CN102202682B - 含促卵泡激素的水性组合物 - Google Patents

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Abstract

包含促卵泡激素的稳定的水性组合物，其包含促卵泡激素以及作为稳定剂的组氨酸。

Description

含促卵泡激素的水性组合物
技术领域
本发明涉及含促卵泡激素的稳定的水性组合物。
背景技术
促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，下文有时将其简称为“FSH”)是垂体前叶的***产生细胞中合成、分泌的激素。FSH具有刺激卵巢内未成熟卵泡的生长和使其成熟的作用，其作为医药用作生殖辅助医疗(Assisted Reproductive Technology；ART)中的诱***剂。
以前，使用从绝经后女性的尿提取的人类绝经期***(Human Menopausal Gonadotropin；hMG)制剂作为含FSH的组合物。该hMG制剂含有FSH和促黄体生成激素(Luteinizing Hormone；LH)，FSH与LH的活性比是大致1:1。最近，在国外各国，不以人尿为原料而通过基因重组制造的「重组FSH制剂」成为主流，日本国也在2005年承认了フォリスチム(Follistim，注册商标)。重组制剂的特征是，由于不以尿为原料而不含不纯物，品质恒定。
另一方面，生理活性蛋白质在水溶液状态下一般不稳定，蛋白质纯度越高则该倾向越大。蛋白质在水溶液中与低分子化合物同样发生水解，产生外消旋化等化学变化，并且由于是高分子化合物因此有可能引起高级结构的变化(物理变化)。物理变化可以列举变性、凝集、吸附、沉淀等，但认为在物理变化时首先发生变性，随后产生凝集、吸附、沉淀等现象。变性意味着折叠部位解开(unfolding，解折叠)等立体结构(三级和四级结构)变化，在大多数情况中，变性与生理活性丧失相关，因此，为了提高蛋白质制剂或肽制剂的稳定性，防止变性是重要的。
为了抑制蛋白质制剂中的化学变化以及物理变化，通常将人血清白蛋白等夹杂蛋白质作为稳定剂加入，为了避免病毒混入等危险，最近，重组制剂逐渐成为主流，对替代在重组制剂中加入夹杂蛋白质的其它稳定化方法进行了各种研究。
研究了加入具有与蛋白质分子形成氢键并且提高蛋白质分子的水合的作用的化合物而提高蛋白质制剂的稳定性，所述化合物例如有糖类或表面活性剂、氨基酸等(例如，参考Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp2451-2455, 1980；J. Biol. Chem., 256, pp7193-7201, 1981；Pharm. Res., 10, pp954-962, 1993；Int. J. Pharm., 96, pp41-49, 1993；Pharm. Res., 8, pp1258-1263, 1991；Pharm. Res., 10, pp649-659, 1993等)。其中，关于氨基酸，例如，DE-A-2916711号公报中公开了甘氨酸、α或β-丙氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺等对凝血因子具有稳定化效果，美国专利第4440679号说明书中记载了精氨酸、赖氨酸和/或甘氨酸对第VIII因子、纤连蛋白等具有稳定化作用。另外，DE-A-1985644号公报中公开了精氨酸、赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酸对抗凝血酶III具有稳定化效果。但是，这些氨基酸稳定化效果对于作为对象的蛋白质或肽具有特异性，并不能从这些发现预测对任意蛋白质或肽发挥最稳定化效果的氨基酸或多数氨基酸的组合。
对于FSH，例如，专利文献1中记载了蛋氨酸使水性组合物中的***稳定化。另外，关于组氨酸对蛋白质的稳定化效果，例如，已知组氨酸在凝血因子关联蛋白质(专利文献2)、免疫球蛋白(专利文献3)、***(专利文献4)等液体制剂中发挥稳定化效果。进一步地，在专利文献5中公开了含有作为稳定剂的甘氨酸、蛋氨酸、非离子表面活性剂和磷酸缓冲剂的FSH制剂。但是，以前，组氨酸对水性组合物中的FSH是否具有稳定化效果是未知的。另外，组氨酸与其它氨基酸的组合对水性组合物中的FSH是否具有稳定化效果也是完全未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 日本特开平10-203997号公报
专利文献2 : 日本特开2002-275090号公报
专利文献3 : 日本特表2007-511566号公报
专利文献4 : 国际公开WO 02/011753小册子
专利文献5 : 日本特表2009-509953号公报
专利文献6 : DE-A-2916711号公报
专利文献7 : 美国专利第4440679号说明书
专利文献8 : DE-A-1985644号公报
非专利文献
非专利文献1 : Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp2451-2455, 1980
非专利文献2 : J. Biol. Chem., 256, pp7193-7201, 1981
非专利文献3 : Pharm. Res., 10, pp954-962, 1993
非专利文献4 : Int. J. Pharm., 96, pp41-49, 1993
非专利文献5 : Pharm. Res., 8, pp1258-1263, 1991
非专利文献6 : Pharm. Res., 10, pp649-659, 1993。
发明内容
本发明解决的课题
本发明的课题是提供含促卵泡激素的水性组合物。更具体而言，本发明的课题是提供应用氨基酸在水性组合物中使促卵泡激素稳定的手段。
解决课题的手段
本发明人对使水溶液状态的促卵泡激素稳定的物质进行了深入研究，发现组氨酸具有极优异的稳定效果，进一步地，通过适当组合其它氨基酸、糖类、缓冲剂等，能够实现更高的稳定效果。本发明基于上述发现而完成。
即，通过本发明，提供了含有促卵泡激素以及作为稳定剂的组氨酸的水性组合物。
根据本发明的优选的实施方式，提供了组氨酸的浓度为0.05～10.0mg/mL的上述水性组合物、组氨酸浓度为0.2～5.0mg/mL的上述水性组合物、以及组氨酸浓度为0.25～2.0mg/mL的上述水性组合物。另外，根据本发明的优选的实施方式，提供了进一步含有蛋氨酸的上述水性组合物，作为进一步优选的实施方式，提供了蛋氨酸浓度为0.05～10.0mg/mL的上述水性组合物、蛋氨酸浓度为0.2～5.0mg/mL的上述水性组合物、以及蛋氨酸浓度为0.25～2.0mg/mL的上述水性组合物。进一步地，还提供了含有作为促卵泡激素的基因重组人促卵泡激素的上述水性组合物。
根据本发明的优选的实施方式，提供了进一步含有选自糖类、丙二醇和肌酸酐的1种或2种以上物质的上述水性组合物；进一步含有选自木糖醇、肌醇、丙二醇、蔗糖、葡糖酸钙、葡糖酸钠、甘露醇、聚乙二醇（Macrogol）600以及肌酸酐的1种或2种以上物质的上述水性组合物。
根据更优选的实施方式，通过本发明提供了进一步包含表面活性剂的上述水性组合物。作为进一步优选的实施方式，通过本发明提供了表面活性剂为选自离子表面活性剂、两性表面活性剂以及非离子表面活性剂的表面活性剂的上述水性组合物；表面活性剂为非离子表面活性剂的上述水性组合物；表面活性剂为Tween80和/或Tween20的上述水性组合物；以及表面活性剂为Tween80的上述水性组合物。
根据其它优选的实施方式，通过本发明提供了进一步包含缓冲剂的上述水性组合物。根据更优选的实施方式，提供了含有选自磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂以及Tris缓冲剂的缓冲剂的上述水性组合物，含有磷酸缓冲剂或柠檬酸缓冲剂的上述水性组合物；以及pH为6.5～8.0、优选pH为7.0～7.8的上述水性组合物；含有等渗剂的上述水性组合物；等渗剂为氯化钠的上述水性组合物；进一步含有选自EDTA、柠檬酸、肌醇六磷酸、苹果酸以及葡糖酸的多元羧酸的上述水性组合物；多元羧酸为EDTA的上述水性组合物；水性溶剂为磷酸缓冲盐水的上述水性组合物。
根据另外的观点，通过本发明提供了含有促卵泡激素作为有效成分的水溶液的稳定剂，其含有组氨酸，还提供含有组氨酸以及蛋氨酸的这种稳定剂。
根据进一步另外的观点，通过本发明提供了使含有促卵泡激素作为有效成分的水溶液稳定的方法，其包括向该水溶液中加入组氨酸以及蛋氨酸的步骤、以及加入组氨酸以及蛋氨酸的步骤。
发明效果
在本发明的水性组合物中，促卵泡激素通过组氨酸得以稳定化，促卵泡激素的化学变化以及物理变化实质上减轻或排除，因此，其可用作稳定的医药组合物，所述医药组合物避免了在保存以及流通阶段的活性下降。
附图说明
[图1] 图1是下列情况下的HPLC图的α-亚基以及β-亚基附近的放大图：将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖以及以0.01%加入Tween80，进一步加入组氨酸而得到的含促卵泡激素的水性组合物在40℃保存8周的情况，以及将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH以及以0.01%加入Tween80而得到的含促卵泡激素的水性组合物在5℃或40℃保存8周的情况。
[图2] 图2是下列情况下的HPLC图的α-亚基以及β-亚基附近的放大图：将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖以及以0.01%加入Tween80，进一步加入蛋氨酸而得到的含促卵泡激素的水性组合物在40℃保存8周的情况，以及将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH以及以0.01%加入Tween80而得到的含促卵泡激素的水性组合物在5℃或40℃保存8周的情况。
[图3] 图3是下列情况下的HPLC图的α-亚基以及β-亚基附近的放大图：将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖以及以0.01%加入Tween80，进一步加入蛋氨酸和组氨酸而得到的含促卵泡激素的水性组合物在40℃保存8周的情况，以及将在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH以及以0.01%加入Tween80而得到的含促卵泡激素的水性组合物在5℃或40℃保存8周的情况。
具体实施方式
在本发明中，也可以使用从人尿分离的天然来源的促卵泡激素，但由于在应用纯度高的促卵泡激素时显著发挥本发明的效果，因此优选应用高度精制了的促卵泡激素、优选为高度精制了的实质上为单种物质的促卵泡激素。根据这一观点，在本发明中，促卵泡激素优选应用通过基因重组方法制备的实质上不含夹杂蛋白质的人促卵泡激素。
本发明的水性组合物中的促卵泡激素的浓度没有特别限制，例如为50～500IU/mL、优选100～300IU/mL左右。关于促卵泡激素的国际单位(IU)，其在有关NIBSC(National Institute for Biological Standards and Control)的FSH国际标准品的文件(http://www.nibsc.ac.uk/documents/ifu/98-704.pdf)等中记载。
本发明的水性组合物中的组氨酸浓度也没有特别限制，例如为0.05～10.0mg/mL、优选0.2～5.0mg/mL、进一步优选0.25～2.0mg/mL左右。另外，本发明的水性组合物中的蛋氨酸浓度也没有特别限制，例如为0.05～10.0mg/mL、优选0.2～5.0mg/mL、进一步优选0.25～2.0mg/mL左右。
本发明的水性组合物也可以进一步包含选自糖类、丙二醇和肌酸酐的1种或2种以上物质。糖类可以使用单糖、二糖、糖醇、醛糖酸或其盐、环多醇、聚乙二醇等。单糖可以列举例如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、苏糖等；二糖可以列举例如蔗糖、麦芽糖、乳糖、纤维二糖、海藻糖等；糖醇可以列举例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘油等。醛糖酸或其盐可以列举例如葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸等或它们的盐等；环多醇可以列举出肌醇；聚乙二醇可以列举出聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000等。
优选地，本发明的水性组合物可以包含选自木糖醇、肌醇、丙二醇、蔗糖、葡糖酸钙、葡糖酸钠、甘露醇、聚乙二醇600以及肌酸酐的1种或2种以上的物质。
在本发明的水性组合物中，在包含蔗糖、甘露醇或肌醇作为糖类的情况下，例如，可以以25～125mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以50～100mg/mL左右的浓度加入。在包含木糖醇作为糖类的情况下，例如，可以以1～100mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以5～75mg/mL左右的浓度加入。在包含葡糖酸钙或葡糖酸钠作为糖类的情况下，例如，可以以0.2～75mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以1～50mg/mL左右的浓度加入。在包含聚乙二醇600作为糖类的情况下，例如，可以以0.2～75mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以1～50mg/mL左右的浓度加入。在包含丙二醇的情况下，例如，可以以1～100mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以5～75mg/mL左右的浓度加入。在包含肌酸酐的情况下，例如，可以以0.1～50mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以0.5～30mg/mL左右的浓度加入。
本发明的水性组合物也可以包含1种或2种以上的表面活性剂。表面活性剂的种类没有特别限制，可以应用选自离子表面活性剂、两性表面活性剂以及非离子表面活性剂的1种或2种以上表面活性剂。表面活性剂的浓度没有特别限制，可以以相对于水性组合物的总容量0.001～0.1%左右的浓度应用，适当地，可以以0.005～0.05%左右的浓度加入。
离子表面活性剂可列举例如胆酸、脱氧胆酸等；两性表面活性剂可列举例如，CHAPS(3-[(胆酰胺丙基)二甲氨]-1-丙磺酸（3-[(Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)）、CHAPSO(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨]-2-羟基-1-丙磺酸（3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate)）等；非离子表面活性剂可列举例如Tween(注册商标)、TRITON(注册商标)、PLURONIC(注册商标)、カルボワックス(注册商标)等。非离子表面活性剂的具体实例可列举的名称是总称，例如，Tween可以列举出Tween20、Tween40、Tween60、Tween80等制品名。在这些之中，本发明中优选应用非离子表面活性剂，在非离子表面活性剂中更优选Tween20以及Tween80，Tween80尤其合适。
本发明的水性组合物可以进一步包含缓冲剂，例如，可以包含选自磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂以及Tris缓冲剂的缓冲剂，优选地，可以包含柠檬酸缓冲剂或磷酸缓冲剂。
在应用柠檬酸缓冲剂的情况下，可以以例如10～250mM左右的浓度应用，优选地，可以以25～75mM左右的浓度加入。在应用磷酸缓冲剂或磷酸缓冲生理盐水的情况下，可以以例如2～50mM左右的浓度应用，优选地，可以以5～15mM左右的浓度加入。本发明的水性组合物的pH值没有特别限制，可以制备成例如pH为6.5～8.0、优选7.0～7.8，可以用适当的pH调节剂例如盐酸或氢氧化钠等调节成所需的pH值。优选将本发明的水性组合物制备成与体液等渗，出于该目的可以包含等渗剂。等渗剂可以应用例如氯化钠、甘油等，优选地，可以应用氯化钠。
本发明的水性组合物也可以包含选自EDTA、柠檬酸、肌醇六磷酸、苹果酸、葡糖酸的多元羧酸，优选地，可以包含EDTA。在包含螯合剂的情况下，可以以例如0.1～10.0mg/mL左右的浓度应用，优选地，可以以0.2～5.0mg/mL左右的浓度加入。
另外，本发明的水性组合物中的水性介质可以应用例如水、注射用蒸馏水、生理盐水、磷酸缓冲剂、磷酸缓冲生理盐水等，优选地，可以应用磷酸缓冲生理盐水。
本发明的水性组合物的制备方法没有特别限制，例如，其可以如下制备：将促卵泡激素以及组氨酸在水、注射用蒸馏水、生理盐水、磷酸缓冲生理盐水等适当的水性介质中溶解，根据需要适当加入上文说明的氨基酸、糖类、丙二醇、肌酸酐、表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗剂等的1种或2种以上。另外，可以根据需要进行过滤灭菌等灭菌操作，制备注射用水性组合物。本发明的水性组合物可以例如作为注射用医药组合物用于***治疗等。
例
下面，通过例对本发明进一步地具体说明，但本发明的范围不限于下列例。
例1：针对氨基酸的残留率的研究
在50 mM柠檬酸缓冲剂、10 mM磷酸缓冲生理盐水(Phosphate buffered saline；PBS)或10mM磷酸缓冲剂(Phosphate buffer；PB)中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖、并以0.01%加入Tween80，进一步如下文表1中所示地组合缓冲剂以及氨基酸(浓度为0.5 mg/mL)，制备水性组合物。将其中的0.5 mL放入2 ml容量的容器中密闭，在50℃保存2周。通过免疫分析测定2周后的FSH量，计算相对于实验开始时的FSH量的比(残留率)。结果在下面表1中示出。
[表1]
。
例2：针对氨基酸组合的残留率的研究
在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖、并以0.01%加入Tween80，进一步如下文表2所示地，以各自浓度加入组氨酸和/或蛋氨酸，制备水性组合物。另外，作为对照，在10mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH以及以0.01%加入Tween80，制备水性组合物。将其中的0.5 mL放入2 ml容量的容器中密闭，在40℃保存8周。通过反相HPLC测定实验开始时、5周后以及8周后的水性组合物(8周后的HPLC图在图1～3中示出)，基于FSH标准品(于-80℃保存的10μg/mL基因重组FSH冷冻液在应用时溶解而成)中各亚基的峰面积值，对得到的α-亚基以及β-亚基的峰面积值进行校正。而且，计算各时期后水性组合物中各亚基的残留率相对于实验开始时各亚基量的比。通过计算各亚基的峰面积值之和来计算FSH的量。结果在下面表2中示出。
[表2]
。
通过该测定结果得知，组氨酸对β-亚基、蛋氨酸对α-亚基各自的稳定化效果高。而且，包含组氨酸和蛋氨酸两者作为稳定剂的FSH制剂极度稳定。
例3：针对组氨酸浓度的残留率的研究
在50 mM柠檬酸缓冲剂或10 mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以50mg/mL加入蔗糖、并以0.01%加入Tween80，向其中加入组氨酸成为如下文表3中示出的组合，制备各组合物，与例1同样地研究残留率。结果在下文表3中示出。
[表3]
。
例4：针对糖类的残留率的比较研究
在50 mM柠檬酸缓冲剂或10 mM的PBS中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以0.5 mg/mL加入组氨酸、并以0.01%加入Tween80，向其中加入糖类、丙二醇或肌酸酐成为如下文表4中示出的组合，制备各组合物，与例1同样地研究残留率。结果在下文表4中示出。也示出作为比较例的不加入组氨酸的情况的结果。
[表4]
试验例编号 糖类（浓度） 缓冲剂 残留率
例1-1 蔗糖（50 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 71%
例1-2 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 76%
例4-1 蔗糖（10 mg/mL） ″ 70%
例4-2 肌醇（50 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 79%
例4-3 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 78%
例4-4 肌醇（10 mg/mL） ″ 70%
例4-5 木糖醇（50 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 79%
例4-6 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 81%
例4-7 木糖醇（10 mg/mL） ″ 64%
例4-8 甘油（50 mg/mL） ″ 37%
例4-9 葡萄糖（50 mg/mL） ″ 56%
例4-10 葡糖酸钙（1 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 70%
例4-11 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 73%
例4-12 葡糖酸钙（0.2 mg/mL） ″ 68%
例4-13 肌酸酐（25 mg/mL） ″ 69%
例4-14 肌酸酐（5 mg/mL） ″ 71%
例4-15 山梨醇（50 mg/mL） ″ 67%
例4-16 葡聚糖70（50 mg/mL） ″ 59%
例4-17 果糖（50 mg/mL） ″ 21%
例4-18 丙二醇（50 mg/mL） ″ 78%
例4-19 聚乙二醇400（50 mg/mL） ″ 67%
例4-20 聚乙二醇600（50 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 67%
例4-21 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 72%
例4-22 聚乙二醇600（10 mg/mL） ″ 67%
例4-23 聚乙二醇4000（50 mg/mL） ″ 61%
例4-24 麦芽糖（50 mg/mL） ″ 58%
例4-25 甘露醇（50 mg/mL） 柠檬酸(50 mM，pH 7.4) 80%
例4-26 ″ PBS(10 mM，pH 7.4) 73%
例4-27 甘露醇（10 mg/mL） ″ 70%
例4-28 乳糖（50 mg/mL） ″ 54%
比较例4-1 蔗糖（50 mg/mL） ″ 60%
比较例4-2 肌醇（50 mg/mL） ″ 56%
比较例4-3 木糖醇（50 mg/mL） ″ 63%
比较例4-4 葡糖酸钙（1 mg/mL） ″ 76%
比较例4-5 葡糖酸钙（0.2 mg/mL） ″ 55%
比较例4-6 肌酸酐（25 mg/mL） ″ 54%
比较例4-7 肌酸酐（5 mg/mL） ″ 61%
比较例4-8 聚乙二醇600（50 mg/mL） ″ 32%
比较例4-9 聚乙二醇600（10 mg/mL） ″ 71%
比较例4-10 甘露醇（50 mg/mL） ″ 64%
例5：针对表面活性剂的残留率的比较研究
在50 mM柠檬酸缓冲剂、10 mM的PBS或10 mM的PB中，以150IU/mL加入基因重组FSH、以0.5 mg/mL加入组氨酸、并以50 mg/mL加入蔗糖后，如下文表5所示地组合缓冲剂以及表面活性剂，制备组合物，与例1同样地研究各组合物中的FSH的残留率。结果在下文表5中示出。也示出作为比较例的、加入蛋氨酸0.5 mg/mL代替组氨酸0.5 mg/mL时的结果。稳定性由2周后的FSH量相对于实验开始时的FSH量表示，在不加入表面活性剂的情况中，在加入管形瓶的阶段产生吸附等，在该时间点FSH量与加入表面活性剂的情况相比减少约80%左右。
[表5]
。
产业上的利用可能性
本发明的水性组合物用作稳定的医药组合物，所述医药组合物避免了在保存以及流通阶段的活性下降。

Claims (8)

1.水性组合物，其包含促卵泡激素以及作为稳定剂的组氨酸和蛋氨酸，其包含蔗糖，其进一步包含Tween80。
2.权利要求1所述的水性组合物，其中组氨酸的浓度为0.05～10.0mg/mL。
3.权利要求1或2所述的水性组合物，其包含作为促卵泡激素的基因重组人促卵泡激素。
4.权利要求1所述的水性组合物，其中蛋氨酸的浓度为0.05～10mg/mL。
5.权利要求1或2所述的水性组合物，其进一步包含磷酸缓冲剂或柠檬酸缓冲剂。
6.权利要求1或2所述的水性组合物，其pH值是6.5～8.0。
7.权利要求1或2所述的水性组合物，其进一步包含作为等渗剂的氯化钠。
8.权利要求1或2所述的水性组合物，其进一步包含作为多元羧酸的EDTA。
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