JP5021752B2 - 選択的ｔｒベータ１アゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、チロイド(thyroid)レセプター(TR)リガンドであり、好ましくはチロイドホルモンレセプターベータに選択的である一般式(I)の新規化合物に関する。さらに本発明は、そのような化合物、その互変異性型、その合成に関わる新規中間体、その薬剤として許容しうる塩を調製する方法、そのような化合物およびそれらを含む医薬組成物を使用する方法に関する。
Figure 0005021752
チロイドホルモン（トリヨードチロニン(Triiodothyronine) T3）は、重要な内分泌シグナルホルモンであり、動物において正常な発生、分化、および代謝バランスの維持に必須である。天然チロイドホルモン、T3は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーに属するチロイドホルモンレセプター(THR)に作用することにより生理学的な効果を示す。チロイドホルモンレセプターの2つの異なるアイソフォーム、THR-αおよびTHR-βが存在する。これらの2つのアイソフォームはさらに、α1; α2およびβ1; β2サブタイプにサブクラス分類される。THR-β1は一般的に肝臓に存在する(85%)一方、THR-α1は主に心臓組織に存在する(Yen P. M., Physiol. Rev; 81 (2001) 1097-1142)。
正常レベルで、T3は、体重、代謝率、体温、気分を維持し、血清コレステロールを制御する。甲状腺機能低下症は、体重増加、低濃度リポタンパク質(LDL)コレステロールの高いレベル、およびうつ病に関わる。甲状腺機能低下症により、体重減少、代謝高進、血清LDLレベルの低下、心不整脈、心臓麻痺、筋力低下、骨粗しょう、および不安感につながる。
天然チロイドホルモンT3は、THRアイソフォーム(THR-αおよびTHR-β)の両方に対する結合において、選択性を全く示さない。そして、T3の投与により、動物モデルおよび人において、血漿コレステロール、低濃度リポタンパク質(LDL)およびトリグリセリドのレベルが低下する。しかし、高コレステロール血症およびその副作用による肥満を治療するために、T3を使用することはできない。しかし、ノックアウト動物の研究ならびに複数の選択的リガンドの結果により、そのような心臓副作用は、THR-α1アイソフォームに原因がある可能性があることが示唆されている。そしてT3の複数の作用は、副作用を最小化または除去することができれば、非チロイド疾患において治療上有用であろう。これらの潜在的に有用な影響は、体重減少、血清LDLレベルの低下、うつ病の改善、および骨形成の刺激を含む(Cheng S., Steroids; 70 (2005); 450-454)。
特異的および選択的チロイドホルモンレセプターリガンド、特にTHR-β1アゴニストの開発により、肥満および脂質異常症のような疾患に対する特異的な治療が可能となる一方、天然チロイドホルモンの心臓血管および他の毒性を回避することが可能となる。そして、チロイドホルモンの有益な効果のみを模倣し、心臓副作用（頻拍および不整脈）が潜在的に存在しない化合物を使用して、肥満および脂質異常症のような複数の状態を治療することが可能であろう。この点において、THRのβ1アイソフォームと選択的に相互作用するTHRアゴニストにより、心臓毒性を回避するための特に魅力的な方法が提供される(J. D. Baxter; Trends Endocrinol. Metab., 15 (2004); 154-157)。
種々の化合物がTHR-βのアゴニストである可能性があるとして開示されてきている。本発明に対して、複数のより関わりのあるものは、WO2007039125, WO 0039077, US20040157844を含み、これらは参照して本明細書に取り込まれる。
US20020035153には、チロ模倣体として以下の一般式の化合物が記載されている。
Figure 0005021752
しかし、これらの化合物はいずれも、商業的に開発されたものではなく、そのような化合物に対する有益な潜在性および医学的必要性を見越したものではなく、よりよい治療および/または安全プロフィールを有するさらなる化合物の開発に対する必要性が依然としてある。ここで、出願人はTHR-βのアゴニストとしての活性を示す新規の化合物を開示する。
WO2007039125 WO 0039077 US20040157844 US20020035153
Yen P. M., Physiol. Rev; 81 (2001) 1097-1142 Cheng S., Steroids; 70 (2005); 450-454 J. D. Baxter; Trends Endocrinol. Metab., 15 (2004); 154-157
本発明は、チロイドレセプター(TR)リガンドであり、好ましくはチロイドホルモンレセプターベータ1に選択的である新規化合物を記載し、それらは肥満および脂質異常症のような複数の状態の治療に有用である。新規化合物は、以下の一般式(I)により規定される。
Figure 0005021752
本発明の化合物は、選択的チロイドホルモンレセプター遺伝子発現の制御による、人または動物身体の治療において有用である。それゆえこの発明の化合物は、肥満および脂質異常症の治療/緩和/制御または予防に適している。
本発明の主目的は、一般式(I)の新規化合物、その互変異性型、その合成に関わる新規中間体、その薬剤として許容しうる塩、その薬剤として許容しうる溶媒和物、およびそれらを含む医薬組成物、または肥満および脂質異常症の治療に適しているそれらの混合物を提供することである。
ある実施態様において、一般式(I)の新規化合物、その互変異性型、その合成に関わる新規中間体、その薬剤として許容しうる塩、その薬剤として許容しうる溶媒和物、およびそれらを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。
別の実施態様において、一般式(I)の化合物、その互変異性型、その薬剤として許容しうる塩、溶媒和物、ならびにその製造において通常使用される、薬剤として許容しうる担体、溶媒、希釈剤、賦形剤および他の媒体を有するそれらの混合物を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の実施態様において、治療上有効量かつ非毒性である量の式(I)の化合物、または薬剤として許容しうるその組成物を、動物に投与することによる、肥満および脂質異常症を治療するために本発明の新規化合物を使用することが提供される。
詳細な記述
従って、本発明は一般式(I)の化合物：
Figure 0005021752
 ［前記式中、R = OR1、NHR1であり、R1はHより選択され、(C1-C6)アルキル、アル(C1-C6)アルキル基より選択され任意に置換される基であり；好ましい実施態様において、アルキル基は(C1-C3)アルキルより選択され、アリール基は任意に置換フェニル基を表し、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、アシル、オキソ、任意に(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、カルボン酸およびその(C1-C3)アルキルエステルから選択されるその誘導体を表し、
ここでR5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールより選択され任意に置換される基から独立に選択され、あるいはR5およびR6基は、それらが結合する窒素原子とともに、任意にN,S,Oから選択される1個以上の原子5から8個の環を形成し；
R2上の置換される基はヒドロキシ、ハロ、(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロアリール基より選択され任意に置換される基であってよく；
好ましい実施態様において、R2を表す種々の基は
- 任意に置換(C1-C6)アルキル、アシル、オキソ、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル、カルボン酸、および(C1-C3)アルキルエステルのようなその誘導体、ならびにアミド、あるいは-CONR5R6 , -SO2NR5R6を表す基
｛前記式中、R5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、フェニルより選択され任意に置換される基から独立に選択され、あるいはR5およびR6基は、それらが結合する窒素原子とともに、任意にN、Oから選択される1個以上の原子5から8個の環を形成する｝
より選択されてよく；
R3およびR4は同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、任意に置換(C1-C6)アルキル基より独立に選択されてよく；
XはO, -CH2-, COより選択され；
「n」は0または1を表し；
R7はH、(C1-C6)アルキル、アリール基より選択され任意に置換される基を表し、
n =0の場合、R7はHを表さないことを条件とする］
に関する。
アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ならびに(C1-C6)アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アシル、アルキルチオ、チオアルキル基より選択され任意に置換される基より選択されてよい。これらの基のいずれかがさらに置換される場合、これらの置換基上の置換基は、上記のものから選択されてよい。
さらに好ましい実施態様では、上記のラジカルを以下から選択され得る：
- 単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル等から選択される1から6個の炭素を含む直鎖または分枝ラジカルを表す；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3から7個の炭素を含むラジカル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む環状ラジカルから選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記定義のアルキルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択され；
- 「ハロアルキル」基は、1個以上のハロゲンで適切に置換された、パーハロアルキル等の上記定義のアルキルラジカルから選択され、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノまたはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基等のパーフルオロ(C1~C6)アルキルから選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「アリール」または「芳香族」基は1、2または3個の環を含む適当な芳香族系から選択され、このような環はペンダント様に共に結合されるか、または融合され、より好ましくはそれらの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」基は、O、NまたはSから選択された１つ以上のヘテロ原子を含む適当な単独または融合、モノ、ビまたはトリサイクリック芳香族複素環ラジカルから選択され、より好ましくはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アシル」基は、1から8個の炭素を含むラジカルから選択され、より好ましくは置換されてもよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択され；
- 単独(-C=O-)または上記アルキル、例えば「アルキルカルボニル」等の他のラジカルと組み合わせて使用する「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイル等の上記アルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカル(-C=O-)を表し；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「カルボン酸」基は-COOHを表し、エステルおよびアミド等のカルボン酸誘導体を含み；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「エステル」基は-COO-基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくはエステル部分は任意に置換されてよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；任意に置換されてよいフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；任意に置換されてよいベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基；任意に置換されてよい、ヘテロアリール基は上記に定義されるヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル；上記定義のヘテロ環基は任意に置換されてよいヘテロシクリロキシカルボニルから選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アミド」基はアミノカルボニルラジカル(H2N-C=O-)を表し、アミノ基は1-または2置換または未置換であり、より好ましくはそれらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド等から選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「アルキルチオ」基は、硫黄原子由来の遊離原子価結合を有する2価硫黄原子と結合した、上記定義のアルキル基を含む直鎖、分枝または環状1価置換基を表し、より好ましくは任意に置換されてよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等、またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等から選択される環状アルキルチオから選択され；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「チオアルキル」基は、式-SR’の基に結合した、上記定義のアルキル基を表し、R’は水素、アルキルまたはアリール基、例えば任意に置換されてもよいチオメチル、メチルチオメチルフェニルチオメチル等を表し；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「スルフェニル」または「スルフェニル誘導体」は2価の基、-SO-またはRxSOを表し、Rxは上記の基から選択される、任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール基であり；
- 単独または他のラジカルと組み合わせて使用する「スルホニル」基または用語「アルキルスルホニル」等を有する「スルホン誘導体」は、2価ラジカル-SO2-またはRXO2-を表し、Xは上記定義の通りである。より好ましくは、これらの基は「アルキルスルホニル」から選択され、上記に定義した基から選択される適当なアルキルラジカルはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のスルホニルラジカルに結合し、上記に定義のアリールラジカルはフェニルスルホニル等のスルホニルラジカルに結合する。
本発明による好ましい化合物は、
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸;
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸;
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
{[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
{カルボキシメチル-[4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルスルファモイルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジブロモ-フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[(3,5-ジクロロ-4-{3-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-ヒドロキシフェノキシ}-フェニル)-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルメトキシ-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
[{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
({3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
{[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
{エトキシカルボニルメチル-[4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジブロモ-フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メトキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
({4-[4-ベンジルオキシ-3-(1-エチルプロポキシ)フェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
{[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソブトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
{[4-(4-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシルメトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
({3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
を含むがそれに限定されない。
本発明の化合物を、以下のセクションに記載される反応および技術を使用して調製してよい。使用される試薬および材料に適する溶媒中で反応を行い、反応は効果的な変換に適している。本発明の化合物の形成を最適化するために、提示される合成工程の性質および順序を変動させてよいことは、当業者により理解される。好ましい収量で本発明の化合物を取得するために必要であってよいが、当業者に周知の範囲にあると考えられる1つ以上の付加工程の必要性を含む、複数の慣用的な変更/修飾は、本発明の範囲内にあると考えられることもまた、理解されるであろう。
スキーム１
R7 = アルキル (Ak), n=0
Figure 0005021752
「PG」が当業者に既知である適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245、その中の参照と共に記載されているもの）を表す、式２のビアリールエーテル、および全ての他の記号は本明細書中のいずれかに規定されるものであり、還元されて式３のアミノ化合物を生じる。ラネーニッケル、Pd/C、SnCl2.2H2Oなどの適切な還元剤を使用して、還元を実行してよい。このアミン３を、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2-NEt)、ピリジン、N,Nジメチルアニリンなどのような適切な塩基中で、DMF、THFなどから選択される溶媒、またはそれらの混合物中において、適切なアルキルハロ酢酸と反応させ、式４の化合物を生じてもよい。さらに式４の化合物を適切なアルキルハロギ酸中で逆流させ、式５の化合物を生じてもよい。式５の化合物の適切な脱保護および加水分解により、式（I）の化合物を生じる。
スキーム２
R7 =アルキル, R2 = COAr, n =0
Figure 0005021752
「PG」が当業者に既知である適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245、その中の参照と共に記載されているもの）を表す、式２のビアリールエーテル、および全ての他の記号は本明細書中のいずれかに規定されるものであり、還元されて式３のアミノ化合物を生じる。ラネーニッケル、Pd/C、SnCl2.2H2Oなどの還元剤を使用して、還元を実行してよい。このアミン３を、iPr2-NEt、ピリジン、N,Nジメチルアニリンなどのような適切な塩基中で、DMF、THFなどのような適切な溶媒、またはそれらの混合物中において、適切なアルキルハロ酢酸と反応させ、式４の化合物を生じてもよい。さらに式４の化合物を適切なアルキルハロギ酸中で逆流させ、式５の化合物を生じてもよい。適切な芳香族酸または適切な芳香族酸クロリド、および適切なアシル化剤と式５の化合物を反応させて、式６の化合物を取得した。当業者に既知の適切な試薬および技術を使用した、式６の化合物の適切な脱保護および加水分解により、式（I）の化合物を生じる。
スキーム３
R7 = アリール, n=0
Figure 0005021752
「PG」が当業者に既知である適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245、その中の参照と共に記載されているもの）を表す、式２のビアリールエーテル、および全ての他の記号は本明細書中のいずれかに規定されるものであり、還元されて式３のアミノ化合物を生じる。ラネーニッケル、Pd/C、SnCl2.2H2Oなどの適切な還元剤を使用して、還元を実行してよい。このアミン３を、iPr2-NEt、ピリジン、N,Nジメチルアニリンなどのような適切な塩基中で、DMF、THFなどのような適切な溶媒、またはそれらの適切な混合物中において、適切なアルキルハロ酢酸と反応させ、式４の化合物を生じてもよい。さらに式４の化合物を、ピリジン、NEt3などのような適切な塩基中、ジクロロメタン、クロロホルムなどのような適切な溶媒中、またはそれらの適切な混合物中において、ClCOOArと反応させて、式５の化合物を生じてもよい。当業者に既知の適切な試薬および技術による、式５の化合物の適切な脱保護および加水分解により、式（I）の化合物を生じる。
スキーム４
R7=H, (‘n’ =1であるとき)
Figure 0005021752
「PG」が当業者に既知である適切な保護基（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245、その中の参照と共に記載されているもの）を表す、式２のビアリールエーテル、および全ての他の記号は本明細書中のいずれかに規定されるものであり、還元されて式３のアミノ化合物を生じる。ラネーニッケル、Pd/C、SnCl2.2H2Oなどの適切な還元剤を使用して、還元を実行してよい。このアミン３を、iPr2-NEt、ピリジン、N,Nジメチルアニリンなどのような適切な塩基中で、DMF、THFなどの適切な溶媒中において、適切なアルキルハロ酢酸と反応させ、式４の化合物を生じてもよい。再び式４の化合物を、iPr2-NEt、ピリジン、N,Nジメチルアニリンなどのような適切な塩基中、DMF、THFなどのような適切な溶媒中、またはそれらの適切な混合物中において、適切なアルキルハロ酢酸と反応させて、式５の化合物を生じてもよい。当業者に既知の適切な試薬および技術による、式５の化合物の適切な脱保護および加水分解により、式（I）の化合物を生じる。
本発明は、以下に与えられる実施例によってより詳細に説明され、この実施例は説明のみのために提供され、それゆえ本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書より明らかであろうが、単一一般式(I)中の化合物の、複数の異なるサブクラスが記載されている。これらの異なるサブクラスを、スキームに記載される一般的な方法のうち１つまたは2つの適切な修飾/改変により、調製することができる。実施例２、実施例２３、実施例２６、および実施例２０はそれぞれ、一般サブクラスのそれぞれの化合物を調製する詳細な方法に記載される。各サブクラスの化合物を調製する実際の方法を記載した後、調製される全ての化合物の特徴化データが、ランダムな順序で提供される。しかし、すべての化合物を、化合物に特異的であってよいように、適切な変化を伴う以前に記載された3つの方法のうちの1つに従うことにより、調製することができる。
実施例中に与えられる1H NMRスペクトルデータ（以下参照）を、300 MHz分光計(Bruker AVANCE-300)または400 MHz分光計(Bruker Avance2)のいずれかを使用して記録し、δスケールで報告した。言及されなければ、NMRに使用した溶媒はCDCl3であり、内部スタンダードとしてテトラメチルシランを使用した。
実施例２
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸の調製
工程１：4-(3- sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミンの調製
濃縮HCl (80.0 mL)中の塩化スズ二水和物の溶液に、EtOH (400 mL)中の3,5-ジクロロ-4-(4'-メトキシ-3-sec-ブチル-フェノキシ)ニトロベンゼンを加えた。反応混合物を約2時間還流させた。結果生じる混合物を20-30℃にし、酢酸エチルで希釈した。混合物をアンモニア溶液とアルカリ化した。結果生じる固体を、セライト(cellite)を通して濾過した。有機相をH2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミンを得た(71.8 g; 98 % 収量)。
工程２：[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミノ]酢酸エチルエステル
4-(3- sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミン(71.8 g, 0.21 mol)に対して、DMF (718 mL)中のエチルブロモアセテート(35.26 g, 0.21 mol)およびジイソプロピルエチルアミン(27.92 g, 0.21 mol)を加え、120℃で18時間撹拌した。反応混合物を氷水中に浸した。生成物を酢酸エチル中にとり、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィにより精製し、[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミノ]酢酸エチルエステルの純生成物を得た(48.0 g, 54 %収量)。
工程３：{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミノ]酢酸エチルエステル(0.9 g, 2.1 mmol)をクロロギ酸エチル(8 mL) と、還流温度で16時間撹拌した。反応混合物から、クロロギ酸エチルを減圧下で蒸発させ、酢酸エチル中に残余物をとり、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステルを得た(0.8 g, 76 %収量)。
工程４：{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
CH2Cl2 (16 mL)中の{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル(0.8 g, 1.6 mmol)の溶液を窒素雰囲気下で-60℃に冷却した。それに対して1M BBr3溶液(4.8 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を20-25℃に5時間かけて温め、その後さらにCH2Cl2 (25 mL)で希釈し、H2Oで急冷した。20-25℃で30分間撹拌し、有機相を分離し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィーにより精製し、{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステルの純生成物を得た(0.77 g, 99 %収量)。
エステル(0.77 g, 1.5 mmol)をMeOH (18 mL)中に溶解させ、それに対してH2O (5.6 mL)中のNaOH ( 0.19g, 4.75 mmol)の溶液を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物からメタノールを蒸発させ、H2Oを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、10 % HClを使用してpH 4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、0.75 gの粗生成物を得た。粗生成物を、勾配溶出95:5から 90:10のカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸を得た(0.125 g, 18 %収量)。
実施例２３
[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸の調製
工程１：[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステルの調製
CH2Cl2 (30 mL)中の[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミノ]酢酸エチルエステルの溶液を、0-5℃に窒素雰囲気下で冷却した。CH2Cl2 (20 mL)中の4-メトキシクロロギ酸フェニル(8.75 g, 0.046 mol)溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を20-25℃に3時間かけて温め、その後さらにCH2Cl2 (25 mL)で希釈し、水で急冷した。20-25℃で30分間撹拌し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィにより精製し、[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステルを得た(6.4 g, 95 %収量)。
工程２：[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
CH2Cl2 (128 mL)中の[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル(6.4 g, 0.01 mol)を、窒素雰囲気下で-60℃に冷却した。それに対して1M BBr3（三臭化ホウ素）溶液(4.8 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を20-25℃に5時間かけて温め、その後さらにCH2Cl2 (30 mL)で希釈し、H2Oで急冷した。20-25℃で30分間撹拌し、有機相を分離し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルに対する(クロロホルム：メタノール)勾配溶出95:5から90:10のカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸を得た(3.3 g, 58 %収量)。
実施例２６
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸の調製
工程１：{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステルの調製
diisopropylethylamine (145.57 g, 1.12 mol) in DMF (480 mL) were stirred at 120 oC for 18 h.
DMF (480 mL)中の[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニルアミノ]酢酸エチルエステル（実施例２、工程２）(48.0 g, 0.11 mol)、ブロモ酢酸エチル(188 g, 1.12 mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(145.57 g, 1.12 mol)を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物を氷水に浸した。生成物を酢酸エチル中にとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィにより精製し、精製{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステルを得た( 27.1 g, 47 %収量)。
工程２：{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸
CH2Cl2 (250 mL)中の{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル(12.5 g, 0.02 mol)を、窒素雰囲気下で-60℃に冷却した。それに対して1M BBr3溶液(122 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を20-25℃に5時間かけて温め、その後さらにCH2Cl2 (250 mL)で希釈し、H2Oで急冷した。20-25℃で30分間撹拌し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルに対する(クロロホルム：メタノール)勾配溶出95:5から 90:10のカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸を得た(6.8 g, 63 %収量)。
実施例２０
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸の調製
工程１：3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミン
T 濃縮HCl (11 mL)中の塩化スズ二水和物(32.38 g, 0.14 mol)の溶液に、EtOH (56.5 mL)中の3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼン(11.3 g, 0.03 mol)を加えた。反応混合物を約2時間還流させた。結果生じる混合物を20-30℃にし、酢酸エチルで希釈した。混合物をアンモニア溶液とアルカリ化した。結果生じる固体を、セライトを通して濾過した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミンを得た(10.2 g; %収量: 99 % )。
工程２：[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミノ]酢酸エチルエステル
50 mLのDMF中、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミン(10.2 g, 0.03 mol)、ブロモ酢酸エチル(5.39 g, 0.03 mol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.1 g, 0.03 mol)を120℃で18時間撹拌した。反応混合物を氷水に浸した。生成物を酢酸エチル中にとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィにより精製し、精製[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミノ]酢酸エチルエステルを得た(10.0 g, 76 %収量)。
工程３：{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニルアミノ]酢酸エチルエステル(10.0 g, 0.02 mol)をクロロギ酸エチル(95 mL)と、還流温度で16時間撹拌した。反応混合物から、クロロギ酸エチルを減圧下で蒸発させ、酢酸エチル中に残余物をとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステルを得た(7.25 g, 61 %収量)。
工程４：({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
イートン試薬(Eaton's reagent)(25 mL)中の{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステルと4-クロロ安息香酸(5.13 g, 0.03 mol)を、60℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水に浸した。生成物を酢酸エチル中にとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィにより精製し、精製({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステルを得た(3.36 g, 36 %収量)。
工程５：({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸の調製
CH2Cl2 (67 mL)中の{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステルの溶液を窒素雰囲気下で-60℃に冷却した。それに対して1M BBr3溶液(11.57 mL)を一滴ずつ添加した。反応混合物を-40から-60℃に0.5から1時間かけて撹拌し、その後さらにCH2Cl2 (50 mL)で希釈し、H2Oで急冷した。20-25℃で30分間撹拌し、有機相を分離し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮した。残余物をシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチル 90:10)に対するカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製物({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステルを得た(2.27 g, 70 %収量)。
エステル(2.27 g, 4.0 mmol)をMeOH (14 mL)中に溶解させ、それに対してH2O (7 mL)中のNaOH (0.48g, 12 mmol)の溶液を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物からメタノールを蒸発させ、H2Oを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、10 % HClを使用してpH 4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで潅水して乾燥し、濾過し濃縮して、精製物({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸を得た(1.7 g, 79 %収量)。
適切な出発物質、ならびに当業者の範囲内で、必要であってよい工程の適切な付加および/または削除を含め、ここで開示される工程の単独または適切な組み合わせにおいて、上記の方法のうち1つ以上の適切な改変を使用して、以下の化合物を同様な方法で調製する。
実施例1
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.22-1.25(9H, m), 3.18(1H, m), 4.22-4.24(2H, m), 4.37(2H, s) 6.39(1H, m), 6.61-6.64(1H, d, J=8.7Hz), 6.85(1H, s), 7.39(2H, s) %収量: 18 %
実施例2
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 0.86(3H, t, J=7.35Hz), 1.21(3H, d, J=6.9Hz), 1.22-1.26(2H, m), 1.55-1.57(3H, m), 2.89-2.94(1H, m), 4.22-4.24(2H, m), 4.38(2H, s), 6.40-6.41(1H, m), 6.64(1H, d, J=9Hz), 6.78(1H, d, J=2.88Hz), 7.38(2H, s) %収量: 18 %
実施例3
{[4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.15(3H, t, J=7.05Hz), 3.82(2H, s), 4.11(4H, m), 6.61(1H, m), 6.70(1H, m), 6.73(1H, m), 7.18-7.25(5H, m), 7.54(2H, s) %収量: 25 %
実施例4
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.15-1.19(7H, m), 1.47-1.71(4H, m), 2.21-2.26(2H, m), 3.72(1H, bs), 4.09-4.16(2H, q, J=6.96Hz & 7.02Hz), 4.34(2H, s), 6.68-6.72(1H, dd, J=2.94Hz & 8.94 Hz), 6.85(1H, d, J=8.94Hz), 7.58(2H, s), 7.66(1H, d, J=2.85Hz) %収量: 86 %
実施例5
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.15(3H, t, J=7Hz), 1.43(4H, m), 1.54(2H, m), 3.14(4H, m), 4.06-4.14(2H, m), 4.34(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.94Hz), 6.72-6.83(2H, m), 7.55(2H, s) %収量: 80 %
実施例6
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 300MHz): 1.07(3H, t, J=7.47Hz), 1.15(3H, t, J=7.02Hz), 2.48-2.52(2H, m), 4.06-4.13(2H, q, J=6.87Hz & 7.02Hz), 4.31(2H, s), 6.32-6.36(1H, dd, J=3.15Hz & 8.79Hz), 6.62(1H, d, J=3Hz), 6.67(1H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, s) %収量: 38 %
実施例7
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.16(3H, t, J=6.9Hz), 1.2-1.3(6H, m), 1.5-1.6(4H, m), 3.78(1H, m), 4.07-4.14(2H, q, J=6.93Hz & 6.99Hz), 4.30(2H, s), 6.69-6.73(1H, dd, J=3.03Hz & 9.06Hz), 6.85(1H, d, J=9Hz), 7.57(3H, s) %収量: 39 %
実施例8
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (CD3OD, 300MHz) : 1.23(3H, t, J=7.67Hz), 2.92(3H, s), 3.29(4H, m), 3.71(4H, m), 4.16-4.23(2H, q, J=6.78Hz & 7.02Hz), 4.35(2H, s), 6.71(1H, m), 6.85(2H, m), 7.52(2H, s) %収量: 59 %
実施例9
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (CD3OD, 300MHz) : 1.25(3H, m), 2.97(6H, s), 4.18-4.20(2H, m), 4.35(2H, s),
6.6(1H, m), 6.8(2H, m), 7.51(2H, s) %収量: 77 %
実施例10
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.16(3H, t, J=7Hz), 1.67-1.69(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.20(2H, m), 3.14(1H, m), 4.07-4.14(2H, q, J=6.7Hz & 6.7Hz), 4.33(2H, s), 6.72-6.75(1H, m), 6.85(1H, d, J=9Hz), 7.57(3H, m) %収量: 72 %
実施例11
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.85(3H, t, J=7.33Hz), 1.15(3H, t, J=7.02Hz), 1.47-1.49(2H, m), 2.48-2.49(2H, m), 4.07-4.09(2H, m), 4.17(2H, s), 6.37-6.40(1H, m), 6.56(1H, d, J=3Hz), 6.68(1H, d, J=8.79Hz), 7.55(2H, s) %収量: 10 %
実施例12
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300 MHz) : 1.14-1.22(9H, m), 2.52(1H, m), 4.07-4.14(2H, m), 4.34(2H, s), 6.69-6.73(1H, dd, J=3Hz & 8.94Hz), 6.84(1H, d, J=9Hz), 7.57(2H, s), 7.60(1H, d, J=3.06Hz) %収量: 74 %
実施例13
{[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 300MHz): 1.15(3H, t, J=6.90Hz), 1.29(9H, s), 4.06-4.13(2H, q, J=6.87Hz & 6.99Hz), 4.28(2H, s), 6.29(1H, d, J=5.99Hz), 6.66(1H, d, J=8.71Hz), 6.73(1H, m), 7.54(2H, s) %収量: 25 %
実施例14
{[3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.14(3H, t, J=7Hz), 4.05-4.12(2H, q, J=6.93Hz & 7.14Hz), 4.22(2H, s), 6.60-6.64(1H, dd, J=3.3Hz & 8.7Hz), 6.70(1H, d, J=2.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.28-7.30(1H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.46-7.48(2H, m), 7.56(2H, s) %収量: 20 %
実施例15
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.11(3H, t, J=6.04Hz), 4.05-4.12(2H, q, J=7.11Hz & 7.11Hz), 4.23(2H, s), 6.72(1H, m), 6.94(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 7.56(2H, s), 7.73-7.78(2H, m) %収量: 81 %
実施例16
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.15(6H, t, J=6.99Hz), 1.26(3H, m), 3.40-3.49(4H, m), 4.21-4.24(2H, q, J=7.14Hz & 7.14Hz), 4.37(2H, s), 6.60(1H, m), 6.95-6.98(2H, m), 7.40(2H, s) %収量: 87 %
実施例17
({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.13(3H, t, J=6.7Hz), 4.03-4.10(2H, q, J=6.96Hz & 7.23Hz), 4.13(2H, s), 6.76(1H, d, J=2.4Hz), 6.89-6.97(2H, m), 7.25(1H, d, J=3.9Hz), 7.38(1H, d, J=4.2Hz), 7.57(2H, s) %収量: 81 %
実施例18
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 300MHz) : 0.74(3H, t, J=7.2Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.13-1.18(3H, m), 1.41-1.49(2H, m), 2.00(6H, s), 2.71-2.95(1H, m), 4.00-4.05(2H, m), 4.18(2H, s), 6.22(1H, d, J=6.3Hz), 6.54(1H, m), 6.64(1H, d, J=8.7Hz), 7.04(2H, s) %収量: 90 %
実施例19
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.28(3H, t, J=7.17Hz), 4.21-4.25(2H, m), 4.39(2H, s), 6.91-6.98(1H, m), 7.13(1H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.37-7.42(4H, m), 7.55-7.57(2H, d, J=7.8Hz) %収量: 91 %
実施例20
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.25-1.33(3H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.36(2H, s), 7.01-7.08(3H, m), 7.38(2H, m), 7.46(2H, d, J=8.43Hz), 7.63(2H, d, J=8.43Hz) %収量: 79 %
実施例21
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.75(3H, t, J=7.2Hz), 1.06(3H, d, J=6.6Hz), 1.13-1.44(2H, m), 1.96(6H, d, J=8.7Hz), 2.84-2.91(1H, m), 4.01(4H, s), 6.15-6.21(3H, m), 6.45-6.62(2H, m) %収量: 75 %
実施例22
({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.25-1.28(3H, m), 4.22-4.25(2H, m), 4.36(2H, s), 6.78(1H, m), 7.00(2H, m), 7.32-7.36(3H, m), 7.49(2H, s) %収量: 15 %
実施例23
[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.75(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.53(2H, m), 2.89-2.96(1H, m), 4.44(2H, s), 6.29-6.32(1H, dd, J=3.3Hz & 8.7Hz ), 6.57(2H, d, J=8.7Hz), 6.65(2H, d, J=3.3Hz), 6.92(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, s) %収量: 58 %
実施例24
({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.25(3H, m), 1.36(9H, s), 4.21-4.24(2H, m), 4.35(2H, s), 6.97-7.02(3H, m), 7.37(2H, s), 7.51(2H, d, J=8.31Hz), 7.66(2H, d, J=8.28Hz) %収量: 64 %
実施例25
({3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 300MHz): 1.14(3H, t, J=7.02Hz), 4.06-4.13(2H, q, J=6.87Hz & 6.99Hz), 4.32(2H, s), 6.75(1H, m), 6.94-7.02(2H, m), 7.53(3H, m), 7.61(2H, d, J=7.17Hz), 7.69(1H, d, J=7.59Hz) %収量: 43 %
実施例26
{[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.76(3H, t, J=7.23Hz), 1.07(3H, d, J=6.9Hz), 1.45-1.52(2H, m), 2.90-2.92(1H, m), 3.98(4H, bs), 6.22(1H, m), 6.45(2H, s), 6.62-6.65(2H, m) %収量: 63 %
実施例27
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.10-1.21(4H, m), 1.46(4H, d, J=7.5Hz), 2.21(2H, d), 3.70(1H, m), 4.11(4H, s), 6.62(2H, d, J=4Hz), 6.81(1H, d, J=9Hz), 7.60(1H, d, J=2.7Hz), 8.43(1H, d, J=8.8Hz) %収量: 43 %
実施例28
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 4.12(4H, s), 6.66-6.70(3H, m), 6.90(2H, s), 7.57(2H, d, J=8.55Hz), 7.68(2H, d, J=8.58Hz) %収量: 81 %
実施例29
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.43(4H, bs), 1.54(2H, bs), 3.15(4H, m), 3.97(4H, s), 6.40(1H, m), 6.47(2H, s), 6.67(1H, m), 6.78(1H, d, J=8.82Hz) %収量: 32 %
実施例30
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.22-1.28(6H, m), 1.42-1.45(2H, m), 2.07(2H, m), 3.49(1H, s), 3.98(4H, s), 6.48(2H, m), 6.91(3H, m) %収量: 26 %
実施例31
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.10(6H, d, J=8.8Hz), 3.08-3.17(1H, m), 4.14(4H, s), 6.19-6.23(1H, dd, J=3Hz & 8.7Hz), 6.62-6.67(4H, m) %収量: 41 %
実施例32
[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.22-1.28(6H, m), 3.14-3.19(1H, m), 4.46(2H, s), 6.35-6.38(1H, m), 6.59-6.62(1H, m), 6.76-6.79(2H, m), 6.87(1H, m), 6.98(2H, d, J=8.7Hz), 7.49(2H, s) %収量: 16 %
実施例33
(カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.25(2H, m), 1.62(4H, m), 3.01(4H, m), 4.23(4H, s), 6.60(2H, s), 6.83(1H, m), 7.00(1H, m), 7.05(1H, m) %収量: 10 %
実施例34
{[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 1.29(9H, s), 4.14 (4H, s), 6.20-6.24(1H, dd, J=2.87Hz & 8.65Hz), 6.63 (1H, d, J=8.73Hz), 6.67(2H, s), 6.73(1H, d, J=2.87Hz) %収量: 12 %
実施例35
[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) : 1.38(9H, s), 4.45(2H, s), 6.30-6.32(1H, m), 6.49-6.52(1H, m), 6.71-6.77(2H, m), 6.95-6.99(3H, m), 7.60(2H, s) %収量: 98 %
実施例36
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 2.81(6H, s), 4.00(4H, s), 6.42(1H, d, J=3Hz), 6.48(2H, s), 6.64-6.68(1H, dd, J=3Hz & 8.7Hz), 6.79(1H, d, J=9Hz) %収量: 82 %
実施例37
{カルボキシメチル-[4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 0.93(6H, d, J=6.8Hz), 1.90(6H, s), 3.09-3.14(1H, m), 4.02(4H, s), 6.12-6.15(1H, dd, J=2.8 & 8.4Hz), 6.24(2H, s), 6.58-6.63(2H, m) %収量: 50 %
実施例38
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 2.71(6H, s), 4.45(2H, s), 6.76(2H, d, J=8Hz), 6.94(3H, d, J=7.2Hz), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.51(2H, s) %収量: 71 %
実施例39
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 2.87(6H, bs), 4.5(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.73(3H, d, J=8.4Hz), 6.82(1H, d, J=9.2Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.8(2H, s) %収量: 56 %
実施例40
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400 MHz) : 1.41-1.52(6H, m), 3.16-3.19(4H, m), 4.45(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.8Hz), 6.72-6.76(3H, m), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.84(2H, s) %収量: 23 %
実施例41
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CDCl3, 400 MHz) : 1.44(2H, m), 1.59(4H, m), 3.02(4H, m), 4.46(2H, s), 6.77(2H, m), 6.92-7.00(4H, m), 7.05(1H, m), 7.51(2H, s) %収量: 77 %
実施例42
[4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 1.09(6H, d, J=6.8Hz), 2.03(6H, s), 3.09-3.16(1H, m), 4.26(2H, bs), 6.15-6.18 (1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.62(1H, d, J=8.8Hz), 6.66(1H, d, J=3.2Hz), 6.71(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, s) %収量: 14 %
実施例43
[{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.33(9H, s), 4.39(2H, s), 6.69-6.72(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.47-7.50(4H, m), 7.65(2H, d, J=6.4Hz) %収量: 66 %
実施例44
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 4.51(2H, s), 6.79(2H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.04(4H, m), 7.07(1H, d, J=2.8Hz), 7.43(2H, d, J=7.6Hz), 7.49 (2H, s), 7.61(2H, d, J=8Hz) %収量: 68 %
実施例45
[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルスルファモイルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 0.93(6H, d, J=6.8Hz), 3.20-3.25(1H, m), 4.24(2H, d, J=6.4Hz), 6.53(2H, m), 6.65(1H, m), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(2H, m), 6.90-6.98(2H, m) %収量: 42 %
実施例46
{カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 1.06(3H, t, J=7.4Hz), 2.43-2.48(2H, m), 4.10(4H, s), 6.28-6.31(1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz), 6.57(1H, d, J=3.2Hz), 6.63-6.66(3H, m) %収量: 55%
実施例47
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 4.36(2H, bs), 6.71(2H, d, J=6.8Hz), 6.89(4H, m), 6.99-7.04(1H, m), 7.15(1H, m), 7.47-7.51(4H, m), 7.58(1H, m) %収量: 68%
実施例48
[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 1.07(3H, t, J=7.4Hz), 2.44-2.48(2H, m), 4.44(2H, s), 6.33-6.36(1H, dd, J=2.8Hz & 8.4Hz), 6.64-6.68(2H, m), 6.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(2H, s) %収量: 16%
実施例49
[3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz): 4.24(2H, s), 6.61-6.64(1H, m), 6.71-6.82(4H, m), 6.96(2H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=7.2Hz), 7.35(2H, d, J=7.2Hz), 7.48(2H, d, J=7.2Hz), 7.64(2H, s) %収量: 35%
実施例50
[4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CD3OD, 400MHz) : 3.86(2H, s), 4.5(2H, s), 6.46-6.49(2H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.69(1H, d, J=8.4Hz), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(2H, d, J=7.6Hz), 7.15-7.17(5H, m), 7.57 (2H, s) %収量: 18%
実施例51
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CD3OD, 400MHz) : 1.47-1.59(2H, m), 1.79-1.86(2H, m), 1.95-1.97(2H, m), 3.63-3.69(1H, m), 4.45(2H, s), 6.77(2H, d, J=8.8Hz), 6.92-6.96(3H, m), 7.01(1H, d, J=3.2Hz), 7.04(1H, d, J=3.2Hz), 7.68(2H, s) %収量: 39%
実施例52
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CD3OD, 400MHz) : 0.95-0.99(2H, m), 1.06(1H, m), 1.29-1.34(2H, m), 1.37-1.42(2H, m), 2.00(2H, m), 2.14(1H, m), 3.01-3.02(1H, m), 4.41(2H, s), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.94-6.98(3H, m), 7.07(2H, d, J=6.8Hz), 7.69(2H, s) %収量: 16%
実施例53
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジブロモ-フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 0.85-0.93(3H, m), 1.22-1.28(3H, m), 1.35-1.45(2H, m), 1.89(1H, m), 2.06(1H, m), 2.92-2.93(1H, m), 4.23(2H, s), 6.53(1H, s), 6.62(1H, d, J=5.6Hz), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.83-6.93(3H, m), 6.99(2H, d, J=2.4Hz),%収量: 14%
実施例54
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CD3OD, 400MHz) : 4.34(2H, s), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.79-6.85(3H, m), 6.98(3H, d, J=8.8Hz), 7.11-7.14(1H, dd, J=3.2Hz & 9.2Hz), 7.56-7.58(2H, m), 7.65(2H, s) %収量: 34%
実施例55
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 4.35(2H, s), 6.53(1H, m), 6.71-6.76(3H, m), 6.89-6.94(4H, m), 7.30-7.34(2H, m), 7.74-7.77(3H, m) %収量: 48%
実施例56
[(3,5-ジクロロ-4-{3-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-ヒドロキシフェノキシ}-フェニル)-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (CD3OD, 400MHz) : 4.4(2H, s), 6.01(1H, s), 6.55-6.58(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, m) , 6.96(2H, d, J=8Hz), 7.25-7.31(4H, m), 7.61(2H, s) %収量: 90%
実施例57
[{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.52(4H, bs), 1.64(4H, bs), 3.27(4H, bs), 4.46(2H, s), 6.76(2H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.02(5H, m), 7.51(2H, s) %収量: 95%
実施例58
({3,5-ジクロロ-4-[3-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 0.82(6H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, t, J=7Hz), 1.55-1.6(4H, m), 4.06 (1H, t, J=5Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 4.29(2H, s) , 6.04-6.07(1H, dd, J=2Hz & 8.8Hz), 6.47(1H, m), 6.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(2H, s) %収量: 89%
実施例59
[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 0.7(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, d, J=7.2Hz), 1.38-1.51(2H, m), 2.07(6H, s), 2.86-3.0(1H, m), 4.27(2H, s), 6.20-6.22(1H, dd, J=2.4Hz & 8.4Hz), 6.57(1H, d, J=2.8Hz), 6.63(1H, d, J=8.8Hz), 6.71(2H, d, J=7.6Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.20(2H, m) %収量: 24%
実施例60
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz) : 0.94-1.16(6H, m), 1.54(4H, d, J=8.8Hz), 2.89(1H, m), 4.48(2H, s), 6.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.92-6.98(4H, m), 7.19(1H, d, J=7.2Hz), 7.72(2H, s) %収量: 99%
実施例61
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 3.04(4H, bs), 3.55(4H, bs), 4.44(2H, s), 6.73(2H, d, J=8.4Hz), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.01-7.08(3H, m), 7.72(2H, s) %収量: 10%
実施例62
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.36(3H, m), 2.40(3H, s), 4.19(2H, m), 4.29(2H, s), 6.99-7.09(3H, m), 7.28 -7.35(4H, m), 7.44-7.51(2H, m) %収量: 83%
実施例63
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 1.71(4H, t, J=6.4Hz), 3.22(4H, t, J=6.0Hz), 4.46(2H, s), 6.73(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.07(3H, m), 7.72(2H, s) %収量: 52%
実施例64
{[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.04(6H, d, J=6.8Hz), 1.25(3H, t, J=6.6Hz), 2.08-2.17(1H, m), 3.79(2H, d, J=6.8Hz), 4.19-4.25(2H, q, J=6.8Hz & 6.8Hz), 4.36(2H, s), 6.09-6.12(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.61(1H, d, J=2.8Hz), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 7.38(2H, s) %収量: 80%
実施例65
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルメトキシ-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.05(3H, m), 1.26-1.32(6H, m), 1.6-1.86(5H, m), 3.81(2H, d, J=6Hz), 4.21- 4.26(2H, q, J=6.8Hz & 7.2Hz), 4.38(2H, s), 6.09-6.12(1H, dd, J=2.4Hz & 8.8Hz), 6.6(1H, d, J=2.4Hz), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, s) %収量: 53 %
実施例66
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 2.32(3H, s), 4.21(2H, bs), 6.53(2H, m ), 6.62(2H, m), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, m), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.36-7.46(4H, m) %収量: 32 %
実施例67
[{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 4.43(2H, s), 6.73(3H, d, J=8.8Hz), 6.90-6.95(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, s) %収量: 42 %
実施例68
({3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 1.14(3H, t, J=6.8Hz), 4.05-4.11(2H, q, J=6.8Hz & 6.8Hz), 4.22(2H, s), 6.71(1H, d, J=2.4Hz), 6.92-6.96(2H, m), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.68-7.71(4H, m) %収量: 98 %
実施例69
({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 1.14(3H, t, J=7Hz), 2.36(3H, s), 4.06-4.12(2H, q, J=6.8Hz & 6.8Hz), 4.32(2H, s), 6.68(1H, d, J=2.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.55-7.59(4H, m) %収量: 95 %
実施例70
[{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 2.34(3H, s), 4.22(2H, s), 6.53(1H, s), 6.60-6.65(2H, m), 6.71-6.76 (1H, m), 6.82-6.85(1H, m), 6.89-6.96(3H, m), 7.31(2H, d, J=4.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 7.83(1H, s) %収量: 55 %
実施例71
{[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.19(6H, d, J=6.4Hz), 1.29-1.35(6H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.76(3H, s), 4.19-4.28(4H, m), 4.31(2H, s), 6.43-6.46(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.69(1H, d, J=8.8Hz), 6.87(1H, d, J=2.8Hz), 7.38(2H, s)
実施例72
{[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300 MHz): 1.24(6H, d, J=6.9 Hz), 1.31(6H, t, J=7.2Hz), 3.35-3.40(1H, m), 4.21-4.24(4H, m), 4.31(2H, s), 5.01(2H, s), 6.41-6.45(1H, dd, J=2.9Hz & 8.7Hz), 6.77(1H, d, J=8.9Hz), 6.90(1H, d, J=2.4Hz), 7.34-7.44(7H, m)
実施例73
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 0.83(3H, t, J=7.35Hz), 1.16(3H, d, J=6.93Hz), 1.23-1.26(2H, m), 1.28-1.33(4H, m), 1.33-1.53(2H, m), 3.03-3.10(1H, m), 3.77(3H, s), 4.18-4.27(4H, m), 4.31(2H, s), 6.45-6.49(1H, dd, J=3.0Hz & 8.79Hz), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.8(1H, d, J=2.91Hz), 7.47(2H, s)
実施例74
{[4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.25-1.38(6H, m), 3.7(3H, s), 3.93(2H, s), 4.12-4.30(6H, m), 6.54-6.57(1H, dd, J=3.09Hz & 8.7Hz), 6.69-6.75(2H, m), 7.17-7.36(5H, m), 7.45(2H, s)
実施例75
({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.13-1.19(2H, m), 1.26-1.31(7H, m), 1.50(2H, m), 1.54(3H, m), 1.82-1.88(1H, m), 2.30(2H, s), 3.93(3H, s), 4.18-4.27(4H, q, J=7.02Hz & 7.14Hz), 4.30(2H, s), 6.93(1H, d, J=8.88Hz), 7.02(1H, m), 7.37(2H, s), 7.61(1H, d, J=2.6Hz)
実施例76
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.26(3H, m), 1.28-1.33(3H, m) 2.56-2.64(2H, q, J=7.44Hz & 7.47Hz), 3.78(3H, s), 4.22-4.29(4H, m), 4.31(2H, s) 6.50-6.54(1H, dd, J=3.03Hz & 8.79Hz), 6.71(1H, d, J=8.8Hz), 6.77(1H, d, J=3Hz), 7.39(2H,s)
実施例77
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.24-1.33(6H, m), 2.84(3H, s), 3.08(3H, s), 3.79(3H, s), 4.19-4.29(4H, m), 4.31(2H, s), 6.70 (1H, d, J=2.7Hz), 6.81-6.90(2H, m), 7.38(2H, s)
実施例78
{[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.23-1.34(6H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.41(2H, bs), 3.95(3H, s), 4.20-4.27(4H, q, J=6.93Hz & 7.08Hz), 4.30(2H, s), 4.47-4.55(1H, m), 6.94(1H, d, J=8.9Hz), 7.03(1H, m), 7.37(2H, s), 7.60(1H, s)
実施例79
{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.85(3H, t, J=7.32Hz), 1.13-1.22(6H, m), 1.44-1.52(2H, m), 2.44-2.48(2H, m), 3.71(3H, s), 4.07-4.19(4H, m), 4.43(2H, s), 6.48-6.52(1H, dd, J=3.09Hz & 8.85Hz), 6.68(1H, d, J=3Hz), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 7.56(2H, s)
実施例80
{[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.22 -1.34(12H, m), 3.95(3H, s), 4.20-4.27(5H, m), 4.31(2H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.38(2H, m), 7.62(1H, m), 7.78(1H, d, J=6.9Hz)
実施例81
{[3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.23-1.33(6H, m), 3.76(3H, s), 4.20-4.28(4H, m), 4.30(2H, s), 6.80(1H, d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=2.7Hz), 6.91(1H, m), 7.26(1H, m), 7.29-7.41(4H, m), 7.50(2H, d, J=7Hz)
実施例82
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸 アシデチル エステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz) : 1.23-1.30(6H, m), 3.69(3H, s), 4.20-4.28(4H, m), 4.30(2H, s), 6.85(1H, d, J=3Hz), 6.90-7.0(2H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.38(2H, s), 7.81-7.86(2H, m)
実施例83
{[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (DMSO-D6, 300MHz) : 0.91(3H, t, J=6.9Hz), 1.07(3H, t, J=7.0Hz), 1.12-1.22(6H, m), 3.01-3.03(4H, m), 3.72(3H, s), 4.02-4.18(4H, m), 4.43(2H, s), 6.51(1H, d, J=3Hz), 6.84-6.88(1H, dd, J=3Hz & 9Hz), 7.04(1H, d, J=9Hz), 7.58(2H, s)
実施例84
({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.23-1.321(6H, m), 3.77(3H, s), 4.22-4.28(4H, m), 4.30(2H, s), 6.84(2H, s), 6.92-6.97(3H, m), 7.38(2H, s)
実施例85
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 0.83(6H, t, J=6.2Hz), 1.03-1.32(6H, m), 1.49-1.60(2H, m), 2.10(6H, s), 3.11-3.18(1H, m), 4.20-4.27(4H, m), 4.31(2H, s), 4.99(2H, s), 6.37(1H, d, J=6 Hz), 6.74(2H, d, J=8.7Hz), 7.02(2H, s), 7.31-7.43(5H, m)
実施例86
{[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.26-1.29(6H, m), 4.04(3H, s), 4.19-4.28(4H, m), 4.32(2H, s) 7.01(1H, d, J=9Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.32-7.39(4H, m), 7.62-7.70(3H, m)
実施例87
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.28-1.32(6H, m), 3.68(3H, s), 4.18-4.30(4H, m), 4.31(2H, s), 6.82-6.86(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.01(1H, m), 7.38-7.42(4H, m), 7.72-7.75(2H, m)
実施例88
({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.26-1.31(6H, m), 3.58(3H, s), 4.19-4.29(4H, m), 4.32(2H, s), 6.86(1H, d, J=9Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.30-7.40(3H, m), 7.51(2H, s)
実施例89
[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 0.83(3H, t, J=7.5Hz), 1.16(3H, d, J=7.2Hz), 1.23-1.34(3H, m), 1.48-1.62(2H, m) , 3.02-3.09(1H, m), 3.76(3H, s), 3.79(3H, s), 4.27-4.29(2H, m), 4.39(2H, bs), 6.44-6.48(1H, dd, J=3Hz & 8.7Hz), 6.70(1H, d, J=8.7Hz), 6.82(1H, d, J=3Hz), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.05(2H, d, J=8.7Hz), 7.49(2H, s)
実施例90
({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.28-1.32(6H, m), 1.35(9H, s), 3.7(3H, s), 4.15-4.28(4H, m), 4.29(2H, s), 6.82(1H, m), 6.91-6.94(2H, m), 7.37(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.75-7.78(2H, m)
実施例91
{[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 1.24-1.28(6H, m), 1.5-1.6(2H, m), 3.04-3.05(1H, m), 3.76(3H, s), 4.10(4H, s), 4.22-4.28(4H, m), 6.44-6.47(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.59(2H, s), 6.69(1H, d, J=9.2Hz), 6.78(1H, d, J=3.2Hz)
実施例92
({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3 , 300MHz) : 1.24-1.29(6H, m), 3.68(3H, s), 4.09(4H, s), 4.14-4.31(4H, m), 6.57(2H, m), 6.84-6.94(3H, m), 7.40(2H, d, J=8.43Hz), 7.75(2H, d, J=8.43Hz)
実施例93
[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 300MHz): 1.19(6H, d, J=6.84Hz), 1.28-1.34(3H, m), 3.25-3.30(1H, m), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.26-4.29(2H, m), 4.40(2H, bs), 6.41-6.45(1H, dd, J=3.03Hz & 8.79Hz), 6.69(1H, d, J=8.88Hz), 6.86-6.89(3H, m), 7.05(2H, d, J=8.79Hz), 7.50(2H, s)
実施例94
[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.26-1.29(3H, m), 1.35(9H, s), 3.78(3H, s), 3.79(3H, s), 4.29(2H, m), 4.39(2H, bs), 6.40-6.44(1H, dd, J=3Hz & 8.79Hz), 6.7(1H, d, J=8.85Hz), 6.88(2H, d, J=8.67Hz), 6.99-7.06(3H, m), 7.50(2H, s)
実施例95
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.14(3H, t, J=11.2Hz), 2.83(6H, s), 3.79(3H, s), 3.89(3H, s), 4.29(2H, m), 4.40(2H, bs), 6.59-6.86(2H, m), 6.95(2H, d, J=9.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.41(1H, s), 7.51(2H, s)
実施例96
[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 300MHz) : 1.29-1.34(3H, m), 2.84(3H, s), 3.08(3H, s), 3.8(6H, s), 4.20-4.29(2H, m), 4.40 (2H, s), 6.71(1H, d, J=2.64Hz), 6.82-6.89(4H, m), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.69(2H, s)
実施例97
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.30-1.34(6H, m), 1.50-1.52(3H, m), 3.17-3.2(4H, m), 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.28-4.29(2H, m), 4.40(2H, bs), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 6.99-7.05(3H, m), 7.40(1H, d, J=3.2Hz), 7.51(2H, s)
実施例98
[4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 1.27-1.32(3H, m), 2.12(6H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.76(6H, s), 4.24-4.27(2H, m), 4.38(2H, s), 6.32-6.35(1H, dd, J=3Hz & 8.7Hz), 6.65(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=2.8Hz), 6.84-6.86(2H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.14(2H, s)
実施例99
[{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.24-1.33(12H, m), 3.70(3H, s), 3.79(3H, s), 4.27(2H, s), 4.37 (2H, s), 6.83-6.94(5H, m), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(2H, s), 7.76(2H, d, J=8.4Hz)
実施例100
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.66(3H, s), 3.85(3H, s), 4.27(2H, m), 4.38(2H, s), 6.86-6.9(4H, m), 6.98-7.04(3H, m), 7.38(2H, d, J=2.4Hz), 7.5(2H, s), 7.72(2H,d, J=6.8Hz)
実施例101
[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.05(6H, d, J=6.8Hz), 1.32(3H, t, J=6.8Hz), 3.4-3.45(1H, m), 3.79(3H, s), 3.95(3H, s), 4.28(2H, bs), 4.41(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(3H, d, J=8.8Hz), 7.41(1H, d, J=2.8Hz), 7.52(2H,s)
実施例102
{[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.16(3H, t, J=7.6 Hz), 1.26-1.32(6H, m), 2.58-2.60(2H, m), 3.77(3H, s), 4.11(4H, s), 4.23-4.28(4H, q, J=6.8Hz & 7.2Hz), 6.52-6.53(1H, m), 6.60(2H, s), 6.6(1H, d, J=8.8Hz), 6.74(1h, d, J=3.4Hz)
実施例103
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz) : 1.24-1.32(3H, m), 3.68(3H, s), 3.79(3H, s), 4.27(2H, bs), 4.37-4.45(2H, m), 6.86-6.88(3H, m), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.04(3H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.50-7.53(3H, m), 7.64-7.66(1H, m), 7.77(1H, s)
実施例104
[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.17(3H, t, J=7.4Hz), 1.3(2H, t, J=7.2Hz), 2.57-2.63(2H, q, J=7.6Hz & 7.6 Hz), 3.78(6H, s), 4.28(2H, m), 4.39(2H, s), 6.50-6.53(1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz), 6.7(1H, d, J=8.8Hz), 6.77(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(2H, s)
実施例105
[3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.24-1.32(3H, t, J=7.0Hz), 3.76(3H, s), 3.79(3H, s), 4.27-4.38(2H, m), 4.45(2H, bs), 6.76-6.79(1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz), 6.86-6.89(4H, m), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.33(1H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.49-7.51(4H, m)
実施例106
[4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.24-1.33(3H, m), 3.75(3H, s), 3.79(3H, s), 3.93(2H, s), 4.28-4.39(2H, m), 4.42(2H, s), 6.54-6.57(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.69-6.74(2H, m), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.13-7.18(3H, m), 7.22-7.25(2H, m), 7.47(2H, s)
実施例107
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.51-1.56(2H, m), 1.69-1.75(2H, m), 1.98-2.03(2H, m), 3.74(1H, m), 3.79(3H, s), 3.96(3H, s), 4.29(2H, m), 4.41(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.04(3H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H, d, J=2.8Hz), 7.52(2H, s)
実施例108
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 0.98-1.01(2H, m), 1.10-1.19(2H, m), 1.26-1.27(2H, m), 1.30-1.34(4H, m), 1.37-1.40(3H, m), 3.09-3.11(1H, m), 3.79(3H, s), 3.94(3H, s), 4.29(2H, m), 4.41(2H, bs), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.03-7.06(3H, m), 7.41(1H, s), 7.52(2H, s)
実施例109
[{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジブロモ-フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 0.98-1.00(2H, m), 1.10-1.19(2H, m), 1.30-1.39(5H, m), 2.03-2.04(2H, m), 2.17-2.20(2H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.79(3H, s), 3.94(3H, s), 4.29(2H, m), 4.48(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 6.96-6.99(1H, m), 7.05(3H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, d, J=2.8Hz), 7.72(2H, s)
実施例110
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メトキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (CDCl3, 400MHz) : 1.28-1.32(3H, m), 3.70(3H, s), 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 4.26(2H, s), 4.37-4.45(2H, m), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 6.85-6.94(6H, m), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(2H, s), 7.78-7.81(2H, m)
実施例111
[{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 3.68(3H, s), 3.79(3H, s), 4.27(2H, bs), 4.45(2H, bs), 6.86-6.92(2H, m), 7.02-7.11(3H, m), 7.49(2H, s), 7.81-7.84(2H, m)
実施例112
[{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.61(4H, m), 1.71(4H, bs), 3.31-3.34(4H, m), 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.29(2H, m), 4.47(2H, s), 6.86-6.92(3H, m), 6.97-6.99(1H, m), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H, d, J=3.2Hz), 7.51(2H, s)
実施例113
({4-[4-ベンジルオキシ-3-(1-エチルプロポキシ)フェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 0.95(6H, t, J=7.2Hz), 1.3 (6H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.74 (4H, m), 4.09-4.13(1H, m), 4.19-4.28(4H, m), 4.3(2H, s), 5.04(2H, s), 6.15-6.18(1H, dd, J=2.4Hz & 8.8Hz), 6.57(1H, d, J=2Hz), 6.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.43(7H, m)
実施例114
[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz) : 0.82(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(3H, d, J=6.8Hz), 1.30(3H, t, J=6.8Hz), 1.45-1.60(2H, m), 2.12(6H, s), 3.01-3.06(1H, m), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.24-4.27(2H, m), 4.38-4.48(2H, m), 6.35-6.38(1H, dd, J=2.8Hz & 8.8Hz), 6.66(1H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, d, J=2.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(2H, s)
実施例115
[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.11-1.27(8H, m), 1.29-1.34(3H, m), 1.68-1.72(2H, m), 3.11-3.13(1H, m), 3.79(3H, s), 3.94(3H, s), 4.25-4.28(2H, m), 4.41(2H, bs), 4.83(1H, d, J=7.6Hz), 6.87(2H, d, J=8.0Hz), 6.94-6.97(1H, m), 7.05(3H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.41(1H, m), 7.52(2H, s)
実施例116
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 3.23(4H, t, J=4.8Hz), 3.71(4H, t, J=4.8Hz), 3.79(3H, s), 3.89(3H, s), 4.41(2H, m), 4.46(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(1H, d, J=4.8Hz), 6.95 -7.03(3H, m), 7.4(1H, d, J=2.8Hz), 7.52(2H, s)
実施例117
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR : (DMSO-D6, 400MHz) : 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.81-1.84(4H, m), 3.36-3.39(4H, m), 3.79(3H, s), 3.90(3H, s), 4.29(2H, m), 4.40-4.47(2H, bs), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(3H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H, d, J=2.8Hz), 7.51(2H, s)
実施例118
{[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソブトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz): 1.05(6H, d, J=6.8Hz), 1.26-1.32(6H, m), 2.12-2.19(1H, m), 3.77(2H, d, J=6.4Hz), 4.19-4.28(4H, m), 4.31(2H, s), 5.05(2H, s), 6.08-6.11(1H, dd, J=2.4Hz & 8.4Hz), 6.64(1H, d, J=2.8Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.30(1H, m), 7.33-7.38(4H, m), 7.42-7.44(2H, m)
実施例119
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz) : 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.37(3H, s), 3.68(3H, s), 3.78(3H, s), 4.27(2H, s), 4.37-4.45(2H, bs), 6.84-6.87(3H, m), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(3H, d, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=7.6Hz), 7.35(1H, d, J=7.2Hz), 7.49(2H, s), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 7.64(1H, s)
実施例120
[{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz): 4.43(2H, s), 6.73(3H, d, J=8.8Hz), 6.90-6.95(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, s)
実施例121
[{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz) : 1.3(3H, t, J=7.2Hz), 2.36(3H, s), 3.68(3H, s), 4.27(2H, s), 4.37-4.45(2H, bs), 6.83-6.99(5H, m), 7.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(2H, s), 7.71(2H, d, J=8.0Hz)
活性データ
インビトロTR-αおよびTR-β活性を、院内プロトコルにより測定し、代表的化合物の結果を以下の表１および２に、上記開示された化合物の新規クラスの効果を証明するものとして提供する。
Figure 0005021752
Figure 0005021752
Figure 0005021752
 誘導倍数w.r.t T3(100 nm)
上記のデータは、本発明の複数の新規化合物が、TR-βに対して選択的であり、それゆえ潜在的な治療上有益な特性を有することを示している。
インビボ研究
T3および本発明で開示される選択化合物の、コレステロール投与ラット（７日間処理）におけるコレステロール軽減および心拍数の変化に対する用量反応効果を、PNAS, August 19, 2003,vol. 100 (17) 10067-10072に記載された一般的なプロトコルに従って測定した。多くの化合物が、コレステロールを軽減し、心拍数にほとんど影響を有さないことが発見された。それゆえ、これらの化合物は、治療の必要がある人または他の哺乳類の治療のための選択的TR-βアゴニストとしてさらに開発される潜在性を有している。
本発明の新規化合物を、周知の技術および方法および濃度により適切な賦形剤と組み合わせることにより、治療上許容しうる適切な組成物中に配合してよい。
式（I）の化合物またはそれらを含む薬剤組成物は、人および他の温血動物に適するチロイドホルモンレセプターリガンドとして有用であり、脂質異常症、肥満などに関連する種々の疾患状態の治療のための経口、局所、または非経口のいずれかにより投与されてよい。
薬剤組成物は、慣用的な技術を使用することにより提供される。好ましくは、組成物は有効量の活性成分、すなわち本発明による式（I）の化合物を含む単位投与形態である。
薬剤組成物、およびその単位投与形態中の本発明による活性成分、すなわち本発明による式（I）の化合物の量を、特定の適用方法、特定の化合物の潜在性、および所望の濃度にもとづいて変動または調節してよい。一般的に、活性成分の量は、組成物の0.5重量%から90重量%の間の範囲であろう。

Claims (8)

  1. 互変体および薬剤として許容しうる塩を含む、式（I）
    Figure 0005021752
    ［前記式中、R = OR 1 であり、ここでさらにR1は、H、ならびに(C1-C6)アルキルおよびアル(C1-C6)アルキル基より選択され任意に置換される基より選択され；
    R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、あるいは(C1-C6)アルキル、アシル、オキソ、(C3-C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、カルボン酸ならびに(C1-C3)アルキルエステルおよびアミドより選択されるその誘導体、スルフェニル誘導体、ならびにスルホニル誘導体より選択され任意に置換される基、あるいは-CONR5R6または-SO2NR5R6を表す基を表し、
    ここでR5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、H、ならびに(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびアリールより選択され任意に置換される基から独立に選択され、あるいは基R5およびR6は、それらが結合する窒素原子とともに、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含んでよい5員から8員の環を形成し；
    R3およびR4は同一であっても異なっていてもよく、H、ハロゲン、および任意に置換される(C1-C6)アルキル基より独立に選択され；
    XはOであり；
    「n」は整数0または1を表し；
    R7はH、あるいは(C1-C6)アルキルおよびアリール基より選択され任意に置換される基を表し；
    n =0の場合、R7はHを表さないことを条件とする］
    の化合物。
  2. R1がH、ならびに(C1-C3)アルキルおよびフェニル(C1-C3)アルキル基より選択され任意に置換される基より選択され；
    R2はアシル、オキソ基、あるいは(C1-C6)アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンジル、カルボン酸ならびに(C1-C3)アルキルエステルおよびアミドより選択されるその誘導体より選択され任意に置換される基、あるいは-CONR5R6または-SO2NR5R6を表す基であり、
    ここでR5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、H、ならびに(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびフェニルより選択され任意に置換される基から独立に選択され、あるいは基R5およびR6は、それらが結合する窒素原子とともに、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含んでよい5員から8員の環を形成し；
    R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、H、ハロゲン、および任意に置換される(C1-C6)アルキル基より独立に選択され；
    XはO, -CH2-, およびCOより選択され；
    「n」は0または1を表し；
    R7はH、あるいは(C1-C6)アルキルおよびアリール基より選択され任意に置換される基を表し；
    n =0の場合、R7はHを表さないことを条件とする、
    請求項１に記載の式（I）の化合物。
  3. R2における置換基が、ヒドロキシル、ハロ、ならびに(C1-C6)アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基より選択され任意に置換される基より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基における置換基が、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ならびに(C1-C6)アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アシル、アルキルチオ、およびチオアルキル基より選択され任意に置換される基より選択されてよい、請求項１または２に記載の化合物。
  5. {[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    [4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    ({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸;
    (カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
    (カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}カルボキシメチルアミノ)酢酸;
    {カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    (カルボキシメチル-{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}アミノ)酢酸;
    {[4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]カルボキシメチルアミノ}酢酸;
    [4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    {カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
    {カルボキシメチル-[4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルスルファモイルフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    {カルボキシメチル-[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]アミノ}酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(6-ヒドロキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジブロモフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [(3,5-ジクロロ-4-{3-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-ヒドロキシフェノキシ}-フェニル)-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    [4-(3-sec-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルメトキシ-4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    [{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    ({3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-ヒドロキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソプロピルフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-プロピルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-ジエチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-フェニルカルバモイルフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    [4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    ({4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルカルバモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル;
    {[4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    [4-(3-tert-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {エトキシカルボニルメチル-[4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-ジメチルカルバモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{4-[3-(4-tert-ブチルベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    {[3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]エトキシカルボニルメチルアミノ}酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(3-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(6-メトキシビフェニル-3-イルオキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-シクロブチルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{4-[3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジブロモフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メトキシベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[3-(4-フルオロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{4-[3-(アゼパン-1-スルホニル)-4-メトキシフェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    ({4-[4-ベンジルオキシ-3-(1-エチルプロポキシ)フェノキシ]-3,5-ジクロロフェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    [4-(3-sec-ブチル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジメチルフェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [3,5-ジクロロ-4-(3-シクロヘキシルスルファモイル-4-メトキシフェノキシ)フェニル]-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-スルホニル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    {[4-(4-ベンジルオキシ-3-イソブトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    {[4-(4-ベンジルオキシ-3-シクロヘキシルメトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロフェニル]エトキシカルボニルアミノ}酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(3-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジブロモ-4-[3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    ({3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}エトキシカルボニルアミノ)酢酸エチルエステル;
    [{3,5-ジクロロ-4-[4-メトキシ-3-(4-メチルベンゾイル)フェノキシ]フェニル}-(4-メトキシフェノキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル.
    から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、ならびに薬剤として許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬剤組成物。
  7. 脂質異常症または肥満により引き起こされる疾患を予防または治療のための、請求項１から５のいずれか一項の記載の式（I）の化合物。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、ならびに薬剤として許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む、脂質異常症または肥満を治療または軽減するための医薬。
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