CN102241649A - 3-四氢呋喃甲醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种重要的药物中间体3-四氢呋喃甲醇的制备方法，首先从3-呋喃甲醛或3-呋喃甲酸还原制备得到相应的3-呋喃甲醇，再通过催化氢化法进一步深入还原得到3-四氢呋喃甲醇。该方法简单，三废少，收率高，为其合成的优选方法。

Description

3-四氢呋喃甲醇的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种重要的药物中间体3-四氢呋喃甲醇的制备方法。
背景技术
3-四氢呋喃甲醇是制备农药呋虫胺和医药喷昔洛韦的重要中间体。相应的应用Wakita等2003年在《Pest Management Science》第59卷P1016–1022页发表的文章The discovery of dinotefuran: a novel neonicotinoid(呋虫胺类化合物的发明，一类新颖的烟碱类杀虫剂)和2004在《Journal of Pesticide Science》第29卷4期P348–355页发表的文章Synthesis and Structure- Activity Relationships of DinotefuranDerivatives: Modification in the Nitroguanidine Part(合成及结构活性研究呋虫胺衍生物，修饰相应二硝基胍部分)以及陈梅玲等于2005年在《药物研究》第15卷7期33-35页发表的喷昔洛韦合成工艺研究等明确将其使用在相应的药物功能分子中。尚有相应的提及其合成（WO2007091391和US20070254951）。
其重要中间体四氢呋喃三甲醇主要以丙二酸二乙酯和氯乙酸乙酯为原料，经过取代、还原和缩合等三步反应合成3-四氢呋喃甲醇。该路线具有步骤较长、无机盐众多、难于纯化、中间体不易检测等缺点，如何获得更优的合成路线一直是该化合物合成的重点和难点。
发明内容
3-四氢呋喃甲醇作为农药和医药的重要中间体一直以来备受关注，其合成方法可见较少，而现有的方法纯在着各种因素，对于大量生产都有着一定的制约因素。本发明为了解决其合成方法学上的难题，采用工业上常用的工艺进行相应的合成研究，获得了满意的结果。本发明需要解决的问题是提供一种合成3-四氢呋喃甲醇的最优合成方法，其目的化合物结构如下：
                                                 
其原料通式如下：
 
Figure 56042DEST_PATH_IMAGE002
原料通式中R可以为-COOH，-CHO和CH2OH。
   其主要合成方法如下：
 
Figure 870414DEST_PATH_IMAGE003
式1：以3-糠酸为原料合成3-呋喃甲醇
3-呋喃甲醇的合成方法可以在温和条件下使用3-呋喃甲酸为原料，使用四氯化锆，氯化锌，单质碘或磷鎓六氟磷酸盐做催化剂，四氢呋喃，乙醇或甲醇做溶剂，用硼氢化钠做还原剂，即可实现其转化。
  
Figure 692877DEST_PATH_IMAGE004
式2：以3-糠醛为原料合成3-呋喃甲醇
3-呋喃甲醇的合成方法也可以通过3-呋喃甲醛的转化，使用四氢呋喃，乙醇或甲醇做溶剂，用硼氢化钠做还原剂，即可实现其转化。
  
Figure 401988DEST_PATH_IMAGE005
式3：合成3-四氢呋喃甲醇
3-四氢呋喃甲醇的合成以3-呋喃甲醇为原料，用间隙式高压反应釜加氢还原呋喃环，Pd/C催化，可以得到目标产物。
在式1和式2中，反应体系溶剂可以选用四氢呋喃、乙醇或甲醇等极性和强极性溶剂，使用量范围为3-糠醛或3-糠酸重量的4-8倍；硼氢化钠的使用量为原料量的3-6倍；反应适宜温度为零度至室温，且最高温度不得超过相应溶剂的沸腾温度。催化剂可为四氯化锆、氯化锌、单质碘或磷鎓六氟磷酸盐（BOP reagent）；反应时间范围8-15 h为宜。
式3中，反应体系溶剂可以选用甲醇、乙醇或者丙醇等醇类做反应溶剂，使用量范围为原料质量的4-8倍；反应釜内压力为2-4Mpa；反应时间为2- 6 h；反应温度为100-140℃；Pd/C催化剂用量为原料质量的2%到5%，同时可以选用助催化剂如三乙胺或吡啶类碱性介质。
本发明与现有技术相比其有益效果是：
催化氢化不仅可以很大程度地减少工业三废的产生，形成无污染的产业链，也可以在很大程度上回收利用其他环节形成的氢气能源，减少工业排放。本方法较之其它方法合成四氢呋喃三甲醇效率也非常高，在短时间内即可获得大量产品，更适合于工业化生产。
附图说明
图1、呋喃-3-甲酸1H NMR谱图。
图2、呋喃-3-甲醛1H NMR谱图。
图3、呋喃-3-甲醇1H NMR谱图。
图4、3-四氢呋喃甲醇1H NMR谱图。
具体实施方式
实例1 
将112 g的3-糠酸溶于560 g的四氢呋喃中，再加入5.6 g的氯化锌，室温搅拌均匀，分批加入136.8 g硼氢化钠，加毕，室温反应12 h。用2 L/mol盐酸调节pH到中性，过滤固体，用200 mL四氢呋喃分两次洗涤固体，合并有机层，浓缩得到95.8克的呋喃-3-甲醇。纯度 98.7%，收率 96.5%，沸点79.4-80.2℃（17 mm Hg），1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ：7.80(t, J=1.5, 1H), 7.53(d, J=0.5,1H), 6.44(s, 1H), 4.94(t, J=5.5, 1H), 4.35(s, 1H),4.34(s, 1H)。
实施例2
将96g的3-糠醛溶于480g的四氢呋喃中，再加入4.8g的氯化锌，室温搅拌均匀，分批加入136.8g的硼氢化钠，加毕，室温反应12h。用2/mol盐酸调节pH到中性，过滤固体，用200ml四氢呋喃分两次洗涤固体，合并有机层，浓缩，得到96.2克的3-呋喃甲醇。纯度 99.1%,收率 97.3%, 沸点78.6-79.4℃(17 mm Hg), 核磁测试结果如实例1.1。
实施例3
将98g的呋喃-3-甲醇、490 g无水乙醇、3.92 g Pd/C催化剂和4.9 g的三乙胺加入间歇式高压反应釜中，密闭搅拌；抽尽空气，用氮气置换釜中空气三次后通入氢气，将体系内压力维持在3 Mpa，并于140℃下反应4h；将体系降至室温，排放剩余氢气，用氮气除尽釜中氢气，开釜；过滤，用2L/mol盐酸调节pH至中性，过滤，浓缩乙醇，剩余溶液精馏，收集得到87.6g的无色粘稠液体四氢呋喃-3-甲醇，纯度 98.7%, 收率 94.8%, 沸点75.8-77.2 °C(4 mm Hg), 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ：4.032-3.649(m,5H), 3.600-3.444(m,3H), 2.458-2.366(m, 1H), 2.019-1.911(m, 1H), 1.632-1.522(m, 1H).m/s:(101, M+-1)。 

Claims (1)

1.一种3-四氢呋喃甲醇的合成方法，其特征在于：首先以3-糠酸或3-糠醛为原料，在温和的条件下，用四氯化锆或氯化锌或单质碘或磷鎓六氟磷酸盐做催化剂，四氢呋喃或乙醇或甲醇做溶剂，用硼氢化钠做还原剂，3-6 h即可将羧基或醛基完全转化成羟甲基，再用间隙式高压反应釜加氢还原呋喃环，Pd/C催化，即可得到3-四氢呋喃甲醇。
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