CN107298675B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107298675B CN107298675B CN201710465039.4A CN201710465039A CN107298675B CN 107298675 B CN107298675 B CN 107298675B CN 201710465039 A CN201710465039 A CN 201710465039A CN 107298675 B CN107298675 B CN 107298675B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- rosuvastatin calcium
- calcium intermediate
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6‑[(1E)‑2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑嘧啶]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯,包括以下步骤:(1)将下式2与下式3化合物溶解于有机溶剂中并冷却,然后向有机溶剂中加入水、有机碱,保温反应;(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,依次进行萃取、脱水、过滤,并减压蒸除萃取溶剂,重结晶,得到目标产物。本发明采用叔丁醇钾作为有机碱,原料价廉易得,安全性高,且通过在反应体系中加入少量水来启动反应,使反应顺利、快速完成,所得目标产物的顺式异构体杂质可控制在3%以下,收率达到85%以上,比现有技术有明显地提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙,化学名:双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1),是由阿斯利康公司研发的一种IMG-CoA抑制剂,用于治疗心血管疾病,具有强效、安全性高、副作用少的特点,在治疗心血管疾病中发挥着重要作用。
化合物6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(CAS:289042-12-2)是合成瑞舒伐他汀钙的一个关键中间体(专利CN1307187),其结构如式1所示。
现有技术中公开的上述中间体的制备方法中,经常会用到价格昂贵并且易燃的氨基碱如NaHMDS、KHMDS和LiHMDS,和丁基锂等,在原料成本及工艺的安全性上有较大的缺陷,且反应需要-78~-70℃的低温,对设备有较高的要求。而如果选用NaH,虽然在原料成本上有一定的优势,但NaH由于其极大的危险性在工业上的应用受限,且这种方法得到的产物收率仅在50%左右,收率极低。
因此,对于目前上述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状,提供一种原料成本低、安全性好、收率及纯度高的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯,其特征在于包括以下步骤:
(1)将下式2与下式3化合物溶解于有机溶剂中并冷却,然后向有机溶剂中加入水、有机碱,保温反应;
(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,依次进行萃取、脱水、过滤,并减压蒸除萃取溶剂,重结晶,得到目标产物,即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
在上述方案中,步骤(1)中加入水的量在有机溶剂中所占体积比例为0.1%~0.5%,进一步优选为0.3%。现有技术中所有反应过程均要求在无水环境下进行,而采用本申请的方法,在存在少量水的条件下,可得到意想不到的效果。
作为优选,所述的有机碱为叔丁醇钾。
优选地,所述式3化合物与式2化合物的投料摩尔比为1.1~1.5:1。
优选地,所述有机碱与式3化合物的投料摩尔比为1.3~2.5:1。
优选地,重结晶所使用的溶剂为甲醇与水的混合溶液,且甲醇与水的体积比为10~4:1。
优选地,步骤(1)中加入水的量在有机溶剂中所占体积比例为0.3%。
优选地,式2化合物与式3化合物的反应温度为-20~-10℃。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明采用叔丁醇钾作为有机碱,原料价廉易得,安全性高,且通过在反应体系中加入少量水来启动反应,使反应顺利、快速完成,所得目标产物的顺式异构体杂质可控制在3%以下,收率达到85%以上,比现有技术有明显地提高。
附图说明
图1为本发明实施例1中所得产物的ESI-MS图谱;
图2为本发明实施例1中所得产物的HPLC图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1:
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤:
(1)N2保护下,向1000mL反应瓶中加入36g式3化合物、21g式2化合物及620mL四氢呋喃,加热至42℃搅拌至溶清,然后降温至-15℃,加入1.8mL水、20g叔丁醇钾,加入完毕后保温反应60分钟;
(2)用105mL饱和氯化铵淬灭反应,淬灭后加入600mL水,再加600mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体,加入288mL甲醇和48mL水重结晶,过滤、烘干,得到31g白色固体,该白色固体即为目标产物。如图1所示,ESI-MS:m/z 578.2[M+1]+。如图2所示,收率91%,纯度99.1%。
实施例2:
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤:
(1)N2保护下,向1000mL反应瓶中加入36g式3化合物、21g式2化合物及620mL四氢呋喃,加热至40℃搅拌至溶清,然后降温至-20℃,加入1.8mL水、20g叔丁醇钾,加入完毕后保温反应30分钟;
(2)用105mL饱和氯化铵淬灭反应,淬灭后加入600mL水,再加600mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体,加入288mL甲醇和48mL水重结晶,过滤、烘干,得到28g白色固体,该白色固体即为目标产物。收率82.2%。
实施例3:
本实施例的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤:
(1)N2保护下,向250mL反应瓶中加入12g式3化合物、7g式2化合物及含0.3%水分的310mL四氢呋喃,加热至45℃搅拌至溶清,然后降温至-10℃,加入7g叔丁醇钾,加入完毕后保温反应45分钟;
(2)用40mL饱和氯化铵淬灭反应,淬灭后加入150mL水,再加200mL乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,脱水干燥后浓缩得到浅黄色固体,加入96mL甲醇和12mL水重结晶,过滤、烘干,得到10g白色固体,该白色固体即为目标产物。收率87.8%。
Claims (6)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,所述的瑞舒伐他汀钙中间体化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯,其特征在于包括以下步骤:
(1)将下式2与下式3化合物溶解于四氢呋喃中并冷却,然后向四氢呋喃中加入水、有机碱,保温反应,式2化合物与式3化合物的反应温度为-20~-10℃;所述的有机碱为叔丁醇钾;
(2)反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,依次进行萃取、脱水、过滤,并减压蒸除萃取溶剂,重结晶,得到目标产物,即6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中加入水的量在四氢呋喃中所占体积比例为0.1%~0.5%。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述式3化合物与式2化合物的投料摩尔比为1.1~1.5:1。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述叔丁醇钾与式3化合物的投料摩尔比为1.3~2.5:1。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:重结晶所使用的溶剂为甲醇与水的混合溶液,且甲醇与水的体积比为10~4:1。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中加入水的量在四氢呋喃中所占体积比例为0.3%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710465039.4A CN107298675B (zh) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710465039.4A CN107298675B (zh) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107298675A CN107298675A (zh) | 2017-10-27 |
CN107298675B true CN107298675B (zh) | 2020-08-11 |
Family
ID=60134880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710465039.4A Active CN107298675B (zh) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107298675B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102219780A (zh) * | 2010-04-14 | 2011-10-19 | 上海京新生物医药有限公司 | 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 |
CN102459196A (zh) * | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 株式会社钟根堂 | 用于制备罗苏伐他汀的新方法,可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物,以及用于制备所述中间体化合物的方法 |
CN103328470A (zh) * | 2011-01-18 | 2013-09-25 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 制备二醇砜的方法 |
WO2014108795A2 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
WO2016125086A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Laurus Labs Private Limited | Processes for the preparation of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2017
- 2017-06-19 CN CN201710465039.4A patent/CN107298675B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459196A (zh) * | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 株式会社钟根堂 | 用于制备罗苏伐他汀的新方法,可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物,以及用于制备所述中间体化合物的方法 |
CN102219780A (zh) * | 2010-04-14 | 2011-10-19 | 上海京新生物医药有限公司 | 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 |
CN103328470A (zh) * | 2011-01-18 | 2013-09-25 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 制备二醇砜的方法 |
WO2014108795A2 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
WO2016125086A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Laurus Labs Private Limited | Processes for the preparation of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
(3R,5S,E)-7-(4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic Acid (BMS-644950): A Rationally Designed Orally Efficacious 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme-A Reductase Inhibitor with;Saleem Ahmad等;《J. Med. Chem.》;20080415;第51卷;第2722-2733页 * |
Synthesis and stability of a carbon-14-labeled 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor;Richard C. Burrell等;《J. Label Compd. Radiopharm》;20100805;第54卷;第72-79页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107298675A (zh) | 2017-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102766139B (zh) | 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法 | |
Yang et al. | Facile One‐Pot Synthesis of Monosubstituted 1‐Aryl‐1H‐1, 2, 3‐triazoles from Arylboronic Acids and Prop‐2‐ynoic Acid (= Propiolic Acid) or Calcium Acetylide (= Calcium Carbide) as Acetylene Source | |
CN108026036A (zh) | 制备双胍盐和均三嗪的方法 | |
CN111875538B (zh) | 一种匹伐他汀叔丁酯的合成方法 | |
CN103570627A (zh) | 一种含有嘧啶或吡嗪或三嗪基团的茚并芴类衍生物及应用 | |
CN104030989A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 | |
CN107298675B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
CN106317114A (zh) | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 | |
CN103570628A (zh) | 一种含有嘧啶或吡嗪或三嗪基团的苯并茚并芴衍生物及应用 | |
CN108440435B (zh) | 一种适合工业化生产的双苯恶唑酸的合成方法 | |
CN104829590A (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
CN108530416B (zh) | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 | |
CN107903209B (zh) | 一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法 | |
CN106083772A (zh) | 一种合成呋虫胺的方法 | |
CN108997324A (zh) | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
CN1022920C (zh) | 五元含氮杂环芳香物质的制备方法 | |
CN112679440B (zh) | 一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法 | |
CN106478518A (zh) | 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法 | |
CN113121354A (zh) | 一种取代联苯化合物的合成方法 | |
CN109517019B (zh) | 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用方法 | |
EP4017848A1 (en) | Process for the preparation of apalutamide | |
CN112480172A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途 | |
US3920656A (en) | Method of making barbituric acid compounds | |
JPS6025428B2 (ja) | 4‐(ヒドロキシメチル)イミダゾール化合物の製法 | |
CN114213291B (zh) | 硫代二乙撑双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |