CN108623511A - 一种可用于治疗癌症的吲哚酰胺类化合物 - Google Patents

一种可用于治疗癌症的吲哚酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具备抗肿瘤活性的吲哚酰胺类化合物，其能够用于治疗多种类型的癌症。因而，可以用做抗肿瘤药物的先导化合物，具有良好的开发应用前景。

Description

一种可用于治疗癌症的吲哚酰胺类化合物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列吲哚酰胺类化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
在医学上，癌（cancer）是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。恶性肿瘤的病因尚未完全了解。目前较为明确的与癌症有关的因素可分为外源性和内源性两大类。胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌细胞和***是我国发病率较高的几类癌症。当前新药开发中也大多针对上述几类癌症。
吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。十字花科蔬菜中及大量海洋生物和放线菌中广泛存在着吲哚类次生代谢产物。近年来，其在抗癌方面的活性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼)、长春碱(VLB，Vinblastine)、长春新碱(VCR，Vincristine)、长春地辛(VDS，Vindesine)、长春瑞滨(VBR，Vinorelbine)、靛玉红等少量含吲哚结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出吲哚类抗癌化合物的特殊效果(刘小余，欧阳贵平.吲哚类抗癌化合物的研究进展,精细化工中间体,2010年10月第40卷第5期1-8页)。李雪琳等（CN103214472A）报道了一类丙烯酸吲哚酰胺类化合物，该化合物对于肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、***等多种癌细胞具有抑制活性。宋军,等（《华中科技大学学报（医学版）》，2004年，第33卷，第6期，第720-723页）报道了吲哚美幸可诱导胃癌细胞凋亡，但是其机制不明确。
因此，开发和研究具备广泛抗癌活性的化合物仍然具备重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供了一类吲哚酰胺类化合物，其能够广泛地抑制多种癌症。
本发明的第一个方面，是提供一类通式I化合物及其药学上可接受的盐：
I
其中：R各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；n选自1、2、3或4。
优选地，R各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；
更优选地，R各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基；
最优选地，R各自独立地选自甲基、氯、溴。
优选地，n选自1或2；
更优选地，n为1。
优选地，本发明化合物具有如下结构：
R14 R16
R17 R19
R20 R21 。
本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：
；
其中，R和n的定义如权利要求1所述；
具体反应步骤如下：
步骤一：在反应容器中加入4-甲基苯胺和盐酸，将亚硝酸钠溶液滴加到溶液中。反应1小时抽滤，滤液滴加至亚硫酸钠溶液中，80℃反应1-3小时，再滴加浓盐酸，95℃反应1-3小时后置于常温过夜，析出4-甲基苯肼盐酸盐固体；
步骤二：在反应容器中依次加入4-甲基苯肼盐酸盐，4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠，乙醇，水，再调节溶液PH至6-7，75℃反应5-7小时；减压蒸馏除去乙醇及部分水，剩余溶液先用二氯甲烷洗涤，再调节PH至8-10，再用氯仿洗涤，置于4℃冰箱冷却过夜，析出5-甲基色胺盐酸盐固体；
步骤三：在反应容器中依次加入水杨酸衍生物，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并***，丙酮，常温搅拌1-3小时；再加入步骤二所得5-甲基色胺盐酸盐，无水碳酸钾，常温搅拌至反应完全；柱色谱纯化，得式I所示化合物。
优选地，步骤一的4-甲基苯胺、亚硝酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1 : 1-1.5 : 2-4.5，优选为1 : 1.05 : 3；
步骤二的4-甲基苯肼盐酸盐和4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠的摩尔比为1 : 1-1.5 ，优选为1 : 1-1.2；
步骤三的水杨酸衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***和5-甲基色胺盐酸盐的摩尔比为1 : 1-2 : 1-2 : 0.5-1.5；优选为1 : 1-1.5 : 1-1.5 : 0.8-1.2。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
本发明另一方面涉及一种式I化合物在制备药物中的用途，其特征在于所述药物可用于癌症；尤其是用于治疗胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌细胞和***；特别是用于抑制人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549和人***细胞HELA细胞株。
定义：
“烷基”是指仅仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和度，可为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。代表性饱和直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基-丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在说明书中另外陈述，否则烷基任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基。在一非限制性实施方案中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苯甲基和苯乙基。
“烷氧基”是指“烷基”通过氧原子与母体分子相连，其中“烷基”具有如上所述的定义。
“卤代烷基”是指其中所有氢原子部分或全部被选自氟代基、氯代基、溴代基和碘代基的卤素置换的烷基。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氟代基置换。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氯代基置换。卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CFCl2、-CF2Cl等。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。药学上可接受的盐的实例是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明提供了一类新的具有抗癌活性的吲哚酰胺类化合物，拓宽了现有抗癌化合物的范围，可作为先导化合物继续优化。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物R14)
步骤一：在200ml圆底烧瓶加入4-甲基苯胺（10.7g，0.1mol）和稀盐酸，用30 ml含（7.3g，0.105 mol）亚硝酸钠溶液逐滴加入溶液中。反应1小时左右抽滤出澄清液体滴加至70ml含（37.8g，0.3 mol）亚硫酸钠溶液中，80℃反应约1.5小时，再滴加约25ml （0.3mol）浓盐酸，95℃反应2.5小时左右后置于常温过夜，析出4-甲基苯肼盐酸盐固体12.9 g。收率：90.0％。
步骤二：在200ml圆底烧瓶中依次加入步骤一中所得（12.9g，约0.09mol）4-甲基苯肼盐酸盐，（22.7g，0.108mol）4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠，45ml乙醇，45ml水，再用磷酸氢二钠溶液调节溶液PH至6-7，75℃冷凝回流5小时左右；用旋转蒸发仪旋去乙醇及少量的水，剩余溶液先用二氯甲烷洗涤，再用碳酸钠溶液调节PH至8-10，再用氯仿洗涤，置于4℃冰箱冷却过夜，析出5-甲基色胺盐酸盐固体11.5 g。收率：60.6％。
步骤三：在50ml圆底烧瓶中依次加入（0.83g，6 mmol）水杨酸，（1.15g，9 mmol）EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐），（1.215g，9 mmol）HOBT（1-羟基苯并***），15ml丙酮，常温搅拌2.5小时；再加入步骤二所得(1.16g，5.5 mmol)5-甲基色胺盐酸盐，无水碳酸钾，常温搅拌约20小时；柱色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。得1.35g化合物R14（收率：83.6％），其为棕色固体，熔点为：156-158℃。1H NMR (400MHz, Acetone) δ 12.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H),6.81 – 6.76 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J =13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)。
实施例2-6
参照实施例1的方法，制备得到如下化合物，相应的数据如下所示：
化合物 R（n=1） 熔点/℃ 1H NMR
R16 3-CH3 145-148 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz,2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
R17 4-CH3 142-144 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz,2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
R19 4-Cl 145-147 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 13.27 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H),6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)
R20 5-Cl 145-148 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 12.93 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H),6.93 (s, 1H), 3.74 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)
R21 5-Br 161-163 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 12.97 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H),2.39 (s, 3H)
对比实施例1
参照实施例1的方法，制备得到对比例化合物R1，结构如下：
R1
R1为淡黄色固体，熔点为154-156℃，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.41 (s, 1H),8.20 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。
实施例7 体外活性测试
细胞株选用MGC-803(人胃癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)，MCF-7（人乳腺癌细胞），A549（人肺癌细胞）和HELA（人***细胞）。
培养液为DMEM+15％ NBS+ 双抗
样品液配制：用DMSO(Merck) 溶解后，浓度为33333.33μmol/L
1.中板将细胞悬液加入96孔板，每孔100μl（每孔的细胞含量约为8000个/孔），置于37℃、5％ CO2培养箱培育24h；
2.加药用培养基配制样品液梯度浓度（256，128，64，32，16，8，4，2 μmol/L），再弃去96孔板上原有培养基，加入药物不同浓度的培养基，每孔100μL，每个浓度做5个副孔。其余孔用含有3‰的DMSO的培养基做对照，置37℃、5％培养箱培育48h；
3.MTT法测试取出96孔板，避光条件下每孔加入10μLMTT(3-(4，5- 二甲基噻唑-2-基)-2，5- 二苯基四唑翁溴化物，5mg/mL）溶液，再放入培养箱内放置4h；4小时后弃去培养液，每孔加入150μLDMSO溶解震荡，用MK-2 全自动酶标仪测490nm OD 值，计算半数抑制浓度IC50。
测试结果如下：
由上表可以看，当在吲哚环的5-位引入甲基后，化合物抗癌活性显著提高。与对比例化合物R1（吲哚环5-位无取代基）相比，虽然氢和甲基可视为经典的生物电子等排体，但是本申请化合物明显具有更好的抑制癌症的效果，具有预料不到的技术效果和显著的进步。

Claims (10)

1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
I
其中：R各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；n选自0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基；n选自1或2。
4.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自甲基、氯、溴；n为1。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其选自如下化合物：
R14 R16
R17 R19
R20 R21 。
6.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：
；
其中，R和n的定义如权利要求1所述；
具体反应步骤如下：
步骤一：在反应容器中加入4-甲基苯胺和盐酸，将亚硝酸钠溶液滴加到溶液中；反应1小时抽滤，滤液滴加至亚硫酸钠溶液中，80℃反应1-3小时，再滴加浓盐酸，95℃反应1-3小时后置于常温过夜，析出4-甲基苯肼盐酸盐固体；
步骤二：在反应容器中依次加入4-甲基苯肼盐酸盐，4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠，乙醇，水，再调节溶液PH至6-7，75℃反应5-7小时；减压蒸馏除去乙醇及部分水，剩余溶液先用二氯甲烷洗涤，再调节PH至8-10，再用氯仿洗涤，置于4℃冰箱冷却过夜，析出5-甲基色胺盐酸盐固体；
步骤三：在反应容器中依次加入水杨酸衍生物，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并***，丙酮，常温搅拌1-3小时；再加入步骤二所得5-甲基色胺盐酸盐，无水碳酸钾，常温搅拌至反应完全；柱色谱纯化，得式I所示化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤一的4-甲基苯胺、亚硝酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1 : 1-1.5 : 2-4.5，优选为1: 1.05 : 3；
步骤二的4-甲基苯肼盐酸盐和4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠的摩尔比为1 : 1-1.5 ，优选为1 : 1-1.2；
步骤三的水杨酸衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并***和5-甲基色胺盐酸盐的摩尔比为1 : 1-2 : 1-2 : 0.5-1.5；优选为1 : 1-1.5 : 1-1.5 : 0.8-1.2。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
9.权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于所述药物可用于治疗胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌细胞和***。
10.如权利要求9所述药用，其特征在于，所述药物可选择性抑制人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549和人***细胞HELA。
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