1,4-二噁烷31ml懸濁液中，並在80℃攪拌22小時。再添補2mol/L的甲磺酸水溶液1.32ml並進一步攪拌5.5小時。反應結束後，將反應液注入冰-碳酸氫鈉水溶液中，用醋酸乙酯萃取。用醋酸乙酯將水層再萃取後合併全部的有機層並水洗以後，在無水硫酸鎂上進行乾燥。濃縮濾液後用矽膠管柱層析法(以氯仿：甲醇=9：1溶出)精製殘渣，藉此得到黃色油狀物。將該油狀物溶解於醋酸乙酯50ml並過濾後，邊攪拌邊加入4mol/L鹽酸-醋酸乙酯溶液0.95ml，在室溫攪拌1小時。濾取析出物後，以醋酸乙酯、己烷的順序進行洗淨。利用甲醇-醋酸乙酯使濾取物進行再結晶，藉此以黃色結晶的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉‧二鹽酸鹽(VI-1)(839mg)。¹ H-NMR(d₆ -DMSO,δ): 11.69(1H,bs),9.49-9.37(2H,m),9.05(1H,s),8.88(1H,s),8.38(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,d,J=2.7Hz),7.64(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz),7.52-7.45(1H,m),7.36-7.30(3H,m),7.23-7.16(1H,m),5.31(2H,s),4.36-4.34(1H,m),4.25-4.22(1H,m),4.04-3.98(1H,m),3.84-3.77(1H,m),3.04-2.85(3H,m),2.28(3H,s).

實施例3

4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-乙胺基乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-4)的製造

【化27】

(1)　遵循上述實施例1製造化合物(IV)。

(2) 4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-羥基乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII)的合成

將4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-氧-2-丁炔-1-基)喹唑啉(IV)(10g)溶解於1,4-二噁烷300ml，再加入1.5當量的2-(乙酸基)乙氧基氨以後，加入2mol/L甲磺酸水溶液28ml並在60℃攪拌17小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取混合液。將有機層進行水洗之後，在硫酸鈉上進行乾燥。利用含水乙醇-水將濃縮濾液後的殘渣進行再結晶後，藉由濾取、乾燥以無色固體形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-羥基乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII)(7.6g)。¹ H-NMR(d₆ -DMSO,δ): 10.07(1H,s),8.74(1H,s),8.58(1H,s),8.22(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz),7.50-7.45(1H,m),7.35-7.24(3H,m),7.20-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.79(1H,t,J=5.6Hz),4.29(2H,t,J=5.6Hz),3.75(2H,dd,J=5.2Hz,J=10.4Hz),2.26(3H,s).

(3) 4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-磺醯氧基乙氧亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(IX)的合成

將4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-羥基乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VIII)(7.6g)溶解於四氫呋喃150ml，再加入三乙胺4.19ml和甲磺醯氯2.33ml並攪拌3.5小時。反應結束後將水注入反應液，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層，並濃縮濾液。若將醋酸乙酯加到濃縮殘渣並在室溫靜置結晶就會析出，所以用己烷稀釋後濾取結晶，藉此以淡黃色結晶的形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-磺醯氧基乙氧亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(IX)(7.66g)。¹ H-NMR(d₆ -DMSO,δ): 10.07(1H,s),8.77(1H,s),8.60(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21-7.17(1H,m),5.27(2H,s),4.58(2H,t,J=4.8Hz),4.54(2H,t,J=4.8Hz),3.24(3H,s),2.27(3H,s).

(4) 4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-乙氨乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-4)的合成

將4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-磺醯氧基乙氧亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(IX)(100mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺3ml，再加入70%乙胺水溶液160μl，並在60℃攪拌14小時。將水加入反應液，用醋酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，利用使用了氨管柱的層析法(用醋酸乙酯溶出)精製濾液的濃縮殘渣，藉此以無色固體形式得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-6-(1-(2-乙氨乙氧基亞氨)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-4)(53mg)。¹ H-NMR(d₆ -DMSO,δ): 10.08(1H,s),8.74(1H,s),8.59(1H,s),8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.31(2H,t,J=5.6Hz),2.89(2H,t,J=6.0Hz),2.61(2H,q,J=7.2Hz),2.26(3H,s),1.02(3H,t,J=7.6Hz).

上述的氨化中可以使用作為市售品可以獲得的胺或者遵循J. Syn. Org. Chem.,Jpn.,2001,59:779-789.、Tetrahedron Lett.,1995,36:6373-6374.、Synlett,1999:1301-1303.、Tetrahedron,2002,58:6267-6276.記載之方法可以合成的胺或其鹽。

實施例4

【化28】

與上述實施例同樣地處理，製造化合物(VI-5)～(VI-20)。

試驗例1

結晶的安定性試驗

將化合物(IV)的一水合物之結晶密封在玻璃樣品瓶(glass vial)中，在室溫放置20日，確認放置前後的品質變化。另外，再於50℃(21小時)及80℃(9小時)的加熱下確認品質變化。

化合物(IV)的一水合物之結晶即使放置20日也沒有發現品質的劣化。另外，在50℃、80℃加熱下也沒有發現品質的劣化。

表6中顯示在室溫(22℃附近)下的化合物(IV)之一水合物結晶的殘存率之結果，表7中顯示在室溫(50℃)下的化合物(IV)之一水合物結晶的殘存率之結果及表8中顯示在室溫(80℃)下的化合物(IV)之一水合物結晶的殘存率之結果。HPLC條件：管柱Unison UK-C18 3μm；

移動相　0.1%三氟醋酸/乙腈；

管柱溫度　30℃

檢出器　紫外吸光光度計(254nm)

試驗例2

結晶的安定性試驗

將化合物(IV)的無水合物之結晶或化合物(IV)的一水合物之結晶裝入雙層聚乙烯塑膠袋並以凸台密封，藉由進行長期安定性試驗(溫度：25℃±2℃，濕度：65%±5%RH，光：遮光)、或加速試驗(溫度：40℃±2℃，濕度：75%±5%RH，光：遮光)可以調查結晶的安定性。自試驗開始日以每2週～每3個月的範圍利用絕對校準曲線法的HPLC法，測定化合物(IV)的殘存率，可以調查安定性。例如，可以用下述的HPLC條件測定殘存率。

HPLC條件：管柱Unison UK-C18 3μm；

移動相　0.1%三氟醋酸/0.1%三氟醋酸乙腈溶液；

管柱溫度　15℃

檢出器　紫外吸光光度計(355nm)

【產業之可利用性】

依據本發明的連續製造法，可以用實質上的單一步驟製造作為雙重酪胺酸激酶抑製劑的製造中間體有用的化合物(III)。

第1圖係顯示化合物(IV)的一水合物之結晶(實施例1-1)的粉末X射線繞射之測定結果。

Claims

一種式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，其特徵在於，使式(I)： [式中，R¹ 為式：-O-R^x 或-S-R^x (式中，R^x 為取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，或式(II)： (式中，L¹ 為取代或未取代的C2~C3的伸烷基)所示基團)；R² 為氫原子、鹵素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或式：-Y-R^y (式中，-Y-為-O-、-S-、-SO₂ -或者其中可以存在-O-、-S-或-N(R^z )-的伸烷基；R^y 為取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；R^z 為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基或取代或未取代的芳烷氧基羰基)所示基團；R³ 及R⁴ 各自獨立，為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、鹵素、羥基、巰基、氰基或取代或未取代的胺基]所示化合物，與1.0~1.5當量之式：(R^b O-)N(-R^a )H(式中，R^a 及R^b 彼此獨立，為取代或未取代的C1~C3之烷基)所示化合物或其鹽，以及從格林納試劑、氫化鈉、烷基鋰、烯基鋰、炔基鋰、苯基鋰及鋰胺選出之1種以上的金屬試劑3~4當量進行反應的反應A，以及，使1-丙炔基金屬炔化物與反應A的生成物發生反應之反應B，以一步驟的形式連續地進行者；且式(III)： (式中，R² 、R³ 及R⁴ 與前述同義)。
如申請專利範圍第1項記載的製造方法，其中，R² 為式：-Y-R^y (式中，-Y-為其中可以存在-O-的伸烷基；R^y 為被選自取代基群p(取代基群p：鹵素、羧基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的胺基)的取代基所取代之苯基或未取代的苯基、被選自取代基群p的取代基所取代之吡啶基或未取代的吡啶基、被選自取代基群p的取代基所取代之呋喃基或未取代的呋喃基、被選自取代基群p的取代基所取代之噻吩基或未取代的噻吩基、被選自取代基群p的取代基所取代之噻唑基或未取代的噻唑基，或者被選自取代基群p的取代基所取代之噁唑基或未取代的噁唑基)所示的基團；R³ 為取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基或鹵素；以及R⁴ 為氫原子。
如申請專利範圍第1項記載的製造方法，其中式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物為結晶。
如申請專利範圍第2項記載的製造方法，其中式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物為結晶。
如申請專利範圍第1項~第4項之任一項記載的製造方法，其中式(III)所示化合物係式(IV)：所示化合物。
如申請專利範圍第5項記載的製造方法，其中包含使式(IV)所示化合物從有機溶劑再結晶的步驟。
一種式(VI)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，其特徵在於： (式中，R² 、R³ 及R⁴ 與申請專利範圍第1項同義；R⁵ 為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的胺基，R⁶ 為取代或未取代的C1~C3的伸烷基)；利用申請專利範圍第1項~第4項之任一項記載的方法製得式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物，使製得之式(III)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物與式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)所示化合物進行反應。
一種式(VI’)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物的製造方法，其特徵在於： (式中，R⁵ 及R⁶ 與申請專利範圍第7項同義)利用申請專利範圍第5項或第6項記載的方法製得式(IV)所表化合物或其鹽或其等之溶劑合物，使製得之式(IV)所示化合物或其鹽或其等之溶劑合物和式(V)：R⁵ -R⁶ -O-NH₂ (式中，R⁵ 及R⁶ 與前述同義)所示化合物進行反應。