CN101735159A - 一种生产单乙酰基高哌嗪的方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种制备单乙酰基高哌嗪的方法。通过制备相应的高哌嗪溴酸盐，然后以水作溶剂，在碱性条件下将高哌嗪酸盐进行中和，在温度为0℃左右，采取醋酸酐进行单乙酰基化反应。本发明从简单的原料出发，设计合成一个路线合理，由乙二胺经过磺酰化，关环，脱磺酰基成为高哌嗪的溴酸盐，碱化，单乙酰化，最终生成目标产物。该发明的反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作。适合于大规模工业化生产，产率高，纯度高，满足医药行业等的应用需求。

Description

一种生产单乙酰基高哌嗪的方法

技术领域：

本发明涉及有机化合物的制法，特别是高哌嗪的制法。

背景技术：

七元杂环是多边环，它们的中间体多数具有强烈的生物活性和药用价值，含氮杂环化合物高哌嗪是药物合成的重要中间体，所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应，尤其是在化学药物的结构修饰与改造中有着极其重要的作用。高哌嗪及其高哌嗪衍生物成为重要的药物中间体，具有镇静、抗精神病、消炎和抗神经过敏的巨大潜力，是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。

高哌嗪可以用N-(2-氰乙基)乙二胺、N-(p-羟基)-1，3-丙二胺、乙二胺等氨基类化合物为原料来合成，根据原料的不同，高哌嗪有多种合成路线，如

1.1由单乙醇胺(MEA)合成

该工艺以Fe-Ni(Co)为催化剂，压力5.0MPa，温度300℃，乙醇胺与液氨反应生成哌嗪。该路线原料易得，价格便宜，反应产物为哌嗪和乙二胺，但收率低，哌嗪的收率仅为25％，联产乙二胺的收率为45％。美为Texaco和UnionCarbide公司拥有该工艺专利。

早期工艺是以单乙醇胺为原料在氢气加压下与过量氨反应制取哌嗪，由于压力高，介质为易爆气体，操作起来有很大的危险性，国外公司就有因***而停产的先例。

目前世界上已首次开发成功以固体酸为催化剂的气相法新工艺，该新工艺使物科学单乙醇胺蒸气在减压下于350～400℃时通过固体酸催化剂，经分子内脱水反应合成哌嗪。与液相法相比，新工艺开发的催化剂是气化硅载碱性金属和微量酸性氧化物组成的固体酸，哌嗪收率高，催化剂寿命长。我国浙江大学报道了在15MPa下由乙醇胺与液氨气相合成哌嗪的研究，哌嗪收率仅为36％。

1.2以环氧乙烷和乙二胺为原料合成

美国ICTA公司采用环氧乙烷和乙二胺为原料合成哌嗪，反应分三步进行。

乙二胺、环氧乙烷和溶剂按一定比例加入缩合反应器内，反应生成N-β-羟乙基乙二胺，N-β-羟乙基乙二胺和水在环化反应器中催化、脱水、环化，生成哌嗪。分离塔分离出六水哌嗪，萃取精馏脱水得到无水哌嗪。

该工艺路线优点是原料易得，反应条件温和、收率高(82％)，且每步反应的产物都可作为一个成品出售，可根据市场需求调节产物。缺点是反应需三步完成，工艺复杂，反应时间长，设备投资费用高。陕西省就有一家企业曾计划引进该技术，但因种种原因而搁浅。

1.3以乙二胺(EDA)为原料合成

选用的催化剂不同反应结果也不同。以KZSM-5沸石作催化剂，反应温度为340℃，在气相条件下经过3天以上的反应，乙二胺转化率由90％降为80％，生成哌嗪和三乙烯二胺的选择性基本保持在95％以上；若以H型沸石作催化剂，在330℃、3×105Pa条件下，40％的乙二胺溶液与催化剂接触发生反应，哌嗪收率为36.95％，选择性为57％；或者以CSZSM-5沸石作催化剂，在340℃的条件下，乙二胺水溶液与催化剂接触反应乙二胺转化率为55％，生成哌嗪选择性为55％大连化物所与复旦大学进行了分子筛催化乙二胺制哌嗪的反应机理研究。

1.4以β-羟乙基乙二胺为原料合成

该反应所使用催化剂是Cu-Cr-Fe氧化物，或Cu-Cr-Mn氧化物，压力8～26MPa，反应温度110～300℃，反应时间2～40h，哌嗪收率78％～98％。该方法的特点是副产物少，哌嗪收率高，缺点是液相间歇反应、条件苛刻、催化剂与反应产物难以分离。天津大学在加压反应釜内由β-羟乙基乙二胺液相反应合成哌嗪，哌嗪的收率达87％。

1.5以二乙烯三胺为原料合成

反应温度约175～225℃，压力为20.4～34.0MPa，若用Ni-Mgo为催化剂，无水哌嗪产率可达到81％，若用雷诺Ni作催化剂，哌嗪产率仅有50％左右。但是多胺类化合物价格较高，因此用该法生产无水哌嗪成本较高。

1.6由二醇和乙二胺为原料合成

在Ru3(CO)12和Bu3P存在的条件下，乙二醇和乙二胺发生环化、缩合反应，生成哌嗪的收率为60％～90％，在该法催化剂为羟基化合物，较难实现工业化。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，通过制备相应的高哌嗪溴酸盐，然后以水作溶剂，在碱性条件下将高哌嗪酸盐进行中和，在温度为0℃左右，采取醋酸酐进行单乙酰基化反应。具体反应式如下：

所述乙二胺在碱性溶液中加入对甲苯磺酰氯，反应得中间产物1，经分离后中间产物1中加入碱液、相转移催化剂和甲苯，中间产物1与溴氯代物发生亲点取代反应及关环反应得中间产物2，在醋酸、苯酚和溴酸的催化下，中间产物2生成高哌嗪的溴酸盐，高哌嗪的溴酸盐在水箱中碱化后，在水相中用酸酐酰基化，得到产品。

所述第一步制中间产物1：在10-20℃时，将乙二胺的水溶液加入反应器中，搅拌，向反应体系中加入2-2.5当量的10～20％氢氧化钠水溶液，降温至温度10-20℃时，分批加入对甲苯磺酰氯，乙二胺与对甲苯磺酰氯的比2～2.5当量，搅拌反应5-6小时，过滤1-2天，滤饼在60℃用乙醇打浆，搅拌30分钟，降温至室温再次过滤，滤饼用乙醇洗涤，红外干燥至恒重得白色固体中间产物1；

第二步制中间产物2：将中间产物1(0.5～2当量与中间产物比)、四丁基溴化铵(与中间产物1比0.1～2当量)、甲苯(与中间产物1比6～8，M/V)、5％氢氧化钠水溶液(与中间产物比是3～8当量)依次加入反应器中，搅拌情况下升至76℃，将溶于甲苯中的溴氯烷溶液在该温度下加入反应液中，溴氯烷与中间产物1比是0.5～3当量，于95-100℃回流8-9个小时，经过TLC检测，反应完全，降至室温，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，将有机相与甲苯层合并用饱和食盐水洗涤，减压旋蒸浓缩溶液，在搅拌条件下降温至0-5℃，过滤，滤饼合并后采用红外烘箱干燥，得一白色产品中间产物2；

第三步制高哌嗪的溴酸盐：将中间产物2、冰醋酸(与中间产物2比是0.5～2当量)、苯酚(与中间产物2比是0.5～2当量)、40％溴化氢(与中间产物2比8～15当量)水溶液依次加入反应器中，于111℃回流反应12个小时，TLC显示反应完全后，降至室温，溶液用甲苯带水，旋至体积为粘稠液体，加入丙酮，在温度为0-5℃搅拌，过滤，得一白色固体高哌嗪的溴酸盐；

第四步合成产物：高哌嗪的溴酸盐溶于水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在0℃搅拌的条件下，分批加入5～10当量的NaOH，控制温度在10℃以下，搅拌30分钟，降温至0℃并控制温度不超过0℃，向水相中滴加酸酐，高哌嗪的溴酸盐与酸酐的当量比1～5当量，搅拌4-5个小时，反应液用萃取剂萃取，分离双酰化产物，水溶液中加入NaOH固体以调节pH＝10-11，水相再次用萃取剂萃取，送样分析，GC显示只有单酰化产物，产品通过减压蒸馏，得到一无色液体产品单乙酰基高哌嗪。

所述第四步合成产物：高哌嗪的溴酸盐分别采取乙醇为溶剂，盐酸为催化剂；调整用的氢氧化钠与高哌嗪的溴酸盐的当量比1∶1-1∶2，其中1∶2当量比较好。

所述第四步合成产物中的萃取剂采用二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯或氯仿等，优选氯仿，萃取效果很好。

本发明从简单的原料出发，设计合成一个路线合理，由乙二胺经过磺酰化，关环，脱磺酰基成为高哌嗪的溴酸盐，碱化，单乙酰化，最终生成目标产物。该发明的反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作。适合于大规模工业化生产，产率高，纯度高，满足医药行业等的应用需求。

具体实施方式

实施例1

第一步制中间产物1：在10-20℃时，将乙二胺(70g，1.17mol)的水(163ml)溶液依次加入至2L四口瓶中，搅拌，向反应体系中加入氢氧化钠水溶液(114g，2.85mol，746ml水)，降温10-20℃时，分批加入对甲苯磺酰氯(496.6g，2.6mol)，加毕，搅拌5-6小时。过滤1-2天(尽管反应液较粘，不易过滤，但要尽量过滤，因为溶液中有无机盐)，滤饼在60℃用乙醇打浆，搅拌30分钟，降温至室温时，再次过滤，滤饼用乙醇洗涤，红外干燥至恒重，得白色固体中间产物(318g)，产率为72.6％。

第二步制中间产物2：中间产物1(36.8g，0.1mol)，四丁基溴化铵(8g，0.025mol)，甲苯(400ml)，5％氢氧化钠水溶液(400ml)依次加入2L四口瓶中，搅拌情况下升至76℃，将溶于100ml甲苯中的溴氯烷(18.9g，0.12mol)溶液在该温度下滴加入反应液中。于95-100℃回流8-9个小时，经过TLC检测，反应完全。降至室温，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，将有机相与甲苯层合并用饱和食盐水洗涤两次。减压旋蒸浓缩溶液至体积为100ml，在搅拌条件下降温至0~-5℃，过滤，将两次滤饼合并，红外烘箱干燥，得一白色中间产物2(33.6g)，产率(82％)。

第三步制高哌嗪的溴酸盐：中间产物2(160g，0.39mol)，195ml冰醋酸，195ml苯酚，1L的40％溴化氢水溶液依次加入2L四口瓶中，于111℃回流，反应12个小时。TLC显示反应完全。降至室温，溶液用甲苯带水，旋至体积为粘稠液体，加入适量丙酮，在温度为0~-5℃搅拌，过滤，得一白色固体高哌嗪的溴酸盐(95.7g)，产率为94％。

第四步合成产物：溴酸盐(78g，0.3mol)溶于50ml水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在0℃搅拌的条件下，NaOH(24g，0.6mol)分批加入，使其温度在10℃以下。搅拌30分钟，在0℃条件下，向水相中滴加醋酸酐(14ml)，滴加的过程中使温度不要超过0℃，搅拌4-5个小时。反应液用氯仿萃取，目的分离双酰化产物，水溶液加入NaOH固体以调节PH＝10-11，水相再次用氯仿萃取，送样分析，GC显示只有单酰化产物。产品通过减压蒸馏，得到一无色液体。循环利用，产品称重为20g，产率49％。

Claims (6)

1.一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：通过制备相应的高哌嗪溴酸盐，然后以水作溶剂，在碱性条件下将高哌嗪酸盐进行中和，在温度为0℃，采取醋酸酐进行单乙酰基化反应。

2.根据权利要求1所述的一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：乙二胺在碱性溶液中加入对甲苯磺酰氯，反应得中间产物1，经分离后中间产物1中加入碱液、相转移催化剂和甲苯，中间产物1与溴氯代物发生亲点取代反应及关环反应得中间产物2，在醋酸、苯酚和溴酸的催化下，中间产物2生成高哌嗪的溴酸盐，高哌嗪的溴酸盐在水箱中碱化后，在水相中用酸酐酰基化，得到产品。

3.根据权利要求1或2所述的一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：第一步制中间产物1：在10-20℃时，将乙二胺的水溶液加入反应器中，搅拌，向反应体系中加入2-2.5当量的10～20％氢氧化钠水溶液，降温至温度10-20℃时，分批加入对甲苯磺酰氯，乙二胺与对甲苯磺酰氯的比2～2.5当量，搅拌反应5-6小时，过滤1-2天，滤饼在60℃用乙醇打浆，搅拌30分钟，降温至室温再次过滤，滤饼用乙醇洗涤，红外干燥至恒重得白色固体中间产物1；

第二步制中间产物2：将中间产物1、与中间产物1比0.1～2当量的四丁基溴化铵、与中间产物1比6～8，M/V的甲苯、与中间产物比是3～8当量的5％氢氧化钠水溶液依次加入反应器中，搅拌情况下升至76℃，将溶于甲苯中的溴氯烷溶液在该温度下加入反应液中，溴氯烷与中间产物1比是0.5～3当量，于95-100℃回流8-9个小时，经过TLC检测，反应完全，降至室温，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，将有机相与甲苯层合并用饱和食盐水洗涤，减压旋蒸浓缩溶液，在搅拌条件下降温至0-5℃，过滤，滤饼合并后采用红外烘箱干燥，得一白色产品中间产物2；

第三步制高哌嗪的溴酸盐：将中间产物2、与中间产物2比是0.5～2当量的冰醋酸、与中间产物2比是0.5～2当量的苯酚、与中间产物2比8～15当量的40％溴化氢水溶液依次加入反应器中，于111℃回流反应12个小时，TLC显示反应完全后，降至室温，溶液用甲苯带水，旋至体积为粘稠液体，加入丙酮，在温度为0-5℃搅拌，过滤，得一白色固体高哌嗪的溴酸盐；

第四步合成产物：高哌嗪的溴酸盐溶于水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在0℃搅拌的条件下，分批加入5～10当量的NaOH，控制温度在10℃以下，搅拌30分钟，降温至0℃并控制温度不超过0℃，向水相中滴加酸酐，高哌嗪的溴酸盐与酸酐的当量比1～5当量，搅拌4-5个小时，反应液用萃取剂萃取，分离双酰化产物，水溶液中加入NaOH固体以调节pH＝10-11，水相再次用萃取剂萃取，送样分析，GC显示只有单酰化产物，产品通过减压蒸馏，得到一无色液体产品单乙酰基高哌嗪。

4.根据权利要求3所述的一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：第四步合成产物：高哌嗪的溴酸盐分别采取乙醇为溶剂，盐酸为催化剂.

5.根据权利要求3所述的一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：第四步合成产物：调整用的氢氧化钠与高哌嗪的溴酸盐的当量比1∶1-1∶2。

6.根据权利要求3所述的一种生产单乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：第四步合成产物中的萃取剂采用二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯或氯仿。