CN101417105B - 一种莪术油葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种莪术油葡萄糖注射液，该注射液由如下方法制备：取适量注射用水，加入葡萄糖配成一定浓度的溶液，加入依地酸钙钠，搅拌使溶解，加入适量的活性炭，煮沸一定时间，过滤；另取莪术油，加入适量的维生素E，充分，搅匀，加入吐温-80，搅匀；取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，继续加热至一定温度，搅拌至乳白色为止。将莪术油溶液与葡萄糖溶液混合，加注射用水至全量，用柠檬酸溶液调节pH，搅拌一定时间，过滤，灌装，经终端灭菌。本发明药物组合物及其制备方法可获得稳定的莪术油葡萄糖注射液，较现有技术更好，保证了临床用药的安全，并可降低安全风险。

Description

一种莪术油葡萄糖注射液及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种注射制剂，特别涉及一种莪术油葡萄糖注射液及其制备方法。

背景技术

莪术油是由姜科植物莪术、温郁金或广西莪术根茎中提取的挥发油，经药理研究表明，莪术油具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、保肝，治疗银屑病、***、消化性溃疡，以及增强免疫功能等作用。莪术油葡萄糖注射液为莪术油、葡萄糖与适宜的助溶剂制成的灭菌水溶液，其中助溶剂为聚三梨酯80(吐温-80)，但作为注射剂时，吐温-80有一定毒性和溶血作用(黑龙江医药科学，2001，24(4)：40)，同时还可使莪术油葡萄糖注射液杂质吸收度升高较多，并在放置过程中，莪术醇含量下降偏快，导致有效期缩短。张清升等(中国药业，2008，17(6)：42)采用羟丙基-β-环糊精包合莪术油后制备莪术油葡萄糖注射液，羟丙基-β-环糊精包合莪术油后，制成的莪术油葡萄糖注射液的质量受羟丙基-β-环糊精与莪术油的比例影响较大，羟丙基-β-环糊精与莪术油的比例为10∶1，所制成莪术油葡萄糖注射液半成品和成品灭菌前后含量变化不大，莪术油葡萄糖注射液中莪术醇含量稳定，对3批试验样品作加速试验考察，于1、2、3、6个月时取样检测其莪术油的含量变化，6个月时含量总下降幅度为3.0％，基本稳定。但是静脉注射羟丙基β-环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，并可能具有一定的致畸和致癌性。在静脉注射途径下，0.02mol/L即会出现轻微的溶血现象，在0.04mol/L时出现明显的溶血(国家食品药品监督管理局审评中心，电子刊物：羟丙基β-环糊精作为静脉制剂的增溶剂需要考虑的问题)。专利(专利申请号：03146102.6)公开了在莪术油葡萄糖注射液中加入柠檬酸或柠檬酸钠、依地酸二钠以解决杂质吸收度升高较多和莪术醇含量下降偏快的问题，其中保持了原莪术油葡萄糖注射液中加入0.4％重量份吐温-80，该方案对杂质吸收度升高较多和莪术醇含量下降偏快的问题得到了一定的解决，但是吐温-80量未降低，吐温-80所存在的安全性隐患未得到彻底解决，同时该专利未解决大容量注射液终端灭菌(F0≥8)的问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种莪术油葡萄糖注射液。

本发明的另一个目的在于提供了一种莪术油葡萄糖注射液制备方法。

本发明解决了杂质吸收度升高较多和莪术醇含量下降偏快的问题，同时实现了终端灭菌，降低了临床使用的安全性隐患。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种莪术油葡萄糖注射液，该注射液每1000体积份中的原料组成为：

莪术油0.2～0.9重量份、葡萄糖30～120重量份、吐温-80 1.2-3.5重量份、依地酸钙钠0.1～0.3重量份、维生素E0.01～0.5重量份。

一种莪术油葡萄糖注射液，该注射液每1000体积份中的原料组成优选为：

莪术油0.27～0.5重量份、葡萄糖40～100重量份、吐温-80 1.5-3.0重量份、依地酸钙钠0.1～0.2重量份、维生素E0.01～0.5重量份。

所述莪术油葡萄糖注射液，该注射液每1000体积份中的原料组成优选为：

莪术油0.4重量份、葡萄糖50重量份、吐温-80 2.0重量份、依地酸钙钠0.15重量份、维生素E 0.08重量份。

本发明莪术油葡萄糖注射液中吐温-80也可由等重量份的泊洛沙姆代替。

本发明所述的依地酸钙钠可用依地酸二钠替代。

本发明莪术油葡萄糖注射液制备方法为：

步骤1：取注射用水80-200体积份、加入葡萄糖40-100重量份、加入依地酸钙钠0.1～0.2重量份，搅拌使溶解，加入活性炭0.04～0.4重量份，煮沸5～30分钟，过滤，得溶液1；

步骤2：取莪术油0.3～0.5重量份，加入维生素E 0.01-0.5重量份，搅匀，加入吐温-80 1.5-3.0重量份，搅匀；

步骤3：取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；

步骤4：将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000体积份，用1～20％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，灭菌得莪术油葡萄糖注射液。

所述步骤3也可以为：取适量的注射用水，缓缓加入到莪术油与吐温-80的混合液中，搅匀，得溶液2。

步骤4中灭菌方法为：经121℃灭菌8分钟或者115℃灭菌30分钟。

所述莪术油葡萄糖注射液制备方法优选为：

步骤1：取注射用水100体积份、加入葡萄糖50重量份、加入依地酸钙钠0.15重量份，搅拌使溶解，加入活性炭0.1重量份，煮沸15分钟，过滤，得溶液1；

步骤2：取莪术油0.4重量份，加入维生素E 0.08重量份，搅匀，加入吐温-80 2.0重量份，搅匀；

步骤3：取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；

步骤4：将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000体积份，用10％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃灭菌8分钟或者115℃灭菌30分钟，即得莪术油葡萄糖注射液。

本发明所述的重量份与体积份的对应为克/毫升。

本发明莪术油葡萄糖注射液的药物组合物及其制备方法，不仅解决了杂质吸收度升高较多和莪术醇含量下降偏快的问题，而且解决了现有技术不能采用终端灭菌(F0≥8)的问题，可以采用121℃下灭菌8分钟或115℃下灭菌30分钟灭菌，降低了临床使用的安全性隐患。

实验例1 本发明莪术油葡萄糖注射液与第03146102.6号专利申请技术的对比

1、实验说明

按照本发明实施例1药物组合物及制备方法所制备莪术油葡萄糖注射液样品A，并按照专利方法(03146102.6)中最优辅料配比及方法制备莪术油葡萄糖注射液样品B。对两种组合物处方及制备方法所制备的样品分别进行灭菌前后各项指标以及稳定性考察各项指标进行对比分析。(采用同时操作在于增加两个发明的可比性，消除误差)

2、第03146102.6号专利莪术油葡萄糖注射液的制备

取莪术油相当于莪术醇1.6g(以莪术醇含量为100％投料)加入17.6g吐温-80温热成份乳化得混合液；取180g无水葡萄糖配成60％的溶液，加入0.5ml的1％盐酸及活性炭2g搅拌，煮沸30分钟，取出，冷却至50～60℃，过滤得去炭混合液；将乳化混合液和去炭混合液合并，加水至约4000ml，加入1g柠檬酸钠和0.2g依地酸二钠，溶解，用5％HCl将pH值调节至4.0～4.5，加水至4000ml，滤过、灌装、轧盖，分别：(1)经105℃灭菌30分钟，即得莪术油葡萄糖注射液B1；(2)经121℃灭菌8分钟，即得莪术油葡萄糖注射液B2。

3、本发明莪术油葡萄糖注射液与第03146102.6号专利申请技术的对比

1、灭菌前后

按照本发明实施例1制备莪术油葡萄糖注射液(A)与按照专利(专利申请号：03146102.6)制备莪术油葡萄糖注射液(B1、B2)，进行灭菌前后各项指标检测结果比较，结果见表1。

表1 不同处方制备莪术油葡萄糖注射液灭菌前后各项指标的比较

试验结果表明：采用本发明制备的莪术油葡萄糖注射液灭菌后抑制莪术醇含量的下降。在采用121℃灭菌8分钟的终端灭菌所得样品能满足质量要求，且质量与专利(专利申请号：03146102.6)方法采用非终端灭菌(105℃灭菌30分钟)所得样品质量一致，而专利(专利申请号：03146102.6)方法所制得样品采用121℃灭菌8分钟的终端灭菌所得样品则莪术醇含量和pH值明显下降，5-羟基甲基糠醛含量明显升高。因此，本发明方法及辅料组方具有明显优势。

2、30℃加速稳定性试验结果

按照本发明实施例1本发明制备莪术油葡萄糖注射液(A)与按照专利(专利申请号：03146102.6)制备莪术油葡萄糖注射液(B1)，经加速实验6个月各项指标检测结果比较，结果见表2。

表2 不同处方制备莪术油葡萄糖注射液6个月加速实验各项指标的比较

试验结果表明：采用本发明制备的莪术油葡萄糖注射液灭菌后抑制莪术醇含量的下降。本发明制备的莪术油葡萄糖注射液与专利(专利申请号：03146102.6)方法采用非终端灭菌(105℃灭菌30分钟)所得莪术油葡萄糖注射液一致。

3、长期稳定性试验结果

按照本发明实施例1本发明制备莪术油葡萄糖注射液(A)与按照专利(专利申请号：03146102.6)制备莪术油葡萄糖注射液(B)，经长期稳定性试验6个月各项指标检测结果比较，结果见表3。

表3 不同处方制备莪术油葡萄糖注射液长期稳定性试验各项指标的比较

试验结果表明：采用本发明制备的莪术油葡萄糖注射液灭菌后抑制莪术醇含量的下降。本发明制备的莪术油葡萄糖注射液与专利(专利申请号：03146102.6)方法采用非终端灭菌(105℃灭菌30分钟)所得莪术油葡萄糖注射液一致。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：莪术油葡萄糖注射液的制备

取注射用水100ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸钙钠0.15g，搅拌使溶解，加入活性炭0.1g，煮沸15分钟，过滤，得溶液1；取莪术油0.4g(以莪术醇含量为100％投料)，加入维生素E 0.08g，搅匀，加入吐温-80 2.0g，搅匀；取注射用水100ml，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用10％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃灭菌8分钟，即得莪术油葡萄糖注射液A。

实施例2：莪术油葡萄糖注射液的制备

取注射用水200ml、加入葡萄糖100g、加入依地酸钙钠0.1g，搅拌使溶解，加入活性炭0.4g，煮沸30分钟，过滤，得溶液1；取莪术油0.3g，加入维生素E 0.5g，搅匀，加入吐温-80 1.5g，搅匀；取适量的注射用水，缓缓加入到莪术油与吐温-80的混合液中，搅匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用20％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经115℃灭菌30分钟，即得莪术油葡萄糖注射液。

实施例3：莪术油葡萄糖注射液的制备

取注射用水80ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸钙钠0.2g，搅拌使溶解，加入活性炭0.04g，煮沸5分钟，过滤，得溶液1；取莪术油0.5g，加入维生素E 0.01g，搅匀，加入吐温-803.0g，搅匀；取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000ml，用1％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃灭菌8分钟，即得莪术油葡萄糖注射液。

实施例4：莪术油葡萄糖注射液的制备

取注射用水100ml、加入葡萄糖50g、加入依地酸二钠0.15g，搅拌使溶解，加入活性炭0.1g，煮沸15分钟，过滤，得溶液1；取莪术油0.4g，加入维生素E 0.08g，搅匀，加入吐温-80 2.0g，搅匀；取注射用水100ml，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，用10％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃灭菌8分钟，即得莪术油葡萄糖注射液。

Claims (9)

1.一种莪术油葡萄糖注射液，其特征在于该注射液由如下方法制备：

步骤1：取注射用水80-200体积份、加入葡萄糖40-100重量份、加入依地酸钙钠0.1～0.2重量份，搅拌使溶解，加入活性炭0.04～0.4重量份，煮沸5～30分钟，过滤，得溶液1；

步骤2：取莪术油0.3～0.5重量份，加入维生素E 0.01-0.5重量份，搅匀，加入吐温-80 1.5-3.0重量份，搅匀；

步骤3：取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；

步骤4：将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000体积份，用1～20％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，灭菌得莪术油葡萄糖注射液。

2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于步骤3由如下方法替换：取适量的注射用水，缓缓加入到莪术油与吐温-80的混合液中，搅匀，得溶液2。

3.如权利要求1所述的注射液，其特征在于步骤4的灭菌方法为：经121℃灭菌8分钟或者115℃灭菌30分钟。

4.如权利要求1-3任一所述的注射液，其特征在于该注射液中依地酸钙钠用依地酸二钠替代。

5.如权利要求1-3任一所述的注射液，其特征在于该注射液中吐温-80用泊洛沙姆替代。

6.一种莪术油葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1：取注射用水80-200体积份、加入葡萄糖40-100重量份、加入依地酸钙钠0.1～0.2重量份，搅拌使溶解，加入活性炭0.04～0.4重量份，煮沸5～30分钟，过滤，得溶液1；

步骤2：取莪术油0.3～0.5重量份，加入维生素E 0.01-0.5重量份，搅匀，加入吐温-80 1.5-3.0重量份，搅匀；

步骤3：取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；

步骤4：将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000体积份，用1～20％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，灭菌得莪术油葡萄糖注射液。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤3由如下方法替换：取适量的注射用水，缓缓加入到莪术油与吐温-80的混合液中，搅匀，得溶液2。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于灭菌方法为：经121℃灭菌8分钟或者115℃灭菌30分钟。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1：取注射用水100体积份、加入葡萄糖50重量份、加入依地酸钙钠0.15重量份，搅拌使溶解，加入活性炭0.1重量份，煮沸15分钟，过滤，得溶液1；

步骤2：取莪术油0.4重量份，加入维生素E 0.08重量份，搅匀，加入吐温-80 2.0重量份，搅匀；

步骤3：取适量的注射用水，将莪术油与吐温-80的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液2；

步骤4：将溶液1和溶液2混合，加注射用水至1000体积份，用10％的柠檬酸溶液调节pH至4.0～5.0，滤过、灌装、轧盖，经121℃灭菌8分钟或者115℃灭菌30分钟，即得莪术油葡萄糖注射液。