CN102219780B - 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 - Google Patents

制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102219780B
CN102219780B CN201010146332.2A CN201010146332A CN102219780B CN 102219780 B CN102219780 B CN 102219780B CN 201010146332 A CN201010146332 A CN 201010146332A CN 102219780 B CN102219780 B CN 102219780B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
dioxane
pyrimidine
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010146332.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102219780A (zh
Inventor
徐锋
黄悦
王光强
张凯毅
洪赟飞
龚汉芳
金彩芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd filed Critical SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority to CN201010146332.2A priority Critical patent/CN102219780B/zh
Publication of CN102219780A publication Critical patent/CN102219780A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102219780B publication Critical patent/CN102219780B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯(式4化合物)的方法。将式1化合物和式2化合物，在干燥惰性气体的保护下，于溶剂中，在-60℃下，加一定量的强碱，然后缓慢升到室温，待式3化合物完全生成后，补加强碱，加N-甲基甲磺酰胺，然后室温反应生成式4化合物。本发明收率稳定，易于操作，为瑞苏伐他汀的制备提供了一种成本较低，操作简化，易于工业化的方法。其中，R1为其中，R2为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基。

Description

制备(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法。
背景技术
瑞苏伐他汀作为一种新型调脂药，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在我国获得批准并上市，目前已在60余个国家上市，是被最广泛使用的一个他汀类药物。其结构式为5(化合物5)：
瑞苏伐他汀的制备工艺有众多的文献和专利进行报道，化合物4(结构式4)是制备瑞苏伐他汀钙的重要中间体，专利WO2002/098854公开了由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛和2-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六环-4-羧酸酯进行反应得到化合物4的方法，分步收率较好，但N-甲基甲磺酰胺和嘧啶环先对接，后接上侧链的过程后处理繁复，总收率并不理想。专利WO 2005/030758和文献J.M.C.，2008.Vol51.No.9，pp2722-2733公开了另一种制备方法，但是该方法的收率极不稳定，反应中容易产生大量副产物，难以工业化生产。
综上所述，上述制备方法存在操作繁复，耗时，收率不稳定且成本较高的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供一种操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产的制备方法。
本发明提供了一种一锅法制备瑞苏伐他汀钙重要中间体(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯(化合物4)的方法。
本发明方法具体包括下列步骤：
其中，R1为下列基团之一：
R2为烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基或叔丁基。
将化合物1(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛)和等摩尔的化合物22-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六环-4-羧酸酯，在干燥惰性气体的保护下，溶于5倍-50倍量无水溶剂V/V中，在-78℃--20℃下，滴加或分 批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，然后，2小时内升温至10-25℃，通过薄层色谱监控至原料消失，补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺，然后在10-25℃反应生成化合物4(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯。
反应的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。
反应中所用的强碱选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物，其所用摩尔量为化合物1的2.0～4.0倍。
反应过程中，待化合物3完全生成后，反应物无需后处理，直接往反应体系中加N-甲基甲磺酰胺和1.0-2.0当量的强碱，然后，在10-25℃下，反应至化合物3完全消失(薄层色谱或HPLC监控)。
本发明收率稳定，可达60％-80％，易于操作，并且中间体无需后处理，为瑞苏伐他汀的制备工艺提供了一种成本较低，操作简单，易于工业化的方法。
具体实施方式
实施例1：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1(1.05eq)克化合物 2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加56mL1M的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，加毕，2小时内升温至室温25℃，氩气保护下，加入4.1克60％的钠氢，加7.62克N-甲基甲磺酰胺，反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(16.8克，收率62.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16-1.56(23H，m)，2.27(1H，dd，J＝15.29，6.28Hz)，2.43(1H，dd，J＝15.36，6.88Hz)，3.36(1H，m)，3.50(3H，s)，3.55(3H，s)，4.40(1H，m)，4.42(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝16.27，5.41Hz)，6.50(1H，dd，J＝14.96Hz)，7.06(2H，m)，7.63(2H，m)。
MS(ESI)：578.6(M+1).
实施例2：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1克化合物2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加70mL1M的六甲基二硅基胺基锂，加毕，2小时内升至室温25℃，氩气保护下，加入3.73克60％的钠氢以及10.16克N-甲基甲磺酰胺，20～30℃反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.95克，收率70.5％)。
实施例3：
1000mL三口瓶中，加15.0克式1化合物，22.1克化合物2，氩气保护，加300mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下分批加6.52克60％的钠氢，加毕，2小时内升至20～30℃，加10.16克N-甲基甲磺酰胺，20～30℃反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(18.31克，收率：68.1％)。
实施例4：
1000mL三口瓶中，加15.0克化合物1，22.1克化合物2，氩气保护，加200mL无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷至-60℃，在此温度下滴加70mL1M六甲基二硅基胺基锂，加毕，2小时内升温至20～30℃，备用。
1000mL三口瓶中，室温25℃下，加10.16克N-甲基甲磺酰胺， 氩气保护下，加100mL无水四氢呋喃，加3.73克60％的钠氢，20～30℃下反应0.5-1.0小时，然后滴加上述备用反应液，加毕，反应过夜，冷却下，加100mL乙酸乙酯，20mL饱和氯化胺水溶液，20mL水，分液，水相200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得到产物(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸叔丁酯(20.24克，收率：75.3％。)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种制备(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
其中，R1为基团：
R2为甲基、乙基或叔丁基；
将化合物1 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛和等摩尔的化合物2 2-((4R，6S)-2，2-二甲基-6-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基砜基)甲基)-1，3-二氧六环-4-羧酸酯，在干燥惰性气体的保护下，溶于5倍-50倍量V/V无水溶剂中，在-78℃至-20℃下，滴加或分批加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，然后2小时内升温至 10-25℃，通过薄层色谱监控至原料消失，补加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的强碱，再加与化合物1等摩尔量或两倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺，然后，在10-25℃下反应，生成化合物4 (3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六环-6-庚烯酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无水溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的无水溶剂为无水四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的强碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物，其所用摩尔当量为化合物1的2.0～4.0当量。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反应过程中，滴加或分批加强碱的温度为-78℃至-20℃，强碱加毕，升温到10-25℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反应所得化合物3无需分离纯化，直接和N-甲基甲磺酰胺反应。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物3和N-甲基甲磺酰胺反应的温度为10-25℃。
CN201010146332.2A 2010-04-14 2010-04-14 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 Active CN102219780B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010146332.2A CN102219780B (zh) 2010-04-14 2010-04-14 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010146332.2A CN102219780B (zh) 2010-04-14 2010-04-14 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102219780A CN102219780A (zh) 2011-10-19
CN102219780B true CN102219780B (zh) 2014-08-06

Family

ID=44776509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010146332.2A Active CN102219780B (zh) 2010-04-14 2010-04-14 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102219780B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130087153A (ko) * 2012-01-27 2013-08-06 코오롱생명과학 주식회사 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물
CN107298675B (zh) * 2017-06-19 2020-08-11 浙江美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN111518034A (zh) * 2019-10-21 2020-08-11 山东理工职业学院 他汀类化合物及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030758A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine and pyridine derivatives useful as hmg-coa reductase inhibitors and method of preparation thereof
CN1656077A (zh) * 2001-06-06 2005-08-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
CN1821242A (zh) * 2006-02-16 2006-08-23 亚邦化工集团有限公司 制备二羟基酸HMG－CoA还原酶抑制剂的新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1656077A (zh) * 2001-06-06 2005-08-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
WO2005030758A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine and pyridine derivatives useful as hmg-coa reductase inhibitors and method of preparation thereof
CN1821242A (zh) * 2006-02-16 2006-08-23 亚邦化工集团有限公司 制备二羟基酸HMG－CoA还原酶抑制剂的新方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Saleem Ahmad，等.(3R,5S,E)-7-(4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic Acid (BMS-644950): A Rationally Designed Orally Efficacious 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme-A Reductase Inhibitor with.《J. Med. Chem.》.2008,第51卷(第9期),第2722-2733页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102219780A (zh) 2011-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN102786525B (zh) N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用
CN104610254B (zh) 一种帕博赛布的低成本制备方法
KR20220084103A (ko) 부분입체이성질체 타르타르산 에스테르를 사용한 라세미체 분해에 의한 2-시아노에틸 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조 방법
JP7228562B2 (ja) アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス
EP2722330B1 (en) Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one
CN102219780B (zh) 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法
CN103145698A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法
CN104130258A (zh) 一种二聚体的转化方法
KR20190025990A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
CN104487436B (zh) 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法
CN101962350A (zh) 一种具有光学活性的β-芳基高烯丙基胺类化合物、合成方法和应用
CN105130879A (zh) （R）-3-Boc-氨基哌啶的制备方法
CN101857559A (zh) 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
JP7393325B2 (ja) ピリミドン化合物を調製するための方法
WO2012041263A2 (en) A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
CN103724291A (zh) 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法
CN105218477A (zh) 一种多取代苯并[b][1,4]氧氮杂卓啶衍生物及其制备方法
CN102924454A (zh) 恩替卡韦的合成方法
CN103788084A (zh) 四氢异喹啉衍生物及其合成方法
CN104086475A (zh) 一种n-苄氧羰基-l-脯氨酰胺的制备方法
CN104974059A (zh) 一种利伐沙班中间体及其制备方法
CN109810069B (zh) 一种多取代1,3,5-三嗪的制备方法
KR101580821B1 (ko) 디메틸설폭사이드 용매하에서 호기성 산화법을 이용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant