CN103784397B - 葛根素磷酸酯钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种葛根素磷酸酯钠注射剂及其制备方法。该制剂由葛根素磷酸酯钠、防腐剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性碳吸附热原、过滤、定容、终端过滤、分装与压塞扎盖。该制剂用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病等。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
Description
技术领域
本发明涉及制剂领域，具体是一种主药为葛根素磷酸酯钠的注射剂及其制备方法。本公司另一授权发明专利CN10171267.6已经揭示了葛根素磷酸酯钠的结构与制备方法。
背景技术
葛根素是中药葛根中主要的有效成分，是一种黄酮苷，化学名为7,4’-二羟基-8-β-D-葡萄糖异黄酮，分子式为C21H20O9，分子量416.38，CAS号为82373-94-3。葛根素具有提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，具有抗血小板聚集等作用。广泛用于临床高血压、冠心病、急性脑梗死、糖尿病等疾病的治疗。
但葛根素水溶性不好，仅为0.011mol/L，临床使用的注射剂中需加入助溶剂，目前大多加入高浓度丙二醇和乙醇等有机溶剂作为助溶剂。而这些有机溶剂不仅对注射局部产生刺激，又对心脏有一定的刺激反应，因而阻碍了葛根素注射液的临床应用。并且已上市葛根素注射液在贮存过程中药液容易变色，葛根素注射液最初成品外观为无色澄明液体或微黄色澄明液体，之后随着时间延长变色出现率逐渐增加。贮存过程中pH值快速下降，葛根素注射液标准规定成品pH值合格范围3.5～5.5，研发工艺在配制时按惯例将pH值控制在4.5±0.1，灭菌后下降约0.3～0.4，贮存过程中pH值降至3.7以下。这些现象说明已上市葛根素注射液不稳定。
本公司另一授权发明专利CN10171267.6所揭示的葛根素磷酸酯钠，结构式如下所示：
其水溶性大于300mg/ml，且在血液或体内能快速转化为葛根素，测得其半衰期为0.5h。因此，利用该葛根素磷酸酯钠作为活性成分制备注射液，从根本上解决了葛根素注射液目前存在的严重问题。
发明内容
本发明的目的是制备一种以葛根素磷酸酯钠为活性成分的注射剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。
本发明制备了一种含葛根素磷酸酯钠药物的注射剂，其包括葛根素磷酸酯钠、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水，其中葛根素磷酸酯钠占注射液总重量的2.5—30.0%，等渗调节剂占总重量的0.5%—10.0%，pH调节剂调节pH值6.0—8.0，抗氧剂占总重量的0.1%—1.50%，局部止痛剂占总重量的0.1%—1.50%。其等渗调节剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠等，pH值调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠等，调节pH为6.0至8.0之间，抗氧剂选自亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠等，局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇等。其制备方法为：精密称取处方量的上述物料至容器中，加入适量注射用水完全溶解，pH调节剂调节pH值6.0—8.0，活性碳吸附热原，过滤脱碳，注射用水定容，0.22μm微孔滤膜过滤，检查合格后灌装至已灭菌的西林瓶中，压塞扎盖，检查合格后贴签包装。
具体实施方式：
本发明包含但不局限于以下实施例。
实施例1：
2.5%葛根素磷酸酯钠，0.90%氯化钠，0.10%亚硫酸氢钠，0.20%苯甲醇，盐酸调节pH值为6.0。其制备工艺如下：
称量葛根素磷酸酯钠100g，36.0g氯化钠，4.0g亚硫酸氢钠，8.0g苯甲醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用盐酸调pH至6.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml。再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。
由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
将一批本实施例制备的样品放入温度为40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-1。
表1-1实施例1样品加速试验结果
通过表1-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽、酸度、溶液澄清度未见明显变化，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1注射液的生理盐水稀释液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-2。
[0014]表1-2 血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例1注射液的刺激性，与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液的生理盐水稀释液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表1-3中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表1-3。
表1-3 肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例1注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例1注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表1-4加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表1-5。
表1-4 实施例1制备葛根素磷酸酯钠注射液的生理盐水稀释液体外溶血试验加样表
表1-5 红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各葛根素磷酸酯钠注射剂在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度葛根素磷酸酯钠注射剂管底沉积的红细胞均能完全分散，表明葛根素磷酸酯钠注射剂无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例1注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例2：
5.0%葛根素磷酸酯钠，4.00%葡萄糖，0.50%抗坏血酸，0.50%三氯叔丁醇，氢氧化钠调节pH值为7.0。其制备工艺如下：
称量葛根素磷酸酯钠200.0g，160.0g葡萄糖，25.0g抗坏血酸，25.0g三氯叔丁醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用氢氧化钠调pH至7.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml。再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。
由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
将一批本实施例制备的样品放入温度为40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表2-1。
表2-1实施例2样品加速试验结果
通过表2-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽变化轻微，酸度、溶液澄清度未发生明显变化，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例2注射液的生理盐水稀释液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表2-2。
表2-2 血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例2注射液的刺激性，与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例2注射液的生理盐水稀释液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表2-3中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表2-3。
表2-3 肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例2注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例2注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例1注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表2-4加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表2-5。
表2-4 实施例2制备葛根素磷酸酯钠注射液的生理盐水稀释液体外溶血试验加样表
表2-5 红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各葛根素磷酸酯钠注射剂在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度葛根素磷酸酯钠注射剂管底沉积的红细胞均能完全分散，表明葛根素磷酸酯钠注射剂无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例2注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例3：
10.0%葛根素磷酸酯钠，5.0%甘露醇，1.50%硫代硫酸钠，1.00%三氯叔丁醇，氢氧化钠调节pH值为8.0。其制备工艺如下：
称量葛根素磷酸酯钠400.0g，200.0g甘露醇，25.0g硫代硫酸钠，25.0g三氯叔丁醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用氢氧化钠调pH至8.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。
由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
将一批本实施例制备的样品放入温度为40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表3-1。
表3-1实施例3样品加速试验结果
通过表3-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽、酸度、溶液澄清度未见明显变化，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例3注射液的生理盐水稀释液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表3-2。
表3-2 血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例3注射液的刺激性，与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例3注射液的生理盐水稀释液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表3-3中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表3-3。
表3-3 肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例3注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例3注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例3注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表3-4加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表3-5。
表3-4 实施例3制备葛根素磷酸酯钠注射液的生理盐水稀释液体外溶血试验加样表
表3-5 红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各葛根素磷酸酯钠注射剂在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度葛根素磷酸酯钠注射剂管底沉积的红细胞均能完全分散，表明葛根素磷酸酯钠注射剂无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例3注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例4：
15.0%葛根素磷酸酯钠，10.0%乳糖，1.00%亚硫酸钠，1.50%苯甲醇，磷酸氢二钠调节pH值为7.5。其制备工艺如下：
称量葛根素磷酸酯钠600.0g，400.0g乳糖，50.0g亚硫酸钠，75.0g苯甲醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用磷酸氢二钠调pH至7.5，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。
由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
将一批本实施例制备的样品放入温度为40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表4-1。
表4-1实施例4样品加速试验结果
通过表4-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽、酸度、溶液澄清度无明显变化，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例4注射液的生理盐水稀释液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表4-2。
表4-2 血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例4注射液的刺激性，与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例4注射液的生理盐水稀释液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表4-3中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表4-3。
表4-3 肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例4注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例4注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例4注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表4-4加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表4-5。
表4-4 实施例4制备葛根素磷酸酯钠注射液的生理盐水稀释液体外溶血试验加样表
表4-5 红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各葛根素磷酸酯钠注射剂在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度葛根素磷酸酯钠注射剂管底沉积的红细胞均能完全分散，表明葛根素磷酸酯钠注射剂无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例4注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
实施例5：
30.0%葛根素磷酸酯钠，2.0%蔗糖，1.10%亚硫酸钠，0.80%苯甲醇，碳酸钠、碳酸氢钠调节pH值为7.0。其制备工艺如下：
称量葛根素磷酸酯钠1200.0g，80.0g葡萄糖，55.0g亚硫酸钠，40.0g苯甲醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用碳酸氢钠调pH至7.0，中加入5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。
由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。
加速试验：
将一批本实施例制备的样品放入温度为40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表5-1。
表5-1实施例5样品加速试验结果
通过表5-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽变化轻微，酸度、溶液澄清度变化不明显，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。
血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：
血管刺激性：
选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例5注射液的生理盐水稀释液1ml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。
注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表5-2。
表5-2 血管刺激性评分及判断标准
结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例4注射液的刺激性，与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。
肌肉刺激性：
取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例5注射液的生理盐水稀释液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表5-3中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表5-3。
表5-3 肌肉刺激反应评价标准
结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例5注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。
对豚鼠的致敏作用：
选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例5注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例5注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。
体外溶血性试验：
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支，按表5-4加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表5-5。
表5-4 实施例5制备葛根素磷酸酯钠注射液的生理盐水稀释液体外溶血试验加样表
表5-5 红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各葛根素磷酸酯钠注射剂在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度葛根素磷酸酯钠注射剂管底沉积的红细胞均能完全分散，表明葛根素磷酸酯钠注射剂无红细胞凝集反应。
血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例5注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。
Claims (4)
1.一种葛根素磷酸酯钠注射剂，其特征在于：组成为2.5％葛根素磷酸酯钠，0.90％氯化钠作为等渗调节剂，0.10％亚硫酸氢钠作为抗氧剂，0.20％苯甲醇作为局部止痛剂，盐酸调节pH值为6.0；其制备工艺如下：称量葛根素磷酸酯钠100g，36.0g氯化钠，4.0g亚硫酸氢钠，8.0g苯甲醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用盐酸调pH至6.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内，4ml/瓶，压塞扎盖。
2.一种葛根素磷酸酯钠注射剂，其特征在于：制备工艺如下：称量葛根素磷酸酯钠200.0g，160.0g葡萄糖，25.0g抗坏血酸，25.0g三氯叔丁醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用氢氧化钠调pH至7.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内，4ml/瓶，压塞扎盖。
3.一种葛根素磷酸酯钠注射剂，其特征在于：制备工艺如下：称量葛根素磷酸酯钠400.0g，200.0g甘露醇，25.0g硫代硫酸钠，25.0g三氯叔丁醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用氢氧化钠调pH至8.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内，4ml/瓶，压塞扎盖。
4.一种葛根素磷酸酯钠注射剂，其特征在于：制备工艺如下：称量葛根素磷酸酯钠600.0g，400.0g乳糖，50.0g亚硫酸钠，75.0g苯甲醇，用处方量80％注射用水完全溶解，用磷酸氢二钠调pH至7.5，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内，4ml/瓶，压塞扎盖。
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