CN102219780A - 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 - Google Patents

制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯(式4化合物)的方法。将式1化合物和式2化合物，在干燥惰性气体的保护下，于溶剂中，在-60℃下，加一定量的强碱，然后缓慢升到室温，待式3化合物完全生成后，补加强碱，加N-甲基甲磺酰胺，然后室温反应生成式4化合物。本发明收率稳定，易于操作，为瑞苏伐他汀的制备提供了一种成本较低，操作简化，易于工业化的方法。
Figure DSA00000085266600011
其中，R1为
Figure DSA00000085266600012
其中，R2为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基。

Description

制备(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法。
背景技术
瑞苏伐他汀作为一种新型调脂药，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在我国获得批准并上市，目前已在60余个国家上市，是被最广泛使用的一个他汀类药物。其结构式为5(化合物5)：
Figure GSA00000085266800011
瑞苏伐他汀的制备工艺有众多的文献和专利进行报道，化合物4(结构式4)是制备瑞苏伐他汀钙的重要中间体，专利WO2002/098854公开了由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛和2-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六环-4-羧酸酯进行反应得到化合物4的方法，分步收率较好，但N-甲基甲磺酰胺和嘧啶环先对接，后接上侧链的过程后处理繁复，总收率并不理想。专利WO 2005/030758和文献J.M.C.，2008.Vol51.No.9，pp2722-2733公开了另一种制备方法，但是该方法的收率极不稳定，反应中容易产生大量副产物，难以工业化生产。
综上所述，上述制备方法存在操作繁复，耗时，收率不稳定且成本较高的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供一种操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产的制备方法。
本发明提供了一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯(化合物4)的方法。
本发明方法具体包括下列步骤：
Figure GSA00000085266800031
其中，R1为下列基团之一：
Figure GSA00000085266800032
R2为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基。
将化合物1(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛)和等摩尔的化合物22-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六环-4-羧酸酯，在干燥惰性气体的保护下，溶于5倍-50倍量无水溶剂V/V中，在-78℃--20℃下，滴加或分批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，然后，2小时内升温至10-25℃，通过薄层色谱监控至原料消失，补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺，然后在10-25℃反应生成化合物4(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯。
反应的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。
反应中所用的强碱选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物，其所用摩尔量为化合物1的2.0～4.0倍。
反应过程中，待化合物3完全生成后，反应物无需后处理，直接往反应体系中加N-甲基甲磺酰胺和1.0-2.0当量的强碱，然后，在10-25℃下，反应至化合物3完全消失(薄层色谱或HPLC监控)。
本发明收率稳定，可达60％-80％，易于操作，并且中间体无需后处理，为瑞苏伐他汀的制备工艺提供了一种成本较低，操作简单，易于工业化的方法。
具体实施方式
实施例1：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1(1.05eq)克化合物2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加56mL1M的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，加毕，2小时内升温至室温25℃，氩气保护下，加入4.1克60％的钠氢，加7.62克N-甲基甲磺酰胺，反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(16.8克，收率62.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16-1.56(23H，m)，2.27(1H，dd，J＝15.29，6.28Hz)，2.43(1H，dd，J＝15.36，6.88Hz)，3.36(1H，m)，3.50(3H，s)，3.55(3H，s)，4.40(1H，m)，4.42(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝16.27，5.41Hz)，6.50(1H，dd，J＝14.96Hz)，7.06(2H，m)，7.63(2H，m)。
MS(ESI)：578.6(M+1).
实施例2：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1克化合物2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加70mL1M的六甲基二硅基胺基锂，加毕，2小时内升至室温25℃，氩气保护下，加入3.73克60％的钠氢以及10.16克N-甲基甲磺酰胺，20～30℃反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.95克，收率70.5％)。
实施例3：
1000mL三口瓶中，加15.0克式1化合物，22.1克化合物2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下分批加6.52克60％的钠氢，加毕，2小时内升至20～30℃，加10.16克N-甲基甲磺酰胺，20～30℃反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.31克，收率：68.1％)。
实施例4：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1克化合物2，氩气保护，加200mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加70mL1M六甲基二硅基胺基锂，加毕，2小时内升温至20～30℃，备用。
1000mL三口瓶中，室温25℃下，加10.16克N-甲基甲磺酰胺，氩气保护下，加100mL无水四氢呋喃，加3.73克60％的钠氢，20～30℃下反应0.5-1.0小时，然后滴加上述备用反应液，加毕，反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(20.24克，收率：75.3％。)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
Figure FSA00000085266700011
其中，R1为下列基团之一：
Figure FSA00000085266700012
R2为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基；
将化合物14-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛和等摩尔的化合物22-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六环-4-羧酸酯，在干燥惰性气体的保护下，溶于5倍-50倍量V/V无水溶剂中，在-78℃--20℃下，滴加或分批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，然后2小时内升温至10-25℃，通过薄层色谱监控至原料消失，补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺，然后，在10-25℃下反应，生成化合物4(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈，优选为无水四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的强碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物，其所用摩尔当量为化合物1的2.0～4.0当量。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反应过程中，滴加或分批加强碱的温度为-78℃--20℃，强碱加毕，升温到10-25℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反应所得化合物3无需分离纯化，直接和N-甲基甲磺酰胺反应。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物3和N-甲基甲磺酰胺反应的温度为10-25℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应物和碱的加料方式可以是直接往化合物3的反应体系中加入N-甲基甲磺酰胺和强碱，或将化合物3的反应体系滴加到N-甲基甲磺酰胺的强碱溶液中。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，强碱的加料方式为滴加或分批加2.0-4.0个当量的碱，或先滴加或分批加1.0-2.0当量的碱，然后当化合物3完全生成后，再滴加或分批加1.0-2.0当量的碱。
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