FR2901792A1 - DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

Info

Publication number
FR2901792A1
FR2901792A1 FR0604997A FR0604997A FR2901792A1 FR 2901792 A1 FR2901792 A1 FR 2901792A1 FR 0604997 A FR0604997 A FR 0604997A FR 0604997 A FR0604997 A FR 0604997A FR 2901792 A1 FR2901792 A1 FR 2901792A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
phenoxy
group
phenylethyl
methyl
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR0604997A
Other languages
English (en)
Inventor
Emilie Roy
Martine Mondon
Patricia Gisecki
Jean Pierre Gesson
Florence Domagala
Suzy Charbit
Frederic Martinet
Francois Schutze
Herve Ficheux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Negma Lerads SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Negma Lerads SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Negma Lerads SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR0604997A priority Critical patent/FR2901792A1/fr
Priority to PCT/FR2007/000933 priority patent/WO2007141423A1/fr
Publication of FR2901792A1 publication Critical patent/FR2901792A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés d'acide phénoxy-iso-butyrique représentés par la formule générale (I) dans laquelle:- R1 et R2 sont H ou un groupe alkyle, ou un groupe -OR où R est un alkyle, ou R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné de 3 à 6 atomes de carbone ;- R3 est H ou un groupe alkyle ;- X et -O-, -S- ou -CH2- ;- R4 est H, un halogène ou -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ;- Y est -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C- ;- Z1 est -O- ou -NR6- où R6 est H ou un groupe ;- Z2 est -(C=O)-, -(C=S)- ou -(SO2)- ;- Z3 est un groupe R5, - (NH-R5) ou - (OR5) , R5 étnt un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [-(CH2)m-aryle], avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique.Application en thérapeutique pour le traitement du diabète de type II, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide
phénoxyisobutyrique activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et gamma, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traite-ment du diabète de type II, de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Parmi les médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose, on connaît les fibrates, qui se lient à un récepteur, le PPAR-a, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras.
En se liant à ce récepteur, ils permettent de stimuler l'activité des PPAR-a et ainsi de favoriser son action hypolipidémiante. Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respectivement les PPAR-a, les PPAR-p et les PPAR-y, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurellement différents. Les PPAR-a sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-(3/6 sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-y sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour l'adipogénèse.
L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu'activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-a est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé
B1553fr "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088. Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-a ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole. Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important. On connaît également, du document US 4 788 330, des composés comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une fonction acide et d'autre part par une chaîne alkyle. Ces composés sont présentés comme possédant une activité hypocholestérolémiante et anti-athérosclérose, tout comme d'autres composés dont le noyau phényle est substitué d'une part par une chaîne alkyle, et d'autre part par une chaîne comprenant une fonction amide.
Par ailleurs, le document JP 03290406 et les publications suivantes : Srebrodolskaya I. et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6(7), 1444-7 ; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39(11), 2029-38 ; M. Bonnet et al, Journal of Molecular catalysis A : Chemical 143 (1999) 131-136, décrivent des composés comprenant une partie phényle ou phénoxy substituée d'une part par une fonction acide ou ester et d'autre part par une fonction alkyle ou alcool. Ces composés ne sont toutefois pas présentés comme pouvant être utilisés en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPAR. La principale indication thérapeutique des agonistes de PPARy, les glitazones, est le traitement du diabète de type II, mais on sait qu'ils diminuent également les concentrations plasmatiques de triglycérides, cholestérol et acides gras libres. Certains augmentent aussi légèrement le choiestérol-HDL. L'athérosclérose est une maladie artérielle silencieuse et chronique dont la progression est due à une réponse inflammatoire. En dehors de leur rôle bénéfique sur le métabolisme général des lipoprotéines, il apparaît maintenant clairement que les agonistes des PPAR (fibrates ou glitazones) interfèrent avec la réponse inflammatoire et les différents processus qui conduisent à l'athérosclérose. Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint.
A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor (par exemple un groupement -0F3), soit un groupe -OR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou un groupe tel que -0F3r -0CH3, -CH3, -SCH3 ; X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe -(OH2)- Y représente un groupe -(CH2CH2)-, un groupe -CH-CH- ou un groupe -CC- ; Z1 représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR6)-dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; (I) Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle - (SO2)- ; Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, dans lequel R5 représente un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [-(CH2)m-aryle], avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué. Par groupe aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle (préférentiellement phényle) peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou parmi les groupes -OCH3, -CF3, -CH3 ou -SCH3. R1 et R2 peuvent représenter un groupe méthyle, éthyle, ou former ensemble un groupe cyclopropyle. En particulier, R1 et R2 peuvent représenter un groupe 20 méthyle. Selon une réalisation, X représente un atome d'oxygène. Egalement selon une réalisation, Y représente un groupe - (CH2CH2) - . Z1 peut représenter en particulier un groupe -(NH)-, ou 25 un atome d'oxygène. Z2 peut représenter en particulier un groupement carbonyle, ou un groupement -(C=S)-, ou un groupement - (S02)-. R3 peut représenter un groupe isopropyle ou tert-butyle. 30 Avantageusement, X représente un atome d'oxygène, tandis que R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. Selon une variante, X représente un atome d'oxygène, R1r R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 35 représente un atome d'halogène. Selon une autre variante, X représente un atome de soufre.
Selon une réalisation, Y représente un groupe -(CH2)2-, Z1 représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement carbonyle. En variante, Y représente un groupe -(CH2)2-, Z1 5 représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement - (C=S) -. Selon une autre variante, Y représente un groupe - (CH2)2-, Z1 représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement -(SO2) -. 10 Y peut aussi représenter un groupe -(CH2)2-, tandis que Z1 représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle. Egalement selon une réalisation, Z3 représente un groupe -(NH-R5) dans lequel R5 représente un groupe cyclohexyle ou un 15 groupe [-(CH2)n-phényle], avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi - CH3r -OCH3, -SCH3 ou -CF3. En variante, Z3 représente un groupe R5, R5 représentant 20 un groupe [-CH2)n-phényle], avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi - OCH3r -SCH3, -CH3, -CF3. Selon une réalisation, les composés selon l'invention 25 répondent à la formule générale (Ia) suivante : H H R5 N,Z2 N OH (Ia) Dans la formule (Ia) ci-dessus, R1r R2, R4, R5 sont définis comme indiqué ci-dessus, et Z2 représente un groupement carbonyle -(C=0)-ou un groupement thiocarbonyle 30 -(C=S)-. Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=0 et R1=R2=-CH3r on peut citer l'acide 2- { 4- [ 3- (3-cyclohexylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2méthyl-2-{4-[3-(3-phénylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(3-benzylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(4-méthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{4-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(2,4-dif_luorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl propanoïque, l'acide 2-[4-{4-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,5-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,4-dichlorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-[4-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-[4-{3-[3-(2-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-[4-{3-[3-(4-méthylthiophé-nyl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoïque.
Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O, et R1 et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, on peut citer l'acide 1-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl-urée)-phényléthyl}-phénoxy] -cyclopropanecarboxylique. Parmi les composés (la) pour lesquels Z2 représente -C=0 et R1=R2=H, on peut citer l'acide 2-[2-chloro-4-{3-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl)-phénoxy] -acétique. Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=S et R1=R2=-CH3, on peut citer l'acide 2-méthyl-2-{4-[3-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-{4-[4-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3-trifluorométhylphényl)-thiourée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ib) suivante Dans la formule (Ib) ci-dessus, R1r R2, R4 et R5 sont 5 définis comme indiqué ci-dessus. Parmi les composés (Ib), on peut citer l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénylacétylamino-phényléthyl)-phénoxy]-propanoïque, l'acide 2-[4-(3-benzoylamino-phényléthyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoïque, l'acide 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-di.fluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[4-(2,4-difluorobenzoyl-amino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-di.chlorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy}-2méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxybenzoyl-amino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque. Selon une autre réalisation, les composés, selon l'invention, répondent à la formule générale (Ic) suivante : 20 Dans la formule (Ic) ci-dessus, R1, R2, R4 et R5 sont définis comme indiqué ci-dessus. Parmi les composés (Ic), on peut citer l'acide 2-méthyl-2-{4-[3-(4-méthylbenzenesulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzènesulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoïque. Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Id) suivante : OH (Ib) OH (Ic) H R(N OH (Id) Dans la formule (Id) ci-dessus, R1, R2, R4, R5, sont définis comme indiqué ci-dessus. Parmi les composés (Id), on peut citer l'acide 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque et l'acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque. Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que des composés répondant à la formule générale (I) consti- tuaient des ligands sélectifs du sous-type réceptoriel a et y. Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention sont décrites plus en détail dans l'exemple C) ci-après. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Une telle composition pharmaceutique peut être administrée sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des hyperlipidémies et de l'athérosclérose.
De façon générale, la préparation des composés selon l'invention utilise en tant que produit de départ le 3- ou 4-aminophénylacétylène commercial de formule générale (VI) ci-dessous, ou bien l'hydroxyphénylacétylène de formule (VII) ci-dessous. HO (VI) (VII) Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), (Ib), ou (Ic), on fait réagir le composé (VI) avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de Cul, de Pd (PPH3) 2C12 et de la base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF). O-t (V) Les proportions utilisées sont de préférence les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VI), un équivalent du composé (V), 0,1 équivalent de Pd (PPh3) 2C12r 0,1 équivalent de 10 Cul. On obtient ainsi l'amine acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous. Le composé (IV) est ensuite transformé en amine de 15 formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de Palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, dans les proportions suivantes : un équivalent du composé (IV) pour 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%. H2 O (IV) O La fonction (Z3Z2) est ensuite introduite sur le composé (III), de sorte à le transformer en composé de formule (II) ci-dessous. i Z3Z2 O En particulier, si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec un équivalent de l'isocyanate (ou isothiocyanate) commercial approprié dans du CH2C12 distillé sur P205. On obtient de la sorte le composé de formule générale (IIa) ci-dessous. H R- ' 5 O Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ib), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1,25 équivalent du chlorure d'acide approprié, en présence de triéthylamine, dans du CH2C12, de sorte à obtenir le composé de formule générale (IIb) ci-dessous. (IIb) Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ic), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1 équivalent du chlorure de sulfonyle approprié, en présence de pyridine, de sorte à obtenir le composé de formule générale (IIc) ci-dessous. H R5-S02 O Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Id), on effectue la même suite de réactions en remplaçant l'amine aromatique(VI) par le phénol (VII), de sorte à 5 obtenir le composé (IId) ci-dessous. O H N R O (IId) Puis le composé (Ia/Ib/Ic/Id) est obtenu en faisant réagir le composé (IIa/IIb/IIc/IId) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P205. Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (IIa/IIb/IIc/IId) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique. Une variante de ce procédé peut également être envisagée, pour la préparation des composés de formules générales (Ia-d). Selon cette variante, on introduit tout d'abord la fonction (Z3Z2) sur le composé de départ (VI), puis on introduit la partie fibrate sur le produit obtenu. A cet effet, pour la préparation d'un composé (Ia) pour lequel X=O, on fait tout d'abord réagir un équivalent du composé (VI) avec un équivalent de l'isocyanate commercial approprié dans du CH2012 distillé sur P205. On obtient de la sorte l'alcyne de formule générale (VIIIa) ci-dessous. R5/ H N O (VIIIa) Le composé (VIIIa) est mis à réagir avec le produit iodé 25 de formule générale (V) présenté ci-dessus, en présence de CuI, Pd (PPh3) 2C12 et d'une base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF).
Les proportions utilisées sont les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VIIIa), un équivalent du composé (V), 0,1 équivalent de Pd(PPh3)2C12r 0,1 équivalent de Cul. On obtient le composé acétylénique de formule (IXa) présenté ci-dessous. O H R(N O (IXa) Les produits obtenus sont ensuite transformés en composés de formule générale (IIa) décrits ci-dessus, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, les proportions suivantes étant appliquées : un équivalent du composé (IXa) et 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%. O H R(N O
Puis le composé (Ia) est obtenu en faisant réagir le composé (IIa) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P2O5. Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (IIa) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique. Les composés (Ib-d) peuvent également être préparés en utilisant cette variante.
Les composés de formule générale (I) avec Y = sont obtenus à partir des composés (IXa), en faisant réagir ces composés avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P205. En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à 25 présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (Ia/Ib/Ic/Id), selon l'invention.
A) Composés (I) préparés selon la méthode générale:
Al) Préparation de composés de formule générale (V) Exemple 1 : ester 2-(4-iodophénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un bicol de 50 mL, on solubilise à température ambiante le p-iodophénol (2,2 g ; 10 mmol ; 1 éq.) dans 8 mL de DMF. On introduit le K2CO3 (1,5 g ; 11 mmol, 1,1 éq.) puis l'a-bromoisobutyrate de tert-butyle à l'aide d'une seringue. Le mélange est porté à 70 C par un bain d'huile. Après 24 heures puis 48 heures, on rajoute une quantité de K2CO3 et d'a-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le mélange est laissé sous agitation à 70 C pendant 2 jours. Une fois revenu à température ambiante, il est dilué dans 20 mL d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 0:100-10:90). L'ester désiré est obtenu sous forme d'une pâte blanchâtre (3,1 g ; rendement 83%). Caractérisation (C16H19103) IR (KBr) Vmax : 3065 (C-H Aromatique) ; 2979 (C-H alcane) 1723 (C=0) ;1584 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1241 1136 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) 6,64 (2H, d, JAB = 7,8 Hz) ; 7,47 (2H, d, JAB = 7,8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,4 (CH3) ; 27,9 (CH3) 79,7(C) ; 82,0 (C) ; 120,98 (CH) ; 138,0 (CH) ; 155,7 (C) ; 173,1 (C). Exemple 2 : 2-(4-iodophénoxy)-4-bromobutanoate de méthyle Dans 50 mL de DMF est dissous le p-iodophénol (15 mmol ; 3,3 g ; 1 éq.) ainsi que le 2,4-dibromobutanoate de méthyle (15 mmol ; 2,1 mL ; 1 éq.). A cette solution est ajouté le K2CO3 (18,4 mmol ; 2,5 g ; 1,1 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est extraite par trois fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % EP). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'huile incolore (4,04 g ; rendement 67%).
Caractérisation (C11H1203BrI ) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 2,02-2,50 (2H, m) ; 3,53-3,59 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 4,81-4,85 (1H, m) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,55 (2H, d, JAB = 8,8 Hz).
Exemple 3 : 1-(4-iodophénoxy)cyclopropanecarboxylate de méthyle A une solution de 2-(4-iodophénoxy)-4-bromobutanoate de méthyle (9,6 mmol ; 3,84 g ; 1 éq.) dans 140 mL de THF fraîchement distillé, est ajouté à température ambiante le tBuOK (1,4 g ; 28,7 mmol ; 3 éq.). Après 20 heures sous agitation magnétique, le brut est versé dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1N puis est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % éther de pétrole). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (2,2 g ; rendement 71%). Caractérisation (C11H1103I ) IR (CHC13) umax : 2950, 2844 (CH alcanes) ; 1725 (C=O) ; 1579, 1481, 1439 (C=C aromatique) ; 1340 ; 1278 ; 1155 ; 820 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,25-1,31 (2H, m) ; 1,58-1,86 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,5 (2H, d, JAB = 8,8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 17,1 (CH2) ; 52,6 (C) ; 58,1 (CH3) ; 83,9 (C) ; 117,6 (CH) ; 138,1 (CH) ; 157,2 (C) ; 172,2 (C). Exemple 4 : 2-chloro-4-iodophénol Le 2-chlorophénol (7,8 mmol ; 0,8 mL ; 1 éq.) est dissous dans 20 mL de méthanol. L'iodure de sodium (7,8 mmol ; 1,16 g ; 1 éq.) ainsi que l'hydroxyde de sodium (7,8 mmol ; 0,31 g ; 1 éq.) sont ajoutés à la solution, puis le mélange est refroidi par un bain de glace. Une solution 15 d'hypochlorite de sodium est ajoutée lentement (1,2 g d'une solution à 5%), puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. L'excès d'hypochlorite est détruit par une solution de thiosulfate de sodium à 30%. Le mélange est ensuite ajusté à pH = 4 par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après extraction par de l'éther, séchage sur MgSO4r filtration et évaporation, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOET/EP,10:90). Le composé iodé est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,5 g ; rendement 77%). Caractérisation (C6H4C10I ) Rf : 0.63 (AcOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 5.51 (1H, slarge) ; 6. 67 (1H, d, J= 8.7 Hz) ; 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz) ; 7.52 (1H, s). Exemple 5 : ester 2-(2-chloro-4-iodophénoxy)acétate de tertbutyle Le 2-chloro-4-iodophénol (2,9 mmol ; 0,74 g ; 1 éq.) est dissous dans 8 mL de DMF. Le K2CO3 (11,6 mmol ; 1,6 g ; 4 éq.) ainsi que le bromoacétate de tert-butyle (4,9 mmol ; 0,42 mL ; 1,7 éq.) sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité, sous atmosphère d'azote, à 40 C pendant une heure. Le brut est extrait à l'aide d'un mélange AcOEt/Benzène (2:1), puis la phase organique est lavée par de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 10:90). L'ester est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,06 g ; rendement 88%).
Caractérisation C12H14C1I03 Rf : 0.46 (AcOEt/EP, 10:90) RMN 1H, 300 MHz, (CDC13) 8 ppm:1,39 (9H, s);4,49 (2H, s); 6,48 (1H, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 39 (1H, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 60 (1H, s).
A2) Préparation des amines acétyléniques (IV) Les amines acétyléniques (IV) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 6.
Exemple 6 : ester 2-{4-[3-aminophényléthynyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante le dérivé iodé 2-(4-iodophénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle préparé selon l'exemple 1 (2,7 mmol ; 1 g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl2(PPh3)2 (0,27 mmol ; 0,2 g ; 0,1 éq.), le Cul (0,27 mmol ; 0,05 g ; 0,1 éq.), la TEA (7,1 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-aminophénylacétylène (4,12 mmol ; 0,46 g ; 1,5 éq.). On laisse réagir sous agitation magné-tique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 3 jours. Le brut est extrait par trois fois au CH2C12r puis la phase organique est lavée par une solution HC1 1N. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir le composé désiré sous forme d'une huile marron (840 mg ; rendement 90%) Caractérisation C22H25NO3 Rf : 0.56 (ACOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) vX : 3453, 3391 (N-H) ; 1723 (C=0) ; 1581 (C=C Aromatique) ;1370 (CH3) ; 1242 ; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 3,71 (2H, slarge) ; 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 6,82 (1H, slarge) ; 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz) ; 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JAB = 8,8 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 79,6 (C) ; 82,0 (C) ; 88,7 (C) ; 115,2 (CH) ; 116,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 118,2 (CH) ; 121,9 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) 132,6 (CH) ; 146,3 (C) ; 155,8 (C) ; 173,1 (C). Exemple 7 : 2-{4-[4-aminophényléthynyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoate de tert-butyle Caractérisation (C22H25NO3) huile marron (429 mg ; rendement 61%) Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70).
IR (CHC13) u,t : 3472, 3400 (NH) ; 2979, 2936 (CH alcane) ; 2211 (C=C) ; 1721 (C=0) ; 1621 ; 1609 (NH) ; 1520, 1477 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1281; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 3,80 (2H, s) ; 6,63 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB 8,8 Hz) 7,29 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7.37 (2H, d, JAB 8,8 Hz) RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,9 (C) ; 87,1 (C) ; 109,6 (C) ; 116,7 (C) ; 117,1 (CH) ; 118,0 (CH) ; 132,3 (CH) ; 132,7 (CH) ; 145,6 (CH) ; 155,4 (C) ; 173,1 (C). Exemple 8 : 1-[4-(3-aminophényléthynyl)-phénoxy]-cyclopropane carboxylate de méthyle Caractérisation (C19H1703N) huile marron (1,5 g ; rendement 80%). Rf : 0,41 (AcOEt/EP, 40:60). IR (CHC13) u : 3464, 3389 (NH) ; 2956 (CH alcane) ; 2212 (CC) ; 1732 (C=0) ; 1598, 1508 (C=C aromatique) cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,25-1,41 (2H, m) ; 1,56-1,66 (2H, m) ; 3,69 (2H, s) ; 3,73 (4H, s) ; 6,63 (1H, dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz) ; 6,83 (1H, s) ; 6,88 (2H, d, JAB = 8,9 Hz) ; 6,93 (1H, slarge) ; 7,13 (1H, t, J = 7,9 Hz) ; 7,43 (2H, d, JAB = 8,9 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 17,5 (CH2) ; 52,8 (CH3) ; 58,2 (C) ; 88,5 (C) ; 115,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 116,6 (C) ; 117,8 (CH) ; 122,0 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 133,0 (CH) ; 146,4 (C) ; 157,4 (C) ; 172,6 (C). Exemple 9 : 2-{2-chloro-4-[3-aminophényléthynyl]-phénoxy}-30 acétate de tert-butyle Caractérisation (C20H20NO3C1) huile marron (662 mg ; rendement 74%) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,48 (9H, s) 3,70 (2H, 35 slarge, NH2) ; 4,61 (2H, s) ; 6,64-6,69 (4H, m) 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,33-7,56 (3H, m). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 28,1 (CH3) ; 66,5 (CH2); 82,9 (C) ; 87,3 (C) ; 89,6 (C) ; 13,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 117,6; (CH) ; 117,8 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,2 (C) ; 123,8 (C) ; 129,4 (CH) ; 131,1 (CH) ; 133,6 (CH) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C) ; 167,2 (C). A3) Préparation des amines saturées (III) Les amines saturées (III) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 10. Exemple 10 : 2-{4-[3-aminophényléthyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un ballon de baudruche gonflé d'hydrogène, on introduit à température ambiante l'ester 2-{4-[3-aminophényléthynyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 6, (0,37 mmol ; 130 mg ; 1 éq.), le Pd(OH)2/C 20 % (1,1 mmol ; 156 mg ; 3 éq) et 15 mL d'AcOEt. Le montage est purgé 3 fois puis on laisse réagir sous agitation magnétique à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration sur célite et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt /EP, 30 :70). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (102 mg ; rendement 78%). Caractérisation (C22H29NO3) RMN 1H, 300MHz (CDC13) 8 ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,77 (4H, slarge) ; 3,59 (2H, slarge) ; 6,46-6,49 (2H, m) ; 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,05 (3H, m). RMN 13C, 300MHz (CDC13) 8 ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 79,3 (C) ; 81,4 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118,6 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 135,2 (C) ; 142,9 (C) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C) ; 173,3 (C). Exemple 11 : ester 2-{4-[4-aminophényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation (C22H27NO3) huile (583 mg ; rendement 82%). Rf : 0,24 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) umax : 3457, 3375 (NH) ; 2981, 2935, 2856 (CH alcane) ; 1726 (C=0) ; 1624 ; 1508 (C=C aromatiques) ; 1369 (CH3) ; 1297 ; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,51 (6H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 3,50 (2H, slarge) ; 6,61 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,5 Hz). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 37,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 81,4 (C) ; 115,1 (CH) ; 118,7 (CH) ; 128, 9 (CH) ; 129,2 (CH) ; 131,6 (C) ; 135,3 (C) 144,3 (CH) ; 153,3 (C) ; 173,3 (C). Exemple 12 : ester 1-[4-(3-aminophényléthyl)-phénoxy]-cyclopropane carboxylate de méthyle Caractérisation (C19H1903N) huile incolore (1,33 g ; rendement 95%). RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,29-1,36 (2H, m) ; 1,60-1,66 (2H, m) ; 2,77-2,90 (4H, m) ; 3,58 (2H, slarge) ; 3,75 (3H, s) ; 6,53-6,55 (2H, m) ; 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 6,87 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,07-7,15 (3H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) ppm : 17,3 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,5 (CH3) ; 58,1 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) 118,6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8 (C) ; 143,1 (C) ; 146,4 (C) ; 155,4 (C) ; 172,8 (C).
Exemple 13 : ester 2-{2-chloro-4-[3-aminophényléthyl]-phénoxy}-acétate de tert-butyle Caractérisation (C20H24NO3C1) huile orange (525 mg ; rendement 82%).
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,48 (9H, s) ; 2,75-2,85 (4H, m) ; 3,54 (2H, slarge) ; 4,57 (2H, s) ; 6,49-6,58 (3H, m) ; 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz) ; 6,96 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz) ; 7,06 (1H, t, J= 7,6 Hz) ; 7,21 (1H, d, J= 2,1 Hz). RMN 13c, 300 MHz (CDC13) ppm : 28,1 (CH3) ; 36,7 (CH2) ; 37,8 (CHZ) ; 66,7 (CH2) ; 82,5 (C) ; 113,1 (CH) ; 113,7 (CH) ; 115,3 (CH) ; 118,8 (CH) ; 122,9 (C) ; 127,5 (CH) ; 129,3 (CH) 130,5 (CH) ; 136,3 (C) ; 142,6 (C) ; 146,5 (C) ; 151,8 (C) 167,7 (C).
A4) Préparation des composés (IIa) Les composés (IIa) (introduction de la fonction urée) sont préparés selon la procédure de l'exemple 14. Exemple 14 : 2-méthyl-2-[4-{3-[3-(2-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert butyle Dans un bicol de 100 mL, l'amine 2-méthyl-2-{4-[3-aminophényléthyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,9 mmol ; 334 mg ; 1 éq.) est solubilisée à température ambiante dans 5,5 mL de dichlorométhane distillé sur P205. A cette solution on ajoute le 2-trifluorométhylphénylisocyanate (0,9 mmol ; 0,13 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Après évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 20:80), le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune(434 mg ; rendement 85 %). Caractérisation (C30H33N204F3) IR (CHC13) vX : 3346 (NH) ; 2979, 2939 (CH alcane) ; 1722 (C=0) ; 1668 (C=0) ; 1613 (NH) ; 1592, 1557, 1508 C=C aromatique) ; 1457 ; 1369 (CH3) ; 1322 (CF3) ; 1265 ; 1216 ; 1170 ; 1137 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 25 2,70 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92-7,65 (10H, m) ; 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz) ; 8,06 (1H, s). PIAN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,1 (C) ; 118,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 120,5 (CH) ; 123, 8 (CH) ; 124,1 (CH) ; 126,2 (CH) ; 30 121,9 (CF3, q, J = 33 Hz) ; 125,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,3 (CH) ; 135,4 (C) ; 135,8 (C) ; 138,2 (C) ; 142,6 (C) ; 153,7 (C) ; 153,9 (C) ; 173,9 (C). Exemple 15 : 2-méthyl-2-[4-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert-butyle 35 Caractérisation (C30H32N204F3) poudre blanche (296 mg ; rendement 82 %). F : 187 C IR (CHC13) umax : 3387, 3356 (NH) ; 3984, 2930, 2859 (CH alcane) ; 1703 (large, C=0) ; 1600 ; 1538, 1513 (C=C aromatiques) ; 1365 (CH3) ; 1326 (0F3) ; 1233 ; 1152 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 1,38 (9H, s) ; 1,46 (6H, S) 2,77 (4H, s) ; 6, 70 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,08-7,13 (4H, m) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8, 4Hz) , 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,72 (1H, s) ; 9,07 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (C) ; 36,4 (CH2) ; 36,6 (CH2) ; 78,8 (C) ; 81,1 (C) ; 117,7 (CH) ; 118,3 (CH) ; 118,4 (CH) ; 121,8 (CF3r q, J = 32 Hz) ; 126,1 (CH) ; 126,4 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,4 (C) 137,1 (C) ; 143,6 (C) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 172,5 (C). Exemple 16 : ester 2-[4-{3-[3-(4-méthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl propanoate de tert butyle Caractérisation (C30H36N205). huile (378 mg ; rendement 97%). IR (CHC13) umax : 3337 (NH) ; 2937, 2837 (CH alcane) 1722 (C=0) ; 1652 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1557, 1511 (C=C aromatique); 1369 (CH3) ; 1300 ; 1216 ; 1139 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) 2,66 (4H, slarge) ; 3,60 (3H, s) ; 6,60-7,07 (12H, m) ; 7,83 (2H, slarge). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,2 (CH3) ; 79,4 (C) ; 82,0 (C) ; 113,9 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,0 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,7 (CH) ; 123,1 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 131,2 (C) ; 135,4 (C) ; 138,6 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 154,7 (C) ; 155,8 (C) ; 173,9 (C).
Exemple 17 : ester 2-[4-{3-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle Caractérisation (C31H38N206) poudre blanche (244 mg ; rendement 75 %).
IR (CHC13) umax : 3339 (NH) ; 2937, 2861, 2837 (CH alcane) ; 1721 (0=0) ; 1652 (0=0) ; 1609 (NH) ; 1558, 1512 (C=C aromatique) ; 1466 ; 1369 (CH3) ; 1301 ; 1137 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,73 (4H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 3,74 (3H, s) 6,62-6,69 (3H, m) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,86 (1H, s) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,02 (1H, s) ; 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,70 (1H, s) ; 7,79 (1H, s). Exemple 18 : ester 2-[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle Caractérisation (C31H38N206) huile jaune (281 mg ; rendement 74%). Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) umu : 3350 (NH) ; 2938, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1719 (C=0) ; 1663 (C=0) ; 1610 (NH) ; 1557, 1508, 1480 (C=C aromatique) ; 1456 ; 1369 (CH3) ; 1216 ; 1154 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, s) ; 3,60 (6H, s) ; 6,08 (1H, t, J = 2,1 Hz) ; 6,56 (2H, d, J = 2,1 Hz) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,77-6,81 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,18-7,21 (1H, m) ; 7,87 (1H, s) ; 8,06 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,1 (CH3) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 95,7 (CH) ; 98,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,2 (CH) ; 123, 5 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,4 (C) ; 140,5 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 153,9 (C) ; 161,0 (C) ; 174,1 (C). Exemple 19 : 2-[4-{4-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C31H38N206 huile marron clair (251 mg ; rendement 77%). Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) umax : 3344 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1721 (C=O) ; 1660 (C=0) ; 1603 (NH) ; 1538, 1513 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1158 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 6,37-6,40 (2H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,98-7,01 (4H, m) ; 7,22 23 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,29 (1H, s) ; 7,50 (1H, s) ; 7,80 (1H, d, J= 8,6 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2 (CH2) ;37,4 (CH2) ; 59,6 (CH3) ; 79, 5 (C) ; 81,7 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,5 (CH) ; 121,2 (C) ; 122,3 (CH) ; 128,9 (CH) ; 135,2 (C) ; 136,6 (C) ; 136,9 (C) ; 150,9 (C) ; 153,8 (C) ; 154,3 (C) ; 156,5 (C) ; 173,6 (C). Exemple 20 : ester 2-[4-{3-[3-(3,4-dichlorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl propanoate de tert butyle Caractérisation (C29H32N204C12) huile (491 mg ; rendement 90%). Rf : 0,16 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) umax : 3345 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH alcane) ; 1715 (C=0) ; 1666 (C=0) ; 1591, 1548, 1508 (C=C aromatique) ; 1477 ; 1370 (CH3) ; 1302 ; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,50 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, slarge) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,78-6,80 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,04-7,18 (4H, m) ; 7,36 (1H, d, J= 2,6 Hz) ; 7,79 (1H, s) ; 8,12 (1H, s). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,6 (C) ; 118,2 (CH) ; 119,2 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,5 (CH) ; 124,0 (CH) ; 119,4 (CH) ; 126,1 (C) ; 129,0 (CH) ; 129,3 (CH) ; 130,3 (C) ; 132,5 (CH) ; 135,7 (C) ; 137,8 (C) ; 138,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,0 (C) ; 153,8 (C) ; 174,4 (c). Exemple 21 : ester 2-[4-{3-[3-(3,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle Caractérisation (C29H32N204F2) huile marron (682 mg ; rendement 93%). Rf : 0,42 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) u,ax : 3347 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH alcane) ; 1716 (C=0) ; 1661 (C=0) ; 1612 (NH) ; 1557, 1517 (C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1305 ; 1139 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,64-2,72 (4H, m) ; 6,74-7,09 (10H, m) ; 7,13-7,20 (1H, ddd, J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 7,84 (1H, s) ; 8,11 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,7 (C) ; 82,4 (C) ; 109,5 (CH, d, J = 21,1 Hz) ; 115,6 (CH, d, J = 3,4 Hz) ; 116,9 (CH, d, J = 17,9 Hz) ; 118,1 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,6 (CH) ; 123,9 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 135,1 (C, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,9 Hz) ; 135,6 (C) ; 137,9 (C) ; 142,7 (C) ; 146,3 (C, dd, J = 244,1 Hz, J = 12,7 Hz) ; 150,1 (C, dd, J = 246,4 Hz, J = 13,2 Hz) ; 153,2 (C) ; 154,1 (C) ; 174,3 (c). Exemple 22 : ester 2-[4-{3-[3-(3,5-difluorophényl)-urée]-10 phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tert butyle Caractérisation (C29H32N2O4F2) huile marron (753 mg ; rendement 89%). IR (CHC13) u~,ax : 3347 (NH) ; 2984, 2938, 2859 (CH alcane) ; 15 1715 (C=0) ; 1668 (C=0) ; 1610 (NH) ; 1559, 1508, 1478 (C=C aromatique) ; 1443 ; 1370 (CH3) ; 1309 ; 1139 ; 1117 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,54 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 2,71 (4H, slarge) ; 6,39 (1H, tt, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz) ; 6,80-7, 22 (10H, m) ; 7,88 (1H, s) ; 8,27 (1H, s). 20 RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,4 (CH3) ; 28,1 (CH3) ; 36,7 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,8 (C) ; 98,1 (CH, t, j = 25,8 Hz) ; 102,2 (CH, d, J = 15,9 Hz) ; 102,4 (CH, d, J = 15,9 Hz) ; 118,6 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,5 (CH) ; 124,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,8 (C) ; 137,5 (C) ; 25 141,1 (C, dd, J = 13,4 Hz, J = 25,9 Hz) ; 142,8 (C) ; 152,9 (C) ; 153,9 (C) ; 163,2 (C, dd, J = 245,4 Hz, J = 14,7 Hz) ; 163,3 (C, d, J = 245,6 Hz, J = 14,8 Hz) ; 174,7 (C). Exemple 23 : ester 2-[4-{4-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert-butyle 30 Caractérisation (C29H32N2O4F2) poudre rosée (478 mg ; rendement 91%). IR (KBr) umax : 3286 (NH) ; 2971, 2929, 2859 (CH alcane); 1729 (C=O) ; 1642 (C=0) ; 1610 (NH) ; 1567, 1511 (C=C aromatique); 35 1368 (CH3) ; 1297, 1239; 1139 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ; 2,76 (4H, s) ; 6,69 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,11 (5H, m) ; 25 7,24-7,34 (3H, m) ; 8,05-8,13 (1H, m) ; 8,46 (1H, s) ; 8,91 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (CH3) ; 36,3 (CH2) ; 36,5 (CH2) ; 78,9 (C) ; 81,0 (C) ; 103, 7 (CH, dd, J = 26,8 Hz, J = 24 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 21,6 Hz, J = 3,3 Hz) ; 118, 1, 118,4 (CH) ; 121,8 (CH, dd, J = 11,9 Hz, J = 3,1 Hz) ; 124,2 (C, dd, J = 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 129,0 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,7 (C) ; 135, 2 (C) ; 137,2 (C) ; 152,1 (C, dd, J = 244 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 238 Hz, J = 11,5 Hz) ; 172,5 (C). Exemple 24 : ester 2-méthyl-2-[4-{3-[3-(4-méthylthiophenyl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert butyle Caractérisation (C30H36N204S) huile (276 mg ; rendement 98%). IR (CHC13) Draa. : 3340 (NH) ; 2925, 2859 (CH alcane) ; 1719 (C=0) ; 1659 (C=O) ; 1592, 1549, 1508, 1493 (C=C aromatique) ; 1434 ; 1370 (CH3) ; 1307 ; 1169 ; 1139 cm-'. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1, 48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 2,66 (4H, slarge) ; 6,72-7,24 (12H, m) ; 7,88 (1H, s) ; 8,02 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 16,8 (CH3) ; 25,4 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 117,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,5 (CH) ; 128,2 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 132,3 (C) ; 135,5 (C) ; 136,2 (C) ; 138,3 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 154,2 (C) ; 174,1 (C). Exemple 25 : ester 1-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-cyclopropane carboxylate de méthyle 30 Caractérisation C28H30N206 huile rosée (434 mg ; rendement 85%). Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 40:60) IR (CHC13) umax : 3341 (NH) ; 2955, 2936, 2838 (CH alcanes) ; 35 1732 (C=0) ; 1659 (C=0) ; 1537, 1508 (C=C aromatique) ; 1278; 1158 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,27-1,35 (2H, m) ; 1,55-1,64 (2H, m) ; 2,76 (4H, s) ; 3,69 (3H, s) ; 3, 73 (6H, s) ; 6,38- 6, 45 (2H, m) ; 6,75-6,83 (3H, m) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8, 6 Hz) ; 7,09-7,19 (3H, m) ; 7,40 (1H, s) ; 7,60 (1H, s) ; 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 17,5 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,6 (CH3) ; 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; 115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9 (C) ; 138,8 (C) ; 142, 8, (C) ; 150,7 (C) ; 154,0 (C) ; 155,5 (C) ; 156,5 (C) ; 173,2 (C).
Exemple 26 : 2-[2-chloro-4-{3-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -acétate de tert butyle Caractérisation C28H28N204C1F3 poudre blanche (280 mg ; rendement 91%).
F : 115-118 C RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) 4,60 (s, 2H) ; 6,66-7,48 (12H, m) ; 7,75 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) b ppm : 28,2 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 66,9 (CH2) ; 83,4 (C) ; 113,8 (CH) ; 118,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,5 (C) ; 122,9 (C) ; 124,5 (CH) ; 124,9 (CF3, q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 127,8 (CH) ; 129,3 (CH) 130,9 (CH) ; 136,2 (C) ; 137,6 (C); 141,9 (C) ; 142,3 (C) 151,7 (C) ; 153,4 (C) ; 168,7 (C). Exemple 27 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(3-phénylthiourée)-25 phényléthyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Dans un ballon de 50 mL, l'ester 2-{4-[3-aminophényléthynyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,17 mmol ; 0,41 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 8 mL de CH2C12. A cette 30 solution est ajouté le phénylisothiocyanate (2,4 mmol ; 0,3 mL ; 2éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 8 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOET/EP, 20:80). Le 35 composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune (535 mg ; rendement 94%). Caractérisation C29H34N203S Rf : 0,13 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) umax : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ; 1721 (C=0) ; 1606 (NH) ; 1596, 1532, 1508 (C=C aromatique) ; 1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,79-2,91 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d, JAR = 8,6 Hz) ; 7,04 (1H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,15 (1H, s) ; 7,20-7,42 (7H, m) ; 8,10 (1H, s) ; 8,13 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,6 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,6 (C) ; 119,1 (CH) ; 122, 8 (CH) ; 125,3 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,3 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,5 (CH) ; 134,6 (C) ; 137,1 (C) ; 137,4 (C) ; 143,7 (C) ; 153,9 (C) ; 173,4 (C) ; 179,7 (C). Exemple 28 : ester 2-méthyl-2-{4-[4-(3-phénylthiourée)-15 phényléthyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile jaune (408 mg ; rendement 95%). Caractérisation 20 C29H34N203S IR (CHC13) umax : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ; 1721 (C=0) ; 1606 (NH) ; 1596, 1532, 1508 (C=C aromatique) ; 1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H,$) ; 25 2,73-2,88 (4H, m) ; 6,70 (2H, d, JAR = 8,6 Hz) ; 6,94 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (d, 2H, JAB = 8,4 Hz) ; 7,17-7,24 (3H, m) ; 7,26-7,38 4H, m) ; 7,84 (2H, slarge). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 125,3 30 (CH) ; 125,5 (CH) ; 127,1 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,6 (CH) ; 129,8 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,3 (C) ; 141,2 (C) ; 154,1 (C) ; 173,5 (C) ; 180,1 (C). Exemple 29 : 2-méthyl-2-[4-{4-[3-(3-trifluorométhylphényl)-thiourée]-phényléthyl} -phénoxy]-propanoate de tert-butyle 35 Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile rosée (507 mg ; rendement 96%).
Caractérisation Rf : 0,47 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) uma, : 3363, 3294 (NH) ; 2983, 2938, 2861 (CH alcanes) ; 1720 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1525, 1509 (C=C aromatique) ;1453 ; 1369 (CH3) ; 1331 (CE3) ; 1168; 1135 cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 8 ppm : 1.45 (9H, s) ; 1.53 (6H, s); 2.77-2. 93 (4H, m) ; 6.76 (2H, d, JAB = 8.6 Hz) ; 7.02 (2H, d, JAB = 8.6 Hz) ; 7.10-7.30 (4H, m) ; 7.40-7.49 (2H, m); 7.64 (1H, s) ; 7.65-7.73 (1H, m) ; 8.05 (1H, s) ; 8.59 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) 8 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,4 (C) ; 119,3 (CH) ; 121,2 (q, J = 4 Hz, CH), 121,6 (q, J = 4 Hz, CH) ; 125,1 (CH) ; 128,2 (CH), 129,4 (CH), 129,5 (CH) ; 130,4 (q, CF3r J =-32 Hz) ; 135,1 (C), 136,9 (C), 140,1 (C), 141,1 (C) ; 154,6 (C) ; 173,2 (C) ; 181,1 (C). A5) Préparation des composés (IIb) Les composés (IIb) (introduction de la fonction amide) sont préparés selon la procédure décrite pour l'exemple 30. Exemple 30 : ester 2-{4-[3-benzoylamino-phényléthyl]- phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle Dans un bicol de 25 mL, l'ester 2-{4-[3-amino-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,23 mmol ; 182 mg ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 1 mL de CH2C12 distillé sur P205 et 0,05 mL de triéthylamine. A cette solution on ajoute le chlorure de benzoyle (0,34 mmol ; 0,04 mL ; 1,5 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le brut est extrait par trois fois au dichlorométhane, puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 20:80) permet d'obtenir le composé désiré sous la forme d'une huile incolore (76 mg ; rendement 71%). Caractérisation (C29H33NO4 ) Rf : 0,68 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) vmax: 3328 (N-H) ; 2979, 2934 (C-H alcane) ; 1720 (C=0) ; 1662 (C=0) ;1534, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,57 (6H, s) 2,89 (4H, s) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,40-7,53 (5H, m) ; 7,85 (2H, d, J = 6,9 Hz) ; 8,07 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,8 (CH3) ; 28,2 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,0 (C) ; 118,3 (CH) ; 119, 4 (CH) ; 120,7 (CH) ; 125,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 132,1 (CH); 135,2 (C); 135,4 (C) 138,4 (C) ; 143,3 (C) ; 154,2 (C) ; 166,3 (C) ; 173.8 (C). Exemple 31 : ester 2-méthyl-2-[4-(3-phénylacétylamino- phényléthyl)-phénoxy]-propanoate de tert-butyle Caractérisation C30H35NO4 huile incolore (108 mg ; rendement 66%). Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).
IR (CHC13) vmax : 3330 (N-H) ; 2991, 2930 (C-H alcane) ; 1721 (C=O) ; 1677 (C=0) ; 1533, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1243 ; 1138 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H, s) ; 2,70 (4H, s) ; 4,03 (2H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,76 (1H, d, J = 7, 5 Hz) ; 6,89 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (1H, t, J = 7,5 Hz) ; 7,16-7,30 (7H, m) ; 7,42 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,0 (CH2) ; 38,0 (CH2) ; 44,7 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 117, 6 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,9 (CH) ; 124,7 (CH) ; 127,6 (CH) 128,8 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,5 (CH) ; 134,6 (C) 135,0 (C?) ; 137,8 (C) ; 142,8 (C?) ; 169,4 (C?); 173,5 (C?). Exemple 32 : 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -propanoate de tert-butyle Caractérisation (C30H32N04F3) huile (268 mg ; rendement 80%). Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) vmaX: 3323 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1797 1725 (C=0) ; 1660 (C=0) ; 1612 (NH) ; 1547, 1509, 1489 (C=C arom.) ; 1370 (CH3) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1137 ; 1067 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 2,78 (4H, slarge) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz) ; 6,95 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,17 (1H, t, J = 7,9 Hz) ; 7,44 (1H, s) ; 7,48 (1H, d, J= 7,9 Hz) ; 7,57 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 8,81 (1H, s). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) (6 ppm) : 25,3 (CH3) ; 27,5 (CH3) ; 37,3 (CI-12) ; 38,4 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 118,2 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (CH) ; 121,9 (CH) ; 125,2 (C) ; 125,4 (CH) 127,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,1 (CF3, q, J = 32,7 Hz) ; 134,9 (C) ; 137,7 (C) ; 138,2 (C) ; 142,8 (C) 153,7 (C) ; 165,1 (C) ; 173,5 (C).
Exemple 33 : 2-méthyl-2-{4-[3-(2,4-diméthoxybenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -propanoate de tert-butyle Caractérisation (C31H37NO6) huile (413 mg ; rendement 93%).
Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) vmaX: 3369 (NH) ; 2979, 2942, 2842 (CH alcane) ; 1727 (C=0) ; 1660 (C=0) ; 1607 (NH) ; 1550, 1508 (C=C aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1297 ; 1253 ; 1160 ; 1136 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 6,50 (1H, d, J = 2,6 Hz) ; 6,64 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,05 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,56 (1H, s) ; 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz) ; 9,66 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 56,2 (CH3) ; 79,3 (C) ; 81,5 (C) ; 98,7 (CH) ; 105,7 (CH) ; 114,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,4 (CH) ; 124,1 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,6 (CH) 134,1 (CH) ; 135,1 (C) ; 138,8 (C) ; 138,6 (C) ; 142,8 (C) 153,9 (C) ; 158,5 (C) ; 163,1 (C) ; 163,7 (C) ; 173,4 (C).
Exemple 34 : ester 2-{4-[3-(2.4-dichlorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl propanoate de tert-butyle Caractérisation (C29H31N04C12) huile (240 mg ; rendement 76%). IR (CHC13) vX : 3306 (NH) ; 2979, 2936, 2859 (CH alcane) ; 1722 (C=0) ; 1667 (C=0) ; 1612 (NH) ; 1589, 1548, 1508, 1489 (C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1304 ; 1139 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (S ppm) : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 2,84 (4H, slarge) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,18-7,27 (2H, m) ; 7,38 (1H, d, J =1,9 Hz) ; 7,42 (1H, s) ;7,45 (1H, d, J= 7,6 Hz) ; 7,54 (1H, d, J= 8,3 Hz) ; 8,26 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (S ppm) : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 125,2 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,0 (CH) ; 130,1 (CH) ; 131,1 (C) ; 131,7 (C) ; 133,8 (C); 134,9 (C) ; 136,9 (C) ; 137,5 (C) ; 143,0 (C) ; 153,8 (C) ; 163,8 (C) ; 173,5 (C).
Exemple 35 : ester 2-{4-[3-(2,4-difluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation (C29H31N04F2 ) huile marron (104 mg ; rendement 91%).
Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70). RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (S ppm) : 1,48 (9H, s) ; 1,58 (6H, s) ; 2,91 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,92-7,09 (5H, m) ; 7,28 (1H, t, J= 7,9 Hz) ; 7,48-7,53 (2H, m) ; 8,02-8,21 (1H, m) ; 8,42 (1H, d, J= 13,8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,1 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,4 (0); 81,5 (C) ; 104,3 (CH, dd, J = 28,8Hz, J = 25,9 Hz) ; 112,5 (CH, d, J = 21,3 Hz) ; 118,2 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,6 (CH) ; 125,1 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,8 (CH, d, J = 10,1 Hz) ; 134,5 (C) ; 137,6 (C) ; 142,9 (C) ; 153,8 (C) ; 160,5 (C) ; 160,7 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4 Hz) ; 165,9 (C, dd, J = 255,7 Hz, J = 12,7 Hz) ; 173,4 (C). 32 Exemple 36 : 2-méthyl-2-{4-]4-(2,4-difluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -propanoate de tert-butyle Caractérisation (C29H31N04F2) poudre beige (311 mg ; rendement 72%) Rf : 0,50 (AcOEt/EP, 20:80). F : 131-132 C RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (6 ppm) : 1,45 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,90- 7,09 (4H, m) ; 7,15 (2H, d, JAB 8,4 Hz) ; 7,53 (2H, d, JAB 8,4 Hz) ; 8,18-8,38 (2H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 29,1 Hz) ; 112,8 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,2 Hz) ; 118,1 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,7 Hz) ; 119,1 (CH) 120,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J 10,2 Hz, J = 3,5 Hz) ; 135,1 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,7 (C) ; 154,0 (C) ; 160,3 (C) ; 160,4 (C) ; 160,9 (C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,1 (C, dd, J = 255,8 Hz, J = 13,6 Hz) ; 173,6 (0). A6) Préparation des composés IIc Exemple 37 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(4-méthylbenzènesulfonylamino)-phényl-éthyl]-phénoxy} -propanoate de tertbutyle Dans un monocol de 25 mL, le chlorure d'arylsulfonyle (1.40 mmol ; 0.27g ; léq.) est ajouté à température ambiante à une solution de 2-{4-[3-amino-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,40 mmol ; 0,5 g ; 1 éq.) dans 2 mL de pyridine. Après 24 heures d'agitation , les solvants sont évaporés puis le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron (630 mg ; rendement 89 %). Caractérisation C29H35N05S IR (KBr) Umax : 3257 (NH) ; 2983, 2936 (CH alcane) ; 1722 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1384; 1370 (CH3) ; 1306 ; 1157 ; 1092 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) 2,35 (3H, s) ; 2,70-2,80 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 6,89-6,94 (4H, m) ; 7,07 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,27 (1H, s) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,1 Hz). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) S ppm : 21,6 (CH3) ; 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH) ; 125,6 (CH) ; 127, 4 (CH) ;128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,7 (C) ; 136,2 (C) ; 136,7 (C) ; 143,2 (C) ; 143,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,5 (C). Exemple 38 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzènesulfonylamino)-phényléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyle Ce composé, préparé selon le mode opératoire de 15 l'exemple 37, est obtenu sous la forme d'une huile marron (614 mg ; rendement 94%). Caractérisation C29H32N05SF3 IR (KBr) u ,s : 3258 (NH) ; 2979, 2937, 2859 (CH alcane); 1722 20 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1592, 1509 (C=C aromatique) ; 1468 1406 ; 1370 (CH3) ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1135 ; 1063 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) 2,68-2,79 (4H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 6,93 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,86-6,96 (2H, m) 25 7,10 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,65 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,87 (1H, s) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,7 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 119,2 (CH) ; 119,5 (CH) ; 122, 1 (CH) ; 126,1 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 30 129,5 (CH) ; 134,3 (q, CF3, J = 33 Hz) ; 134,7 (C) ; 136,1 (C) ; 142,7 (C) ; 143,2 (C) ; 153,8 (C) ; 173,6 (C). A7). Préparation des composés (IId) Exemple 39 : ester 2-{4-[3-hydroxyphényléthynyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle 35 Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2-(4-iodophénoxy)-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 1 (2,8 mmol ; 1 g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdC12(PPh3)2 (0,2 mmol ; 0,19 g ; 0,1 éq.), le iodure de cuivre Cul (0,2 mmol ; 0,053 g ; 0,1 éq.), la triéthylamine TEA (5,3 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-hydroxy- phénylacétylène (3,6 mmol ; 0,42 g ; 1,3 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Le brut est extrait par trois fois au CH2C12r puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après séchage sur MgSO4r filtration et évaporation, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir l'ester 2-{4-[3-hydroxyphényléthynyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle sous la forme d'une huile marron (688 mg ; rendement 71%). Caractérisation C22H2404 Rf : 0,34 (AcOET/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,59 (6H, s); 5,14 (1H, s) ; 6,77-6,82 (3H, m) ; 6,95 (1H, s) ; 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz) ; 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JAB = 8,8 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 79,8 (C) ; 82,2 (C) ; 88, 1, 89,4 (C) ; 115,6 (CH) ; 116,2 (C) ; 118.2 (CH) ; 118,4 (CH) ; 124,3 (CH) ; 124,9 (C) ; 129,7 (CH) ; 132,8 (CH) ; 155,5 (C) ; 156,1 (C) ; 173,4 (C).
Exemple 40 : ester 2-{4-[3-hydroxyphényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, est obtenu sous la forme d'une huile marron (387 mg ; rendement 94%).
Caractérisation C22H2804 Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,79 (4H, m) ; 5,65 (1, s) ; 6,56 (1H, s) ; 6,63-6,71 (2H, 35 m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d, JAB 8,6 Hz) 7,10 (1H, t, J = 7,8 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 7,7 (C) ; 81, 9 (C) ; 113,1 (CH) ; 115,6 (CH) ; 119, 3 (CH) ; 120,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 143,6 (C) ; 135,4 (C) ; 153,8 (C) ; 155,8 (C) ; 173,8 (C). Exemple 41 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyle Dans un ballon de 50 mL, le 2-{4-[3-hydroxyphényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 40, (0,41 mmol ; 0,15 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 3 mL de CH2C12. A cette solution est ajouté le p-trifluorométhyl-phénylisocyanate (0,41 mmol ; 0,08 g ; 60 L ; 1 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOEt/EP, 20:80). Le 2-méthyl-2-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phénylcarbamoyloxy)-phé-nyléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune (167 mg ; rendement 76%). Caractérisation C30H32N05F3 Rf : 0,44 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) Umax : 3427, 3326 (NH) ; 2984, 2936 (CH alcane) ; 1732 (C=O); 1614 (C=0) ; 1532, 1509 (C=C aromatique) ; 1412 ;1370 (CH3) ; 1327 (CE3) ; 1216 ; 1167 ;1139 ; 1069 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,79-2,88 (4H, m) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (1H, s) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,03 (2H, m) ; 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,50-7,56 (4H, m) ; 7,69 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,9 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119, 4 (CH) ; 121,7 (CH) ; 122,4 (C) ; 125,7 (CE3r q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 126,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,4 (CH); 134,9 (C) ; 140,9 (C) ; 143,7 (C) ; 150,3 (C) ; 151,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,7 (C). Exemple 42 : ester 2-{4-[3-(2,4-Diméthoxyphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 41, est obtenu sous la forme d'une huile rose (239 mg ; rendement 83 %). 36 Caractérisation C31H37N0, Rf : 0,34 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHC13) u,, : 3425 (NH) ; 2937 (CH alcane) ; 1736 (C=0) ; 5 1606 (C=O) ; 1529, 1508 -C=C aromatique) ; 1483 ; 1466 ; 1370 (CH3) ; 1215 ; 1181 ; 1142 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,82-2,90 (4H, m) ; 3,77 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,45-6,49 (2H, m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,98-7,02 (5H, m) ; 10 7,23-7,39 (2H, m) ; 7,98 (1H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,6 (C) ; 98,7 (CH) ; 103,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH) ; 125,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,3 (CH) ; 129,1 (CH) ; 15 120,6 (C) ; 134,9 (C) ; 143,5 (C) ; 149,1 (C) ; 150,8 (C) ; 151,8 (C) ; 153,1 (C) ; 156,3 (C) ; 173,5 (C). A8) Préparation des composés (Ia-d) A l'exception de l'exemple 54, les composés (IIa-d) sont hydrolysés selon la procédure donnée dans l'exemple 43 20 Exemple 43 : acide 2-[4-{3-[3-(2-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl}phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Dans un monocol de 25 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2-méthyl-2-[4-{3-[3-(2-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}phénoxy]-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 14 (0,57 mmol ; 310 mg ; 1 éq) dans 9 mL de CH2C12 distillé sur P205r puis on ajoute l'acide trifluoroacétique (11,4 mmol ; 0,84 mL ; 20 éq.) à température ambiante. Après 3 heures de réaction, les solvants 30 sont évaporés. Le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant (AcOEt/EP, 40 :60). L'acide désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron (180 mg ; rendement 65%). COOH 37 Caractérisation C26H25N204F3 Rf : 0,20 (AcOEt/EP, 40:60) IR (CHC13) uX : 3500-2500 (OH) ; 3345 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1714 (C=0) ; 1667 (C=0) ; 1611 (NH) ; 1592, 1538, 1508 (C=C aromatique) ; 1458 ; 1321 (CE3) ; 1287 ; 1170 ; 1121 cm-l. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 6 ppm : 1,51 (6H, s) ; 2,81 (4H, m) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,84 (2H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,08 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,12-7,3 (7H, m) ; 8,13 (1H, d, J = 8,2 Hz) ; 8,70 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) 6 ppm : 25,6 (CH3) ; 37,6 (CH2) 38,8 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 123,6 (CH) 124,2 (CH) ; 126,0 (CH) ; 126,6 (CH) ; 120,2 (CH) ; 120,5 (CF3, q, J = 29,2 Hz) ; 126,7 (C) ; 129,5 (CH) ; 129,9 (CH) ; 133,6 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,5 (C) ; 140,1 (C) ; 143, 2 (C) ; 152,7 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (CO). Exemple 44 : acide 2-[4-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH CF3 Caractérisation C26H25N204F3 poudre fine marron (175 mg ; rendement 93%). Rf : 0,53 (AcOEt/EP, 50:50) F : 190192 C IR (KBr) orna, 3500-2500 (OH) ; 3374 (NH) ; 2923, 2852 (CH alcane) ; 1700 (large, C=0) ; 1604 (NH) ; 1557, 1512 (C=C aromatique) ; 1465 ; 1410 ; 1321 (CF3) ; 1239 ; 1185 1157 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=0) 6 ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,83 (4H, m) ; 6,82 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) 7,14 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ; 7,43 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,60 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,75 (2H,d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,20 (1H, s), 8,51 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) S ppm : 25,6 (CH3) ; 37,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 79,5 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,2 (CH) ; 123,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,8 (CH) ; 127,4 (C) 129,6 (CH) ; 129,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 136,9 (C) ; 138,1 (C) ; 144,5 (CH) ; 152,9 (C) ; 154,6 (C), 175,5 (C). Exemple 45 : acide 2-[4-{3-[3-(4-méthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH MeO Caractérisation C26H28N205 poudre blanche (236 mg ; rendement 84%) F : 153-155 C ;IR (KBr) umaX : 3500-2500 (OH) ; 3343 (NH) ; 2999, 2919, 2858 (CH alcane) ; 1725 (C=0) ; 1649 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1558, 1512 (C=C aromatique) ; 1315 ; 1289 ; 1247 ; 1156 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,79 (4H, s) 3,71 (6H, s) ; 6, 75 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 6,85 (2H, d, JAB = 8,9 Hz) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,15-7,32 (3H, m) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,9 Hz) ; 8,44 (1H, s) ; 8,50 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) S ppm : 25, 1 (CH3) ; 36,3 (CH2) ; 37,4 (CH2) ; 55,2 (CH3) ; 78,3 (C) ; 114,1 (CH) ; 115,8 (CH) ; 118,1 (CH) ; 118,6 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,8 (C) ; 134,8 (C) ; 139,9 (C) ; 142,2 (C) 152,7 (C) ; 153,4 (C) ; 154,5 (C) ; 175,3 (C). Exemple 46 : acide 2-[4-{3-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH MeO MeO Caractérisation C27H30N206 39 huile (114 mg ; rendement 83%). RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) S ppm : 1,51 (6H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 3,70 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 6,77-6,88 (5H, m) ; 7,06 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,25-7,32 (3H, m) ; 7,96 (1H, s) ; 7,99 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=0) S ppm : 25,3 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2); 55,7 (CH3); 56,3 (CH3); 79,3 (C); 105,5 (CH); 111,6 (CH); 113,3 (CH); 116,8 (CH); 119,3 (CH); 120,1 (CH); 129,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 134,1 (C) ; 136,2 (C) ; 140,4 (C) ; 143,1 (C); 150,2 (C); 153,5 (C); 154,3 (C); 175,3 (C). Exemple 47 : acide 2-[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH MeO OMe Caractérisation C27H30N2O6 huile (183 mg ; rendement 80%). IR (CHC13) Umar : 3500-2500 (OH) ; 3351 (NH) ; 2940, 2859 (CH alcane) ; 1708 (C=0) ; 1658 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1555, 1508 (C=C aromatique) ; 1455 ; 1158 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=0) ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ; 3,72 (6H, s) ; 6,15 (1H, t, J = 2,2 Hz) ; 6,78 (2H, d, J = 2,2 Hz) ; 6,83-6,86 (3H, m) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz) ; 7,33 (1H, s) ; 7,36 (1H, s) ; 8,11 (1H, s) ; 8,18 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=0) ppm : 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 55,1 (CH3) ; 94,9 (CH) ; 97,5 (CH) ; 117,1 (CH) ; 119, 4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 142,0 (C); 143,1 (C) ; 153,2 (C) ; 154,3 (C) ; 161,7 (C) ; 175,4 (C). 40
Exemple 48 : acide 2-[4-{4-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH MeO Caractérisation C27H30N206 poudre beige (219 mg ; rendement 97%). F : 168-169 C IR (KBr) ux : 3500-2500 (OH) ; 3369 (NH) ; 2993, 2938, 2838 (CH alcane) ; 1707 (C=0) ; 1660 (0=0) ; 1604 (NH) ; 1553 , 10 1512 (C=C aromatique) ; 1210 ; 1182 ; 1157 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,76 (4H, slarge) ; 3,72 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,47 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,61 (1H, d, J = 2,6 Hz) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,09-7,12 (4H, m) ; 7,32 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 15 7,91 (1H, s) ; 7,93 (1H, d, J= 8,9 Hz) ; 9,07 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) ppm : 25,1 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 36,6 (CH2) ; 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 78,3 (C) ; 98,7 (CH) ; 104,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 118,6 (CH) ; 119,6 (CH) ; 121,9 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,9 (C) ; 20 149,1 (C) ; 152,8 (C) ; 153,4 (C) ; 154,8 (0) ; 175,1 (c). Exemple 49 : acide 2-[4-{3-[3-(3,4-dichlorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque COOH Cl Cl Caractérisation 25 C25H24N204C12 poudre blanche (265 mg ; rendement 65%). IR (KBr) Umax : 2500-3500 (OH) ; 3289 (NH) ; 2987, 2937 (CH alcane) ; 1715 (C=0) ; 1631 (C=0) ; 1581, 1560, 1508 (C=C aromatique) ; 1475 ; 1374 ; 1275 ; 1231 ; 1154 cm-1. 41 RMN 1H, 300 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,84 (4H, s) ; 6,83 (2H, d, JAB=8, 5 Hz) ; 6,87 (1H, d, J=7,6 Hz) ; 7,12 (2H, d, JAB =8,5 Hz) ; 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,33-7,45 (4H, m); 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz); 8,14 (1H, s); 8,35 (1H, s). ;RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm : 25,6 (CH3) ; 37,6 (CH2) ; 38,8 (CH2) ; 79,6 (C); 117,4 (CH) ; 119,2 (CH) ; 119,8 (CH); 120, 3 (CH) ; 120,7 (CH) ; 123,7 (CH) ; 125,0 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129, 9 (CH) ; 131,2 (C) ; 132 (C) ; 136,4 (C) ; 140,2 (C) ; 141,0 (C) ; 143,5 (C) ; 153,1 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C).
Exemple 50 : acide 2-[4-{3-[3-(3,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C25H24N204F2 poudre beige (400 mg ; rendement 95%). IR (KBr) Umax : 2500-3500 (OH) ; 3327 (NH) ; 2990, 2859 (CH alcane) ; 1670 (large, 2 C=0) ; 1612 (NH) ; 1559, 157 (C=C aromatique) ; 1438 ; 1307 ; 1209 ; 1150 cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 8 ppm :1,52 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,83-7,42 (1, m) ; 7,74-7,82 (1H, ddd, J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 8,66 (1H, s);8,91 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm : 25,2 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,5 (C) ; 107,9 (CH, d, J = 22,3 Hz) ; 114,7 (CH, d, J = 5,7 Hz) ; 116,9 (CH) ; 117,4 (CH, d, J = 17,9 Hz) ; 119,3 (CH) ; 120,3 (CH) ; 123,0 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 136,3 (C) ; 137,8 (C, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,7 Hz) ; 140,3 (C) ; 143,1 (C) ; 145,7 (C, dd, J = 239,8 Hz, J = 12,9 Hz) ; 150,4 (C, dd, J = 242,6 Hz, J = 13,1 Hz); 153,1 (C) ; 154,1 (C) ; 175,7 (C). COOH Exemple 51 : acide 2-[4-{3-[3-(3,5-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C25H24N204F2 poudre beige (244 mg ; rendement 30%). IR (KBr) Umar : 3500-2500 (OH) ; 3360 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1705 (C=0) ; 1657 (C=0) ; 1611 (NH) ; 1560, 1508, 1476 (C=C aroamtique) ; 1432 ; 1155 ; 1113 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 8 ppm : 1,57 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,56 (1H, tt, J = 9,2 Hz, J = 2.2 Hz) ; 6.85 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,88-6,90 (1H, m) ; 7,11 (2H, d, JAB = 8,5 Hz,) ; 7,15-7,37 (5H, m) ; 8,19 (1H, s) ; 8,50 (1H, s) . RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=0) 8 ppm : 25, 2 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,2 (C) ; 97,2 (CH, t, J = 26,2 Hz) ; 101,6 (CH, d, J = 29,4 Hz) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 135,6 (C) ; 139,5 (C) ; 143,1 (C) ; 143, 2 (C) ; 152,8 (C) ; 154,2 (C) ; 163,8 (C, dd, J = 243 Hz, J = 15,2 Hz) ; 175,5 (C).
Exemple 52 : acide 2-[4-{4-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C25H24N204F2 poudre beige (374 mg ; rendement 98%). F : 180-181 C COOH COOH IR (KBr) umax : 3500-2500 (OH) ; 3376 (NH) ; 2999, 2939 (CH alcane) ; 1714 (C=0) ; 1687 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1566 , 1508 (C=C aromatique) ; 1323 (C-F) ; 1252 ; 1196 ; 1156 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,01-7,14 (5H, m) ; 7,26-7,35 (3H m) ; 8,05-8,46 (1H, m) ; 8,47 (1H, s) ; 8,93 (1H, s). RMN 13C 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 25,1 (CH3) ; 36,4 (CH2) ; 36,6 (CH2) ; 78,3 (C) ; 103,7 (CH, dd, J = 26,9 Hz, J = 23,1 Hz) ; 111,1 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 118,2 (CH) ; 118,6 (CH) ; 121,8 (C, dd, J = 9,3 Hz, J = 3,3 Hz) ; 124,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8 (C) ; 135,3 (C) ; 137,2 (C) ; 152,2 (C, dd, J = 244,3 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 241,5 Hz, J = 12,1 Hz) ; 175,2 (C).
Exemple 53 : acide 2-[4-{3-[3-(4-méthylthiophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C26H28N204S poudre blanche (98 mg ; rendement 43%). IR (KBr) umax : 3500-2500 (OH) ; 3393 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1710 (C=0) ; 1662 (C=0) ; 1610 (NH) ; 1592, 1535, 1509 (C=C aromatique) ; 1439 ; 1307 ; 1145 cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 8 ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 2,81 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,84-6,85 (1H, m) ; 7,12 (1H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,22 (2H, d, JAB = 8,7 Hz) ; 7,32-7,35 (2H, m) ; 7,47 (2H, d, JAR = 8,7 Hz) ; 8,11 (1H, s) ; 8,18 (1H, s). RMN 13C 75 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm : 16,5 (CH3) ; 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 116, 9 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 128,6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 131,5 (C) ; 136,1 (C) ; 138,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,1 (C) ; 153,2 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C). MeS Exemple 54 : acide 1-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-cyclopropane carboxylique COOH MeO Dans un ballon de 25 mL, le 1-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxy-phényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]cyclopropane carboxylate de méthyle (1 mmol ; 0,49 g ; 1 éq.) est solubilisé dans 3 mL de THF/MeOH/H20 (3 : 1 : 1). A cette solution sont ajoutés 3 éq. de LiOH (3 mmol ; 0,124 mg ; 3 éq.) à température ambiante. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange EP/CH2C12, l'acide désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (147 mg ; rendement 31%).
Caractérisation C27H28N206 IR (CHC13) u : 3500-2500 (OH) ; 3341 (NH) ; 2955, 2936, 2838 (CH alcanes) ; 1732 (C=0) ; 1659 (C=0) ; 1537, 1508 (C=C aromatique) ; 1278; 1158 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) ppm : 1,27-1,35 (2H, m) ; 1,55-1,64 (2H, m); 2,76 (4H, s); 3,69 (3H, s); 3,73 (6H, s); 6,38-6,45 (2H, m); 6,75-6, 83 (3H, m); 6,99 (2H, d, JAB=8,6 Hz); 7,09- 7,19 (3H, m); 7,40 (1H, s); 7,60 (1H, s); 7,88 (1H, d, J=8,7 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 17,5 (CH2) ; 36, 8, 38,1 (CH2) ; 52,6 (CH3) ; 115,1 (CH) 123,4 (CH) (C) ; 150, 7, 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122, 1, ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9, 138,8, 142,8, 154, 0, 155, 5, 156,5 (C) ; 173,2 (C).
Exemple 55 : acide 2-[2-chloro-4-{3-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl)-phénoxy] -acétique Cl COOH Caractérisation C24H20N2O4C1F3 poudre blanche (180 mg ; rendement 89%). F : 173-175 C RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 2,81 (4H, s) ; 4,75 (2H, s) 6,85 -6,92 (2H, m) ; 7,11-7,34 (5H, m) ; 7,60-7,67 (4H, m) 10 8,73 (1H, s) ; 9,07 (s, 1H). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) S ppm : 35,6 (CH2) ; 37,1 (CH2) ; 65,1 (CH2) ; 113,4 (CH) ; 116,3 (CH) ; 117,9 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (C) ; 121,8 (CF3, q, J = 32,1 Hz) ; 122,5 (CH) ; 126,1 (CH) ; 126,4 (C) ; 127,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 15 135,4 (C) ; 139,2 (C) ; 142,1 (C) ; 143,5 (C) ; 151,4 (C) ; 152,3 (C) ; 169,9 (C). Exemple 56 : acide 2-{4-[3-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque 20 Caractérisation C25H26N2O3S huile marron (297 mg ; rendement 93%). RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=0) S ppm 1,53 (6H, s) ; 2,86 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,04 (1H, d, J = 7,5 25 Hz) ; 7,11-7,60 (10H, m). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=0) S ppm : 25,2 (CH3) ; 37,2 (CH2) 38,2 (CH2) ; 79,7 (C) ; 120,3 (CH) ; 122,2 (CH) ; 124,6 (CH) ; 12,3 (CH) ; 15,7 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) COOH 46 136, 2 (C) ; 139, 7 (C) ; 139,9 (C) ; 154,1 (C) ; 176,1 (C) ; 180,5 (C). Exemple 57 : acide 2-{4-[4-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque H H 7,11-7,60 (10H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,2 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 79,8 (C) ; 120,7 (CH) ; 125,3 (CH) ; 127,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 129,7 (C) ; 136,1 (C) ; 137,3 (C) ; 140,5 (C) ; 152,8 (C) ; 180,1 (C). Exemple 58 : acide 2-[4-{4-[3-(3-trifluorométhyl-phényl)-thiourée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque Caractérisation huile jaune (260 mg ; rendement 81%). RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=0) S ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,24 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7,41-7,57 (6H, m) ; 7,83 (1H, d, J = 8 Hz) ; 8,06 (1H, s).
RMN 13C 75 MHz ( (CD3) 2C=0) S ppm : 25,3 (C-3) ; 37, 3, 37,6 (C-5', C-6') ; 79,2 (C-2) ; 119,9 (C-2') ; 121,1, 121,5 (q, J = 4 Hz, C-15', C-17') ; 124,9 (C-9') ; 128,1, 129,4, 129,6 (C3', C-8', C-13', C-14') ; 130,5 (q, 0E3, J = 32 Hz) ; 135, 1, COOH Caractérisation C25H26N2O3S poudre jaune (315 mg ; rendement 97%). RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) S ppm :; 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; (CH2) ; 37,5 125,5 (CH) ; (CH) ; 134,9 (C) ; 177,6 COOH 47 137,1, 139,9, 141,1 (C-4', C-7', C-10', C-11', C-16'); 154,4 (C-1') ; 175,2 (C=0) ; 180,8 (C=S). Exemple 59 : acide 2-{4-[3-benzoylamino-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque OH Caractérisation C24H25N04 poudre beige (82 mg ; rendement 73%). Rf : 0,07 (AcOEt/EP, 30:70).
F : 150 C IR (CHC13) Vmax : 3268 (N-H) ; 3300-2800 (0-H) ; 2986, 2852 (C-H alcane) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=0) ; 1584, 1537 (C=C Aromatique) ; 1230 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CD30D) 6 ppm : 1,41 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ; 6,70(2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,85 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,14 (1H, t, J = 7,5 Hz) ; 7,38-7,50 (5H, m) ; 7,81 (2H, d, J= 8,3 Hz). RMN 13C, 75 MHz (CD30D) 6 ppm : 25,8 (CH3) ; 38,2 (CH2) ; 39,4 (CH2) ; 120,0 (CH) ; 120,9 (CH) ; 122,5 (CH) ; 126,1 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,2 (CH) ; 132,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,1 (C) ; 139,2 (C) ; 144,0 (C) ; 155,1 (C) ; 169,0 (C) ; 171,0 (C). SM-HR : [M-H+2Na]+ masse théorique : 448,1501 (C25H24NO4Na2) masse trouvée : 448, 1499 Exemple 60 : acide 2-{4-[3-phénylacétylamino-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoïque O OH Caractérisation C26H27N04 Huile incolore (54 mg ; rendement 87%). IR (CHC13) vmaX : 3320 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2928, 2859 (C-H alcane) ;1717 (C=0) ; 1673 (C=0) ; 1535, 1508 (C=C Aromatique) cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CD30D) 8 ppm : 1,48 (6H, s) ; 2,70 (4H, s) ; 3,66 (2H, s) ; 6,71-7,29 (13H, m) ; 7,67 (1H, s, NH). RMN 13C, 75 MHz (CD30D) 8 ppm : 25,6 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 44,9 (CH2) ; 79,9 (C) ; 118, 1 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120, 7 (CH) ; 125,4 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,0 (CH) ; 134,8 (C) ; 135,0 (C) ; 136,5 (C) ; 137,8 (C) ; 143,0 (C) ; 153,2 (C) ; 170,3 (C) ; 175,2 (c). Exemple 61 : acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhyl-benzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C26H26N04F3 huile jaune clair (165 mg ; rendement 82%). Rf : 0,46 (CH2C12/MeOH, 98:2) IR (KBr) vmaX : 3500-2500 (OH) ; 3324 (NH) ; 2936, 2859 (CH alcane) ; 1716 (C=0) ; 1668 (C=0) ; 1611 (NH) ; 1538, 1508, 1489 (C=C aromatique) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1136 ; 1067cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=0) S ppm : 1,55 (6H, s) ; 2, 88 (4H, m) ; 6,84 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,12 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,26 (1, t, J = 7,7 Hz) ; 7,68- 7,72 (2H, m) ; 7,83 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 8,19 (2H, d, JAB =-8,1 Hz) ; 9,71 (1H, s). RMN 13c, 75 MHz ((CD3) 2C=0) 8 ppm : 25,3 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 118,5 (CH) ; 119,9 (CH) ; 120,8 (CH) ; 124,9 (CH) ; 125,9 (CH) ; 126,4 (C) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 132,8 (CF3, q, J = 32,3 Hz) ; 135,9 (C) ; 139,5 (C) ; 139,6 (C) ; 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 164,9 (C) ; 175,3 (0). 49 Exemple 62 : acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxybenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C27H29NO6 huile (291 mg ; rendement 81%). RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) S ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,87 (4H, slarge) ; 3,85 (3H, s) ; 4,06 (3H, s) ; 6,65-6,69 (2H, m) ; 6,85 (2H, d, JAB = 8, 6 Hz) ; 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,63-7,65 (2H, m) ; 8,12 (1H, d, J = 9,3 Hz) ; 9,83 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=0) S ppm : 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,2 (C) ; 98,9 (CH) ; 106,5 (CH) ; 115,2 (C) ; 118,2 (CH) ; 199,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 124,2 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 133,9 (CH) ; 136,0 (C) ; 139,6 (C) ; 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 159,4 (C) ; 163,4 (C) ; 164,4 (C) ; 175,3 (C). Exemple 63 : acide 2-{4-[3-(2,4-dichlorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque Caractérisation huile incolore (80 mg ; rendement 93%). IR (CHC13) Umar : 3500-2500 (OH) ; 3420 (NH) ; 2922, 2859 (CH alcane) ; 1710 (C=0) ; 1673 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1589, 1532, 1508 (C=C aromatique) ; 1421 ; 1369 (CH3) ; 1145 cm-'. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=0) S ppm : 1,45 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,88-7,64 (11H, m) ; 9,54 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=0) 8 ppm : 25,1 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 120,2 (CH) ; 124,8 (CH) ; 30 127,8 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,9 (CH) ; 132,3 (C) ; 136,1 (C) ; 136,4 (C) ; 139,4 (C) ; 139,5 (C) ; 143,3 (C) ; 153,7 (C) ; 164,5 (C) ; 174,1 (C). Exemple 64 : acide 2-{4-[3-(2.4-difluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque O OH Caractérisation C25H23N04F2 huile incolore (71 mg ; rendement 85%) IR (CHC13) vmax : 3500-2500 (OH) ; 3320 (N-H) ; 2928, 2859 (CH 10 alcane) ; 1717 (C=O) ; 1673 (C=0) ; 1535, 1508 (C=C Aromatique) ; 1230 ; 1140 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,37 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ; 6,56-6,94 (7H, m) ; 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz) ; 7,20-7,29 (2H, m) ; 7,89-7,97 (1H, m) ;8,16 (1H, d, J = 14,2 Hz). 15 RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,1 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,5 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 28,9 Hz) ; 112,9 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,1 Hz) ; 117,9 (C, dd, J = 11,6 Hz, J = 3,7 Hz) ; 118,5 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 133,9 (CH, dd, J = 20 10,2 Hz, J = 3,4 Hz) ; 136,3 (C) ; 137,4 (C) ; 142,9 (C) ; 152,8 (C) ; 160,8 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4 Hz) ; 160,9 (C, d, J = 3,7 Hz) ; 165,2 (C, dd, J = 256,1 Hz, J = 13,1 Hz) ; 178,8 (C). SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 462,14928 25 (C25H23N204F2Na) masse trouvée : 462, 1488 Exemple 65 : acide 2-{4-[4-(2.4-difluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque O OH 51 Caractérisation C25H23N04F2 huile incolore (209 mg ; rendement 95%) :E : 146-147 C RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, s) ; 6,83-7,11 (8H, m) ; 7,50 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 8,17-8,25 (1H, m) ; 8,31 (1H, s) ; 8,36 (1H, s). RMN 13c, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,1 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,5 (CH2) ; 79,9 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 26,3 Hz, J = 28,5 Hz) ; 112,8 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 117,9 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz) ; 120,8 (CH) ; 120,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,5 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 135,4 (C) ; 136,6 (C) ; 138,5 (C) ; 152,6 (C) ; 160,5 (C) ; 160,9 (C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,3 (C, dd, J = 256,3 Hz, J = 13,2 Hz) ; 177,2 (C). Exemple 66 : acide 2-{4-[3-(4-méthylbenzène-sulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque COOH O H S,N O Caractérisation C25H27N05S huile jaune (402 mg ; rendement 77%) IR (KBr) u. : 3500-2500 (OH) ; 3254 (NH) ; 2928 (CH alcane) ; 1717 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1365 (CH3) ; 1331 ; 1293 ; 1092 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,34 (3H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,87 (1H, d, J =-7,5 Hz) ; 6,99-7,13 (5H, m, 5H) ; 7,31 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 7,66 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 8,86 (1H, s). RMN 13c, 75 MHz (DMSO) S ppm : 21,3 (CH3) ; 25,6 (CH3) ; 37,3 30 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,5 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,5 (CH) ; 120,1 (CH) ; 125,5 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,3 (C) ; 136 (C) ; 138,1 (C) ; 138,8 (C) ; 143,8 (C) ; 144,3 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C).
Exemple 67 : acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque CF3 O~COOH
O H SAN
I I O Caractérisation C25H24N05SF3 huile (257 mg ; rendement 60%). IR (KBr) Umax : 2500-3500 (OH) ; 3247 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1699 (C=0) ; 1609 (NH) ; 1591, 1508, 1469 (C=C aromatique) ; 1405 ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1138 ; 1063 cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) S ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,75-2,82 (4H, m) ;
6,82 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 7,02-7,16 (5H, m) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,99 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 9,14 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=0) S ppm : 25,2 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,1 (C) ; 118,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,8 (CH) ; 122,2 (C) ; 125,9 (CH) ; 126,7 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 133,9 (CF3, q, J = 32,7 Hz) ; 135,6 (C) ; 137,5 (C) ; 143,7 (C) ; 144,1 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C). Exemple 68 : acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl-carbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque O OH Caractérisation C24H24NO5F3 huile jaune (44 mg ; rendement 30 %) IR (KBr) umax : 2500-3500 (OH) ; 3309 (NH) ; 2938, 2861 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ; 1702 (C=O) ; 1615 (NH) ; 1526, 1508 (C=C aromatique) ; 1438 ; 1389 ; 1328 (CF3) ; 1237 ; 1165 ; 1118 ; 1069 ; 1039 ; 1015 cm-1. 53 RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 6 ppm : 1,40 (6H, s) ; 2,70-2,80 (4H, m) ; 6,69 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 6,88-7,01 (5H, m) 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,55 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 79,2 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,3 (CH) ; 123,4 (C) ; 124,6 (CF3r q, J = 32,4 Hz) ; 126,3 (CH) ; 126,7 (CH) ; 126,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) 143,0 (C) ; 144,2 (C) ; 151,3 (C) ; 152,2 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (C). Exemple 69 : acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque COOH MeO Caractérisation C27H29N07 huile (185 mg ; rendement 97%) IR (KBr) uX : 3500-2500 (OH) ; 3425 (NH) ; 2941, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1741 (C=0) ; 1706 (C=0) ; 1605 (NH) ; 1531, 1508 (C=C aromatique) ; 1484 ; 1215 ; 1182 ; 1036 ; 1017 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3) 2C=O) 8 ppm : 1,56 (H, s) ; 2,83-2,93 (4H, m) ; 3,79 (3H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 6,53 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,65 (1H, d, J= 2,6 Hz) ; 6,86 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,02-7,13 (5H, m) ; 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,83 (1H, slarge) ; 7,98 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=0) 8 ppm : 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,2 (C) ; 99,3 (CH) 104,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,3 (CH) ; 125,9 (CH) ; 119,9 (CH) ; 121,0 (C) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) 135,9 (C) ; 143,9 (C) ; 151,0 (C) ; 151,8 (C) ; 152,4 (C) :54,4 (C) ; 157,5 (C) ; 175,3 (C). 54 B) Composés (I) préparés selon la variante:
Bi) Préparation des composés (VIIIa) Les alcynes (VIIIa) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 70, à partir des isocyanates correspondants.
Exemple 70 : 3-cyclohexyl-1-(3-éthynylphényl)-urée Dans un bicol de 100 mL, le 3-amino-phénylacétylène (5,5 mmol ; 0,56 mL ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 50 mL de dichlorométhane distillé sur P205. A cette solution on ajoute le cyclohexylisocyanate (5,5 mmol ; 0,70 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange CH2C12/EP, la 3-cyclohexyl-l-(3-éthynyl-phényll)-urée est obtenue sous la forme de cristaux beiges (905 mg ; rendement 75%). Caractérisation C15H1sN20 F : 173-175 C Rf : 0,11 (20% AcOEt/EP) IR (KBr) Vmax : 3310 (N-H) ; 2937, 2855 (C-H alcane) ; 1632 (C=0) ; 1566 (C=C Aromatique) cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm:1,13-1,80 (10H, m);3,44 (1H, m);4,11 (1H, s); 6,11 (1H, d, NH, J =7,8 Hz); 6,98 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz); 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,28 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,59 (1H, s) ; 8,4 (1H, s, NH). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) ppm: 24, 4 (CH2) ; 25, 3 (CH2) ; 32,9 (CH2) ; 47,7 (CH) ; 80,1 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,2 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,9 (C); 124,2 (CH); 129,1 (CH); 140,8 (C); 154,3 (C).
SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 265,13168 (C15H18N20Na) masse trouvée : 265, 1325 Exemple 71 : 1-(3-éthynylphényl)-3-phényl-urée Caractérisation C15H12N20 poudre blanche (970 mg ; rendement 99%). F : 179 C (décomposition) 55 Rf : 0,39 (AcOEt/EP, 30:70) :IR (KBr) VmaX : 3295 (N-H) ; 1633 (C=0) ;1599, 1569 (C=C Aromatique) cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm :4,23 (1H, s) ; 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz) ; 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 7,27 ( 2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,31 (1H, s) ; 7,39 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,67 (1H, s) ; 8,78 (1H, s, NH) ; 8,84 (1H, s, NH). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) S ppm : 80,7 (CH) ; 83,9 (C) ; 118,6 (CH) ; 119,2 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,3 (CH) ; 122,4 (CH) ; 125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (C) ; 139,8 (C) ; 140,3 (C) ; 152,8 (C). 'exemple 72 : 1-(2,4-diméthoxyphényl)-3-(3-éthynylphényl)-urée Caractérisation C17H16N203 poudre blanche (1,33 g ; rendement 85%). Rf : 0,08 (AcOEt/EP, 20:80) F : 186 C IR (KBr) VmaX : 3293 ; 3257 ; 2963, 2939 (C-H alcane) ; 1640 (C=0) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1280 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 3,75 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 4,16 (1H, s) ; 6,49 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,4 Hz) ; 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz) ; 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,28 (1H, t, J = 7,4 Hz) ; 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,68 (1H, s) ; 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz) ; 8,03 (1H, s, NH) ; 9,27 (1H, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) S ppm : 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 80,4 (CH) ; 83,7 (C) ; 98,8 (CH) ; 104,1 (CH) ; 118,5 (CH) ; 119,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,6 (C) ; 122,18 (C) ; 124,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 140,3 (C) ; 149,3 (C) ; 152,6 (C) ; 155,7 (C). SM : [MNa]+ : 319 ; [2MNa]+ : 615.
Exemple 73 :1-(2,4-difluorophényl)-3-(3-éthynylphényl)-urée Caractérisation C15H1oN20F2 poudre beige (791 mg ; rendement 98%) F : 191 C Rf : 0,49 (AcOEt/EP, 30:70). IR (KBr) VmaX 3279 (C-H) ; 1639 (C=0) ; 1589 (C=C Aromatique) ; 1424 ; 1208 cm-1. 56 RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm: 4, 15 (1H, s) ; 7,00-7,40 (5H, m) ; 7,68 (1H, s) ; 8,06 (1H, m) ; 8,54 (1H, s, NH) ; 9,11 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 80,5 (CH) ; 83,7 (C) ; 104,1 (CH, dd, J = 27,1 Hz, J = 23,2 Hz) ; 110,9 (C) ; 111,3 (CH, dd, J = 21,6 Hz, J = 3,4 Hz) ; 119,15 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,4 (CH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,8 Hz) ; 123,8 (C) ; 125,6 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,7 (C) ; 152,3 (C) ; 157,2 (C, dd, J = 250,5 Hz, J = 12,5 Hz) ; 160,2 (C, dd, J = 248,2 Hz, J = 10,6 Hz). Exemple 74 : 3-benzyl-l-(3-éthynylphényl)urée Caractérisation C16H14N2O poudre blanche (1,2 g ; rendement 96%) F : 144 C Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 4,11 (1H, s) ; 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) ; 6,68 (1H, s large) ; 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7,21-7,35 (8H, m) ; 7,62 (1H, s) ; 8,70 (1H, s). RMN 1312, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 43,0 (CH2) ; 80,4 (CH) ; 84,0 (C) ; 118,8 (CH) ; 120,8 (CH) ; 122,2 (C) ; 124,8 (CH) ; 127,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,5 (CH) ; 140,5 (C) ; 140,9 (C) ; 155,5 (C). Exemple 75 : 1-(3-éthynylphényl)-3-(4-trifluorométhylphényl)-urée Caractérisation C16H11N2OF3 poudre blanche (670 mg ; rendement 99%) F : 204-205 C RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 4,17 (1H, s) ; 7,11 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,31 (1H, t, J = 7,7 Hz) ; 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz) ; 7,58-7,72 (5H, m) ; 8,93 (1H, s) ; 9,17 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 80,8 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,3 (CH) ; 119,5 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,0 (C) ; 122,5 (C) ; 125,8 (C) ; 126,4 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 143,6 (C) ; 152,6 (C).
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 327.07212 (C16H11N20F3Na) masse trouvée : 327.0729 7 B2) Préparation des composés (IXa) Les composés (IXa) (introduction de la partie fibrate) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 6. Exemple 76 : ester 2-{4-[3-(3-cyclohexyl-urée)-phényléthy-5 nyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoate de tert-butyle Caractérisation C29H36N204 poudre rose pâle (315 mg ; rendement 85%). Rf : 0,75 (50% ACOEt/EP) F : 175-176 C. IR (KBr) vmaX : 3346 (N-H); 2929, 2853 (C-H alcane); 1725 (C=0) ; 1630 (C=0) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1249 ; 1140 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 8 ppm : 1,01-1,91 (10H, m) ; 1,43 (9H, s); 1,59 (6H, s); 3,59 (1H, slarge); 5, 31 (1H, slarge, NH); 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,23 (1H, s) ; 7,28 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,44 (1H, s large, NH). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 8 ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3) ; 25,6 (CH2) ; 27,8 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 49,0 (CH) ; 79,7 (C) ; 82,2 (C) ; 88,4 (C) ; 89,3 (C) ; 116,3 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 122,6 (CH) ; 124,2 (C) ; 126,1 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,7 (CH) ; 139,4 (C) ; 155,5 (C) ; 155,9 (C) ; 173.4 (C). SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452.
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 499,25728 (C29H36N2O4Na) masse trouvée : 499, 2577 Exemple 77 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(3-phényl-urée)-phényléthynyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Caractérisation C29H30N204 poudre orange (812 mg ; rendement 59%) F : 195-196 C Rf : 0,58 (AcOEt/EP, 20:80) IR (KBr) vmaX : 3293 (N-H) ; 2213 (C=C) ; 1716 (C=0) ; 1645 (C=0) ; 1559 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1247 ; 1142 cm-1 RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm: 1,38 (9H, s); 1,53 (6H, s); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,17 (1H, d, J=7,2 Hz); 7,32-7,56 (8H, m) ; 7,79 (1H, s) ; 8,79 (s, 1H, NH) ; 8,88 (s, 1H, NH). 58 RMN 13C, 75 MHz (DMSO) 6 ppm : 25,4 (CH3) ; 27,6 (CH3) ; 79,6 (C) ; 81,9 (C) ; 88,7 (C) ; 89,2 (C) ; 115,3 (C) ; 118,4 (CH); 118,7 (CH) ; 118,8 (C) ; 120,8 (CH) ; 122,4 (CH) ; 123,2 (C) ; 125,1 (C) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 132,9 (CH) ; 139,8 (C) ; 140,2 (C) ; 152,8 (C) ; 156,0 (C) ; 172,4 (C). SM : [M] '+ : 470 ; [M-H] + : 469 ; [2M-H] + : 939. Exemple 78 : ester 2-(4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthynyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C31H34N206 mousse marron (774 mg ; rendement 64%). Rf : 0,33 (ACOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C0) 6 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 3,77 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 6,50 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,58 (1H, d, J = 2,6 Hz) ; 6,88 (2H, d, JAR = 8,8 Hz) ; 7,12-7,53 (5H, m) ; 7,73 (1H, s, NH) ; 7, 86 (1H, s) ; 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz) ; 8,70 (1H, s, NH). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C0) 6 ppm : 27,4 (CH3) ; 29,6 (CH3) ; 57,4 (CH3) ; 57,9 (CH3) ; 81,9 (C) ; 84,2 (C) ; 99,7 (CH) ; 105,2 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,5 (CH) ; 120,8 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,8 (C) ; 24,6 (C) ; 126,1 (CH) ; 130,2 (CH) ; 133,8 (CH) ; 141,3 (C) ; 142,9 (C) ; 150,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,5 (C) ; 157,1 (C) ; 173,1 (C). Exemple 79 : ester 2-(4-{3-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-25 phényléthynyl}-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C29H28N204F2 poudre beige (357 mg ; rendement 85%) Rf : 0,26 (ACOEt/EP, 20:80) 30 RMN 1H, 300 MHz (MeOD) 6 ppm : 1,34 (9H, s) ; 1,47 (6H, s) 6,70-7,92 (13H, m). Exemple 80: 2-méthyl-2-(4-{3-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthynyl} -phénoxy)-propanoate de tert-butyle Caractérisation 35 C30H29N204F3 mousse marron (386 mg ; rendement 89%) Rf : 0,60 (AcOEt/EP, 30:70) 59 IR (CHC13) vmax : 3344 (N-H) ; 2215 (CC) ; 1716 (C=O); 1665 (C=0) ;1551 (C=C Aromatique) ; 1370 m (CH3) ; 1327 (0F3); 1230; 1135 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,49 (6H, s) ; 6,65-7,25 (12H, m) ; 7,85 (1H, s) ; 8,04 (1H, s). SM : [MNa]+ : 561 ; [2MNa]+ : 1099 ; [3MNa]+ : 1638. Exemple 81 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(3-benzylurée)-phényléthynyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Caractérisation C30H32N2O4 huile (360 mg ; rendement 82%) Rf : 0,38 (AcOEt/EP, 30:70) ;IR (CHC13) vmax : 3311 (N-H) ; 3056 (C-H Aromatique) ; 1725 (C=0) ; 1632 (C=0) ; 1572 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3); 1245; 1140 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 1,42 (9H, s) ; 1, 56 ( 6H, s) ; 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,00 (1H, t, J = 5,7 Hz) ; 6,75-7, 34 (12H, m) ; 7,39 (1H, s) ; 7,58 (1H, s). SM : [MNa]+ : 507 ; [2MNa]+ : 991 ; [3MNa]4 : 1475.
B3) Préparation des composés (Iia) La réduction des composés (IXa) en composés (IIa) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 10. Exemple 82 : ester 2-{4-[3-(3-cyclohexylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C29H40N2O4 huile incolore (239 mg ; rendement 94%). Rf : 0,45 (30% AcOEt/EP) IR (CHC13) vmax: 3364 (N-H) ; 2934, 2856 (C-H alcane) ; 1720 (C=0) ; 1651 (C=0) ; 1555 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1239 ; 1139 cm 1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,05-1,87 (10H, m) ; 1,47 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,75 (4H, s) ; 3,61 (1H, slarge) ; 5, 50 (1H, slarge, NH) ; 6,40 (1H, d, J = 7.9 Hz) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,96 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz) ; 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz) ; 7,38 (1H, slarge, NH). RMN 13C, 300 MHz (CDC13) S ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3) ; 25,7 (CH2) ; 27,9 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 37,0 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 48,8 60 (CH); 79,5 (C) ; 82,5 (C) ; 117,5 (CH) ; 118,2 (CH) ; 118,9 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,4 (C) ; 139,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,6 (C) ; 155,8 (C) ; 173,9 (C). SM : [MNa]+ : 503 ; [2MNa]+ : 983.
SM-HR : [M+K]+ masse théorique : 519,26252 (C29H40N2O4K) masse trouvée : 519, 2649 Exemple 83 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(3-phénylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Caractérisation C29H34N204 huile incolore (95 mg ; rendement 95%) Rf : 0,70 (AcOEt/EP, 30 :70) IR (CHC13) vmax : 3343 (N-H) ; 1719 (C=O) ; 1659 (C=0) ; 1556 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1216 ; 1139 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,57 (6H, s) 2,71 (4H, s large) ; 6,71-7,32 (13H, m), 7,55 (1H, s, NH) 7,75 (1H, s, NH). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) 6 ppm : 25,8 (CH3) ; 28,3 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,6 (C) ; 116,6 (CH) ; 117,9 (CH) ; 119,0 (CH) ; 119, 2 (CH), 122,0 (CH) ; 122,3 (CH) 127,8 (CH) ; 128,1 (CH) ; 134,4 (C) ; 137,4 (C) ; 137,6 (C) 141,5 (C) ; 152,2 (C) ; 153,0 (C) ; 173,0 (C). SM : [MNa]+: 497 ; [MHNa]+: 498 ; [2MNa]+ : 971 ; [M-H] : 473. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 497,24163 (C29H34N2O4Na) masse trouvée : 497, 2414 Exemple 84: ester 2-(4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C31H38N206 huile verte (204 mg ; rendement 98%). Rf : 0,23 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) vmax: 3344 (N-H) ; 2939, 2859 (C-H alcane) ; 1712 (C=O); 1663 (C=0);1535 (C=C Aromatique);1368 (CH3); 1137 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) 6 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,74 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,71 (3H, s) ; 6,35-6,39 (2H, m) ; 6,74-7,28 (8H, m) ; 7,41 (1H, s, NH) ; 7,63 (1H, s, NH) ; 7,86 (1H, d, J = 9,2 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 55,5 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 98,8 (CH) ; 103,8 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,0 (C) ; 123,3 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 135,2 (C) ; 138,7 (C) ; 142,6 (C) ; 150,6 (C) ; 153,6 (C) ; 153,9 (C) 156,3 (C) ; 173,6 (C). Exemple 85 : ester 2-(4-{3-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisation C29H32N204F2 huile jaune (245 mg ; rendement 65%). Rf : 0,57 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) Vmax : 3358 (N-H) ; 2978, 2860 (C-H alcane); 1718 (C=O) ; 1667 (C=0) ; 1553, 1508 (C=C Aromatique) ; 1370 15 (CH3) ; 1140 cm-1. R,.ft 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) 2,74 (4H, s) ; 6,60-8,09 (13H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,3 (C) ; 103,4 (CH, dd, J = 20 26,3 Hz, J = 23, 5 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 2,5 Hz, J = 21,6 Hz) ; 117,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,4 (CH) ; 122,9 (CH, dd, J = 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 123,7 (CH) ; 128,8 (CH); 129,2 (CH); 135,4 (C) ; 138,0 (C) ; 138,2 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 153,3 (C, dd, J = 246,2 Hz, J = 12,1 Hz) ; 153,7 (C) ; 158,2 25 (C, dd, J = 244,9 Hz, J = 11,2 Hz) ; 174,2 (C). Exemple 86 : 2-méthyl-2-(4-{3-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tertbutyle Caractérisation 30 C30H33N204F3 huile jaune (242 mg ; rendement 69%) Rf : 0,67 (AcOEt/EP, 40:60) RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,40 (s, 9H); 1,47 (s, 6H); 2,57 (s, 4H); 6,63-7,39 (m, 12H); 7,77 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). 35 RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,7 (CH3) ; 28,2 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 80,1 (C) ; 82,9 (C) ; 118, 5 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,7 (CH) ; 121,1 (CH) ; 122,8 (C) ; 124,4 (CH) 125, 1 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 62 (CH) ; 139, 9 (C) ; 138, 1 (C) ; 142,4 (C) ; 143,1 (C) ; 153,5 (C) ; 154,2 (C) ; 174,5 (C) SM : [MNa]+: 565; [MHNa]+: 566; [2MNa]+: 1107; [2MHNa]+: 1108. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 565,22901 (C30H33N2O4F3Na) masse trouvée : 565, 2302 Exemple 87 : ester 2-méthyl-2-{4-[3-(3-benzylurée)-ohényléthyl]-phénoxy}-propanoate de tert-butyle Caractérisation C30H36N204 huile incolore (270 mg ; rendement 79%). Rf : 0,51 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHC13) vmax : 3354 (N-H) ; 1712 (C=0) ; 1650 (C=O) ; 1561 (C=C Aromatique) ; 1368 (CH3) ; 1230 ; 1137 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (CDC13) S ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ; 15 2,58 (4H, m) ; 4,12 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,11 (1H, t, J = 5,7 Hz) ; 6,62-7,15 (13H, m) ; 7,50 (1H, s). :RMN 13C, 75 MHz (CDC13) S ppm : 25,8 (CH3) ; 28,2 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 44,1 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,4 (C) ; 117,6 (CH) ; 119,5 (CH); 120,1 (CH); 123,2 (CH); 127,4 (CH); 127,6 (CH); 20 128,8 (CH); 129,2 (CH); 129,5 (CH); 135,8 (C); 139,5 (C); 139,7 (C); 142,9 (C); 153,8 (C); 156,9 (C); 174,3 (C). SM : [MNa]+ : 511 ; [2MNa]+ : 999. B4) Préparation des composés (Ia) L'hydrolyse des esters (IXa) est effectuée selon la 25 procédure donnée dans l'exemple 43. Exemple 88 : acide 2-{4-[3-(3-cyclohexylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque H OH Caractérisation 30 C25H32N204 huile jaune (195 mg ; rendement 90%). 63 RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 3 ppm : 1,09-1,68 (14H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,82 (4H, s) ; 3,61 (1H, t, J = 10,3 Hz) ; 6,84 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,88-7,25 (6H, m, JAB = 8,5 Hz). RMN 13c, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 24,7 (CH2) ; 25,2 (CH3) ; 25,3 (CH2) ; 29,7 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 49,6 (CH) ; 79,5 (C) ; 120,4 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,6 (CH) ; 126,0 (CH) 129,2 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 136,7 (0); 143,6 (C) ; 152,9 (C) ; 157,6 (C) ; 178,9 (C). SM : [M-H]+ : 423 ; [M].+ : 424 ; [2M-H]+ : 847.
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 447,2260 (C25H32N2O4Na) masse trouvée : 447, 2254 Exemple 89 : acide 2-{4-[3-(3-phénylurée)-phényl-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque OH Caractérisation C25H26N204 poudre beige (115 mg ; rendement 82%) Rf : 0, 30 (AcOEt/EP, 50:50) F : 166 C IR (KBr) vmax : 3345 (N-H) ; 3300-2900 (0-H) ; 1711 (C=0) 1651 (C=0) ;1558 (C=C Aromatique) ; 1238 cm-1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) 8 ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,80 (4H, s) 6,74 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97 (1H, t, J= 7,5 Hz) ; 7,12 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz) ; 7,26 (2H, d, J= 8,0 Hz) ; 7,29 (1H, s) ; 7,33 (1H, s) ; 7,45 (2H, d, J= 8,0 Hz) ; 8,60 (s, 1H, NH) ; 8,64 (s, 1H, NH). RMN 13c, 75 MHz (DMSO) 8 ppm : 25,4 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 78,6 (C) ; 115,8 (CH) ; 118,0 (CH) ; 118,1 (CH); 118,6 (CH) ; 121,7 (CH) ; 121,9 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,1 (C) ; 139,9 (C) ; 140,1 (C) ; 142,5 (C) ; 152,8 (C) ; 153,7 (C) ; 175,5 (C). SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 441,17903 (C25H26N2O4Na) masse trouvée : 441, 1788 64 Exemple 90 :acide 2-(4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoïque Caractérisation C27H30N206 poudre beige (178 mg rendement 83%) F : 159-160 C IR (CHC13) Vmax : 3377 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2940, 2838 (C-;1705 (C=0) ;1650 (C=O) ; 1557, 1508 (C=C 1370 (CH3) ; 1232 ; 1178 cm-1. MHz ( (CD3) 2C0) S ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,94 (4H, 3H) ; 3,86 (3H, s) ; 6,49 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J 6,58 (1H, d, J = 2,6 Hz) ; 6,81 (3H, m); 7,15 ,34 (1H, s) ; 7,39 (1H, s) ; 7,65 (1H,s, NH) ; J = 8,8 Hz) ; 8,48 (1H s, NH). MHz (DMSO) 6 ppm: 26,0 (CH3); 38,1 (CH2); 39,3 (CH3); 56,6 (CH3); 79,9 (C); 99,7 (CH); 105,2 (CH); 119,6 (CH); 120,6 (CH); 120,9 (CH); 123,3 (CH) ; 123,7 (C) ; 129,8 (C) ; 155,1 (C) ; 156,7 (C) ; 176,1 (C). 20 SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 501,20016 (C27H30N2O6Na) masse trouvée : 501, 2001 Exemple 91 : acide 2-(4-{3-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoïque O OH MeO H alcane) Aromatique); RMN 1H, 300 s) ; 3,77 (s, = 2,6 Hz) ; (3H, m) ; 7 8,12 (1H, d, RMN 13C, 75 (CH2) ; 56,1 (CH); 117,2 15 OH 25 Caractérisation C25H24N204F2 poudre blanche (123 mg ; 60%). F : 128 C 65 :IR (CHC13) vmax : 3295 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2941, 2845 (C-H alcane) ; 1713 (C=0) 1642 (C=0) ; 1572, 1506 (C=C Aromatique) ; 1232 cm-1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3) 2CO) S ppm: 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,85-7,39 (6H, m) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,01 (1H, s) ; 8,18-8,32 (1H, m) ; 8,48 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2CO) 3 ppm : 26,0 (CH3) ; 38,1 (CH2) ; 39,2 (CH2) ; 79,9 (C) ; 104,4 (CH, dd, J=26, 8 Hz, J=23, 8 Hz) ; 111,9 (CH, dd, J=3,5 Hz, J=21,6 Hz); 117,3 (CH); 119,7 (CH); 120,6 (CH) ; 123,3 (CH, d, J=11, 6 Hz) ; 123,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,3 (CH) ; 136,8 (0) ; 140,8 (C), 140,9 (C) ; 143,8 (C) ; 153,4 (C) 155,1 (C); 155,8 (C, dd, J=246,2 Hz, J=12,1 Hz); 159,2 (C, dd, J=244,9 Hz, J=11,2 Hz); 176,0 (C). SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 477,16018 (C25H24N204F2Na) masse trouvée : 477, 1625 Exemple 92 : acide 2-(4-{3-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoïque O OH Caractérisation C26H25N204F3 poudre blanche (166 mg ; rendement 88%) F : 146 C IR (KBr) vmax : 3340 (NH) ; 3300-2850 (OH) ; 1724 (C=O); 1674 (C=0) ; 1550 (C=C Aromatique) ; 1322 (CF3) ; 1240 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) 3 ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,85 (4H, s) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz) 7,13 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz) ; 7,36 (1H, s) ; 7,39 (1H, s) ; 7,61 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,15 (1H, s) ; 8,47 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3) 2C=O) 6 ppm: 25,3 (CH3) ; 37,4 (CH2) ; 38,5 (CH2); 79,3 (C); 117,1 (CH); 118,7 (CH); 119,5 (CH); 120,1 (CH) ; 123,3 (CH) ; 123,8 (CF3r q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH) 66 127, 1 (C) ; 129, 2 (CH) ; 129,6 (CH) ; 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,2 (C) ; 144,3 (C) ; 152,8 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (C). SM-HR [M+Na]+ masse théorique : 509,16641 (C26H25N2O4F3Na) masse trouvée : 509, 1659 Exemple 93 : acide 2-{4-[3-(3-benzylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque OH Caractérisation C26H28N204 poudre blanche (145 mg ; rendement 88%) F : 134-135 C IR (KBr) vr : 3302 (N-H); 3300-2800 (0-H); 2994, 2932 (C-H alcane); 1711 (C=O); 1610 (C=O); 1567 (C=C Aromatique); 1241 cm-1.
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) S ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ; 4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,62 (1H, s) ; 6,77-7,38 (13H, m) ; 8,52 (1H, s). RMN 13C, 75 MHz (DMSO) S ppm : 25,4 (CH3); 36,6 (CH2); 37,8 (CH2) ; 43,1 (CH2) ; 78,7 (C) ; 115,7 (CH) ; 117,9 (CH) ; 118,9 (CH); 121,6 (CH); 127, 1 (CH); 127,5 (CH); 128,6 (CH); 128,8 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,1 (C) ; 140,7 (C) ; 142,3 (C) ; 153,7 (C) ; 155,6 (C) ; 175,5 (C). C) Propriétés pharmacologiques Les études sont réalisées sur cellules COS-7 (dérivés de cellules de rein de singe) obtenues de l'ATCC (CRL-1651), et maintenues dans les conditions standards de culture (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential medium contenant 10% de sérum de veau foetal à 37 C en atmosphère humide 5% CO2/95% air). Le milieu est changé tous les deux jours.
Les études consistent à tester l'effet des composés selon l'invention sur l'activité transcriptionnelle de PPAR 67 grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Ga14 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR), selon le protocole décrit dans la publication de E. Raspe et al., J.
Lipid Res., 1999 Nov, 40(11), 2099-110. Les cellules COS-7 sont ensemencées en boîtes de 60 mm dans du DMEM contenant 10% de sérum de veau foetal et incubées 16 heures à 37 C avant transfection. Les cellules sont transfectées dans du milieu OptiMEM sans sérum pendant 5 heures à 37 C, en utilisant de la polyéthylènimine, un vecteur rapporteur (pG5-TK-pGL3), un vecteur d'expression (pGal4-hPPARa, y) et un contrôle interne pCMV(3Gal. La transfection est arrêtée par addition de DMEM contenant 10% de sérum de veau foetal, les cellules sont ensuite maintenues dans ce milieu à 37 C pendant 16 heures. Les cellules sont trypsinées et ensemencées en plaques 96 puits dans du milieu DMEM contenant 0,2% de sérum de veau foetal pendant 5 heures. Les cellules sont ensuite incubées pendant 16 heures dans du DMEM contenant 0,2% de sérum de veau foetal et des concentrations croissantes de composés à tester ou du contrôle (DMSO). A la fin de l'expérience, les cellules sont lavées avec du PBS puis lysées. La luciférase et l'activité (3-galactosidase sont mesurées, permettant de déterminer l'effet des produits. Le gène luciférase introduit dans les cellules code pour une protéine fluorescente, et la mesure de la fluorescence permet de mesurer directement le niveau de transcription du gène, et donc l'activité du promoteur le commandant. L'intensité de la fluorescence mesurée est proportionnelle à l'activité de la luciférase et représente l'effet agoniste. Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous. Cinq concentrations de chaque composé, respectivement 10-9, 10 8, 10-7, 10 6 et 10-5 M ont été testées comparativement à une concentration unique de chacun des deux produits de référence : le Wy 14643 (10-5M) et la rosiglitazone (10-6M) correspondant à chaque soustype de récepteur (a et Y respectivement). 5 68
L'effet maximal (Emax) est exprimé en pourcentage, et est comparé à l'activité de chaque produit de référence. L'activité exprimée en terme EC50 (concentration donnant 50% de l'effet) est donnée en M. y référence Wy 14643 Rosiglitazone dose 10-5 M 10-6 M activité 2700% 1200% E.x.
43 Emax 2800% 8500% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
44 Emax 2700% 900% EC50 2,8.10-7 3,6.10-7 Ex.
45 Emax 1700% 500% EC50 1,3.10-6 >10-6 Ex.
48 Emax 3600% 1000% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
49 Emax 1200% 400% EC50 3,5.10-7 >10-6 Ex.
50 Emax 3000% 500% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
51 Emax 2800% 650% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
52 Emax 3900% 650% EC50 >10-' >10-6 Ex.
53 Emax 1600% 700% EC50 >10-6 >10-6 Ex.54 Emax 1150% 550% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
58 Emax 1800% 550% EC50 9,7.10-7 >10-6 Ex.62 Emax 1700% 900% EC50 2,2.10-7 1,1.10-7 Ex.63 Emax 2100% 800% EC50 , 1,7.10-6 1,1.10-7 a y référence Wy 14643 Rosiglitazone dose 10-5 M 10-6 M activité 2700% 1200% Ex.65 Emax 2800% 750% EC50 1,5.10-6 >10-6 Ex.66 Emax 1300% 450% EC50 >10-6 >10-6 Ex.
67 Emax 1300% 600% EC50 >10-6 >10-6 Ces résultats montrent que des composés suivant l'invention ont une activité marquée de type PPAR a et y. Ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement du diabète de type II, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose.

Claims (30)

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe -OR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, soit R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe -CH2- ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome 20 d'halogène ou un groupe choisi parmi -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ; - Y représente un groupe -CH2CH2-, un groupe -CH=CH- ou un groupe -C=C- ; - Z1 représente un atome d'oxygène ou un groupe - (NR6) - 25 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; - Z2 représente un groupement carbonyle -(C=0)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement 30 sulfonyle -(SO2)- ; Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, R5 représentant un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH2)m-aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué. (I)71
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un groupe méthyle, éthyle, ou forment ensemble un groupe cyclopropyle.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 1 à 2, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Y représente un groupe - (CH2CH2) - . 10
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Z1 représente un groupe -(NH)-ou un atome d'oxygène.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement 15 carbonyle.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement - (C=S) -.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement - (SO2)-.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe isopropyle ou un groupe tertbutyle. 25
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en 30 ce que X représente un atome d'oxygène, R1r R2, et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'halogène.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de soufre. 35
13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2)2-, Z1 représente un groupe -(NH)-. 72
14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2)2-, Z1 représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle.
15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z3 représente un groupe R5 ou -(NH-R5) dans lequel R5 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [-(CH2)ä-phényle], avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH3, -OCH3, -SCH3 ou -CF3.
16. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ia) suivante : H H R5 N,,Z2 N OH (Ia) dans laquelle R1r R2, R4, R5 sont tels que définis dans la 15 revendication 1, et Z2 représente un groupe carbonyle ou un groupement -(C=S)-.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et R1=R2=CH3r ledit composé étant choisi parmi l'acide 2-{4-[3-(3-cyclohexyl- 20 urée)-phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(3-phénylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(3-benzylurée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(4-méthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{4-[3-(2,4-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,4-diméthoxyphényl)urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2-méthyl propanoïque, l'acide 2-[4-{4-[3-(2,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- 73 [4-{3-[3-(3,4-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,5-difluorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3,4-dichlorophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2-[4-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(2-trifluorométhylphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]2-méthyl- propanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(4-méthylthiophényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque.
18. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et R1 et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, ledit composé étant l'acide 1-[4-{3-[3-(2,4-diméthoxyphényl-urée)-phényléthyl}-phénoxy] -cyclopropanecarboxylique.
19. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et R1=R2=H, ledit composé étant l'acide 2-[2-chloro-4-{3-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-urée]-phényléthyl)-phénoxy] -acétique.
20. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe - (C=S) - et R1=R2=CH3r ledit composé étant choisi parmi l'acide 2-{4-[3-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[4-(3-phénylthiourée)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthylpropanoïque, l'acide 2-[4-{3-[3-(3-trifluorométhylphényl)-thiourée]-phényléthyl}-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque.
21. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ib) suivante dans laquelle R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-[4-(3-phénylacétylamino- O OH O (lb) 74 phényléthyl)-phénoxy]- 2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4-(3-benzoylamino-phényléthyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-difluoro-benzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[4-(2,4-difluorobenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-dichloro-benzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxybenzoylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque.
23. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ic) suivante : dans laquelle R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la 15 revendication 1.
24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-{4-[3-(4-méthylbenzènesulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhylbenzènesulfonylamino)-phényléthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propanoïque.
25. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Id) suivante : OH (Ic) H R(N OH (Id) dans laquelle R1, R2, R4, R5, sont tels que définis dans la 25 revendication 1.
26. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-{4-[3-(4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-pro- 75 panoïque et l'acide 2-{4-[3-(2,4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy)-phényléthyl]-phénoxy} -2-méthyl-propanoïque.
27. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète de type II, des hyper- lipidémies et de l'athérosclérose.
29. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 16 à 24, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - on fait réagir le composé de formule générale (VI) ci-dessous : avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de Cul, de Pd (PPH3) 2C12 et de la base Et3N, dans un solvant de type THF ou DMF : (V) de sorte à obtenir l'amine acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous : - on transforme le composé (IV) en amine de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde H2N VI O (IV) 76 de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène : O - on introduit la fonction (Z3Z2) sur le composé (III), de sorte à le transformer en l'un des composés de formule (IIa), (IIb) ou (IIc) ci-dessous : O (IIb) H R5-sâN O - on fait réagir respectivement le composé (IIa), (IIb) ou (IIc) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P205, de sorte à obtenir respectivement le composé de formule (Ia), (Ib) ou (Ic).
30. Procédé de préparation des composés selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce qu'il comprend les mêmes étapes que le procédé selon la revendication 29, en remplaçant l'aminophénylacétylène de formule (VI) par un hydroxyphénylacétylène.
FR0604997A 2006-06-06 2006-06-06 DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Withdrawn FR2901792A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0604997A FR2901792A1 (fr) 2006-06-06 2006-06-06 DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
PCT/FR2007/000933 WO2007141423A1 (fr) 2006-06-06 2007-06-06 Derives activateurs de ppars, procede de preparation et application en therapeutique.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0604997A FR2901792A1 (fr) 2006-06-06 2006-06-06 DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2901792A1 true FR2901792A1 (fr) 2007-12-07

Family

ID=37563756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0604997A Withdrawn FR2901792A1 (fr) 2006-06-06 2006-06-06 DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2901792A1 (fr)
WO (1) WO2007141423A1 (fr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (fr) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Tetrahydronaphthaline substituée, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
WO2011107494A1 (fr) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Nouveaux dérivés aromatiques de glycoside, médicaments contenants ces composés, et leur utilisation
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (fr) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi Dérivés amides d'acide 6-(4-hydroxyphényl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique en tant qu'inhibiteurs de kinase
WO2013045413A1 (fr) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi Dérivés d'amide d'acide 6-(4-hydroxyphényl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carboxylique utilisés comme inhibiteurs de kinase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0930299A1 (fr) * 1996-08-19 1999-07-21 Japan Tobacco Inc. Derives d'acide propionique et applications de ces derives
WO2002096895A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives d'oxazol/de thiazol activateurs du recepteur du hppar alpha
WO2002096894A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives de thiazole ou d'oxazole pouvant etre utilises dans le traitement des maladies cardiovasculaires et apparentees
WO2006022442A1 (fr) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d’amides heterocycliques ayant une activite d’inhibition de la dihydroorotate deshydrogenase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0930299A1 (fr) * 1996-08-19 1999-07-21 Japan Tobacco Inc. Derives d'acide propionique et applications de ces derives
WO2002096895A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives d'oxazol/de thiazol activateurs du recepteur du hppar alpha
WO2002096894A1 (fr) * 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Derives de thiazole ou d'oxazole pouvant etre utilises dans le traitement des maladies cardiovasculaires et apparentees
WO2006022442A1 (fr) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d’amides heterocycliques ayant une activite d’inhibition de la dihydroorotate deshydrogenase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002413683, Database accession no. 2006:195963 *
R.L. HAWKE, ET AL.: "Potent hypocholesterolaemic activity of novel ureido phenoxyisobutyrates correlates with their intrinsic fibrate potency and not with their ACAT inhibitory activity", JOURNAL OF LIPID RESEARCH, vol. 38, no. 6, 1997, BETHESDA, MD, US, pages 1189 - 1203, XP002275722, ISSN: 0022-2275 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007141423A1 (fr) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2901792A1 (fr) DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP1553075B1 (fr) Antagonistes des recepteurs de l'acide lysophosphatidique (lpa)
EP2595952B1 (fr) Agonistes de gpr40
WO2007118964A1 (fr) Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
WO2007118963A2 (fr) Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
FR2890072A1 (fr) Nouveaux composesde pyrrolopyridine
MXPA02007286A (es) Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad.
JPH06507151A (ja) 抗アテローム硬化性アリール化合物
JP6310931B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体
WO2006035157A2 (fr) Composes derives de n- (benzyl) phenylacetamide substitues , preparation et utilisations comme ligands des ppar dans le traitement des dereglements lipidiques et/ou glucidiques
CA2169187A1 (fr) Utilisation de phenols et de derives phenoliques, agents pharmaceutiques abaissant le taux de fibrinogene
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
EP0484223A2 (fr) Nouveaux 3-cycloalkyl-propanamides, leurs formes tautomères et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
JP2003515583A (ja) 新規三置換フェニル誘導体および類似体
FR2930552A1 (fr) N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JP2005514455A (ja) 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ
FR2935380A1 (fr) Nouveaux composes hexafluoro-2-biphenyl-isopropanol, modulateurs des recepteurs de type lxrs, leur procede de preparation et leur application comme medicaments en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
US6569894B1 (en) Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
JP2005529975A (ja) アミドリンカーペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節因子
EP0573318A1 (fr) Nouveaux dérivés de phényle carboxamide isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPWO2002046146A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
CA2126917C (fr) Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant
FR2757159A1 (fr) Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
WO2004063148A1 (fr) Derives d'acides indenoncarboxyliques et leur utilisation dans le traitement et la prevention du diabete et de la dyslipidemie
RU2293726C2 (ru) Производные масляной кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20090228