CN105732517A - 包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含烟酰胺为前驱体的5?氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法。本发明选用5?氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用烟酰胺为药物前驱体，运用液相辅助研磨法得到了高纯度的5?氟尿嘧啶药物共晶，并且可以达到使药物更加稳定的效果。此外，本发明还提出了包含该5?氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，包括片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂，从而能够更好的提高烟酰胺为前驱体的5?氟尿嘧啶药物共晶的稳定性及疗效，通过不同的给药方式，为充分发挥药物的治疗作用，降低或避免不良反应提供可能。本发明提供的制剂制备方法中应用的辅料，在市场上非常容易的购得且价格便宜，因此成本很低可以显著降低患者用药负担。

Description

包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法，本发明属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

5-氟尿嘧啶，1957年由Heidelberger合成，对增殖细胞各项均有杀伤力，是药典收藏的经典抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，近几十年来，5-氟尿嘧啶始终在肿瘤内科治疗中占有重要地位，临床上用于多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、***、膀胱癌、肝癌、皮肤癌等的治疗有效，尤对消化道癌症及其他实体瘤有良好疗效。

5-氟尿嘧啶溶解性差，在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶；在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解，因此将其配制成适合给药的形式是很困难的。5-氟尿嘧啶口服吸收不完全且难以预测，故临床上多为注射给药，静注后迅速分布到全身各组织。但这种给药方式也存在诸多缺点，如骨髓抑制，体内半衰期短，恶心呕吐等不良胃肠道反应。此外，临床静脉注射时间持久，给病人带来不便和痛苦。

烟酰胺，又称维生素B3(VB3)，是烟酸的生物活性形式，广泛见于多种动植物中。它也是辅助因子NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的重要前体。它们与还原型NADH和NADPH一起，在40多种生化反应中起到辅酶的作用，也可起到抗氧化剂的作用。烟酰胺是一种水溶性物质，具有溶液稳定性和光稳定性。在pH值为6的溶液中，稳定性最佳。烟酰胺具有抗衰老、抗肿瘤、改善皮肤屏障功能等活性，被广泛应用于抗肿瘤药物开发及化妆品领域。

共晶药物的合成与制备是一种超分子的合成模式，是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这种新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物利用度等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分 子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。

因此，对提供烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制剂，维持在使用环境中的足够浓度水平的改进形式存在需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂及其制备方法。制剂涉及包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的普通片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶以及一种或多种赋形剂，所述的一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂以及崩解剂所组成的群组；

其中，所述的填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙或碳酸钙中的至少一种；

其中，所述的表面活性剂为月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、司盘-20、司盘-60、司盘-80、自磷脂、聚甘油油酸酯、聚甘油-6-二油酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷脂醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂醇酯或聚甘油油酸酯、石蜡、甘油、蜂蜡、白凡士林中的至少一种；

其中，所述的助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸或淀粉中的至少一种；

其中，所述的润滑剂为滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸或苯甲酸钠中的至少一种；

其中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、 预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾***或碳酸氢钠中的至少一种。

在本发明中，优选的，所述的聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯包括聚山梨酯20、40、60以及80，所述的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括聚氧乙烯35蓖麻油以及聚氧乙烯40蓖麻油，所述的脱水山梨醇脂肪酸酯包括脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯以及脱水山梨醇三硬脂酸酯，所述的泊洛沙姆包括泊洛沙姆407、388和188，所述的脂肪酸甘油酯包括甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯，所述的聚乙二醇甘油酯包括油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯以及月桂酸聚乙二醇甘油酯等。

在本发明中，优选的，所述的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的存在量占制剂总重的1-99wt％，所述的一种或多种赋形剂的存在量占制剂总重的1-99wt％。

更优选的，所述的制剂包含5wt％-86wt％的所述药物共晶、5wt％-wt60％的第一种填充剂、5wt％-wt60％的第二种填充剂、1wt％-30wt％的崩解剂、1wt％-30wt％的表面活性剂、1wt％-30wt％的润滑剂和1wt％-30wt％的助流剂。

更优选的，所述的制剂包含50wt％-75wt％的所述药物共晶、5wt％-15wt％的第一种填充剂、5wt％-15wt％的第二种填充剂、1wt％-10wt％的崩解剂、1wt％-10wt％的表面活性剂、1wt％-10wt％的润滑剂和1wt％-10wt％的助流剂。

在本发明中，优选的，所述的一种或多种赋形剂还包括一种或多种骨架型缓释材料、一种或多种增粘剂、一种或多种粘合剂、一种或多种矫味剂、一种或多种防腐剂及其组合；

其中，所述的骨架型缓释材料为聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯-醋酸纤维、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种；

其中，所述的增粘剂为明胶、***胶、聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠中的至少一种；

其中，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、淀粉或乙醇中的至少一种；

其中，所述的甜味剂为甜菊糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜蜜素或麦芽糖中的至少一种；

其中，所述的防腐剂为苯扎溴铵，苯扎氯铵、尼泊金乙酯或尼泊金甲酯中的至少一种。

在本发明中，优选的，所述的制剂是片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂或注射剂。

进一步的，本发明还提出了制备以上所述药物制剂的方法，当所述药物制剂为片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、膏剂、膜剂或注射剂时，分别按照以下方法制备得到：

(1)片剂的制备

1)称取0.5g聚山梨酯-80，溶于15ml乙醇中，加入15g淀粉，搅拌均匀，于70℃干燥，过100目筛，备用，得到吐温淀粉；

2)干淀粉的制备：将淀粉在105℃干燥，使含水量8％-10％；

3)称取干淀粉6g溶于40ml的蒸馏水中均匀分散，80℃加热糊化，得到淀粉浆；

4)取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶15g，加入淀粉浆适量，制备软材，过16目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干颗粒过16目筛整粒，得到烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶颗粒；

5)采用外加法向步骤4)中的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶颗粒中加入颗粒重量6％的吐温淀粉混匀，然后加入颗粒重量1％的硬脂酸镁，混匀；

6)压片，即得；

(2)溶蚀性骨架片的制备

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶10g研细过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热熔融，加入药物共晶搅匀，冷却，置研钵中研碎；

2)按照1g羟丙甲纤维素加7ml 80％乙醇的比例，将羟丙甲纤维素浸泡于80％乙醇中，制成羟丙甲纤维素胶浆；

3)向步骤1)得到的产物中加入羟丙甲纤维素胶浆制成软材，40目筛制粒；

4)于50℃干燥，40目筛整粒称重，加入硬脂酸镁混匀；

5)压片，即得；

(3)亲水凝胶骨架片的制备

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶10g、乳糖5.0g分别过100目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，混合均匀，加80％乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒；

2)于50-60℃干燥，40目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀；

3)压片，即得；

(4)微球的制备

1)明胶溶液的配制：称取明胶2.5g，加水适量浸泡溶胀后，加水至25ml，60℃±1℃加热溶解，得浓度为10％的溶液，保温备用；

2)称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶3g置烧杯中，加入25ml明胶溶液，在50℃搅拌得均匀混悬液；

3)将100ml液状石蜡与司盘-80 2.5ml混合均匀，在50℃快速搅拌下将步骤(2)得到的含药的明胶混悬液滴入，乳化10min后形成W/O型乳剂；

4)将得到的W/O型乳剂立即在0-4℃冰水浴中冷却，并低速搅拌10min后加入25％戊二醛0.5ml继续搅拌交联1h，再以适量异丙醇脱水2h；

5)镜检，抽滤微球，用异丙醇、***分别各洗涤3次，50℃干燥，即得；

(5)微囊的制备

1)明胶水溶液的配制：称取明胶2g，加适量蒸馏水浸泡溶胀后于50℃±1℃水浴加热溶解，用水稀释至60ml；

2)40％硫酸钠溶液的配制：称取无水硫酸钠36g，加蒸馏水90ml混匀，于50℃±1℃溶解并保温，备用；

3)微囊的制备：称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶2g于烧杯中，加入60ml明胶水溶液，搅拌后用10％醋酸调节pH至3-4，得到混悬液，镜检；

4)将步骤(4)的混悬液置于50℃±1℃水浴中，搅拌下缓慢滴加40％硫酸钠溶液，置显微镜观察以凝聚成囊为宜，记录硫酸钠的溶液用量；

5)计算***中的硫酸钠百分浓度，以***中的硫酸钠百分浓度作为所需硫酸钠稀释液的浓度，并配制稀释液；

6)搅拌下将成囊***体积3倍的硫酸钠稀释液倒入成囊***中，使凝聚囊分散，冰水浴降温至5-10℃，加25％戊二醛3ml，搅拌15min，加20％氢氧化钠调节pH至8-9，继续搅拌1h，充分静置后，抽滤，用蒸馏水抽洗至洗出液无戊二醛为止，抽干，即得；

(6)栓剂的制备

a纯基质栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；

2)将熔化的基质缓慢倾入涂有润滑剂的栓剂模具中；

3)冷却凝固后削去溢出部分，脱模，得完整的纯基质栓数枚，称重得每枚纯基质栓重量，记为G。

b含药栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热，待2/3基质融化时停止加热，搅拌使全融；

2)另称取研细的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末1.5g，分次加入至熔融的半合成脂肪酸酯中，不断搅拌使药物均匀分散；

3)待成粘稠状态时，灌入已经涂有润滑剂的模具内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓数枚，称重，并计算出含药栓的平均重量M(g/枚)，每枚含药栓中主药的重量为W＝M×X％，X％为药物百分含量。

4)置换价的计算：f＝W/[G-(M-W)]

c烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶栓剂的制备：

1)应加基质质量的计算：按求得的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶对半合成脂肪酸酯的置换价，按照以下公式计算每粒栓剂需加的基质重量及8枚栓剂需用的基质重量；

E＝G-W/f

2)称取研细的药物共晶3g，备用；

3)另称取计算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；

4)将药物共晶分次加入熔融的基质中搅拌均匀，然后趁热注入模具，接着按上述方法操作，得到栓剂数枚；

(7)膏剂的制备

a油包水(O/W)型乳剂型软膏基质的制备

1)油相的制备：取硬脂醇1.8g、白凡士林2.0g和液状石蜡1.3ml于蒸发皿中，置水浴上加热至70-80℃使其溶化；

2)水相的制备：取月桂醇硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯0.02g、甘油1.0g和蒸馏水于蒸发皿或小烧杯中加热至70-80℃；

3)在搅拌下将水相成分以细流状加入油相成分中，在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟，然后在室温下继续搅拌至冷凝，即得油包水(O/W)型乳剂型软膏基质；

b水包油(W/O)型乳剂型软膏基质的制备

1)油相的制备：取单硬脂酸甘油酯6g、白凡士林2.0g、蜂蜡2g、液状石蜡10g、固体石蜡2.0g、司盘-80 0.8g于蒸发皿，水浴加热至80℃，使其溶化；

2)水相的制备：取聚山梨酯-80 0.4g、尼泊金乙酯0.04g、蒸馏水于小烧杯，加热至80℃；

3)搅拌下将水相加入油相，恒温搅拌几分钟，在室温下搅拌至冷凝，即得水包油(W/O)型乳剂型软膏基质；

c烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶O/W乳剂型软膏的制备：

称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入O/W乳剂型基质9.5g，研匀，即得；

d烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶W/O乳剂型软膏的制备：

称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入W/O乳剂型基质9.5g，研匀，即得；

(8)膜剂的制备

1)胶浆的制备：取聚乙烯醇PVA17-88 6g加蒸馏水适量浸泡，待充分溶胀后，置80-90℃水浴上加热，再加入羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，搅拌溶解，趁热用80目筛网过滤，加入糖精钠使其溶解；

2)另取前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶1g和甘油5ml加适量蒸馏水研匀后加入上述胶浆中，搅匀，保温放置一段时间去除气泡；

3)倒在涂有适量液状石蜡的玻璃板上，用刮板法制膜；

4)60℃干燥后，切成2cm×1.5cm的小片，即得，每片含共晶药物5mg，药膜烫封在聚乙烯薄膜或铝箔中备用；

(9)注射剂的制备

取总用重量80％的注射用水，加入0.05g依地酸二钠搅拌溶解，再加入烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶25g，用0.1mol/L的氢氧化钠调节其pH值为8.50±0.01，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于10ml安瓿中，最后于100℃流通蒸汽，30min灭菌，即得。

在本发明中，优选的，所述的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶是通过以下方法制备得到的：

将摩尔比为3：1的5-氟尿嘧啶与烟酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，按照每克粉末加入20～200μL溶剂的量，加入溶剂使其湿润，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5-氟尿嘧啶药物共晶。

其中，所述溶剂选自水、水+甲醇或水+乙醇，水+甲醇或水+乙醇中水：甲醇或水：乙醇按1:2～2:1体积比混合。

本发明提供的制剂制备方法操作简单，容易控制，利于工业化大生产。

更进一步，本发明还提出了所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

相较于现有技术，本发明的有益效果在于：

1、原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对各种消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。

本发明是在已经公布的《5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用》，申请号为2014107832846制备方法的基础上，运用液相辅助研磨法替换溶剂室温挥发法制备得到了与溶剂室温挥发法结构相同的5-氟尿嘧啶药物共晶，并具有很高的纯度。XRD谱特征峰值出现在16.09°～16.49°，20.01°～20.41°，21.88°～22.28°，27.53°～27.93°，28.44°～28.84°，29.71°～30.11°。

本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与烟酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上如溶解性、稳定性和生物利用度都有了一定程度的改善。相较于溶剂室温挥发法，采用本发明的液相辅助研磨法大大缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。

2、本发明制备出的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶普通片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂及注射剂等剂型能够更好的提高烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的稳定性及疗效，通过不同的给药方式，为充分发挥药物的治疗作用，降低或避免不良反应提供可能。本发明提供的制剂制备方法中应用的辅料，在市场上可以非常容易的购得且价格便宜，因此成本很低可以显著降低患者用药负担。

附图说明

图 1为通过实施例1研磨法制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶结构单元示意图；

图 2为通过实施例1研磨法制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶形成的氢键层状结构示意图；

图 3通过实施例1研磨法制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；

图 4为在pH＝6.8-7.1条件下，包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的溶 蚀性骨架片的释放度曲线图；

图 5为在pH＝6.8-7.1条件下，包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的亲水凝胶骨架片的释放度曲线图。

具体的实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

本发明检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构在美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoK_α射线(λ＝0.071073nm)，扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。

2、粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。

3、释放度的测定是在日本岛津公司的UV-2550紫外-可见分光光度计上完成。

4、片剂的含量测定是在Agilent 1200高效液相色谱仪上完成。色谱柱：Aglilent2ORBA×SB-C18，粒径5μm 4.6×150mm，流动相：水：乙腈＝90:10，柱温：25℃，检测器：260nm DAD，型号：G1315D，流速：1ml/min，进样量：7μl。

实施例1液相辅助研磨法合成烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶

1、液相辅助研磨法合成烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶：

分析天平准确称取3mmol(390.0mg)5-氟尿嘧啶和1mmol(122.0mg)烟酰胺，置入直径为8～15cm玛瑙研钵内，仔细研磨均匀且研细反应物至100～300目的粉末。用微量移液枪移入20μL去离子水至上述粉末中，迅速均匀的研磨10分钟，得到烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶。

将上述制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶通过上述仪器设备进行结构表征和性能测试：

如图 1所示，三个5-氟尿嘧啶分子、一个烟酰胺分子和一个水分子通过氢键和孤 对电子-π堆积作用共同构成5-氟尿嘧啶物共晶的基本结构单元。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝86.296°，β＝76.709°，γ＝69.343°。

如图 2所示，相邻的5-氟尿嘧啶分子通过N-H…O氢键形成了沿c方向上的Z型链A，另外，5-氟尿嘧啶分子，烟酰胺分子和水分子通过N-H…O氢键，O-H…O氢键和N-H…N氢键也形成了沿c方向上的一维链B，链A和链B之间又通过C-H…O氢键构筑了二维层状结构。

测定了得到的无定形粉末的XRD，其谱峰在16.27°、20.22°、22.05°、27.75°、28.63°、29.95°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

以上结果说明采用本发明的方法制备得到的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶与申请号为201410783284.6，发明名称为《5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用》专利申请运用溶剂室温挥发法得到的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶具有相同的结构，并有很高的纯度，且相较于溶剂慢挥发法大大缩短了实验时间和成本。

同时使用相同的摩尔比(5-氟尿嘧啶：烟酰胺＝3：1)投料，仔细研磨均匀且研细反应物。用微量移液枪移入50μL水以及甲醇按照1：1(V/V)混合的混合溶液，研磨20分钟。得到的粉末均与溶剂室温挥发法的共晶结构相同并有很高的纯度，其谱峰在16.09°～16.49°，20.01°～20.41°，21.88°～22.28°，27.53°～27.93°，28.44°～28.84°，29.71°～30.11°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。

使用研磨法，滴加入微量溶剂，研磨10～20分钟后得到了纯度很高的5-氟尿嘧啶共晶。相较于溶剂室温挥发法，液相辅助研磨法很大程度的缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。

2、共晶化合物纯度的测定

对得到的样品进行了粉末XRD衍射实验。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2°/min。通过对得到的样品与纯态的两种原料物质相对比可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，该结果表明，5-氟尿嘧啶和烟酰胺发生了反应，且产生了新的物相。

为了进一步确定上述制备得到的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的物相及纯度，我们利用单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出上述5-氟尿嘧啶药物共晶的理论粉末XRD谱图，发现其特征衍射峰出现在16.09°～16.49°，20.01°～20.41°，21.88°～22.28°，27.53°～27.93°，28.44°～28.84°，29.71°～30.11°，这与理论粉末XRD谱图峰基本吻合(图 3)，说明通研磨法制得的5-氟尿嘧啶药物共晶具有很高的纯度。将制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶用于以下制剂的研究。

实施例2 5-氟尿嘧啶药物共晶片剂的制备

湿法制粒压片：

1、处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	15g
		15％淀粉浆	适量
吐温淀粉	6％
		硬脂酸镁	1％
制成	40片

2、制备：

1)称取0.5g聚山梨酯-80，溶于15ml乙醇中，加15g淀粉，搅拌均匀，于70℃干燥，过100目筛，得到吐温淀粉，备用；

2)干淀粉的制备：将淀粉在105℃干燥约2h，使含水量8％-10％；

3)称取干淀粉6g，溶于40ml的蒸馏水中均匀分散，80℃加热糊化，得到淀粉浆；

4)湿颗粒的制备：取处方量烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶15g，加入淀粉浆适量，制备软材，过16目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干颗粒过16目筛整粒；

5)采用外加法向(4)中的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶颗粒中加入颗粒重量6％的吐温淀粉混匀，然后加入颗粒重量1％的硬脂酸镁，混匀；

6)压片，即得。

3、HPLC技术测定每片药物中药物共晶含量：

色谱条件：仪器Agilent 1200

色谱柱：Aglilent 2ORBA×SB-C18粒径5μm 4.6×150mm

流动相：水：乙腈＝90:10

柱温：25℃

检测器：260nm DAD型号：G1315D

流速：1ml/min

进样量：7μl

按照《中华人民共和国药典》(2010版第二部)规定，检查药物平均片重、片重差异、硬度、崩解时限，结果如表 1所示。

表 1普通片剂片重、片重差异、硬度、崩解时限、药物共晶含量

实施例3：5-氟尿嘧啶药物共晶缓释片剂的制备

一、溶蚀性骨架片的制备

1、处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	10g
		硬脂醇	1g
HPMC K10M	0.1g
		硬脂酸镁	1.2％

共制得50片

2、制备：

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶研细过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热熔融，加入药物共晶搅匀，冷却，置研钵中研碎。

2)按照1克羟丙甲纤维素加7ml 80％乙醇的比例，将羟丙甲纤维素浸泡于80％乙醇中，制成羟丙甲纤维素胶浆；

3)向步骤1)得到的药物共晶中加入羟丙甲纤维素胶浆制成软材(若胶浆不足，可再加80％乙醇适量)，40目筛制粒；

4)于50℃干燥，40目筛整粒称重，加入硬脂酸镁混匀。

5)压片，计算片重。每片含共晶药物150mg。

6)按照《中华人民共和国药典》(2010版第二部)规定，检查药物平均片重、片重差异均合格，结果如下表 2所示。

表 2

3、释放度试验方法：

(1)标准曲线的制作：精确称量5-氟尿嘧啶对照品约20mg，置于100ml量瓶中，加入蒸馏水溶解，并稀释至刻度。精密吸取此液10ml置于50ml量瓶中，计入蒸馏水至刻度。取溶液0.5、1、2、5、7.5、10ml，分别置于25ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，制成0.8、1.6、3.2、8、12、16ug/ml的溶液。按照分光光度法，在260nm波长处测定吸收度。对溶液浓度与吸收度进行回归分析得到标准曲线回归方程。

(2)释放度试验：取得的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶溶蚀性骨架片溶蚀性骨架缓释片共6片，按照《中国药典》2010年版释放度测定方法规定，采用溶出度测定法第二(浆法)的装置，以蒸馏水900ml为释放介质，温度37℃±0.5℃，转速为每分钟50r/min，依法操作，经30、60、90、150、180、240、300、360、420、480、1380min，分别取释放液3ml，用0.45μm微孔滤膜过滤，并及时在溶出杯中补充相同温度的释放介质3ml。取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度。按照分光光度法，在260nm的波长处测定吸收度。

释放度结果如图 4所示，从该结果可以看出制备得到的溶蚀性骨架片，自30min时开始测定，逐渐释放，在420min释放完全，具有较好的释放效果。

二、亲水凝胶骨架片的制备：

1、处方：

共制得100片

2、制备：

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶、乳糖分别过100目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，混合均匀，加80％乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒。

2)于50-60℃干燥，40目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀。

3)计算片重，压片，即得。

4)按照《中华人民共和国药典》(2010版第二部)规定，检查药物平均片重、片重差异均合格，结果如下表 3所示。

表 3

3、释放度试验方法：

(3)标准曲线的制作：同溶蚀性骨架片

(4)释放度试验：取得的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶亲水凝胶

亲水凝胶缓释片共6片，按照《中华人民共和国药典》(2010版第二部)对释放度测定方法规定，采用溶出度测定法第二(浆法)的装置，以蒸馏水900ml为释放介质，温度37℃±0.5℃，转速为每分钟50r/min，依法操作，经30、60、90、150、180、240、300、360、420、480、1380min，分别取释放液3ml，用0.45μm微孔滤膜过滤，并及时在溶出杯中补充相同温度的释放介质3ml。取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度。按照分光光度法，在260nm的波长处测定吸收度。

释放度结果如图 5所示，从该结果可以看出制备得到的亲水凝胶缓释片，自30min时开始测定，逐渐释放，在600min释放完全，具有较好的释放效果。

实施例4：5-氟尿嘧啶药物共晶微球的制备

乳化-化学交联法：

1、处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	3g
		明胶	2.5g
油酸山梨坦	2.5ml
		25％戊二醛	0.5ml
液状石蜡	100ml
		异丙醇	适量
***	适量
		蒸馏水	适量

制成微球。

2、制备：

(1)明胶溶液的配制：称取处方量明胶2.5g，加水适量浸泡溶胀后，加水至25ml，60℃±1℃加热溶解，得浓度为10％的溶液，保温备用；

(2)称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶3g置烧杯中，加入25ml明胶溶液，在50℃搅拌得均匀混悬液；

(3)将100ml液状石蜡与司盘-802.5ml混合均匀，在50℃快速搅拌下将步骤(2)得到的含药的明胶混悬液滴入，乳化10min后形成W/O型乳剂。

(4)将得到的W/O型乳剂立即在0-4℃冰水浴中冷却，并低速搅拌10min后加入25％戊二醛0.5ml继续搅拌交联1h，再以适量异丙醇脱水2h。镜检，抽滤微球，用异丙醇、***分别各洗涤3次，50℃干燥，即得。

按照《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)规定，对制备得到的微球的粒径大小、分布、表面形态、稳定性、载药量以及释放度等项目进行考察，结果表明制备得到的微球各方面性能均符合《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)的规定。

实施例5：5-氟尿嘧啶药物共晶微囊的制备(单凝聚法)

1、处方

制成微囊。

2、制备：

1)明胶水溶液的配制：称取明胶2g，加适量蒸馏水浸泡溶胀后于50℃±1℃水浴加热溶解，用水稀释至60ml；

2)40％硫酸钠溶液的配制：称取无水硫酸钠36g，加蒸馏水90ml混匀，于50℃±1℃溶解并保温，备用；

3)微囊的制备：称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶2g于烧杯中，加入60ml明胶水溶液，搅拌后用10％醋酸调节PH至3-4，得到混悬液，镜检；

4)将步骤(4)的混悬液置于50℃±1℃水浴中，搅拌下缓慢滴加40％硫酸钠溶液，置显微镜观察以凝聚成囊为宜，记录硫酸钠的溶液用量；

5)计算***中的硫酸钠百分浓度，以***中的硫酸钠百分浓度作为所需硫酸钠稀释液的浓度，并配制稀释液；

6)搅拌下将成囊***体积3倍的硫酸钠稀释液倒入成囊***中，使凝聚囊分散，冰水浴降温至5-10℃，加25％戊二醛3ml，搅拌15min，加20％氢氧化钠调节PH至8-9，继续搅拌1h，充分静置后，抽滤，用蒸馏水抽洗至洗出液无戊二醛为止，抽干，即得。

按照《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)规定，对制备得到的微囊的粒径大小、分布、表面形态、稳定性、载药量以及释放度等项目进行考察，结果表明制备得到的微球各方面性能均符合《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)的规定。

实施例6：5-氟尿嘧啶药物共晶栓剂的制备

1、处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	1.5g
		半合成脂肪酸酯	10g

制成4枚。

2、制备：

纯基质栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；

2)将熔化的基质缓慢倾入涂有润滑剂的栓剂模具中；

3)冷却凝固后削去溢出部分，脱模，得完整的纯基质栓数枚，称重得每枚纯基质栓重量，记为G。

含药栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热，待2/3基质融化时停止加热，搅拌使全融；

2)另称取研细的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末1.5g，分次加入至熔融的半合成脂肪酸酯中，不断搅拌使药物均匀分散；

3)待成粘稠状态时，灌入已经涂有润滑剂的模具内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓数枚，称重，并计算出含药栓的平均重量M(g/枚)，每枚含药栓中主药的重量为W＝M×X％，X％为药物百分含量。

4)置换价的计算：f＝W/[G-(M-W)]

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶栓剂的制备：

处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	3g
		半合成脂肪酸酯	适量

制成栓剂8枚。

制备：

1)应加基质质量的计算：按求得的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶对半合成脂肪酸酯的置换价，计算每粒栓剂需加的基质重量及8枚栓剂需用的基质重量。E＝G-W/f

2)称取研细的药物共晶3g备用。

3)另称取计算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸发皿中，于水浴上加热熔化。

4)将药物共晶分次加入熔融的基质中搅拌均匀，然后趁热注入模具，接着按上述方法操作，得到栓剂数枚。

5)质量检查：每粒栓重及置换价，结果如表 4所示。

表 4栓剂每剂重量及置换价

实施例7：5-氟尿嘧啶药物共晶膏剂的制备

一、油包水(O/W)型乳剂型软膏基质的制备

1、处方：

硬脂醇	1.8g
		白凡士林	2.0g
液状石蜡	1.3ml
		月桂醇硫酸钠	0.2g
尼泊金乙酯	0.02g
		甘油	1.0g
蒸馏水	适量

制成20g。

2、制备：

1)取油相成分(硬脂醇1.8g、白凡士林2.0g和液状石蜡1.3ml)于蒸发皿中，置水浴上加热至70-80℃使其溶化；

2)取水相成分(月桂醇硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯0.02g、甘油1.0g和蒸馏水)于蒸发皿(或小烧杯)中加热至70-80℃；

(3)在搅拌下将水相成分以细流状加入油相成分中，在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟，然后在室温下继续搅拌至冷凝，即得烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶油包水(O/W)型乳剂型软膏，即得。

二、水包油(W/O)型乳剂型软膏基质

1、处方：

制成40g。

2、制备：

取油相成分(单硬脂酸甘油酯6g、白凡士林2.0g、蜂蜡2g、液状石蜡10g、固体石蜡2.0g、司盘-800.8g)于蒸发皿，水浴加热至80℃，使其溶化；取水相成分(聚山梨酯-800.4g、尼泊金乙酯0.04g、蒸馏水)于小烧杯，加热至80℃，搅拌下将水相加入油相，恒温搅拌几分钟，在室温下搅拌至冷凝，即得。

三、烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶软膏剂的制备

1、处方

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	0.5g
		不同类型基质	9.5g

制成10g。

2、制备

(1)烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶O/W乳剂型软膏的制备：

称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入O/W乳剂型基质9.5g，研匀，即得。

(2)烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶W/O乳剂型软膏的制备：称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入W/O乳剂型基质9.5g，研匀，即得。

质量检查：镜检，结果表明制备得到的O/W或W/O型膏剂各方面性能均符合《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)的规定。

实施例8：5-氟尿嘧啶药物共晶膜剂的制备

1、处方：

2、制备：

1)胶浆的制备：取聚乙烯醇PVA17-886g加蒸馏水适量浸泡，待充分溶胀后，置80-90℃水浴上加热，再加入羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，搅拌溶解，趁热用80目筛网过滤，加入糖精钠使溶解；

2)另取药物共晶1g和甘油5ml加适量蒸馏水研匀后加入上述胶浆中，搅匀，保温放置一段时间去除气泡；

3)倒在涂有适量液状石蜡的玻璃板上，用刮板法制膜，面积约600cm²；

4)60℃干燥后，切成2cm×1.5cm的小片备用，每片含共晶药物约5mg，药膜烫封在聚乙烯薄膜或铝箔中备用。

质量检查：外观、成膜性和粘附性质。结果表明制备得到的膜剂外观完整、光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡，成膜性和粘附性质良好，符合《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)的规定。

实施例9：5-氟尿嘧啶药物共晶注射剂的制备

1、处方：

烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶	25g
		依地酸二钠	0.05g
注射用水加至	1000ml

2、制备：

取约为总用量80％的注射用水，加入0.05g依地酸二钠搅拌溶解，再加入烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶25g，用0.1mol/L的氢氧化钠调节其pH值为8.50±0.01，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于10ml安瓿中，最后于100℃流通蒸汽，30min灭菌，即得。

质量检查：对制备得到的注射剂的pH、含量、颜色、装量、可见异物等进行检测和观察，结果显示，制备得到的注射剂的pH为8.50±0.01。颜色无色，无可见异物，无不溶性微粒，符合《中华人民共和国药典》(2010年版第二部)的规定。

Claims (10)

1.包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包含烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶以及一种或多种赋形剂，所述的一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂以及崩解剂所组成的群组；

其中，所述的填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、依地酸二钠、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙或碳酸钙中的至少一种；

其中，所述的表面活性剂为月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘-20、司盘-60、司盘-80(油酸山梨坦)和聚甘油-6-二油酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷脂醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂醇酯或聚甘油油酸酯、石蜡、甘油、蜂蜡、白凡士林中的至少一种；

其中，所述的助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸或淀粉中的至少一种；

其中，所述的润滑剂为滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸或苯甲酸钠中的至少一种；

其中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾***或碳酸氢钠中的至少一种。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯包括聚山梨酯20、40、60以及80，所述的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括聚氧乙烯35蓖麻油以及聚氧乙烯40蓖麻油，所述的脱水山梨醇脂肪酸酯包括脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯以及脱水山梨醇三硬脂酸酯，所述的泊洛沙姆包括泊洛沙姆407、388和188，所述的脂肪酸甘油酯包括甘油单油 酸酯、甘油单硬脂酸酯，所述的聚乙二醇甘油酯包括油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯以及月桂酸聚乙二醇甘油酯。

3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶的存在量占制剂总重的1-99wt％，所述的一种或多种赋形剂的存在量占制剂总重的1-99wt％。

4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的制剂包含5wt％-86wt％的所述药物共晶、5wt％-60wt％的第一种填充剂、5wt％-60wt％的第二种填充剂、1wt％-30wt％的崩解剂、1wt％-30wt％的表面活性剂、1wt％-30wt％的润滑剂和1wt％-30wt％的助流剂。

5.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述的制剂包含50wt％-75wt％的所述药物共晶、5wt％-15wt％的第一种填充剂、5wt％-15wt％的第二种填充剂、1wt％-10wt％的崩解剂、1wt％-10wt％的表面活性剂、1wt％-10wt％的润滑剂和1wt％-10wt％的助流剂。

6.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的一种或多种赋形剂还包括一种或多种骨架型缓释材料、一种或多种增粘剂、一种或多种粘合剂、一种或多种矫味剂、一种或多种防腐剂及其组合；

其中，所述的骨架型缓释材料为聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯-醋酸纤维、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种；

其中，所述的增粘剂为明胶、***胶、聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠中的至少一种；

其中，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、淀粉或乙醇中的至少一种；

其中，所述的甜味剂为甜菊糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜蜜素或麦芽糖中的至少一种；

其中，所述的防腐剂为苯扎溴铵，苯扎氯铵、尼泊金乙酯或尼泊金甲酯中的至少一种。

7.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的制剂是片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂或注射剂。

8.权利要求1-7任一项所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

9.一种制备权利要求1-7任一项所述的药物制剂的方法，其特征在于所述的制 剂是片剂、缓释片剂、微球、微囊、栓剂、乳剂、膜剂或注射剂，分别按照以下方法制备得到：

(1)片剂的制备

1)称取0.5g聚山梨酯-80，溶于15ml乙醇中，加入15g淀粉，搅拌均匀，于70℃干燥，过100目筛，备用，得到吐温淀粉；

2)干淀粉的制备：将淀粉在105℃干燥，使含水量8％-10％；

3)称取干淀粉6g溶于40ml的蒸馏水中均匀分散，80℃加热糊化，得到淀粉浆；

4)取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶15g，加入淀粉浆适量，制备软材，过16目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干颗粒过16目筛整粒，得到烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶颗粒；

5)采用外加法向步骤4)中的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶颗粒中加入颗粒重量6％的吐温淀粉混匀，然后加入颗粒重量1％的硬脂酸镁，混匀；

6)压片，即得；

(2)溶蚀性骨架片的制备

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶10g研细过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热熔融，加入药物共晶搅匀，冷却，置研钵中研碎；

2)按照1g羟丙甲纤维素加7ml 80％乙醇的比例，将羟丙甲纤维素浸泡于80％乙醇中，制成羟丙甲纤维素胶浆；

3)向步骤1)得到的产物中加入羟丙甲纤维素胶浆制成软材，40目筛制粒；

4)于50℃干燥，40目筛整粒称重，加入硬脂酸镁混匀；

5)压片，即得；

(3)亲水凝胶骨架片的制备

1)将烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶10g、乳糖5.0g分别过100目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，混合均匀，加80％乙醇溶液制成软材，过40目筛制粒；

2)于50-60℃干燥，40目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀；

3)压片，即得；

(4)微球的制备

1)明胶溶液的配制：称取明胶2.5g，加水适量浸泡溶胀后，加水至25ml，60℃±1℃加热溶解，得浓度为10％的溶液，保温备用；

2)称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶3g置烧杯中，加入25ml明胶溶液，在50℃搅拌得均匀混悬液；

3)将100ml液状石蜡与司盘-80 2.5ml混合均匀，在50℃快速搅拌下将步骤(2)得到的含药的明胶混悬液滴入，乳化10min后形成W/O型乳剂；

4)将得到的W/O型乳剂立即在0-4℃冰水浴中冷却，并低速搅拌10min后加入25％戊二醛0.5ml继续搅拌交联1h，再以适量异丙醇脱水2h；

5)镜检，抽滤微球，用异丙醇、***分别各洗涤3次，50℃干燥，即得；

(5)微囊的制备

1)明胶水溶液的配制：称取明胶2g，加适量蒸馏水浸泡溶胀后于50℃±1℃水浴加热溶解，用水稀释至60ml；

2)40％硫酸钠溶液的配制：称取无水硫酸钠36g，加蒸馏水90ml混匀，于50℃±1℃溶解并保温，备用；

3)微囊的制备：称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶2g于烧杯中，加入60ml明胶水溶液，搅拌后用10％醋酸调节pH至3-4，得到混悬液，镜检；

4)将步骤(4)的混悬液置于50℃±1℃水浴中，搅拌下缓慢滴加40％硫酸钠溶液，置显微镜观察以凝聚成囊为宜，记录硫酸钠的溶液用量；

5)计算***中的硫酸钠百分浓度，以***中的硫酸钠百分浓度作为所需硫酸钠稀释液的浓度，并配制稀释液；

6)搅拌下将成囊***体积3倍的硫酸钠稀释液倒入成囊***中，使凝聚囊分散，冰水浴降温至5-10℃，加25％戊二醛3ml，搅拌15min，加20％氢氧化钠调节pH至8-9，继续搅拌1h，充分静置后，抽滤，用蒸馏水抽洗至洗出液无戊二醛为止，抽干，即得；

(6)栓剂的制备

a纯基质栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；

2)将熔化的基质缓慢倾入涂有润滑剂的栓剂模具中；

3)冷却凝固后削去溢出部分，脱模，得完整的纯基质栓数枚，称重得每枚纯基质栓重量，记为G。

b含药栓的制备：

1)称取半合成脂肪酸酯10g置蒸发皿中，于水浴上加热，待2/3基质融化时停止加热，搅拌使全融；

2)另称取研细的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末1.5g，分次加入至熔融的半合成脂肪酸酯中，不断搅拌使药物均匀分散；

3)待成粘稠状态时，灌入已经涂有润滑剂的模具内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，得到完整的含药栓数枚，称重，并计算出含药栓的平均重量M(g/枚)，每枚含药栓中主药的重量为W＝M×X％，X％为药物百分含量。

4)置换价的计算：f＝W/[G-(M-W)]

c烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶栓剂的制备：

1)应加基质质量的计算：按求得的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶对半合成脂肪酸酯的置换价，按照以下公式计算每粒栓剂需加的基质重量及8枚栓剂需用的基质重量；

E＝G-W/f

2)称取研细的药物共晶3g，备用；

3)另称取计算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸发皿中，于水浴上加热熔化；

4)将药物共晶分次加入熔融的基质中搅拌均匀，然后趁热注入模具，接着按上述方法操作，得到栓剂数枚；

(7)膏剂的制备

a油包水(O/W)型乳剂型软膏基质的制备

1)油相的制备：取硬脂醇1.8g、白凡士林2.0g和液状石蜡1.3ml于蒸发皿中，置水浴上加热至70-80℃使其溶化；

2)水相的制备：取月桂醇硫酸钠0.2g、尼泊金乙酯0.02g、甘油1.0g和蒸馏水于蒸发皿或小烧杯中加热至70-80℃；

3)在搅拌下将水相成分以细流状加入油相成分中，在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟，然后在室温下继续搅拌至冷凝，即得油包水(O/W)型乳剂型软膏基质；

b水包油(W/O)型乳剂型软膏基质的制备

1)油相的制备：取单硬脂酸甘油酯6g、白凡士林2.0g、蜂蜡2g、液状石蜡10g、固体石蜡2.0g、司盘-80 0.8g于蒸发皿，水浴加热至80℃，使其溶化；

2)水相的制备：取聚山梨酯-80 0.4g、尼泊金乙酯0.04g、蒸馏水于小烧杯，加热至80℃；

3)搅拌下将水相加入油相，恒温搅拌几分钟，在室温下搅拌至冷凝，即得水包油(W/O)型乳剂型软膏基质；

c烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶O/W乳剂型软膏的制备：

称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入O/W乳剂型基质9.5g，研匀，即得；

d烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶W/O乳剂型软膏的制备：

称取烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶粉末0.5g置于研钵中，分次加入W/O乳剂型基质9.5g，研匀，即得；

(8)膜剂的制备

1)胶浆的制备：取聚乙烯醇PVA17-88 6g加蒸馏水适量浸泡，待充分溶胀后，置80-90℃水浴上加热，再加入羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，搅拌溶解，趁热用80目筛网过滤，加入糖精钠使其溶解；

2)另取前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶1g和甘油5ml加适量蒸馏水研匀后加入上述胶浆中，搅匀，保温放置一段时间去除气泡；

3)倒在涂有适量液状石蜡的玻璃板上，用刮板法制膜；

4)60℃干燥后，切成2cm×1.5cm的小片，即得，每片含共晶药物5mg，药膜烫封在聚乙烯薄膜或铝箔中备用；

(9)注射剂的制备

取总用重量80％的注射用水，加入0.05g依地酸二钠搅拌溶解，再加入烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶25g，用0.1mol/L的氢氧化钠调节其pH值为8.50±0.01，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于10ml安瓿中，最后于100℃流通蒸汽，30min灭菌，即得。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶是通过以下方法制备得到的：

将摩尔比为3：1的5-氟尿嘧啶与烟酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，按照每克粉末加入20～200μL溶剂的量，加入溶剂使其湿润，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5-氟尿嘧啶药物共晶；其中，所述溶剂选自水、水与甲醇或水与乙醇的混合液，其中水与甲醇或水与乙醇的混合液中水与甲醇或水与乙醇按1:2～2:1体积比混合。