CN102260286A - 一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法，首先将粗产品L-α-甘油磷酸胆碱加入无水乙醇中，于50℃搅拌溶解，然后加入活化碱性三氧化二铝，搅拌脱色2小时，离心分离后除去下层三氧化二铝固相，对上层溶液相进行干燥浓缩，直到溶液相成为粘稠状油状物为止，然后将浓缩后的溶液相经过硅胶层析柱，收集含有L-α-甘油磷酸胆碱产品的洗脱液，将收集到的洗脱液蒸发浓缩除去溶剂，真空干燥即得提纯产物。本发明方法产物纯度可达99.5％以上，所用三氧化二铝和无水乙醇可以再生重复利用，成本低、较适合大规模工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法。
二、背景技术
L-α-甘油磷酸胆碱(L-α-GPC)是体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物，它能够穿过血脑屏障，是乙酰胆碱和磷酸卵磷脂合成的胆碱源。L-α-GPC属于胆碱酯酶抑制剂，能够有效的预防和治疗脑缺血性中风、轻至中度阿尔茨海默氏症导致的记忆力下降和认知功能障碍，轻至中度多发性脑梗死型痴呆，改善年轻患者的记忆力和提高注意力，改善衰老患者的脑健康状况，是保肝良药和治疗老年痴呆的处方药。
对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱进行分离纯化，使其达到药用级别，能够使用于临床和制剂研究，可以提高我国医疗水平，并有效的降低由于进口L-α-甘油磷酸胆碱药物制剂所导致的药价偏高。
L-α-GPC分子式为C8H20NO6P，分子量为257.22，可与水混溶，能溶于甲醇，乙醇，不溶于氯仿、醚、油类，在紫外可见光下无特征吸收。L-α-GPC的结构式如下：
实验室制备的粗产品L-α-甘油磷酸胆碱颜色为深棕色，纯净的L-α-甘油磷酸胆碱应为无色透明。粗产品L-α-甘油磷酸胆碱达不到药用级别，需要经过分离纯化后，才能进行制剂研究和临床应用。
CN 102041281A使用活性炭脱色和离子交换树脂层析的方法对L-α-甘油磷酸胆碱进行分离纯化，能够得到纯度达98.8％的产品，纯度不高，不能直接进行制剂和临床研究。
WO/2007/145476使用的分离纯化L-α-甘油磷酸胆碱的方法是：将L-α-甘油磷酸胆碱在乙醇溶液中结晶)后，用离子交换树脂进行分离纯化；EP 0486100 A1所使用的分离纯化L-α-甘油磷酸胆碱的方法是：α-GPC首先通过阳离子交换树脂层析后，然后在乙醇溶液里面结晶，从而达到分离纯化的目的。以上两种分离纯化方法都对L-α-甘油磷酸胆碱进行了结晶，这对L-α-甘油磷酸胆碱粗产品的纯度要求较高，其分离提纯较为复杂，成本较高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种提纯率高、能耗低、所用分离纯化材料可以再生重复利用、成本低、适合大规模工业化生产的分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法的特点在于：利用三氧化二铝脱色法和硅胶柱层析法相结合的工艺对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱进行分离纯化。
本发明分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法的特点在于按以下步骤操作：
将粗产品L-α-甘油磷酸胆碱加入无水乙醇中，于50℃搅拌溶解，然后加入活化碱性三氧化二铝，搅拌脱色2小时，离心分离后除去下层三氧化二铝固相，对上层溶液相进行干燥浓缩，直到溶液相成为粘稠状油状物为止，然后将浓缩后的溶液相经过硅胶层析柱，收集含有L-α-甘油磷酸胆碱产品的洗脱液，将收集到的洗脱液蒸发浓缩除去溶剂，真空干燥即得提纯产物。
本发明分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法的特点也在于：所述L-α-甘油磷酸胆碱与活化碱性三氧化二铝的质量比为1∶(5-10)；所述L-α-甘油磷酸胆碱与硅胶层析柱中装填的活化硅胶粉的质量比为1∶(40-50)。
本发明分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法的特点也在于：用活化碱性三氧化二铝脱色时所用试剂为无水乙醇；硅胶柱层析时所用洗脱剂为混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇、乙醇和氯仿的体积比为50∶35∶15。
碱性三氧化二铝和硅胶粉的质量对分离纯化效果影响很大，要求其颗粒细致、大小均匀，亦即有较大的表面积和适当的吸附活性，否则不能与样品组分、样品溶剂、展开剂发生化学反应，更不能与溶剂及展开剂发生溶解。通常三氧化二铝的吸附能力与其自身的含水量有关。含水越多，吸附活性越小，吸附能力越小。硅胶的吸附能力比氧化铝稍弱，其吸附活性也与含水量呈负性相关。本发明所选用的碱性三氧化二铝和硅胶粉均是100-200目的。
碱性三氧化二铝的预处理方法是：将碱性三氧化二铝平铺在容器中，于250℃的烘箱中烘烤4小时，得到活化碱性三氧化二铝；
硅胶粉的预处理方法是：将硅胶粉平铺在容器中，于105℃的烘箱中烘烤30分钟，得到活化硅胶粉。
粗产品L-α-甘油磷酸胆碱颜色为深棕色，纯净的L-α-甘油磷酸胆碱应为无色透明。
与现有技术相比本发明的有益效果：
1、本发明首先使用活化碱性三氧化二铝对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱脱色，然后用硅胶柱对脱色后的L-α-甘油磷酸胆碱层析，能够得到纯度达99.5％以上的L-α-甘油磷酸胆碱产品，该纯化产品可以直接用于制剂研究。
2、本发明脱色所使用的三氧化二铝可以再生利用，脱色时所使用的溶剂无水乙醇也可以经过冷凝回收利用，能耗低、成本低、适合大规模工业化生产。
四、附图说明
图1是粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的HPLC谱图。
图2是经过活化碱性三氧化二铝脱色的L-α-甘油磷酸胆碱的HPLC谱图。
图3是经过硅胶柱层析的终产品L-α-甘油磷酸胆碱的HPLC谱图。
五、具体实施方式
本发明所用粗产品L-α-甘油磷酸胆碱为通过常规方法制备得到或者市购，市购厂家为常熟富士莱医药化工有限公司、启东亚美化工有限公司和苏州工业园区亚科化学试剂有限公司。
本发明非限定实施例如下。
1、碱性三氧化二铝和硅胶粉的预处理：
将碱性三氧化二铝(100-200目)平铺在容器中，于250℃的烘箱中烘烤4小时，得到活化碱性三氧化二铝；将硅胶粉(100-200目)平铺在容器中，于105℃的烘箱中烘烤30分钟，得到活化硅胶粉。
2、碱性三氧化二铝对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱脱色：
称取粗产品L-α-甘油磷酸胆碱(深棕色)，加入无水乙醇，在50℃下搅拌溶解后，加入粗产品L-α-甘油磷酸胆碱质量5-10倍量的活化碱性三氧化二铝，搅拌脱色2h，离心分离，除去下层三氧化二铝固相，将上层溶液相蒸发浓缩除去溶剂，得到塑黄色的脱色后的L-α-甘油磷酸胆碱。
由图1可以看出，粗产品L-α-甘油磷酸胆碱含有杂质色谱峰，纯度很低；由图2可以看出，经过碱性三氧化二铝脱色后，在L-α-甘油磷酸胆碱的液相色谱图中，杂质峰明显减少。经过该步骤脱色后，L-α-甘油磷酸胆碱的纯度达到85％以上。
3、脱色后的L-α-甘油磷酸胆碱过硅胶层析柱
a、硅胶柱装柱：
称取粗产品L-α-甘油磷酸胆碱质量的40-50倍的活化硅胶粉，用甲醇浸泡后，湿法装柱。装柱的效果直接影响层析分离效果，装好的硅胶柱应该是密实均匀无气泡。
b、上样
向脱色后的L-α-甘油磷酸胆碱中添加无水乙醇，无水乙醇的添加量为使L-α-甘油磷酸胆碱恰好全部溶解为止，然后将L-α-甘油磷酸胆碱的乙醇溶液缓缓加入层析柱项端的平面内。
c、洗脱
缓慢向硅胶层析柱内加入洗脱剂进行洗脱，注意在洗脱的过程中，柱上端溶剂不能干，并对柱下端流出的洗脱液分段收集，检测，合并含有L-α-甘油磷酸胆碱的洗脱液，蒸发浓缩除去溶剂，即可得到无色透明的的L-α-甘油磷酸胆碱产品。在洗脱过程中，所用洗脱液为复合溶剂，其体积比为：甲醇∶乙醇∶氯仿＝50∶35∶15。
通过由图3看出，经过硅胶柱层析后，L-α-甘油磷酸胆碱的液相色谱图为一个单峰，其纯度可以达到99.5％以上。
4、碱性三氧化二铝的再生
市售的碱性三氧化二铝为纯白色粉末，对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱脱色后碱性三氧化二铝变为深棕色。
碱性三氧化二铝的再生步骤如下：将脱色过粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的碱性三氧化二铝，用蒸馏水反复的洗剂后，置于马弗炉中，在400℃下煅烧3h，即可实现再生。再生后的碱性三氧化二铝恢复为纯白色粉末。
Claims (4)
1.一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法，其特征在于：利用三氧化二铝脱色法和硅胶柱层析法相结合的工艺对粗产品L-α-甘油磷酸胆碱进行分离纯化。
2.根据权利要求1所述的分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法，其特征在于按以下步骤操作：
将粗产品L-α-甘油磷酸胆碱加入无水乙醇中，于50℃搅拌溶解，然后加入活化碱性三氧化二铝，搅拌脱色2小时，离心分离后除去下层三氧化二铝固相，对上层溶液相进行干燥浓缩，直到溶液相成为粘稠状油状物为止，然后将浓缩后的溶液相经过硅胶层析柱，收集含有L-α-甘油磷酸胆碱产品的洗脱液，将收集到的洗脱液蒸发浓缩除去溶剂，真空干燥即得提纯产物。
3.根据权利要求2所述的分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法，其特征在于：所述L-α-甘油磷酸胆碱与活化碱性三氧化二铝的质量比为1∶(5-10)；所述L-α-甘油磷酸胆碱与硅胶层析柱中装填的活化硅胶粉的质量比为1∶(40-50)。
4.根据权利要求2所述的分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法，其特征在于：用活化碱性三氧化二铝脱色时所用试剂为无水乙醇；硅胶柱层析时所用洗脱剂为混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇、乙醇和氯仿的体积比为50∶35∶15。
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- 2011-05-27 CN CN201110141032.XA patent/CN102260286B/zh active Active
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