JP7251841B2 - 芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用 - Google Patents

芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7251841B2
JP7251841B2 JP2021527121A JP2021527121A JP7251841B2 JP 7251841 B2 JP7251841 B2 JP 7251841B2 JP 2021527121 A JP2021527121 A JP 2021527121A JP 2021527121 A JP2021527121 A JP 2021527121A JP 7251841 B2 JP7251841 B2 JP 7251841B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
dioxino
dihydro
fluorophenyl
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021527121A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022509076A (ja
Inventor
チャン ジャン，
シャンナン ユー，
ユェミン スン，
レイフー ヤン，
ナンチャオ ジォン，
Original Assignee
北京賽特明強医薬科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京賽特明強医薬科技有限公司 filed Critical 北京賽特明強医薬科技有限公司
Publication of JP2022509076A publication Critical patent/JP2022509076A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7251841B2 publication Critical patent/JP7251841B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的に、芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、その医薬組成物、ならびにチロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２に関連する疾患を治療するための医薬品の調製におけるそれらの使用に関する。
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞膜を貫通して、生化学的シグナルの細胞膜貫通伝達に影響を与える。受容体型チロシンキナーゼは、リガンド結合部位を含む細胞外ドメイン、１回膜貫通区域、チロシンプロテインキナーゼ活性を有する細胞内ドメインの３つの部分で構成されている。リガンドの受容体への結合は、関連する受容体型チロシンキナーゼの活性を刺激し、この活性により、受容体や他の細胞内分子のチロシン残基のリン酸化を引き起こし、さらに、様々な細胞応答を引き起こすカスケードシグナルに繋がる。チロシン受容体の過剰発現は、下流のシグナル伝達経路を活性化し、最終的に細胞の異常な形質転換と増殖を引き起こし、腫瘍の発生と発達を促進する。
肝細胞増殖因子受容体（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ－ＭＥＴ）は、チロシンキナーゼ受容体の一つであり、その異常な活性化は、肺癌を含む複数の悪性腫瘍の発生と発達に重要な役割を果たしている。肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）はｃ－ＭＥＴの特異的リガンドであり、ｃ－ＭＥＴは、ＨＧＦに結合して、ＨＧＦ／ｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を介して生物学的役割を果たす。ＨＧＦ／ｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路は、細胞増殖、分散、移動、器官形態形成、血管新生などの一連の生物的効果を誘発する可能性がある。ｃ－ＭＥＴの異常な活性化は、受容体の過剰発現、遺伝子変異、増幅、転座、再配列などとして現れる可能性がある。これらの変化は、例えばセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＡＫＴ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、ホスファチジルイノシトール－３－ヒドロキシキナーゼ、網膜芽細胞腫抑制タンパク質（Ｒｂ）経路などの下流シグナル伝達経路の調節不全を引き起こし、腫瘍の発生、浸潤および転移、血管新生、上皮間葉転換などのプロセスを媒介する。ｃ－ＭＥＴは、細胞の増殖、代謝、腫瘍の発生、転移、血管の新生において重要な役割を果たしており、抗腫瘍療法の重要な標的となっている。ｃ－ＭＥＴを標的とした標的療法は、肺癌を含む複数の悪性腫瘍の治療において大きな意義を示している。
ＭＥＲはＲＴＫキナーゼのＴＡＭサブファミリーにおける３つのメンバーのうちの１つであり、他の２つのメンバーはそれぞれＴｙｒｏ－３とＡｘｌである。ＴＡＭファミリーの各メンバーには、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および保存された細胞内キナーゼドメインを含む。ＴＡＭ受容体の過剰発現または異常発現はさまざまな癌で見られ、特に、ＡｘｌおよびＭＥＲはさまざまなタイプの白血病および多数の固形腫瘍で過剰発現しており、癌細胞の薬剤耐性および転移に一定の寄与を有する。
研究において、ＭＥＲの発現が疾患の進行プロセスに関連することを示した。ＭＥＲは転移性黒色腫で高度に発現していることが分かった（非特許文献１）。Ｗａｎｇらの報告によると、ＭＥＲの活性化は多形性膠芽腫の浸潤と生存を促進する可能性がある（非特許文献２）。また、Ｇｒａｈａｍらの研究は、ＭＥＲが急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）において役割を果たすこと、つまり、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病サンプルおよび前駆Ｂ細胞急性リンパ性白血病の少なくとも５０％においてＭＥＲの異所性発現があることを示した（非特許文献３）。したがって、ＭＥＲ受容体型チロシンキナーゼは、さまざまな固形腫瘍または血液悪性疾患の治療標的であると考えられており、その阻害剤の開発は、さまざまな固形腫瘍の治療に使用されることが期待されている。
抗腫瘍薬を使用した治療において、複数のシグナル伝達経路の相互作用が抗腫瘍薬の効果に影響を及ぼす。例えば、ＨＦＧ／ｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路と他の経路との相互作用は、抗腫瘍薬の治療効果に影響を与え、薬剤耐性が起こる。したがって、複数のキナーゼ標的に対する薬剤の併用は、新たな抗腫瘍療法になる。さらに、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）およびカボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）のマーケティングの成功は、複数のキナーゼ標的に対する阻害剤の開発が良好な可能性および応用価値を有することを示す。
カボザンチニブのような複数の標的に作用する阻害剤は、多くの利点があるため、このような阻害剤に関する多くの研究がある。現在、市販しているこのような医薬品は少ないため、入手可能性も限られており、また、市販されている薬剤は、使用中の薬剤耐性や副作用などの問題が発生することがある。したがって、単一の標的に対する市販の阻害剤と比較して、複数の標的に対する小分子阻害剤は、より良い治療効果および適用を有する。
Ｊｅｎｎｉｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，"ＭＥＲＴＫ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎｍｅｌａｎｏｍａ"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３（５）， ２２５７－２２６７ "Ｍｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ"ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，８７２－８８２ "Ｅｃｔｏｐｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｍｅｒ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ"，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，１２（９），２６６２－２６６９
上記の知見を考慮して、本発明は、芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、およびその医薬組成物、ならびにチロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２に関連する疾患を治療するための医薬品の調製における使用を提供することを目的とする。
本発明の一様態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
Figure 0007251841000001
ここで、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｚは、Ｈまたは－ＯＲ１であり；
Ｒ１は、－Ｈ；未置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル；或いは、未置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル；或いは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～８員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～８員ヘテロ脂環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～８員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～８員ヘテロ脂環式基が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ３アシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎは０～１０の整数であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、或いは、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２は、
Figure 0007251841000002
 であり、
ここで、Ｌは、アリール、またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む不飽和ヘテロシクリル又はヘテロアリール、
Figure 0007251841000003
 であり、
Ｒ５は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、１～３個の置換基（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アルケニル、モルホリニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジニル、ピロリル、ピペリジニル、４，４－ジメチルピペリジニル、４－メチル－４－ヒドロキシ－ピペリジニル、４－メチル－４－アミノピペリジニルからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は－（ＣＨ２）ｔ－Ｒ７であり、ここで、ｔは０～３の整数であり、Ｒ７は未置換のアリール又はヘテロアリール、またはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたアリール又はヘテロアリール、未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ１は－Ｈ、または未置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、または未置換のＣ１－Ｃ８アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、
または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～８員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～８員ヘテロ脂環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～８員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～８員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ３アシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～８の整数であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ３アシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６の整数であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ１は、－Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であってもよく、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が－Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、アミノ、アセチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６の整数であり、
前記の４～６員ヘテロ脂環式基は、４～６員オキサシクロアルキル、または４～６員アザシクロアルキル、または４～６員チアシクロアルキル、または
Figure 0007251841000004
 からなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
最も好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シクロプロピルメチル、
Figure 0007251841000005
Figure 0007251841000006
Figure 0007251841000007
 －（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチルであり、ｎが１～６の整数である。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり；
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり；
好ましくは、上記Ｒ２において、Ｌは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、
Figure 0007251841000008
 である。
より好ましくは、Ｒ２は、
Figure 0007251841000009
 であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ９、Ｒ１１は、それぞれ独立して、未置換のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いは、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いは未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、或いはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アルケニル、モルホリニルからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、未置換のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
最も好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ、エトキシであり、
Ｒ９、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、或いはメチル、エチル、－Ｆ、－Ｃｌからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル，フルオロエチル、モルホリノプロピル、ヒドロキシルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、アリルであり、
Ｒ１３は、－Ｆ、－Ｃｌから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたメチルフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
本発明の一部の実施形態によれば、式（Ｉ）において、ＱはＣＨであり；
ＧはＯであり；
Ｚは－ＯＲ１であり；
Ｒ１は、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、アミノ、アセチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６であり、
前記の４～６員ヘテロ脂環式基は、４～６員オキサシクロアルキル、または４～６員アザシクロアルキル、または４～６員チアシクロアルキル、または
Figure 0007251841000010
 からなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチルであり；
Ｒ２は、
Figure 0007251841000011
 であり、
Ｒ１１は、未置換のフェニル、またはトリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
さらに、本発明は、前記の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを調製する方法を提供する。この方法は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩ）で表される化合物と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程を含むことを特徴とする。ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およひＲ４は上記で定義された通りであり、Ｘはヒドロキシル、ハロゲンである。
Figure 0007251841000012
好ましくは、ＸはヒドロキシルまたはＣｌである。より好ましくは、ＸはＣｌである。
本発明の一部の実施形態において、前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、2－ナフタレンスルホン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である。
本発明の他の実施形態において、チロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２に関連する自己免疫疾患および癌の治療のための医薬品の調製における、前記の式（Ｉ）で表される芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。ここで、前記のチロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２に関連する疾患としては、眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｓａｒｃｏｍａ）、および胆管癌が挙げられる。
本発明の他の実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一部の実施形態において、この医薬組成物は、１種以上の他の治療剤をさらに含んでも良い。
さらに、本発明は、必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳動物、特にヒト）に、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を治療有効量で投与することを含む、チロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２によって媒介される疾患または病症を治療する方法に関する。前記のチロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２によって媒介される疾患または病症には、前記のものを含む。
特に明記しない限り、本発明において、次の用語（明細書および請求の範囲を含む）は、以下に示す定義を有する。本発明において、特に明記しない限り、「または」或いは「および」の使用は、「及び／又は」を意味する。さらに、例えば、「含む」、「含有する」および「有する」のような用語および他の形態は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、整理を目的にしたものであり、前記のトピックを制限するものではない。
「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の部分は飽和または不飽和である。アルキル基の部分は、飽和であるか不飽和であるかにもかかわらず、分岐または直鎖であっても良い。「アルキル基」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有しても良い。一態様では、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、ブト－２－エニル基、ブト－３－エニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル基」という用語は、環を構成する各原子（すなわち、骨格原子）が炭素原子である単環式または多環式の脂肪族非芳香族基を指す。シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であっても良い。シクロアルキル基は芳香環と縮合し、且つ結合点は芳香環の炭素原子ではない炭素に位置してもよい。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基から選択される。シクロアルキル基は、置換または非置換であっても良い。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価の基または二価の基（すなわち、シクロアルキレン基、例えば、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロペンタン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル、シクロヘプタン－１，１－ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない）であっても良い。一態様では、シクロアルキル基はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
「アルコキシアルキル基」は（アルキル）Ｏ（アルキル）－基を指し、「アルキルチオアルキル基」は（アルキル）Ｓ（アルキル）－基を指し、ここで、アルキル基は、本明細書で定義されるとおりである。前記のアルコキシアルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシアルキル基であることが好ましく、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１－Ｃ３アルコキシエチル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシプロピル基であることがさらに好ましい。前記アルキルチオアルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオアルキル基であることが好ましく、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオＣ１－Ｃ３アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１－Ｃ３アルコキシエチル基、またはＣ１－Ｃ３アルキルチオプロピル基であることがさらに好ましい。
「５～６員の複素環基」という用語における「複素環基」とは、環に１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとも呼ばれる）およびヘテロシクロアルキル環（脂肪族複素環基とも呼ばれる）を指す。ここで、環の各ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、その環系に５～６個の原子を含む。また、この５～６員の複素環基は、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基およびＣ１－Ｃ３アシル基から選択される１～２個の置換基で置換された、または非置換の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む複素環基であっても良い。
本明細書において、「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を指し、立体異性体および互変異性体などの様々な異性体形態を含む。「立体異性体」は、空間における原子の配置のみが異なる異性体である。本明細書に記載される一部の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学配置に基づいて（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義される他の立体異性体がある。本発明の化学物質、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含むこれらの可能な異性体のすべてを含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、任意の適切な方法によって分析し、他の異性体に対するある立体異性体の優位性を決定することができる。上記の方法は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含むが、これらに限定されない。
「互変異性体」は、互変異性化によって互いに変換することができる構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、プロトン互変異性化を含み、酸塩基化学のサブセットと見なすことができる。「プロトン互変異性化」は、結合レベルの変換を伴うプロトンの移動に関し、一般的に、単結合と、隣接する二重結合との交換である。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達できる。互変異性化の例としては、ケト－エノール互変異性化が挙げられる。
本発明において、式（Ｉ）で表れる化合物、異性体、結晶またはプロドラッグ、およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在しても良い。例えば、溶媒和形態は、水溶性形態であっても良い。本発明は、これらの溶媒和形態および非溶媒和形態のすべてを含む。
活性成分としての本発明の化合物、およびその調製方法は、ともに本発明に含まれる。また、一部の化合物の結晶形は、結晶多形として存在する可能性があり、このような形態も本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよいく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明の化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成される。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成される塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩を含むが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の前記の化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解または血液や組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物またはその医薬的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫阻害剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過増殖の化合物から選択される他の薬物；および、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、１つ以上の本発明の他の化合物または１つ以上の他の薬剤と併用してもよい。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与をするように処方されるか、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。前記の「併用療法」とは、最も優れた効果を達成する目的で、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与をすることで、本発明の化合物と別の薬剤と併用することを指す。同時投与は、同時送達の剤形、および各化合物の別々の剤形が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、例えば、癌の治療に使用される放射線療法または細胞増殖阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法のような当技術分野で既知の他の治療法と同時に使用して、癌の症状を改善することができる。本発明において、投与順序は限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前に、同時に、または後に投与することができる。
本発明の医薬成分を調製するために、その活性成分としての式（Ｉ）で表れる１つ以上の化合物またはその塩を、医薬担体と緊密に混合することは、従来の医薬製剤技術に従って行われる。ここで、担体は、異なる投与形式（例えば、経口投与または非経口投与）に設計された製剤の形態に応じて、多種多様な形態で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られている。これらの薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会と英国製薬協会が共同で発行する「薬学賦形剤ハンドブック」に記載されている。
本発明の医薬組成物は、以下の形態であってもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液または懸濁液などの経口投与に適したもの；透明な溶液、懸濁液、乳濁液などの非経口注射用のもの；または、軟膏、クリームなどの局所使用のためのもの；または、直腸投与用の坐剤がある。また、医薬成分は、正確な用量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体または賦形剤、および本発明に従って調製される活性成分としての化合物を含み、さらに、他の医学または薬学製剤、担体、アジュバントなども含んでもよい。
治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬物投与量は、動物の種およびその疾患状態またはその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤や液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射または輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬物の形態は、獣医診療の基準を満たす伝統的な方法で調製される。別の方法として、治療用化合物を動物の飼料と混合して動物に与えることができるので、濃縮された飼料添加物またはプレミックスは、通常の動物の飼料を混合することによって調製することができる。
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、必要とする被験者における癌の治療方法を提供することである。また、本発明の方法は、１つ以上の他の治療方法に耐性がある癌の治療を含む。本発明の化合物は、単剤療法または併用療法として使用してもよく、複数の本発明の化合物を併用してもよく、または本発明以外の他の医薬と併用してもよい。
また、本発明は、チロシンキナーゼＴＲＫＡ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＶＥＧＦＲ２に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。前記の癌（非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌または転移性癌を含み、本明細書の別の部分に示されるように、耐性または難治性の癌に対する他の治療法の１つ以上を含む）、および他の疾患（眼底疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症などを含むが、これらに限定されない）の薬剤である。前記の癌として、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、および胆管癌からなる群から選択されるいずれか１種を含むが、これらに限定されない。前記の自己免疫疾患は、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、結腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病を含むが、これらに限定されない。
また、本発明は、対応する化合物の調製方法を提供する。後述の実施例に記載する方法を含む様々な合成方法を使用して、本明細書に記載の化合物を調製することができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体または水和物は、以下の方法、有機化学合成の分野で知られている合成方法、または当業者の理解によるこれらの方法の変形を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下の方法が含まれるが、これらに限定されない。
以下、本発明の目的、技術構成および利点をより明確にするために、本発明は、具体的な実施例と合わせてより詳細に説明する。本明細書に記載の具体的な実施例は、本発明の説明のみに使用され、本発明を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。実施例において、具体的な技術や条件が示されていない場合は、当該技術分野における文献または製品仕様書に記載されている技術または条件に従うものとする。使用される試薬または機器がメーカーを示さない場合、それらはすべて市販されている通常の製品である。本明細書で使用される「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する項目の任意およびあらゆる組み合わせを含む。本発明における一部の化合物の化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗによって生成され、中国語に翻訳されている。
中間体の合成
１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンの調製
Figure 0007251841000013
工程１）：３－メトキシカテコール（２５．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４．５ｇ、７５６ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（７４．４ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、６０℃の窒素雰囲気下で６時間加熱して反応させた。水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃い灰色の油状物として５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２５．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
工程２）：窒素雰囲気下、氷水浴の条件下で、ＡｌＣｌ３（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を含むニトロメタン（２００ｍＬ）に、塩化アセチル（５．５７ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、工程１）で得られた生成物（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。室温で撹拌しながら５時間反応させ、１Ｎの塩化水素溶液でクエンチした。飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。イソプロパノール（２５ｍＬ）で加熱還流し、冷却して静置し、濾過して、灰色の固体生成物として５－アセチル－２，３－ジヒドロ－８－メトキシ－１，４－ベンゾジオキシン（１０．１ｇ、４９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
工程３）：氷水浴の条件下で、５－アセチル－２，３－ジヒドロ－８－メトキシ－１，４－ベンゾジオキシン（１０．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、濃硝酸（６２％，２０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌し、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、黄色の固体生成物として１－（８－メトキシ－６－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル－１－オン（１０．５ｇ、８５％収率）を得た。
工程４）：工程３）で得られた生成物（１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、湿ったパラジウム炭素（１０％，０．５ｇ）を加え、水素ガスで置換した後、撹拌しながら１０時間反応させ、濾過し、濃縮して、紫色の油状物として１－（６－アミノ－８－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）エチル－１－オン（８．８ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）：工程４）で得られた生成物（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ギ酸メチル（１０．８ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１５時間撹拌した後、氷水に注ぎ、２Ｎ希塩酸でＰＨ７に調整した後、スラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、灰色の固体生成物として５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－オール（３．８ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６）：氷水浴の条件下で、工程５）で得られた生成物（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、加熱還流して５時間反応させ、冷却し、濃縮し、水で溶解させ、炭酸水素カリウムでｐＨ値を９に調整し、スラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、２．２ｇの黄土色の固体生成物として１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（８８％収率、ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
Ａタイプの中間体
中間体Ａ－１． １－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリドの調製
Figure 0007251841000014
工程１）：氷水浴の条件下で、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸メチル（０．７２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、さらに、ＥＤＣ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）（１．６２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）（０．２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら１５時間反応させ、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８８ｇの黄色の固体として１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（収率５５％）を得た。ＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）：工程１で得られた黄色の固体（０．８８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に加えた後、水酸化リチウム水和物（０．１５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら１０時間反応させ、酢酸エチルで抽出した後、希塩酸で水相のｐＨを４に調整し、白色の固体が析出し、濾過して乾燥させ、０．７ｇの白色の固体生成物として１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）：工程２で得られた生成物（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、薄い黄色の固体として１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
中間体Ａ－２． １－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリドの調製
Figure 0007251841000015
工程１）：シアノ酢酸エチル（７．０５ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（２５ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）の溶液を、耐圧ボトルで１２５℃で加熱して１２時間反応させ、冷却し、濃縮した。油状物として得られた２－シアノ－３－エトキシ－２－クロトン酸エチルは、次の工程でそのまま用いられた。
工程２）：前の工程で得られた油状物である２－シアノ－３－エトキシ－２－クロトン酸エチルおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．１ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間反応させ、冷却し、濃縮した。油状物として得られた２－シアノ－５－（ジメチルアミノ）－３－エトキシペンチル－２，４－ジエン酸エチルは、次の工程でそのまま用いられた。
工程３）：前の工程で得られた油状物を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、加熱還流して２０時間反応させ、冷却し、濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ値を９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物として４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（３．７ｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）：４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（４ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５．７ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．４ｇ，５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、空気に曝露するように、室温で５時間撹拌し、濾過し、フィルター残留物をジクロロメタンで３回洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物として４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（３．２ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５）：エタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１２時間反応させ、濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で水相をｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、白色の固体生成物として４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２．２ｇ、収率８２％）を得た。
工程６）：４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液を１時間還流させ、濃縮して、薄い黄色の固体として４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２９０ｍｇ、収率９５％）を得た。
中間体Ａ－３． １－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリドの調製
Figure 0007251841000016
工程１）：４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（２８％）のメタノール溶液に加え、室温で２時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で水相をｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して、白色の固体生成物として１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．２５ｇ，ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程２）：１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１ｍＬ）中で１時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、薄い黄色の固体として１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、収率９５％）を得た。
中間体Ａ－４～Ａ－９は、異なる置換基を有するフェニルボロン酸を使用することにより、上記と同じ方法で反応させて調製することができる。構造式は、以下の表１に示す。
Figure 0007251841000017
Ｂタイプの中間体
中間体Ｂ－１． １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 0007251841000018
合成方法については、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２），８５５－８６６；２０１０を参照する。
中間体Ｂ－２
Figure 0007251841000019
工程１）：氷水浴の条件下で、２－メチル－４－フルオロアニリン（１０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン／酢酸（１：１，１８０ｍＬ）の混合溶液に、予冷した亜硝酸ナトリウム（９．０２ｇ，１０８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）の濃硫酸（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。氷水浴下で撹拌しながら１時間反応させた後、４－クロロアセト酢酸エチル（１４．６ｍＬ，１７．８ｇ，１０８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）の酢酸（６０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の溶液を加えた。さらに、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた後、炭酸ナトリウム（１００ｇ，１．２１９ｍｏｌ，１３．５ｅｑ．）の水溶液（２１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、室温でさらに１時間撹拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得た。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で水相をさらに３回抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物として４－クロロ－２－（２－メチル－４－フルオロフェニル）アゾ－３－オキソブタン酸エチルを得た。
工程２）：上記の油状物の無水エタノール（１８０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１２．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ．）を添加した後、還流して１ｈ反応させた。酢酸エチルで反応物をスラリー化した後、水で洗浄した。酢酸エチルで水相を抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルで粗生成物を再結晶して、褐色の固体として１８．２１ｇの１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋，２８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３）：１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（２６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、６０℃の条件下で加熱して２時間反応させ、水を添加して酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２８０ｍｇの棕色の固体を得た。この固体を、水酸化リチウム（５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を含む、水（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で撹拌しながら２時間反応させ、酢酸エチルで抽出し、水相をｐＨ３に調整し、白色の固体を析出し、濾過して乾燥させ、白色の固体として１６０ｍｇの１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を得た。ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）：１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、黄色の固体生成物として１３０ｍｇの１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリドを得た。
中間体Ｂ－３． 工程３）におけるヨードメタンの代わりにブロモエタンを使用した以外、中間体Ｂ－２の合成と同様にして反応させた。
Figure 0007251841000020
 中間体Ｃ
Figure 0007251841000021
 中間体Ｃ－１の合成
Figure 0007251841000022
工程１）：２－（アミノメチレン）マロン酸ジエチル（１６．７ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）および４－フルオロフェニルイソシアネート（１０．６ｍＬ，９３．７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（２５ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（１７．１ｍＬ，９８．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６ｈ反応させた。冷却して析出させた固体をジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体生成物として２－［３－（４－フルオロフェニル）ウレイドメチレン］マロン酸ジエチル（２４．５ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２）：２－［３－（４－フルオロフェニル）ウレイドメチレン］マロン酸ジエチル（２４ｇ，７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に均一に分散させた後、２１％ＮａＯＥｔのエタノール（４１．７ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）溶液を慎重に滴下した。室温で４時間撹拌し、濃縮し、希塩酸でｐＨ２に調整した後、濾過して固体を得た。ジエチルエーテルで洗浄し、白色の固体として３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）：３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（３．５０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．１６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）の（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液を６５℃に加熱して１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。得られた油状物を、メタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水酸化リチウムとの水溶液（１Ｍ，１０．６ｍＬ）に溶解し、室温で６ｈ撹拌し、酢酸エチルで抽出した後、希塩酸で水相をｐＨ４に調整し、白色の固体を析出させ、濾過して乾燥させ、白色の固体生成物として３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸を得た。ＭＳ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）：３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を加熱還流し、２時間反応させ、冷却し、濃縮して、白色の固体生成物として３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２７０ｍｇ、収率９５％）を得た。
中間体Ｃ－２～Ｃ－１３について、工程１において異なるＲ２２で置換されたフェニルイソシアネートを用いて反応させて異なるＲ２２を有するものを得ること；および、工程３において異なるＲ２１を有するハロゲン化物を用いて反応させて異なるＲ２１を有するものを得ること以外、上記Ｃ－１と同じ方法で調製した。Ｃ－２～Ｃ－１３中間体構造は、以下の表２に示す。
Figure 0007251841000023
中間体Ｄ．
Figure 0007251841000024
中間体Ｄ－１． ３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007251841000025
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を、８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却し、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、オフホワイトの固体生成物として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３．５ｇ、収率９４％）を得た。
工程２）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気の条件下、室温で撹拌しながら５時間反応させ、濾過し、洗浄し、濃縮して、紫色の固体生成物として３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３３０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２． ２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007251841000026
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却し、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、オフホワイトの固体生成物として１０－（５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３．８ｇ、収率９４％）を得た。
工程２）：氷水浴の条件下で、１０－（５－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（４１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）と塩化アンモニウム（５５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）との溶液に、亜鉛粉末（６５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１０時間反応させ、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮して乾燥させ、紫色の固体生成物として２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３１０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－３． ３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007251841000027
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を、８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却し、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、オフホワイトの固体生成物として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３．５ｇ、収率９４％）を得た。
工程２）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、臭化水素の酢酸溶液（３３％，５ｍＬ）に加え、９０℃に加熱して１５時間反応させ、冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加してスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、薄緑色の固体として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－オール（３．８ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－オール（４４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中に、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して１０時間反応させ、冷却し、水を添加して酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体生成物として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３９０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（３９０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気の条件下、室温で撹拌しながら３時間反応させ、濾過し、洗浄し、濾液を濃縮して、紫色の固体生成物として３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（２９０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－４～Ｄ－４８の合成について、対応するニトロ化合物（工程１）およびＲ１を含むハロゲン化物またはＲ１のｐ－トルエンスルホン酸エステル（工程３）を使用したこと以外、上記Ｄ－３中間体の合成と同様にして反応させた。それぞれの中間体の構造式は、以下の表３に示す。
Figure 0007251841000028
Figure 0007251841000029
Figure 0007251841000030
Figure 0007251841000031
中間体Ｅ
中間体Ｅ１、Ｅ２の出発物質である１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリンおよび１０－クロロ－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリンは、特許出願ＷＯ２０１６１１２８４７を参照する。
中間体Ｅ－１． ３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007251841000032
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却して、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、オフホワイトの固体生成物として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（３．５ｇ、収率９４％）を得た。
工程２）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気の条件下、室温で撹拌しながら５時間反応させ、濾過し、濾液を濃縮して、薄紫色の固体生成物として３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３３０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ－２． ３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン
Figure 0007251841000033
工程１）：１０－クロロ－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（３．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を８０℃に加熱して３時間反応させ、冷却して水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、オフホワイトの固体生成物として１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（３．９ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）：１０－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン（４９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気の条件下、室温で撹拌しながら５時間反応させ、濾過し、濾液を濃縮して、薄紫色の固体生成物として３－フルオロ－４－（（５－（３－－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４．２ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例
実施例１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000034
実施例２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000035
実施例４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000036
実施例６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000037
実施例８： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２３ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０７ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000038
実施例１０： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝２２．８，３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝２６．３，５．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２３ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000039
実施例１２： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000040
実施例１４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000041
実施例１６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｐ，Ｊ＝４．６，３．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000042
実施例１８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．３，３．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000043
実施例２０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｑ，Ｊ＝８．６，８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ，３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ，２Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000044
実施例２２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ，２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３０．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１４ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000045
実施例２４： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000046
実施例２６： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝２７．６，５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（２７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000047
実施例２８： １－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000048
実施例３０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キナゾリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０ （ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000049
実施例３２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率２８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．６２（ｓ，６Ｈ），２．１２ （ｂｒ，２Ｈ），１．６６ （ｂｒ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000050
実施例３４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000051
実施例３６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝５．２，４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000052
実施例３８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000053
実施例４０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９ （ｔｄ，Ｊ＝９．４，８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｑ，Ｊ＝８．３，４．５，４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，６Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000054
実施例４２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000055
実施例４４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000056
実施例４６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソブチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソブチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１７ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000057
実施例４８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，１０Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000058
実施例５０： Ｎ－（４－（（５－（３－（４－アセチル－ピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，５Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１： Ｎ－（４－（（５－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000059
実施例５２： Ｎ－（４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｑｄ，Ｊ＝６．８，５．９，２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３： Ｎ－（４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000060
実施例５４： Ｎ－（４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５： Ｎ－（４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000061
実施例５６： Ｎ－（４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｂｒ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ，４Ｈ），４．２６（ｂｒ，２Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７： Ｎ－（４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２８．９，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000062
実施例５８： Ｎ－（４－（（５－（イソブチルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（イソブチルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｑｄ，Ｊ＝６．２，５．５，３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９： Ｎ－（４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000063
実施例６０： Ｎ－（４－（（５－（（６－ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（６－ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１： Ｎ－（４－（（５－（（３－ジメチルアミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（３－ジメチルアミノ）プロピルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000064
実施例６２： Ｎ－（４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３： Ｎ－（４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２７ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｑｄ，Ｊ＝６．６，５．８，２．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000065
実施例６４： Ｎ－（４－（（５－（（オキセタン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（オキセタン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５： Ｎ－（４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000066
実施例６６： Ｎ－（４－（（５－（（テトラヒドロピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７： Ｎ－（４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000067
実施例６８： Ｎ－（４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３，３．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９： Ｎ－（４－（（５－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000068
実施例７０： Ｎ－（４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１： Ｎ－（４－（（５－（３－（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000069
実施例７２： Ｎ－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－クロロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000070
実施例７４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８ （ｂｒ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ，４Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000071
実施例７６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１２ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝３．８，３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000072
実施例７８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１４ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000073
実施例８０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１２ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｑ，Ｊ＝４０．３，９．２，４．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000074
実施例８２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（イソブトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（イソブトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000075
実施例８４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（６－ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（６－ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４ （ｐ，Ｊ＝４．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000076
実施例８６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（３－ジメチルアミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（３－ジメチルアミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，９Ｈ）．ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000077
実施例８８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（オキセタン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（オキセタン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000078
実施例９０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（（テトラヒドロピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000079
実施例９２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：７５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000080
実施例９４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－メチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１２ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ，６Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔｔ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｂｒ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000081
実施例９６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（３－（（シクロブチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－（３－（（シクロブチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７： Ｎ－（３－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000082
実施例９８： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９ （ｄｄｄ，Ｊ＝３１．５，５．９，３．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝８０．３Ｈｚ，４Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄｄｄ，Ｊ＝２７．９，９．０，３．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000083
実施例１００： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－アリル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－アリル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ，６Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000084
実施例１０２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ，３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ，４Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３： ２－（５－（（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007251841000085
工程１）：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（２７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１０時間反応させ、水でスラリー化し、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、白色の固体として得た（１７０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を５０℃に加熱して２時間反応させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体生成物（６０ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４： ２－（５－（（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸
２－（５－（（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ塩化水素濃度のジオキサン（２ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体生成物（１２ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000086
実施例１０５： Ｎ－（４－（（５－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（１－（（（１０－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）オキシ）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この黄色の固体をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で撹拌しながら２時間反応させ、濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体生成物（１５ｍｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
（１－（（（１０－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）オキシ）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この黄色の固体をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で撹拌しながら２時間反応させ、濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体生成物（１１ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000087
実施例１０７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－クロロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000088
実施例１０９： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000089
実施例１１１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロベンジル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロベンジル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７９ （ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－４－エトキシ－１－（４－メチルフェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000090
実施例１１３： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－４－エトキシ－１－（４－クロロフェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｐ，Ｊ＝４．６，３．８Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－４－エトキシ－１－（３－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１６ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000091
実施例１１５： Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６： Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン （３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000092
実施例１１７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－４－エトキシ－１－ベンジル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１９ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８： Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン （３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000093
実施例１１９： １－シクロヘキシル－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－エトキシ－１－シクロヘキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２９ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．２４（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：５９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
１－（（１０－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピル－２－オール（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，６．１，２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000094
実施例１２１： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
１－（（１０－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピル－２－オール（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
１－（（１０－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピル－２－オール（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000095
実施例１２３： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３５ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000096
実施例１２５： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000097
実施例１２７： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000098
実施例１２９： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，６Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000099
実施例１３１： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（１０－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）ブチロニトリル（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（１０－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）ブチロニトリル（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000100
実施例１３３： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（１０－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）ブチロニトリル（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（１０－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）ブチロニトリル（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０Ｈｚ，６Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，６．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000101
実施例１３５： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（（３－ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３０ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，６．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（（３－ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000102
実施例１３７： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（（３－ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３０ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，６．１，３．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（（３－ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３２ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，６Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000103
実施例１３９： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．９，５．９，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３０ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000104
実施例１４１： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２９ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000105
実施例１４３： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４： Ｎ－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３２ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000106
実施例１４５： Ｎ－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６： Ｎ－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｔ，Ｊ＝５．０，３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000107
実施例１４７： Ｎ－（４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２７ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８： Ｎ－（４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２１ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000108
実施例１４９： Ｎ－（４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３１ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０： Ｎ－（４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３０ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000109
実施例１５１： Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルオキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－シクロプロピルオキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２０ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２： Ｎ－（４－（（５－シクロプロピルオキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（５－シクロプロピルオキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（１８ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000110
実施例１５３： Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４： Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２２ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000111
実施例１５５： Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，６Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６： Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２４ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000112
実施例１５７： Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロヘキシル－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３－シクロヘキシル－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000113
実施例１５９：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０： Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000114
実施例１６１：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３８ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000115
実施例１６３：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３２ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４： Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３５ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000116
実施例１６５：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２８ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－４－メトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－メトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000117
実施例１６７： Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－メトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３１ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３５ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．２６（ｍ，８Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000118
実施例１６９：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２６ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000119
実施例１７１：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３１ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、４－メトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000120
実施例１７３：Ｎ－（２－クロロ－４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロアニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４：Ｎ－（２－クロロ－４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
２－クロロ－４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロアニリン（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３２ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000121
実施例１７５： Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロ－２－メチルアニリン（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６：Ｎ－（４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
４－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－５－フルオロ－２－メチルアニリン（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３１ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000122
実施例１７７： Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルアニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３２ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルアニリン（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３５ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000123
実施例１７９： Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルアニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－メチルアニリン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３４ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000124
実施例１８１：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－エチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－エチルアニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２９ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－エチルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－エチルアニリン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（３３ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007251841000125
実施例１８３：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－イソプロピルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－イソプロピルアニリン（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２５ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｈ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４：Ｎ－（５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－イソプロピルフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007251841000126
 ５－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－イソプロピルアニリン（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、３－（４－フルオロフェニル）－１－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させ、水でクエンチし、濾過して、淡黄色の固体を得た。この固体を分取液体クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体生成物（２９ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実験例１． ＴＲＫＡキナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイ
ＴＲＫＡキナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いて、以下の方法で実施された。
１． 化合物の希釈：最高濃度である２５００ｎＭから３倍比率で勾配希釈して、１１個の濃度勾配を得た（このアッセイで使用された医薬の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２． 勾配希釈された化合物２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応するウェルに採取した。
３． 酵素の添加：５μｌの２×ＴＲＫＡキナーゼ溶液（濃度２ｎＭ）を、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
４． ４×ＵＬｉｇｈｔ－ｌａｂｅｌｅｄ ＴＫ Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度４００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）の混合液２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
５． 陰性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液および７．５μＬの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを、３８４ウェルプレートのウェルに加えた。
陽性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（４％ＤＭＳＯを含む）、および５μＬ／ウェルの２×ＴＲＫＡキナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートに添加した。反応系において、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
６． 遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
７． 酵素反応の停止：トランスファーピペットで４×停止液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
８． 発色反応：トランスファーピペットで４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間反応させた。
９． ３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１０． 生データの分析および処理：
医薬濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
チロシンキナーゼＴＲＫＡに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表４に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
実験例２． ｃ－ＭＥＴキナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いて、以下の方法で実施された。
１． 化合物の希釈：最高濃度である２５００ｎＭから３倍比率で勾配希釈して、１１個の濃度を得た（このアッセイで使用された医薬の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２． 勾配希釈された化合物２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応するウェルに採取した。
３． 酵素の添加：５μｌの２×ｃ－ＭＥＴキナーゼ溶液（濃度２ｎＭ）を、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
４． ４×Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３） Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度４００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）の混合液２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
５． 陰性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液および７．５μＬの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを、３８４ウェルプレートのウェルに加えた。
６． 陽性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１６％ＤＭＳＯを含む）、および５μＬ／ウェルの２×ｃ－ＭＥＴキナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートに添加した。反応系において、ＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
７． 遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
８． 酵素反応の停止：トランスファーピペットで４×停止液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
９． 発色反応：トランスファーピペットで４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間反応させた。
１０． ３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１１． 生データの分析および処理：
医薬濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表４に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
実験例３． ＭＥＲキナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイ
ＭＥＲキナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いて、以下の方法で実施された。
１． 化合物の希釈：最高濃度である２５００ｎＭから３倍比率で勾配希釈して、１１個の濃度を得た（このアッセイで使用された医薬の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２． 勾配希釈された化合物２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応するウェルに採取した。
３． 酵素の添加：５μｌの２×ＭＥＲキナーゼ溶液（濃度１ｎＭ）を、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
４． ４×ＵＬｉｇｈｔ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｌｏｙ ＧＴ（濃度２００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度２０μＭ）の混合液２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
５． 陰性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液および７．５μＬの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを、３８４ウェルプレートのウェルに加えた。
陽性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（４％ＤＭＳＯを含む）、および５μＬ／ウェルの２×ＭＥＲキナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートに添加した。反応系において、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
６． 遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
７． 酵素反応の停止：トランスファーピペットで４×停止液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
８． 発色反応：トランスファーピペットで４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間反応させた。
９． ３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１０． 生データの分析および処理：
医薬濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
チロシンキナーゼＭＥＲに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表４に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
実験例４． ＶＥＧＦＲ－２キナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いて、以下の方法で実施された。
１． 化合物の希釈：最高濃度である２５００ｎＭから３倍比率で勾配希釈して、１１個の濃度を得た（このアッセイで使用された医薬の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２． 勾配希釈された化合物２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応するウェルに採取した。
３． 酵素の添加：５μｌの２×ＶＥＧＦＲ－２キナーゼ溶液（濃度０．５ｎＭ）を、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で３０分間予備反応させた。
４． ４×Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３） Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度２００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）の混合液２．５μＬを、トランスファーピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
５． 陰性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液および７．５μＬの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを、３８４ウェルプレートのウェルに加えた。
６． 陽性対照：２．５μＬ／ウェルの４×基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１×Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１６％ＤＭＳＯを含む）、および５μＬ／ウェルの２×ＶＥＧＦＲ－２キナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートに添加した。反応系において、ＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
７． 遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
８． 酵素反応の停止：トランスファーピペットで４×停止液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
９． 発色反応：トランスファーピペットで４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間反応させた。
１０． ３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１１． 生データの分析および処理：
医薬濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ－２に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表４に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
Figure 0007251841000127
Figure 0007251841000128
Figure 0007251841000129
Figure 0007251841000130
実験例５． Ｂａ／Ｆ３－ＡＸＬ細胞の増殖に対する小分子化合物の阻害のアッセイ
Ｂａ／Ｆ３ Ａｘｌ細胞はＫＹｉｎｎｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）社（カタログ番号ＫＣ－０３８８）から購入し、ｈＧａｓ６はＲ＆Ｄ社（カタログ番号８８５－ＧＳＢ－０５０）から購入した。
Ｂａ／Ｆ３－ＡＸＬ細胞の測定方法について、具体的な実験手順工程は以下の通りである。
１． 化合物の希釈：最終濃度である１０００ｎＭから４倍比率で勾配希釈して、９個の濃度を得た（このアッセイで使用された医薬の最大最終濃度は１０００ｎＭ、最小最終濃度は０．０１５ｎＭであった）。ＲＰＭＩ－１６４０完全培地（１００ｎｇ／ｍＬのｈＧａｓ６を培地に添加した）で希釈した後、化合物濃度は最終濃度の５倍であり、ＤＭＳＯ含有量は１．２５％であった。
２． 増殖状態のよいＢａ／Ｆ３－ＡＸＬ細胞を収集し、１５ｍＬの遠心分離管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
３． 上澄みを廃棄し、上記のｈＧａｓ６を含むＲＰＭＩ－１６４０完全培地を加え、均一にピペッティングした後、トリパンブルーで染色し、カウントした。細胞数および生存率（生存率は９０％を超える必要があった）を記録した。
４． 細胞懸濁液を、９６ウェルプレートの各ウェルに２００００細胞／８０μＬで播種した。陽性ウェルおよびブランクウェルを設置した。
５． 上記培地で希釈した対応する５×化合物溶液２０μＬを各ウェルに加え、均一に混合した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
６． ７２時間のインキュベーション後、１０μＬのＣＣＫ－８試薬を各ウェルに添加し、さらに２時間インキュベートした（反応時間は色深度に応じて調整される）。
７． 多機能プレートリーダーを使用して４５０ｎｍでそのＯＤ値を読み取った。
８． データ処理：細胞生存率（％）＝［（Ａｓ－Ａｂ）／（Ａｃ－Ａｂ）］＊１００％
Ａｓ：アッセイウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ－８、化合物）のＯＤ値
Ａｃ：対照ウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ－８）のＯＤ値
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ－８）のＯＤ値
次に、値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアにインポートし、ＩＣ５０を算出した。
Ｂａ／Ｆ３－ＡＸＬ細胞の増殖に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表５に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
Figure 0007251841000131
Figure 0007251841000132
実験例６． ＭＨＣＣ９７Ｈ、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５ＲおよびＥＢＣ１細胞の増殖に対する小分子化合物の阻害のアッセイ
細胞増殖に対する小分子化合物の阻害のアッセイは、以下の方法で実行された。
１． 対数増殖期まで培養された細胞（付着細胞はトリプシンで消化され中和される必要がある）を取り、均一にピペッティングした後、１５ｍＬの遠心分離管に移し、室温下、１０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。
２． 上澄みを廃棄し、５ｍＬの完全培地を加え、均一にピペッティングした後、１０μＬの細胞懸濁液を取り出し、１０μＬの０．４％トリパンブルーと均一に混合し、セルカウンターでカウントし、生細胞の割合が９０％以上であることを確保した。
３． 以下の表に示す条件に従って、ウェルあたり８０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。９６ウェルプレートの外側の３６ウェルには、細胞を添加せず、滅菌水のみを添加した。内側の６０ウェルのみを細胞アッセイおよび対照として使用した。
４． ５×化合物の希釈：化合物を３倍比率で勾配希釈して、合計９個の濃度を得た。完全培地で全体を８０倍希釈し、得られた濃度は最終医薬濃度の５倍であり、ＤＭＳＯ濃度は１．２５％であった。
５． 異なる濃度勾配の対応する化合物２０μＬを９６ウェルプレートのアッセイウェルの各ウェルに添加した。２０μＬの完全培地を陽性および陰性の対照ウェルに加え、均一に混合した。各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
６． ７２時間のインキュベーション後、１０μＬのＣＣＫ－８試薬を各ウェルに添加し、さらに３７℃で１～２時間インキュベートした。４５０ｎｍでそのＯＤ値を読み取った。
７． 細胞生存率（％）＝［（Ａｓ－Ａｂ）／（Ａｃ－Ａｂ）］＊１００％
Ａｓ：アッセイウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ－８、化合物）
Ａｃ：対照ウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ－８）
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ－８）
８． 値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアにインポートし、ＩＣ５０を算出した。
ＭＨＣＣ９７Ｈ、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５ＲおよびＥＢＣ１細胞の増殖に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表６に示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、２００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が２００ｎＭ超、１０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ超であることを示す。ＮＴは、アッセイが実行されなかったことを示す。
Figure 0007251841000133
Figure 0007251841000134
Figure 0007251841000135
Figure 0007251841000136
上記の生物学的アッセイから、本発明の化合物は、いずれもＣＭＥＴ、ＭＥＲおよびＴＲＫキナーゼに対して良好な阻害活性を示すことが見出された。特に、ＴＲＫキナーゼについては、細胞アッセイから、本発明の一部の化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１細胞に対して阻害活性を示すだけでなく、Ｇ５９５Ｒ変異細胞に対しても阻害活性を示すことも分かる。したがって、本発明の化合物は、対応する疾患の治療のための医薬品の調製に適用することができる。
本発明によって提供される生物学的データは、本発明の化合物が、チロシンキナーゼの異常による疾患の治療または予防に有利であることを示す。本発明の化合物は、ＴＲＫＡ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、およびＶＥＧＦＲ２などのチロシンキナーゼの活性を強力に阻害できることが証明されている。なお、これらのキナーゼファミリーは、自己免疫疾患および癌の発生や転移に密接に関連している。したがって、本発明の化合物は、自己免疫疾患および癌の治療に有利である。また、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療法に耐性がある癌を治療することもできる。本発明の化合物は、単剤療法または併用療法として使用してもよく、複数の本発明の化合物を併用してもよく、または本発明以外の他の医薬と併用してもよい。
上記は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および原則の範囲内で行われた任意の修正、同等の置き換えおよび改善は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

Claims (14)

  1. 構造式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0007251841000137
     ここで、
    Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
    Ｚは、－ＯＲ１であり；
    Ｒ１は、－Ｈ；未置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル；或いは、未置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたは－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル；或いは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～８員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～８員ヘテロ脂環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～８員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～８員ヘテロ脂環式基が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ３アシル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎは０～１０の整数であり、
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、或いは、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007251841000138
     であり、
    ここで、Ｌは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、
    Figure 0007251841000139
     であり、
    Ｒ５は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、１～３個の置換基（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アルケニル、モルホリニル、ピペラジニル、４－メチルピペラジニル、ピロリル、ピペリジニル、４，４－ジメチルピペリジニル、４－メチル－４－ヒドロキシ－ピペリジニル、４－メチル－４－アミノピペリジニルからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ６は－（ＣＨ２）ｔ－Ｒ７であり、ここで、ｔは０～３の整数であり、Ｒ７は未置換のアリール又はヘテロアリール、またはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたアリール又はヘテロアリール、未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、またはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、
    構造式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が－Ｈ、または未置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、または未置換のＣ１－Ｃ８アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、
    または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～８員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～８員ヘテロ脂環式基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～８員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～８員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アシル、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～８の整数であり、
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、－Ｈ、未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ３アシル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
    または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アシル、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６の整数であり、
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、
    請求項２に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、－Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が－Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、アミノ、アセチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６であり、
    前記の４～６員ヘテロ脂環式基が、４～６員オキサシクロアルキル、または４～６員アザシクロアルキル、または４～６員チアシクロアルキル、または
    Figure 0007251841000140
     からなる群から選択され、
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、
    請求項２に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３、Ｒ４が、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２において、Ｌが、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル
    Figure 0007251841000141
     である、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、
    Figure 0007251841000142
     であり、
    ここで、Ｒ１０、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり、
    Ｒ９、Ｒ１１が、それぞれ独立して、未置換のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いは、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いは未置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、或いはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つまたは複数で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、１～３個の置換基（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アルケニル、モルホリニルからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１３が、未置換のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル、或いはトリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、
    ｍが、０～３の整数である、
    請求項６に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１０、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ、エトキシであり、
    Ｒ９、Ｒ１１が、それぞれ独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、或いはメチル、エチル、－Ｆ、－Ｃｌからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、
    Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル，フルオロエチル、モルホリノプロピル、ヒドロキシルカルボニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、アリルであり、
    Ｒ１３が、－Ｆ、－Ｃｌから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたメチルフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、
    請求項７に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  9. ＱがＣＨであり；
    ＧがＯであり；
    Ｚが－ＯＲ１であり；
    Ｒ１が、未置換のＣ１－Ｃ６アルキル、または１～３個の置換基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、－ＮＲａＲｂからなる群から選択される）で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８であり、前記のＲ８が置換または未置換の４～６員ヘテロ脂環式基であり、前記の４～６員ヘテロ脂環式基がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を環原子として含む４～６員ヘテロ脂環式基であり、且つ前記の置換された４～６員ヘテロ脂環式基が、－Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、アミノ、アセチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、オキソからなる群から選択される１～３個の置換基で置換され、ｎが０～６であり、
    前記の４～６員ヘテロ脂環式基が、４～６員オキサシクロアルキル、または４～６員アザシクロアルキル、または４～６員チアシクロアルキル、または
    Figure 0007251841000143
     からなる群から選択され、
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
    Ｒ３、Ｒ４が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチルであり；
    Ｒ２が、
    Figure 0007251841000144
     であり、
    ｍが、０～３の整数であり、
    Ｒ１１が、未置換のフェニル、またはトリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシからなる群から選択される１つまたは複数で置換されたフェニルであり、
    Ｒ１２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シクロプロピルメチル、
    Figure 0007251841000145
    Figure 0007251841000146
    Figure 0007251841000147
     －（ＣＨ２）ｎ－ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチルであり、ｎが１～６の整数である、
    請求項９に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  11. 前記の化合物が、
    Figure 0007251841000148
    Figure 0007251841000149
    Figure 0007251841000150
    Figure 0007251841000151
    Figure 0007251841000152
    Figure 0007251841000153
    Figure 0007251841000154
    Figure 0007251841000155
    Figure 0007251841000156
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  12. 式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩ）で表される化合物と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程を含む、方法であって、
    Figure 0007251841000157
     ここで、Ｑ、Ｇ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１～１１のいずれか１項で定義された通りであり、Ｘがヒドロキシル、ハロゲンである、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩を調製する方法。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩を含む、チロシンキナーゼＴＲＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＸＬ、ＭＥＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２に関連する疾患の治療のための医薬組成物であって、
    該疾患は、眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆道癌肉腫、胆管癌を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩と、
    １種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
JP2021527121A 2018-11-19 2019-11-15 芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用 Active JP7251841B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811375832 2018-11-19
CN201811375832.6 2018-11-19
CN201911058051.9A CN111196814B (zh) 2018-11-19 2019-11-01 芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
CN201911058051.9 2019-11-01
PCT/CN2019/118776 WO2020103769A1 (zh) 2018-11-19 2019-11-15 芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022509076A JP2022509076A (ja) 2022-01-20
JP7251841B2 true JP7251841B2 (ja) 2023-04-04

Family

ID=70741663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021527121A Active JP7251841B2 (ja) 2018-11-19 2019-11-15 芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220002308A1 (ja)
EP (1) EP3865487A4 (ja)
JP (1) JP7251841B2 (ja)
CN (1) CN111196814B (ja)
AU (1) AU2019383103B2 (ja)
SG (1) SG11202105012VA (ja)
TW (1) TWI732344B (ja)
WO (1) WO2020103769A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194622A (zh) * 2020-09-24 2021-01-08 上海毕得医药科技有限公司 一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法
IT202100022682A1 (it) * 2021-09-01 2023-03-01 Luigi Frati Derivati pirimidinici e loro uso nel trattamento di tumori
TW202333709A (zh) 2021-12-16 2023-09-01 美商奇奈特生物製藥公司 Met激酶抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533287A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 セファロン、インク． ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体
JP2017537154A (ja) 2015-01-13 2017-12-14 北京賽特明強医薬科技有限公司 キナゾリン複素環式化合物、その製造方法及び癌を治療する上皮成長因子受容体阻害剤としての応用
WO2018153293A1 (zh) 2017-02-27 2018-08-30 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2018157730A1 (zh) 2017-03-01 2018-09-07 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉与连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN108503650B (zh) * 2017-02-27 2021-02-12 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
CN108530455B (zh) * 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533287A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 セファロン、インク． ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体
JP2017537154A (ja) 2015-01-13 2017-12-14 北京賽特明強医薬科技有限公司 キナゾリン複素環式化合物、その製造方法及び癌を治療する上皮成長因子受容体阻害剤としての応用
WO2018153293A1 (zh) 2017-02-27 2018-08-30 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2018157730A1 (zh) 2017-03-01 2018-09-07 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉与连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW202033527A (zh) 2020-09-16
US20220002308A1 (en) 2022-01-06
CN111196814A (zh) 2020-05-26
AU2019383103B2 (en) 2023-02-02
AU2019383103A1 (en) 2021-06-03
WO2020103769A1 (zh) 2020-05-28
JP2022509076A (ja) 2022-01-20
TWI732344B (zh) 2021-07-01
EP3865487A1 (en) 2021-08-18
CN111196814B (zh) 2022-12-06
EP3865487A4 (en) 2021-10-13
SG11202105012VA (en) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016184434A1 (zh) 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
JP7251841B2 (ja) 芳香環結合ジオキシノ－キナゾリンまたはジオキシノ－キノリン系化合物、組成物およびその使用
CN111757885B (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
KR20190086442A (ko) 피리딘 화합물
ES2945573T3 (es) Compuesto de dioxazolina, método de preparación y usos del mismo
WO2018153293A1 (zh) 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
CN113480543B (zh) 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2018157730A1 (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉与连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
CN110862397A (zh) 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
JP7022454B2 (ja) ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
EP3750894B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN113214230B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
WO2017097215A1 (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
CN110862398B (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210716

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210716

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220719

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221018

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230228

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230315

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7251841

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150