CN102219780A - 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 - Google Patents
制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物制备,具体涉及一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法。
背景技术
瑞苏伐他汀作为一种新型调脂药,于2002年11月首先在荷兰批准上市,2003年8月获得美国FDA批准,于2006年在我国获得批准并上市,目前已在60余个国家上市,是被最广泛使用的一个他汀类药物。其结构式为5(化合物5):
瑞苏伐他汀的制备工艺有众多的文献和专利进行报道,化合物4(结构式4)是制备瑞苏伐他汀钙的重要中间体,专利WO2002/098854公开了由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛和2-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1,2,3,4,-四氮唑-5-基)甲基]-1,3-二氧六环-4-羧酸酯进行反应得到化合物4的方法,分步收率较好,但N-甲基甲磺酰胺和嘧啶环先对接,后接上侧链的过程后处理繁复,总收率并不理想。专利WO 2005/030758和文献J.M.C.,2008.Vol51.No.9,pp2722-2733公开了另一种制备方法,但是该方法的收率极不稳定,反应中容易产生大量副产物,难以工业化生产。
综上所述,上述制备方法存在操作繁复,耗时,收率不稳定且成本较高的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足,提供一种操作简便、收率稳定、成本低,宜于工业化生产的制备方法。
本发明提供了一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯(化合物4)的方法。
本发明方法具体包括下列步骤:
其中,R1为下列基团之一:
R2为烷基、环烷基或苄基,优选甲基、乙基或叔丁基。
将化合物1(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛)和等摩尔的化合物22-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1,2,3,4,-四氮唑-5-基)甲基]-1,3-二氧六环-4-羧酸酯,在干燥惰性气体的保护下,溶于5倍-50倍量无水溶剂V/V中,在-78℃--20℃下,滴加或分批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱,然后,2小时内升温至10-25℃,通过薄层色谱监控至原料消失,补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱,再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺,然后在10-25℃反应生成化合物4(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5二氧烷-6-庚烯酸酯。
反应的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N,N,-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。
反应中所用的强碱选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物,其所用摩尔量为化合物1的2.0~4.0倍。
反应过程中,待化合物3完全生成后,反应物无需后处理,直接往反应体系中加N-甲基甲磺酰胺和1.0-2.0当量的强碱,然后,在10-25℃下,反应至化合物3完全消失(薄层色谱或HPLC监控)。
本发明收率稳定,可达60%-80%,易于操作,并且中间体无需后处理,为瑞苏伐他汀的制备工艺提供了一种成本较低,操作简单,易于工业化的方法。
具体实施方式
实施例1:
1000mL三口瓶中,加15.0克化合物1,22.1(1.05eq)克化合物2,氩气保护,加300mL无水四氢呋喃,干冰丙酮浴冷至-60℃,在此温度下滴加56mL1M的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液,加毕,2小时内升温至室温25℃,氩气保护下,加入4.1克60%的钠氢,加7.62克N-甲基甲磺酰胺,反应过夜,冷却下,加100mL乙酸乙酯,20mL饱和氯化胺水溶液,20mL水,分液,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,30℃水浴旋蒸除去溶剂,得到产物(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(16.8克,收率62.5%)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.16-1.56(23H,m),2.27(1H,dd,J=15.29,6.28Hz),2.43(1H,dd,J=15.36,6.88Hz),3.36(1H,m),3.50(3H,s),3.55(3H,s),4.40(1H,m),4.42(1H,m),5.45(1H,dd,J=16.27,5.41Hz),6.50(1H,dd,J=14.96Hz),7.06(2H,m),7.63(2H,m)。
MS(ESI):578.6(M+1).
实施例2:
1000mL三口瓶中,加15.0克化合物1,22.1克化合物2,氩气保护,加300mL无水四氢呋喃,干冰丙酮浴冷至-60℃,在此温度下滴加70mL1M的六甲基二硅基胺基锂,加毕,2小时内升至室温25℃,氩气保护下,加入3.73克60%的钠氢以及10.16克N-甲基甲磺酰胺,20~30℃反应过夜,冷却下,加100mL乙酸乙酯,20mL饱和氯化胺水溶液,20mL水,分液,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,30℃水浴旋蒸除去溶剂,得到产物(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.95克,收率70.5%)。
实施例3:
1000mL三口瓶中,加15.0克式1化合物,22.1克化合物2,氩气保护,加300mL无水四氢呋喃,干冰丙酮浴冷至-60℃,在此温度下分批加6.52克60%的钠氢,加毕,2小时内升至20~30℃,加10.16克N-甲基甲磺酰胺,20~30℃反应过夜,冷却下,加100mL乙酸乙酯,20mL饱和氯化胺水溶液,20mL水,分液,水相200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,30℃水浴旋蒸除去溶剂,得到产物(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.31克,收率:68.1%)。
实施例4:
1000mL三口瓶中,加15.0克化合物1,22.1克化合物2,氩气保护,加200mL无水四氢呋喃,干冰丙酮浴冷至-60℃,在此温度下滴加70mL1M六甲基二硅基胺基锂,加毕,2小时内升温至20~30℃,备用。
1000mL三口瓶中,室温25℃下,加10.16克N-甲基甲磺酰胺,氩气保护下,加100mL无水四氢呋喃,加3.73克60%的钠氢,20~30℃下反应0.5-1.0小时,然后滴加上述备用反应液,加毕,反应过夜,冷却下,加100mL乙酸乙酯,20mL饱和氯化胺水溶液,20mL水,分液,水相200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,30℃水浴旋蒸除去溶剂,得到产物(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(20.24克,收率:75.3%。)
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
其中,R1为下列基团之一:
R2为烷基、环烷基或苄基,优选甲基、乙基或叔丁基;
将化合物14-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛和等摩尔的化合物22-[(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1,2,3,4,-四氮唑-5-基)甲基]-1,3-二氧六环-4-羧酸酯,在干燥惰性气体的保护下,溶于5倍-50倍量V/V无水溶剂中,在-78℃--20℃下,滴加或分批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱,然后2小时内升温至10-25℃,通过薄层色谱监控至原料消失,补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱,再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺,然后,在10-25℃下反应,生成化合物4(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N,N,-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈,优选为无水四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的强碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物,其所用摩尔当量为化合物1的2.0~4.0当量。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物1和化合物2反应过程中,滴加或分批加强碱的温度为-78℃--20℃,强碱加毕,升温到10-25℃。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物1和化合物2反应所得化合物3无需分离纯化,直接和N-甲基甲磺酰胺反应。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物3和N-甲基甲磺酰胺反应的温度为10-25℃。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反应物和碱的加料方式可以是直接往化合物3的反应体系中加入N-甲基甲磺酰胺和强碱,或将化合物3的反应体系滴加到N-甲基甲磺酰胺的强碱溶液中。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,强碱的加料方式为滴加或分批加2.0-4.0个当量的碱,或先滴加或分批加1.0-2.0当量的碱,然后当化合物3完全生成后,再滴加或分批加1.0-2.0当量的碱。
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