CN102145164A - 一种更加稳定的iapp类似物注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种更加稳定的IAPP类似物注射剂。该制剂由醋酸普兰林肽、防腐剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性碳吸附热原、过滤、终端过滤、分装与压塞扎盖。该制剂用作1型和2型糖尿病的辅助治疗药物，从而达到辅助降血糖的疗效。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
Description
技术领域：
本发明涉及制剂领域，具体是一种更加稳定的IAPP类似物注射剂。
背景技术：
普兰林肽(Pramlintide)是胰淀粉样多肽的一种合成类似物，也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗I型糖尿病的药物。临床研究发现，当普兰林肽与胰岛素合用时，可能导致患者体重适度减轻。
胰淀粉样多肽是一种由37个氨基酸残基构成的多肽激素，在餐后由胰腺β细胞释放，具有多种生理功能，如减慢食物(包括葡萄糖)在小肠的吸收速度，通过抑制高血糖素减少肝糖的产生，减少患者食欲，协助机体调节血糖水平等等。不过，天然胰淀粉样多肽在溶液中并不稳定，易水解，具有粘稠性大、易凝集的特点，因而不适合用于治疗。普兰林肽是经筛选、合成出的一种稳定的胰淀粉样多肽类似物。普兰林肽与胰淀粉样多肽的氨基酸序列差异表现在前者第25位(丙氨酸)、28位(丝氨酸)和29位(丝氨酸)由脯氨酸所替代。研究证实，普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。
普兰林肽在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。
已上市的普兰林肽注射剂的处方包含有1.00mg/ml或0.60mg/ml普兰林肽，0.03mmol/ml醋酸盐，43.00mg/ml甘露醇，2.25mg/ml间甲酚，1.53mg/ml醋酸，0.61mg/ml醋酸钠，pH值为4.0。其稳定性差，只可于冰箱温度2℃～8℃保存；其对患者静脉注射或肌肉注射时，注射部位产生疼痛，不利于患者接受。本发明针对这些问题提出，加入抗氧剂以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
发明内容：
本发明的目的是制备一种以醋酸普兰林肽为活性成分的注射剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。
本发明制备了一种含醋酸普兰林肽药物的注射剂，其包括醋酸普兰林肽、防腐剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水。
本发明制备了一种含醋酸普兰林肽药物的注射剂，其防腐剂选自间甲酚、苯甲酸、山梨酸、乙醇、甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇、丙酸钙、脱氢乙酸钠、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、对羟基苯甲酸丙酯等；其等渗调节剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠等；其pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等；其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等；其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。
经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其防腐剂最优选间甲酚，其等渗调节剂最优选甘露醇和葡萄糖，pH值调节剂最优选醋酸和醋酸钠，抗氧剂最优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和抗坏血酸，局部止痛剂最优选苯甲醇和三氯叔丁醇，pH值最优选3.0-5.0。
另外，本发明还提供了制备含醋酸普兰林肽药物的注射剂的方法。其工艺如下：
1精密称取处方量的上述物料至容器中；
2加入适量注射用水完全溶解；
3用醋酸和醋酸钠调节pH值至3.0至5.0之间；
4注射用水定容；
5活性碳吸附热原；
6 0.22μm钛棒过滤器过滤；
7 0.22μm微孔滤膜过滤；
8检查合格后灌装至已灭菌的西林瓶中，压塞扎盖；
9检查合格后贴签包装。
具体实施方式：
本发明包含但不局限于以下实施例。
实施例1：
醋酸普兰林肽(以普兰林肽计0.60mg/ml)，2.25mg/ml间甲酚，43.00mg/ml甘露醇，0.1％w/v亚硫酸氢钠，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调节pH为4.0，其制备工艺如下：
称量醋酸普兰林肽(以普兰林肽计3g)，11.25g间甲酚，215.0g甘露醇，5.0g亚硫酸氢钠，100.0g苯甲醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.0，加注射用水至5000ml。在过滤前，注射液中加入5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内(5ml/瓶)，压塞扎盖。使每瓶相当于3mg普兰林肽。
由本实施例制得醋酸普兰林肽注射剂(含普兰林肽3mg)1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-1和表1-2。
表1-1上市对照品加速试验结果
表1-2自制样品加速试验结果
通过表1-1和表1-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂与已上市的醋酸普兰林肽注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1注射液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-3。
表1-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例1注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表1-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表1-4。
表1-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例1注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例1注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表1-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表1-6。
表1-5醋酸普兰林肽注射液体外溶血试验加样表
表1-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸普兰林肽注射液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸普兰林肽注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸普兰林肽注射液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例1注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例2：
醋酸普兰林肽(以普兰林肽计0.60mg/ml)，2.25mg/ml间甲酚，43.00mg/ml甘露醇，0.1％w/v焦亚硫酸钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和1醋酸钠调节pH为4.0，其制备工艺如下：
称量醋酸普兰林肽(以普兰林肽计3g)，11.25g间甲酚，215.0g甘露醇，5.0g焦亚硫酸钠，20.0g三氯叔丁醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.0，加注射用水至5000ml。在过滤前，注射液中加入5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内(5ml/瓶)，压塞扎盖。使每瓶相当于3mg普兰林肽。
由本实施例制得醋酸普兰林肽注射剂(含普兰林肽3mg)1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表2-1和表2-2。
表2-1上市对照品加速试验结果
表2-2自制样品加速试验结果
通过表2-1和表2-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂与已上市的醋酸普兰林肽注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例2注射液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表2-3。
表2-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例2注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例2注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表2-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表2-4。
表2-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例2注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例2注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例2注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表2-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表2-6。
表2-5醋酸普兰林肽注射液体外溶血试验加样表
表2-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸普兰林肽注射液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸普兰林肽注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸普兰林肽注射液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例2注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例3：
醋酸普兰林肽(以普兰林肽计1.00mg/ml)，2.25mg/ml间甲酚，5％w/v葡萄糖，0.1％w/v抗坏血酸，2％w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调节pH为4.0，其制备工艺如下：
称量醋酸普兰林肽(以普兰林肽计1.5g)，3.38g间甲酚，75.0g葡萄糖，1.5g抗坏血酸，30.0g苯甲醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.0，加注射用水至1500ml。在过滤前，注射液中加入1.5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于3ml灭菌西林瓶内(1.5ml/瓶)，压塞扎盖。使每瓶相当于1.5mg普兰林肽。
由本实施例制得醋酸普兰林肽注射剂(含普兰林肽1.5mg)1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表3-1和表3-2。
表3-1上市对照品加速试验结果
表3-2自制样品加速试验结果
通过表3-1和表3-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂与已上市的醋酸普兰林肽注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例3注射液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表3-3。
表3-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实例3注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例3注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表3-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表3-4。
表3-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例3注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例3注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例3注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表3-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表3-6。
表3-5醋酸普兰林肽注射液体外溶血试验加样表
表3-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸普兰林肽注射液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸普兰林肽注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸普兰林肽注射液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例3注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例4：
醋酸普兰林肽(以普兰林肽计1.00mg/ml)，2.25mg/ml间甲酚，5％w/v葡萄糖，0.1％w/v抗坏血酸，0.4％w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调节pH为4.0，其制备工艺如下：
称量醋酸普兰林肽(以普兰林肽计1.5g)，3.38g间甲酚，75.0g葡萄糖，1.5g抗坏血酸，6.0g三氯叔丁醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4.0，加注射用水至1500ml。在过滤前，注射液中加入1.5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于3ml灭菌西林瓶内(1.5ml/瓶)，压塞扎盖。使每瓶相当于1.5mg普兰林肽。
由本实施例制得醋酸普兰林肽注射剂(含普兰林肽1.5mg)1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表4-1和表4-2。
表4-1上市对照品加速试验结果
表4-2自制样品加速试验结果
通过表4-1和表4-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂与已上市的醋酸普兰林肽注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂可于室温下保存，稳定性增加。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例4注射液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表4-3。
表4-3血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例4注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例4注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表4-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表4-4。
表4-4肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例4注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例4注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例4注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表4-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表4-6。
表4-5醋酸普兰林肽注射液体外溶血试验加样表
表4-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸普兰林肽注射液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸普兰林肽注射液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸普兰林肽注射液无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例4注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸普兰林肽注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
Claims (10)
1.一种更加稳定的IAPP类似物，采用腹部或大腿皮下注射给药，其主要成分为醋酸普兰林肽，其特征在于所述制剂由主药醋酸普兰林肽及防腐剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水组成。
2.权利要求1所述制剂，其防腐剂选自间甲酚、苯甲酸、山梨酸、乙醇、甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇、丙酸钙、脱氢乙酸钠、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、对羟基苯甲酸丙酯等。
3.权利要求1所述制剂，其等渗调节剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠等。
4.权利要求1所述制剂，其pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3.0至6.0之间。
5.权利要求1所述制剂，其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等。
6.权利要求1所述制剂，其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。
7.权利要求1-6所述制剂，其配方组成为：0.01-10mg/mL醋酸普兰林肽，0.1-50mg/ml间甲酚，1-100.0mg/ml甘露醇，0.01-2％w/v亚硫酸氢钠，0.1-5％w/v苯甲醇，用1.53mg/ml醋酸和0.61mg/ml醋酸钠调pH为3.0-5.0。
8.权利要求1-6所述制剂，其配方组成为：0.01-10mg/ml醋酸普兰林肽，0.1-50mg/ml 间甲酚，1-100.0mg/ml甘露醇，0.01-2％w/v焦亚疏酸钠，0.03-2％w/v三氯叔丁醇，用1.53mg/ml醋酸和0.61mg/ml醋酸钠调pH为3.0-5.0。
9.权利要求1-6所述制剂，其配方组成为：0.01-10mg/ml醋酸普兰林肽，0.1-50mg/ml间甲酚，1％-50％w/v葡萄糖，0.005-2％w/v抗坏血酸，0.1-5％w/v苯甲醇，用1.53mg/ml醋酸和0.61mg/ml醋酸钠调pH为3.0-5.0。
10.权利要求1-6所述制剂，其配方组成为：0.01-10mg/ml醋酸普兰林肽，0.1-50mg/ml间甲酚，1％-50％w/v葡萄糖，0.005-2％w/v抗坏血酸，0.03-2％w/v三氯叔丁醇，用1.53mg/ml醋酸和0.61mg/ml醋酸钠调pH为3.0-5.0。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104524552A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法 |
| CN108056229A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-22 | 天津赫莱恩特生物科技有限公司 | 一种应用于抗生素溶液中的稳定剂组合物的制备方法 |
| CN113521255A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-22 | 中国药科大学 | Iapp-ft在制备胰岛淀粉样多肽聚集和纤维化抑制剂中的应用 |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN104327162A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-02-04 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 一种胰岛素淀粉样多肽抑制剂及其制备方法、应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136784A (en) * | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| US6410511B2 (en) * | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| AU760609B2 (en) * | 1998-01-09 | 2003-05-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| WO2003101395A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| EP1890722A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of and compositions for stimulation of glucose uptake into muscle cells and treatment of diseases |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136784A (en) * | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| US6410511B2 (en) * | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| AU760609B2 (en) * | 1998-01-09 | 2003-05-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| WO2003101395A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| EP1890722A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of and compositions for stimulation of glucose uptake into muscle cells and treatment of diseases |
| EP2341905A1 (en) * | 2008-09-04 | 2011-07-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《药剂学》 20071231 林宁主编 药剂学 湖北科学技术出版社 27页，48页，250页 1-6 , * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104524552A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法 |
| CN108056229A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-22 | 天津赫莱恩特生物科技有限公司 | 一种应用于抗生素溶液中的稳定剂组合物的制备方法 |
| CN113521255A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-22 | 中国药科大学 | Iapp-ft在制备胰岛淀粉样多肽聚集和纤维化抑制剂中的应用 |
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