CN102249945A - 水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102249945A CN102249945A CN2010101811871A CN201010181187A CN102249945A CN 102249945 A CN102249945 A CN 102249945A CN 2010101811871 A CN2010101811871 A CN 2010101811871A CN 201010181187 A CN201010181187 A CN 201010181187A CN 102249945 A CN102249945 A CN 102249945A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- salicyloyl
- nmr
- dmso
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明属药物化合物领域，涉及水杨酰苯胺类化合物，其制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明以水杨酰苯胺为母体，在其苯环上引入不同的侧链取代基，制得如下式的水杨酰苯胺类化合物，式中R1、R2、R3、R4如说明书所定义。与Lapatinib相比，制得的水杨酰苯胺化合物表现为其IC50值有显著降低或至少相当。实验证明，本发明的水杨酰苯胺类化合物，对肿瘤细胞尤其是卵巢癌细胞有明显的抑制作用，可进一步制备抗肿瘤药物。所述的水杨酰苯胺类化合物化学式如下式所示。
Description
技术领域
本发明属药物化合物领域，涉及水杨酰苯胺类化合物，其制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
长期以来恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题。现有技术对肿瘤的治疗措施多是通过发现肿瘤并破坏之来实现。随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能。
研究显示，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有关，干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于***，因此筛选PTK抑制剂成为开发抗肿瘤药物的新途径。
研究表明，人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族由4个独特而结构相似的酪氨酸激酶受体组成，其分别是：c-ErbB1/EGFR/EGFR1，c-ErbB2/HER2(通常指HER2)，c-ErbB3/HER3和c-ErbB4/HER4。所述的EGFR在头颈鳞癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中可出现过度表达，并可同时伴有TGF2等配体的过多产生，形成自分泌或旁分泌通路，持续激活信号转导(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2001；22：127～37；Adv.Cancer.Res.2000；77：25～79.)。它们通过将ATP的γ磷酸基转移到功能蛋白的酪氨酸残基上，引发下游生物反应级联，参与激活一系列复杂的细胞信号转导途径，从而调控诸如有丝***、细胞周期进程和分化等多种细胞功能与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相关(Pharmacol.Ther.1999.82.207)。
由于EGFR家族PTKs在恶性肿瘤中常被过度表达或异常激活，而正常细胞中很少出现这些现象，所以阻断其信号转导可抑制肿瘤生长，而对正常细胞毒性很小。目前，针对EGFR的靶向抑制剂主要有2类：单克隆抗体(EGFR-Mab)和小分子药物(EGFR-TKI)。前者通过竞争性阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝***信号的下传，从而抑制肿瘤细胞的增殖。后者通过抑制ATP与酪氨酸激酶的结合，达到抑制酪氨酸激酶的活化及自动磷酸化，进而抑制EGFR介导的信号转导(N.Engl.J.Med.，2004，351(14)：337-345；Ann.Thorac.Surg.2000，69(3)：882-886.)。
分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗的新手段，其最重要的特征是***、高效、特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常组织和细胞。例如西妥昔单抗是2004年FDA批准第一个上市的联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌治疗药物，在治疗晚期头颈部鳞癌中也显示出较佳的抗肿瘤作用。再如吉非替尼和埃罗替尼在改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)远近期疗效与生活质量中的作用已端倪初露，并逐渐成为非小细胞肺癌治疗不可或缺的重要方法之一。
然而，研究及实践中出现了若干的困惑与难题，如，同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体西妥昔单抗和小分子化合物吉非替尼与埃罗替尼，在与化疗药物联合使用时却表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期NSCLC的治疗中完全不能增加当前最好化疗药物的疗效。又如，同样是喹唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂吉非替尼和埃罗替尼在治疗NSCLC中也有完全不同的表现。对于同一种药治疗同一种病，如吉非替尼在NSCLC的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同，对于女性和男性、吸烟与非吸烟者、腺癌和非腺癌的疗效也有所不同，而其中最令人关注的焦点之一是TKI的继发耐药问题(Chemistry ofLife，2006，26(5)，443-445)。因此在进一步调查肺癌的遗传学和后遗传学背景，阐明不同人群EGFR突变的机制的基础上，发展新的、可对抗EGFR第二次突变的小分子抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的新的化合物，具体涉及一类水杨酰苯胺类化合物，及其制备方法，和在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明以水杨酰苯胺为母体，在其苯环上引入不同的侧链取代基，制得水杨酰苯胺类化合物。与Lapatinib相比，制得的水杨酰苯胺化合物表现为其IC50值有显著降低或至少相当。
本发明提供的水杨酰苯胺类化合物，其特征是，其结构式如下式所示：
其中，
R1为甲氧乙氧基，5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基；
R2为氢，甲氧基，乙氧基，甲氧乙氧基；
R3为氢，3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基，甲氧基，甲基，乙基；
R4为氢，氯，甲氧基，甲基。
本发明制得的水杨酰苯胺类化合物，对EGFR以及HER-2进行活性抑制实验，以苯胺喹唑啉类Lapatinib做阳性对照，抑制活性实验结果显示，部分化合物显示了良好的EGFR抑制活性。
表1是本发明的水杨酰苯胺类化合物对EGFR以及HER-2抑制活性结果。
表1
其中，化合物10a中，R1＝R2＝甲氧乙氧基，R3＝3-氟苄氧基，R4＝氯；
化合物10b中，R1＝R2＝甲氧乙氧基，R3＝2-吡啶亚甲氧基，R4＝氯；
化合物10c中，R1＝R2甲氧乙氧基，R3＝3-氟苄基吡唑基，R4＝氯；
化合物21a中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝3-氟苄氧基，R4＝氯；
化合物21b中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝2-吡啶亚甲氧基，R4＝氯；
化合物21c中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝3-氟苄基吡唑基，R4＝氯；
化合物21d，中R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝3-氟苄基，R4＝甲基；
化合物21e中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝3-氟苄基，R4＝氢；
化合物21f中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝R3＝氢；
化合物21g中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝甲氧基，R4＝氯；
化合物21h中，R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基，R2＝氢，R3＝甲氧基，R4＝氢。
本发明的水杨酰苯胺类化合物，对EGFR的抑制活性高，制备简单，本发明的水杨酰苯胺类化合物，可以用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1，制备如下通式水杨酰苯胺化合物，其中R1＝R2＝甲氧乙氧基时，按如下制备方法：
中间体2的合成：
将化合物1(1.0g，5.5mmol)、甲氧基溴乙烷(1.5mL，16.5mmol)以及K2CO3(2.3g，16.5mmol)溶于DMF(30mL)中，升温至90～100℃搅拌9h，TLC检测反应进程，待反应结束后，蒸干DMF。残余物用***(100mL)萃取，萃取液合并后依次用蒸馏水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到黄色液体，倒入石油醚(20mL)，放于冰箱中冷却，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥得到1.4g白色固体56，收率86.6％。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.66(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，ArH)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，4.34(q，2H，J＝6.9Hz，ArH)，4.21-4.20(m，4H，CH2)，3.80-3.79(m，4H，CH2)，3.46(s，6H，2×CH3)，1.38(t，3H，J＝6.9Hz，CH3).
中间体3的合成：
将化合物2(2.0g，6.7mmol)溶于AcOH(6.7mL)中，然后将此混合液缓慢滴加到发烟硝酸(1.8mL)中，保持内温温度0～5℃，滴加完毕后保持在此温度下继续搅拌30min，然后恢复至室温再搅拌24h，TLC检测反应进程，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3(3×30mL)和饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到黄色液体57，收率96.6％。产物可直接用于下步反应。
中间体4的合成：
将化合物3(2.4g)溶于乙酸乙酯/甲醇的混合溶剂(30mL)，加入10％的Pd/C(240mg)，于氢气存在下室温搅拌过夜，反应结束后，抽滤去除催化剂，滤液减压蒸干柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8～1∶4)得到红色液体4(1.6g，两步收率82.1％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.43(s，1H，ArH)，6.14(s，1H，ArH)，5.61(s，2H，NH2)，4.29(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，4.11(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz，CH2)，3.77(t，2H，J＝4.8Hz，CH2)，3.73(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.45(s，3H，CH3)，3.44(s，3H，CH3)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz，CH3).
中间体5的合成：
将化合物4(700mg，2.23mmol)溶于1M H2SO4(8mL)；将NaNO2(162mg，2.34mmol)溶于水(2.3mL)中，缓慢滴加至上述反应液中，搅拌15～20min；将Cu(NO3)2(10.44g，44.87mmol)溶于水(85mL)中，并倒入上步反应液中，加入Cu2O(0.36g，2.47mmol)室温搅拌30min。TLC检测反应进程，待反应结束后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水Na2CO3干燥，过滤，滤液减压浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5～1∶2)得到白色固体5，收率22.3％。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ10.81(s，1H，OH)，7.35(s，1H，ArH)，6.46(s，1H，ArH)，4.36(q，2H，J＝4.3Hz，CH2)，4.15(t，2H，J＝2.6Hz，CH2)，4.10(t，2H，J＝3.0Hz，CH2)，3.79(t，2H，J＝3.2Hz，CH2)，3.74(t，2H，J＝2.9Hz，CH2)，3.45(s，3H，CH3)，3.44(s，3H，CH3)，1.39(t，3H，J＝4.3Hz，CH3).MS-ESI m/z315.1；found 315.1.[M+H]+
中间体6的合成：
将化合物5(657mg，2.09mmol)溶于水(5mL)中，加入NaOH(837mg，20.9mmol)，TLC检测反应进程，待反应结束后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取除去杂质，水相用1M盐酸调pH 1～2，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体6，收率86.3％。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ10.57(s，1H，OH)，7.41(s，1H，ArH)，6.48(s，1H，ArH)，4.18(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，4.12(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，3.81(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，3.77(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，3.48(s，3H，CH3)，3.46(s，3H，CH3).ESI-MS m/z 285.0 found285.1[M-H]-
中间体7、8、9的制备通法：
将化合物2-氯-4-硝基苯酚(1.0g，5.76mmol)分别与3-氟苄溴(0.78mL，6.34mmol)以及K2CO3(1.59g，11.52mmol)溶于CH3CN(36mL)中，升温至70℃搅拌18h，TLC检测反应进程，待反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用蒸馏水(3×30mL)和饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到白色固体。将其溶于醋酸和乙酸乙酯(V∶V＝1∶3)的混合液中，加入铁粉(1g，18mmol)室温搅拌过夜，TLC检测反应进程，待反应结束后，加入饱和碳酸钠水溶液中和醋酸，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并萃取液，依次用蒸馏水(3×30mL)和饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶8)得到7。
化合物8的制备与7相类似，只是将3-氟苄溴改为2-氯甲基吡啶盐酸盐；化合物9的制备与7类似，只是将2-氯-4-硝基苯酚替换为5-硝基吲唑。
中间体7(两步收率72.5％)，1HNMR(CDCl3，600MHz)：δ7.31(m，1H，ArH)，7.21-7.18(m，2H，ArH)，6.99(td，1H，J＝4.8，1.4Hz，CH2)，6.78(s，1H，ArH)，6.76(t，1H，J＝1.6Hz，ArH)，6.50(dd，1H，J＝5.2，1.6Hz，ArH)，5.03(s，2H，CH2).
中间体8(两步收率58.3％)，1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ8.57(dt，1H，J＝2.4，0.4Hz，ArH)，7.73(td，1H，J＝4.6，1.1Hz，ArH)，7.64(d，1H，J＝4.7Hz，ArH)，7.23-7.20(m，1H，ArH)，6.80(d，1H，J＝5.2Hz，CH2)，6.77(d，1H，J＝1.6Hz，ArH)，6.51(dd，1H，J＝5.2，1.6Hz，ArH)，5.18(s，2H，CH2).
化合物10a、10b、10c的合成：
将化合物6(47.3mg，0.2mmol)溶于PhCl(2mL)中，然后加入三氯化磷(13.7mg，0.1mmol)室温搅拌20min，再加入化合物7(41.8mg，0.2mmol)[或8(47.0mg，0.4mmol)、或9(48.2mg，0.2mmol)]升温至135℃继续搅拌3h，TLC检测反应进程，待反应结束后，反应液恢复至室温，减压浓缩柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1-2∶1)得到目标化合物10a[或10b、或10c]。
10a(以化合物6和7为原料，收率为58.7％).1H-NMR(CDCl3，600MHz)：δ11.99(bs，1H，NH)，7.93(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.39(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz Ar-H)，7.34-7.38(m，1H，Ar-H)，7.23(dd，1H，J＝9.5，1.8Hz，Ar-H)，7.22(td，1H，J＝8.4，2.2Hz，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz Ar-H)，6.46(s，1H，Ar-H)，5.15(s，2H，CH2)，4.16(t，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，4.13(t，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，3.74(t，2H，J＝4.8Hz，CH2O)，3.73(t，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，3.42(s，3H，OCH3)，3.40(s，3H，OCH3).13C NMR(CDCl3)：δ168.15，163.82，162.19，159.23，155.75，151.21，140.73，139.00，138.96，123.96，123.56，122.44，120.96，114.49，114.30，114.05，113.90，105.58，102.41，71.42，70.98，70.48，70.37，68.04，59.14，59.09.HRESIMS：calcd for C26H28NO7ClF 520.1538；found，520.1514.
10b(以化合物6和8为原料，收率为17.6％).1H-NMR(CDCl3，600MHz)：δ12.06(bs，1H，NH)，8.59(dt，1H，J＝5.8，0.7Hz，Py-H)，8.15(s，1H，OH)，7.76(td，1H，J＝7.7，1.9Hz，Py-H)，7.72(d，1H，J＝2.6Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝7.7Hz，Py-H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz，Ar-H)，7.25(td，1H，J＝6.6，1.4Hz，Py-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.45(s，1H，Ar-H)，5.28(s，2H，CH2)，4.14(t，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，4.12(t，2H，J＝4.4Hz，CH2O)，3.74(t，2H，J＝4.7Hz，CH2O)，3.72(t，2H，J＝4.6Hz，CH2O)，3.41(s，3H，OCH3)，3.40(s，3H，OCH3).13C NMR(CDCl3)：δ168.11，158.99，156.60，155.57，149.02，140.72，140.72，137.10，131.09，123.99，123.14，122.83，121.27，121.08，114.42，113.86，105.72，102.35，71.43，71.37，70.82，70.45，67.70，59.11，59.04.HRESIMS：calcd for C25H28N2O7Cl503.1585；found，503.1589.
10c(以化合物6和9为原料，收率为66.8％).1H-NMR(Acetone-d6，600MHz)：9.62(s，1H，NH)，8.16(s，1H，Ar-H)，8.07(s，1H，Ar-H)，7.62-7.56(m，3H，Ar-H)，7.35(dd，1H，J＝14.3，7.7Hz，Ar-H)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.02-6.98(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，5.70(s，2H，CH2)，4.20(t，2H，J＝4.4Hz，CH2)，4.08(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，4.20(t，2H，J＝4.4Hz，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.36(s，3H，CH3).13CNMR(Acetone-d6)：δ163.7，162.1，155.4，141.3，140.7，137.4，133.4，131.5，130.6，130.5，124.6，123.3，122.6，122.5，114.4，114.3，114.2，109.6，106.0，102.2，71.1，70.6，70.2，68.4，58.2，51.8.
实施例2，制备如下通式水杨酰苯胺类化合物，其中R1为5-甲磺酰乙胺甲基呋喃取代时，以R2＝氢，R4为氢，氯，甲基，甲氧基，R3为大分子取代基或者小分子取代基为例：
中间体17a-h的合成：
将5-碘水杨酸11(527.0mg，2.0mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，然后加入7[或2.0mmol的8，或9，或12，或13，或14，或15，或16]，以及5滴DMF，冰浴搅拌下加入EDC·HCl(460.0mg，2.4mmol)和HOAt(327.0mg，2.4mmol)保持该温度搅拌15min然后恢复至室温再搅拌24h。减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(200mL)稀释，再依次用蒸馏水(3×100mL)和饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物17a-h。
17a(以化合物11和7为原料，收率为94.6％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.79(s，1H，OH)，10.36(s，1H，NH)，8.17(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.88(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.71(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.45-7.48(m，1H，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.29(s，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.18(td，1H，J＝8.7，2.8，2.3Hz，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.24(s，2H，CH2).
17b，(以化合物11和8为原料，收率为50.2％)；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.82(s，1H，OH)，10.37(s，1H，NH)，8.58(dd，1H，J＝7.7，1.4Hz，Ar-H)，8.18(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.90(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.87(td，1H，J＝7.8，1.8Hz，Ar-H)，7.70(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.57-7.54(m，2H，Ar-H)，7.37-7.35(m，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，5.27(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ165.0，158.0，156.3，151.2，150.1，149.1，141.6，137.2，136.8，132.0，123.1，122.6，121.4，120.8，120.3，119.9，114.3，80.9，71.1.
17c(以化合物11和9为原料，收率为79.3％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.04(s，1H，OH)，10.48(s，1H，NH)，8.76(dd，1H，J＝4.1，1.4Hz，Ar-H)，8.53(dd，1H，J＝8.7，1.4Hz，Ar-H)，8.26(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，8.19(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.72(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz，Ar-H)，7.51(dd，1H，J＝8.2，4.6Hz，Ar-H)，7.37-7.33(m，1H，Ar-H)，7.11-7.07(m，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝4.1Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.68(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ165.2，158.2，151.1，141.6，136.8，133.5，131.2，130.6，128.9，123.7，123.3，122.2，120.7，120.2，119.9，114.4，113.9，112.5，109.9，81.0，51.2.
17d.(以化合物11和12为原料，收率为79.3％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.08(s，1H，OH)，10.26(s，1H，NH)，8.25(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.71(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.48-7.44(m，3H，Ar-H)，7.32-7.28(m，2H，Ar-H)，7.16(td，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝4.4Hz，Ar-H)，5.15(s，2H，CH2)，2.23(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6)：δ165.3，163.6，158.6，153.4，142.0，140.8，137.2，132.5，131.0，126.8，124.4，123.6，120.4，120.3，115.0，114.4，114.2，112.4，84.4，68.9，16.7.MS-ESI m/z478.0；found 478.2.[M+H]+.
17e(以化合物11和13为原料，收率为80.2％)；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.05(s，1H，OH)，10.32(s，1H，NH)，8.23(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，8.00(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.73(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.70(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.60-7.58(m，2H，Ar-H)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.04-7.02(m，2H，Ar-H)，6.82-6.77(m，2H，Ar-H)，5.13(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ170.4，165.0，160.8，158.3，154.9，151.1，143.1，141.6，138.1，136.7，131.2，130.4，128.9，123.5，122.7，120.7，120.0，119.8，114.0，80.9，68.5.
17f.(以化合物11和14为原料，收率为50.2％)；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.86(s，1H，OH)，10.38(s，1H，NH)，8.21(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)，7.68(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz，Ar-H)，7.59-7.56(m，2H，Ar-H)，6.94-6.93(m，2H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，3.75(d，3H，CH3O).MS-ESI m/z 340.0；found 340.1.[M+H]+.
17g，(以化合物11和15为原料，收率为93.6％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.83(s，1H，OH)，10.36(s，1H，NH)，8.18(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)，7.85(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.71(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.57(dd，1H，J＝9.1，2.3Hz，Ar-H)，7.16(d，1H，J＝9.1Hz Ar-H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，3.85(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6)：δ165.5，158.5，151.7，142.1，137.2，132.0，123.0，121.4，121.0，120.7，113.7，81.4，56.7.MS-ESIm/z 404.0；found 404.[M+H]+.
17h.(以化合物11和16为原料，收率为50.2％)；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.48(s，1H，NH)，8.23(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，8.02(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.77(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.70(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.36-7.38(m，1H，Ar-H)，7.15(m，1H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H).13C NMR(DMSO-d6)：δ164.8，158.7，156.0，141.5，136.8，131.0，122.6，120.1，113.9，80.5，51.2.
中间体19a-h的合成：
将18(108.2mg，0.77mmol)，17a-h(0.74mmol)中的一种以及化合物Pd(OAc)2(0.2mg，0.1mol％，)溶于水(5ml)中室温搅拌5min，然后加入KOH(64.0mg，2.22mmol)搅拌1h然后升高温度至75℃继续搅拌12h，TLC检测反应进程，待反应结束后，用1M的稀盐酸调反应液至酸性，用***(3×30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩柱层析(DCM∶MeOH＝3∶1)得到化合物19a-h。
19a(以17a为原料，收率为66.1％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.00(s，1H，OH)，10.50(s，1H，NH)，9.59(s，1H，CHO)，8.35(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)，7.94(d，1H，J＝2.3Hz，FU-H)，7.92(d，1H，J＝2.3Hz，FU-H)，7.66(d，1H，J＝3.7Hz，Ar-H)，7.60(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，1H，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝3.7Hz，Ar-H)，7.17(s，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.25(s，2H，CH2).
19b(以17b为原料，收率为28.9％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.00(s，1H，OH)，10.49(s，1H，NH)，9.58(s，1H，CHO)，8.59(d，1H，J＝4.4Hz，Ar-H)，8.35(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.93-7.93(m，2H，Ar-H)，7.88(t，1H，J＝7.7Hz Ar-H)，7.66(d，1H，J＝4.4Hz，Ar-H)，7.59-7.57(m，2H，Ar-H)，7.37(t-like，1H，J＝6.6，5.5Hz，Ar-H)，7.27(d，1H，J＝9.9Hz，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.29(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ177.6，165.7，159.2，158.3，156.4，151.6，150.3，149.3，137.3，132.3，130.3，126.3，123.2，122.8，121.6，121.4，121.1，120.2，119.3，118.3，114.6，107.7，71.4.MS-ESI m/z 449.1；found 448.9[M+H]+.
19c(以17c为原料，收率为72.7％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.21(s，1H，OH)，10.60(s，1H，NH)，9.59(s，1H，CHO)，8.43(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，8.22(s，1H，Ar-H)，8.16(s，1H，Ar-H)，7.94(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.38-7.34(m，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.13-7.03(m，4H，Ar-H)，5.70(s，2H，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ177.3，165.8，162.9，161.3，159.4，158.1，151.3，151.1，140.3，136.9，133.4，131.2，130.6，130.5，130.1，128.8，126.0，123.7，123.2，122.2，120.7，120.0，118.7，118.3，118.1，114.4，114.2，114.1，113.9，112.6，109.8，107.5，51.2.MS-ESI m/z 456.1；found 456.5[M+H]+.
19d(以17d为原料，收率为86.2％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.30(s，1H，OH)，10.40(s，1H，NH)，9.58(s，1H，CHO)，8.41(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.92(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.49-7.43(m，4H，Ar-H)，7.32-7.29(m，2H，Ar-H)，7.18(d，1H，J＝4.4Hz，Ar-H)，7.11(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝9.9Hz，Ar-H)，5.16(s，2H，CH2)，2.30(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6)：δ178.0，165.8，163.6，161.7，159.8，158.6，153.4，151.7，140.8，131.0，130.6，126.9，126.4，124.5，123.6，120.4，119.0，118.6，115.0，114.8，114.3，114.1，112.4，108.0，68.9，16.6.MS-ESI m/z 446.1；found 446.3[M+H]+.
19e(以17e为原料，收率为93.6％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.45(s，1H，OH)，9.58(s，1H，CHO)，8.40(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.92(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.63-7.61(m，2H，Ar-H)，7.46-7.43(m，1H，Ar-H)，7.31-7.29(m，2H，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.16(td，1H，J＝9.8，3.3Hz，Ar-H)，7.11(d，1H，J＝9.9Hz，Ar-H)，7.06-7.04(m，3H，Ar-H)，5.14(s，2H，CH2).MS-ESI m/z 432.1；found 432.1[M+H]+.
19f(以17f为原料，收率为73.1％)，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.06(s，1H，OH)，10.50(s，1H，NH)，9.58(s，1H，CHO)，8.38(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.92(d，1H，J＝8.2，2.2Hz，Ar-H)，7.71(m，1H，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝3.9Hz，Ar-H)，7.39(m，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，J＝3.9Hz Ar-H)，7.16(t，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz Ar-H).13CNMR(DMSO-d6)：δ178.0，165.9，159.4，158.6，151.8，138.5，130.5，129.3，126.8，124.8，121.4，120.6，119.8，118.6，108.0.MS-ESI m/z 308.1；found 308.2.[M+H]+.
19g(以17g为原料，收率为83.6％)，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.06(s，1H，OH)，10.49(s，1H，NH)，9.58(s，1H，CHO)，8.36(s，1H，Ar-H)，7.94(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz，Ar-H)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.62(d，1H，J＝8.2，3.3Hz，Ar-H)，7.20-7.17(m，2H，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，3.86(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6)：δ177.9，166.0，159.5，158.6，151.8，151.7，132.7，130.6，126.6，123.1，121.4，121.0，119.6，118.6，113.3，108.0，56.7.MS-ESI m/z 372.1；found 372.2[M+H]+.
19h(以17h为原料，收率为81.1％)，1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.27(s，1H，OH)，10.44(s，1H，NH)，9.58(s，1H，CHO)，8.41(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.92(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.62-7.69(m，2H，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，7.11(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.98-6.95(m，2H，Ar-H)，3.76(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6)：δ177.5，165.7，159.6，158.3，151.4，130.9，130.2，126.1，123.0，120.1，118.3，114.0，107.6，55.3，48.7.MS-ESI m/z 449.1；found 448.9[M+H]+.
中间体21a-h的合成：
将化合物20(31.7mg，0.26mmol)与19a-h(0.26mmol)中的一种，溶于干燥的THF(10mL)中，加入无水硫酸镁，加热回流，TLC检测反应进程，原料反应完全后冷却至室温，冰浴条件下加入NaBH4(49.2mg，1.3mmol)，继续回流反应，TLC检测反应进程，待反应结束后，反应液过滤，滤液加压浓缩柱层析(DCM∶MeOH＝200∶1～80∶1)得到化合物19a-h。
21a(以19a为原料，收率为69.8％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.52(s，1H，NH)，8.16(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)，7.93(s，1H，Ar-H-H)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.58(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，1H，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H)，7.19(td，1H，J＝8.2，2.3Hz，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.74(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，6.39(d，1H，J＝3.2Hz Ar-H)，5.25(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.32(d，1H，NH)，3.27(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.28(s，3H，CH3)，2.98(t，2H，J＝6.4Hz，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ165.8，163.0，157.4，152.9，151.8，149.9，139.6，132.3，130.6，130.5，128.5，124.0，123.3，122.5，120.7，118.4，117.7，114.8，109.4，104.9，70.5，59.7，53.4，41.9，41.5.MS-ESI m/z 572.1；found 573.1[M+H]+.
21b(以19b为原料，收率为19.2％)。1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.48(s，1H，OH)，8.59(d，1H，J＝3.7Hz，Ar-H)，8.20(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)，7.95(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.89-7.86(m，2H，Ar-H)，7.74(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz，Ar-H)，7.58-7.53(m，2H，Ar-H)，7.38-7.35(m，2H，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝9.1Hz，Ar-H)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.78(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，6.46(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，5.28(s，2H，CH2)，3.93(s，2H，CH2)，3.33(t，2H，J＝6.9Hz，CH2)，3.07(t，2H，J＝6.8Hz，CH2)，3.05(s，3H，CH3)，2.08(s，1H，NH).13C NMR(DMSO-d6)：δ166.4，160.8，156.9，150.5，149.7，137.8，132.8，123.6，123.1，122.0，121.7，118.3，114.9，71.7，54.2，45.4，42.4，41.4，18.7.
21c(以19c为原料，收率为54.8％)。1H-NMR(Acetone-d6，600MHz)：δ8.36(s，1H，Ar-H)，8.24(s，1H，Ar-H)，8.10(s，1H，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝9.9Hz，Ar-H)，7.69-7.64(m，2H，Ar-H)，7.36(dd，1H，J＝13.2，7.7Hz，Ar-H)，7.10(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.04-7.01(m，3H，Ar-H)，6.67(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，6.36(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，5.72(s，2H，CH2)，3.88(s，2H，CH3)，3.27(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.00(s，3H，CH3).13C NMR(Acetone-d6)：δ163.7，154.4，152.4，141.7，140.6，137.5，133.5，131.2，130.6，129.5，123.3，122.7，122.6，118.3，118.1，114.4，114.3，109.7，104.8，61.6，60.9，54.3，54.2，54.1，51.8，45.5，42.5，42.4，41.3.
21d(以19d为原料，收率为18.9％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.38(s，1H，NH)，8.22(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.71(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，7.43-7.49(m，4H，Ar-H-H)，7.28-7.32(m，2H，Ar-H)，7.16(td，1H，J＝8.3，2.3Hz，Ar-H)，7.00-7.02(m，2H，Ar-H)，6.75(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，6.38(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，5.15(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.26(t，1H，J＝6.4Hz，CH2)，3.02(s，3H，CH3)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.08(s，1H，NH)13C NMR(DMSO-d6)：δ166.4，163.6，162.0，158.3，153.5，152.4，140.9，131.1，129.1，126.8，124.5，124.4，123.7，122.6，120.4，118.4，117.7，115.0，114.5，114.4，112.5，105.5，69.1，54.0，49.0，45.3，42.2，16.8.ESIMS：calcd for[M+H]+m/z 553.2；found：m/z 553.2.
21e(以19e为原料，收率为48.6％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)，δ10.42(s，1H，NH)，8.21(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.71(dd，1H，J＝7.7，2.2Hz，Ar-H)，7.62-7.61(m，2H，Ar-H)，7.45(dd 1H，J＝14.3，7.7Hz，Ar-H)，7.31-7.28(m，2H，Ar-H)，7.16(td，1H，J＝8.8，2.2Hz，Ar-H)，7.05-7.01(m，3H，Ar-H)，6.75(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，6.38(d，1H，J＝3.3Hz，Ar-H)，5.14(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.26(t，1H，J＝6.6Hz，CH2)，3.02(s，3H，CH3)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ163.0，161.4，150.2，157.1，154.8，152.0，140.9，140.2，137.9，131.4，130.6，130.5，123.5，122.8，122.1，117.8，115.0，114.6，114.4，114.2，114.1，68.7，68.4，41.8，41.5.
21f(以19f为原料，收率为36.4％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.59(s，1H，NH)，8.19(d，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.72(m，4H，J＝8.8Hz Ar-H)，7.38(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.15(t，1H，J＝7.7，6.6Hz，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.74(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，6.38(d，1H，J＝3.3Hz Ar-H)，3.78(s，2H，CH2)，3.26(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.17(s，1H，NH)，3.08(s，3H，CH3)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz，CH2).13C NMR(DMSO-d6)：δ166.2，157.6，152.4，138.7，130.5，129.3，128.9，124.7，122.5，121.3，119.2，118.2，105.5，53.5，45.3，42.2，41.9..ESIMS：calcd for[M+H]+ m/z 415.1；found：m/z 415.1.
21g(以19g为原料，收率为34.9％).1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.74(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，8.34(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，8.24(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz，Ar-H)，8.10(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz，Ar-H)，7.59(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，4.36(s，3H，SCH3)，4.32(s，2H，CH2)，3.72(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.60(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.46(s，3H，OCH3)，2.54(s，1H，NH).13C NMR(DMSO-d6)：δ168.5，160.8，154.0，152.8，131.8，130.1，124.1，123.2，123.1，122.0，121.9，118.8，116.0，112.9，109.7，105.4，56.3，54.6，45.8，42.9，41.9，41.3.ESIMS：calcd for[M+H]+ m/z 479.0；found：m/z 479.0.
21h(以19h为原料，收率为33.0％).1H-NMR(Acetone-d6，600MHz)：δ8.32(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.79(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz，Ar-H)，7.65-7.64(m，2H，Ar-H)，7.21-7.20(m，2H，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.67(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，6.36(d，1H，J＝3.2Hz Ar-H)，3.87(s，2H，CH2)，3.27(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.00(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3)，2.08(s，1H，NH).13C NMR(DMSO-d6)：δ168.9，161.2，154.1，153.0，136.1，135.1，130.3，130.0，123.4，122.4，119.1，116.5，110.0，105.7，54.9，46.1，43.2，42.2，20.9.ESIMS：calcd for[M+H]+ m/z 429.2；found：m/z 429.2.
实施例3，生物活性测定
以Lapatinib为阳性对照药，测试上述的水杨酰苯胺类化合物对EGFR以及HER-2的抑制活性，所得其半数抑制浓度(IC50)如下表所示：
Claims (6)
1.水杨酰苯胺类化合物，其特征是，具有如下的结构通式：
其中，
R1为甲氧乙氧基，5-甲磺酰乙胺甲基呋哺基；
R2为氢，甲氧基，乙氧基，甲氧乙氧基；
R3为氢，3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基，甲氧基，甲基，乙基；
R4为氢，氯，甲氧基，甲基。
2.按权利要求1所述的水杨酰苯胺类化合物，其特征是，其中所述的R1＝R2＝甲氧乙氧基；R3包括3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基；R4＝氢。
3.按权利要求1所述的水杨酰苯胺化合物，其中所述的R1＝5-甲磺酰乙胺甲基呋喃基；R2＝氢；R3包括氢，3-氟苄氧基，2-吡啶亚甲氧基，3-氟苄基吡唑基，甲氧基，甲基，乙基；R4包括氢，氯，甲氧基，甲基。
4.权利要求1所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求2所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求3所述的水杨酰苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101811871A CN102249945A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101811871A CN102249945A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102249945A true CN102249945A (zh) | 2011-11-23 |
Family
ID=44977558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101811871A Pending CN102249945A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102249945A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102766068A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 安徽中医学院 | 一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用 |
| CN103254133A (zh) * | 2012-02-20 | 2013-08-21 | 南京大学 | 二芳基吡唑苯胺类化合物的制备及其在结肠癌治疗中的应用 |
| CN103304438A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 山东大学 | N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用 |
| WO2013156835A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a |
| CN105294460A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-03 | 重庆润生科技有限公司 | 一种苯胺衍生物的制备方法 |
| CN106928069A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 上海玉函化工有限公司 | 一种4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯甲酸乙酯的制备方法 |
| CN108358798A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-03 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法 |
| CN111320586A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-23 | 山东师范大学 | 一种厄洛替尼的合成方法 |
| CN115536579A (zh) * | 2022-10-28 | 2022-12-30 | 江苏海洋大学 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1658856A (zh) * | 2002-06-10 | 2005-08-24 | 株式会社医药分子设计研究所 | 癌症治疗药 |
| CN101698651A (zh) * | 2009-10-23 | 2010-04-28 | 南京大学中国医药城研发中心 | 水杨酰苯胺类衍生物及其制法与用途 |
-
2010
- 2010-05-21 CN CN2010101811871A patent/CN102249945A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1658856A (zh) * | 2002-06-10 | 2005-08-24 | 株式会社医药分子设计研究所 | 癌症治疗药 |
| CN101698651A (zh) * | 2009-10-23 | 2010-04-28 | 南京大学中国医药城研发中心 | 水杨酰苯胺类衍生物及其制法与用途 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254133A (zh) * | 2012-02-20 | 2013-08-21 | 南京大学 | 二芳基吡唑苯胺类化合物的制备及其在结肠癌治疗中的应用 |
| WO2013156835A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a |
| CN102766068A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 安徽中医学院 | 一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用 |
| CN103304438A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 山东大学 | N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用 |
| CN103304438B (zh) * | 2013-06-18 | 2015-12-02 | 山东大学 | N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用 |
| CN105294460A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-03 | 重庆润生科技有限公司 | 一种苯胺衍生物的制备方法 |
| CN106928069A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 上海玉函化工有限公司 | 一种4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯甲酸乙酯的制备方法 |
| CN108358798A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-03 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法 |
| CN111320586A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-23 | 山东师范大学 | 一种厄洛替尼的合成方法 |
| CN115536579A (zh) * | 2022-10-28 | 2022-12-30 | 江苏海洋大学 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102249945A (zh) | 水杨酰苯胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP6473828B2 (ja) | キナゾリン複素環式化合物、その製造方法及び癌を治療する上皮成長因子受容体阻害剤としての応用 | |
| CN107840846B (zh) | 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
| KR102560052B1 (ko) | 피리미딘 또는 피리딘계 화합물, 이의 제조방법 및 약학적 용도 | |
| CN102686581B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN107382879B (zh) | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
| ES2784525T3 (es) | Compuestos de naftiridina, combinaciones médicas y uso de las mismas | |
| CN106478605A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN101899011A (zh) | 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用 | |
| JP2009242240A (ja) | 含ホウ素キナゾリン誘導体 | |
| CN101624376B (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
| JP7251841B2 (ja) | 芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用 | |
| CN104211686A (zh) | 喹啉类衍生物及其治疗用途 | |
| CN110054584B (zh) | 1-芳基-3-{4-[(吡啶-2-基甲基)硫基]苯基}脲类化合物及应用 | |
| CN112300082B (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| CN101550136B (zh) | 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途 | |
| CN102633812B (zh) | 噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及用途 | |
| CN101314584A (zh) | HGF/c-Met信号通道抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN110283162B (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 | |
| JP7036332B2 (ja) | キノリン又はキナゾリン化合物及びその応用 | |
| CN103864680B (zh) | 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物 | |
| CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
| CN112225742B (zh) | 一种抑制vegfr活性的化合物、制备方法及应用 | |
| CN104140395A (zh) | 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN110003177B (zh) | 含有脲基的苯并咪唑类化合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |