CN102137856A - 作为蛋白激酶d抑制剂的可用于治疗ia心力衰竭和癌症的2,4’-联吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式I有机化合物、其使用方法和药物组合物。

Description

作为蛋白激酶D抑制剂的可用于治疗IA心力衰竭和癌症的2,4’-联吡啶化合物
人们已经知道蛋白激酶C(PKC)在细胞信号传导中的作用有将近二十年，此后人们已经识别了PKC样酶的整个家族。在1994年，识别了新的PKC相关酶--PKCmu，其另外称为蛋白激酶D(PKD)。这种被广泛表达的胞质丝氨酸-苏氨酸激酶可以被募集到高尔基体外侧网络，因此被认为是细胞运输的调控剂。此后，在1999年识别了PKCnu(PKD3)，在2001年识别了PKD2，其组成型表达主要限于胰脏、心脏、肺、平滑肌、脑和增殖迅速的组织如睾丸和结肠隐窝。现在，PKD、PKCnu和PKD2被接受为是不同的蛋白激酶PKC相关家族，称为PKD家族。
PKD家族的三种同工型PKD1/PKCmu PKD2和PKD3/PKCnu共享具有调节性亚结构域的类似结构，这些调节性亚结构域在酶的激活、易位和功能中发挥特定作用。PKD酶已经参与了多种细胞功能，包括高尔基组织化以及质膜引导的运输、转移、免疫响应、细胞凋亡和细胞增殖。FEBS Lett.2003年7月3日；546(1)：81-6。
PKD酶代表第二信使刺激的激酶的新家族，其具有二酰甘油作为主要的但不是唯一的激活介质。其分子结构的特征是与PKC家族成员的催化结构域无关的催化结构域；由两个锌指组成的大的抑制性调节结构域；和普列克底物蛋白同系结构域。这些不同的亚结构域在激酶的激活、易位和生物学功能中发挥着特殊的作用。酶已经参与了控制细胞增殖和程序性细胞死亡的信号传导机制以及参与了转移、免疫响应和高尔基重建及功能。多种蛋白质特异性地与酶的不同亚结构域相互作用和引导其广泛的细胞功能。Int J Biochem Cell Biol.2002年6月；34(6)：577-81。
自从PKD被识别，它已经被证明在生长因子信号传导以及在应激诱导的信号传导中发挥作用。它通过激活NFkB而增强抗细胞凋亡基因的表达，在用基因毒性化学治疗处理细胞后被激活。而且，PKD已经作为质膜酶和受体的重要调节剂而出现。在一些情况下，它介导不同信号***间的串话。
PKD1已经被证明在皮肤角质形成细胞的增殖、B和T淋巴细胞及肥大细胞信号传导中发挥作用。基因表达的转录调节与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)紧密偶联，所述酶修改转录因子到DNA结合部位的通道。PKD1已经被证明参与HDAC5的核输出。HDAC5在心肌细胞中被PKD1所磷酸化，导致14-3-3蛋白质与HDAC5上的磷酸丝氨酸基序结合，由此引起通过CRM1依赖性机制进行核输出。这使得肌细胞中肥大介导基因的转录活性提高。心脏肥大通过参与肌细胞收缩、钙处置和代谢的改变的基因表达所介导，其通常在心力衰竭之前发生。
本发明涉及如本文所述的化合物和使用它们的方法。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物：
Figure BDA0000045365270000021
其中：
R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、羟基羰基、-NR9R10、烷基磺酰基、杂环基、杂芳基或芳基；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环；
X是氢、氮或者未取代或取代的碳；
R4和R5各自独立地是氢、杂环基、烷基，或者R4和R5当X是氢时不存在，或者R4和R5连接在一起形成杂环或杂芳基环；
R7和R8各自独立地是氢、烷基或环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、烷氧基羰基、芳基氨基羰基、磺酰基、酰基或芳基；
Y每次出现时独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、芳基、烷基、烷氧基或-NR11R12，条件是至少一个Y是-NR11R12；
R11和R12各自独立地是氢、环烷基、杂环基、芳基、芳基氨基、杂芳基或烷基；
n是选自0、1、2、3或4的整数。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及在受治疗者中治疗PKD相关性紊乱或疾病的方法，该方法通过给所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物以便治疗所述受治疗者的PKD相关性紊乱来进行。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及在受治疗者中治疗心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用治疗有效量的式I化合物以便治疗所述受治疗者。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及包含有效量的式I化合物和药用载体的药物组合物，其中所述的有效量对于治疗PKD相关性紊乱或疾病是有效的。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及包含本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)和可药用载体的药物组合物。
本发明至少在一部分上涉及化合物、含有该化合物的药物组合物及其使用方法。本发明还涉及新的化合物，这些化合物可以例如用作PKD-1/2/3调控剂或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)磷酸化的抑制剂。这些化合物可以例如用于治疗各种PKD相关性状态，例如心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病。
PKD可以参与多种临床病症，包括感染性/炎性疾病、癌症、代谢疾病和心血管疾病。PKD已经被证明参与对T和B细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞中受体-抗原结合的下游响应以及介导对多种细胞因子的肥大细胞响应。而且，PKD还介导对多种生物学介质和分子的促有丝***响应、例如在小细胞肺癌细胞中由PKC激活引起的生物响应以及使细胞对由基因毒性化学治疗引起的细胞凋亡敏感的响应。代谢控制还可以包括PKD，因为它在前脂肪细胞分化中发挥作用，PKD在骨骼肌中的细胞定位随着禁食和进食状态之间的转变而发生改变。而且，PKD在心肌和血管平滑肌中被表达，通过氧化应激被激活。PKD被关键的心血管介质如血管紧张素II、内皮素和PDGF激活。因此，PKD的调控具有调控免疫细胞调节、肿瘤发展、代谢紊乱和心血管疾病的潜能。
具体而言，PKD1可以在胸腺的中枢性耐受发展、胰癌细胞增殖、心肌细胞收缩、内皮细胞增殖、成骨细胞分化和***癌细胞粘附和侵入方面发挥作用。而且，特异性地调控PKD1的化合物还可以有益于限制心脏肥大。
本发明的化合物
本发明至少在一部分上涉及式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物：
Figure BDA0000045365270000041
其中：
R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、羟基羰基、-NR9R10、烷基磺酰基、杂环基、杂芳基或芳基；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环；
X是氢、氮或者未取代或取代的碳；
R4和R5各自独立地是氢、杂环基、烷基，或者R4和R5当X是氢时不存在，或者R4和R5连接在一起形成杂环或杂芳基环；
R7和R8各自独立地是氢、烷基或环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、烷氧基羰基、芳基氨基羰基、磺酰基、酰基或芳基；
Y每次出现时独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、芳基、烷基、烷氧基或-NR11R12，条件是至少一个Y是-NR11R12；
R11和R12各自独立地是氢、环烷基、杂环基、芳基、芳基氨基、杂芳基或烷基；
n是选自0、1、2、3或4的整数。
X的实例包括氢、氮或碳(例如C＝O或-CR18)。R18可以是氢或烷基。
在一项实施方案中，R1是氢、烷基(例如甲基)、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基羰基(例如乙氧羰基)、氨基羰基或杂芳基(例如吡啶基，如3-吡啶基或4-吡啶基)。以上提到的R1基团可以是未取代或取代的。
在另一项实施方案中，R1是芳基(例如苯基)，其任选被吸电子基团取代。吸电子基团的实例包括三氟甲基、卤素(例如氟、氯、碘或溴)、氰基、硝基、磺酰基和羰基部分(例如甲酰基、酰基、羧基、-C(O)-卤素和羧酸)。
在另一项实施方案中，R1是烷基氨基羰基、例如乙基氨基羰基，其可以任选被氰基取代。
在一项实施方案中，R1和R3是氢。
R2的实例包括氢、卤素(例如氟、氯、碘或溴)、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基(例如甲氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧羰基)、羟基羰基、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂环基、杂芳基或芳基(例如苯基)。在另一项实施方案中，R2还可以是-C(O)NR7R8，其中R7和R8可以独立地是氢、烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或环烷基(例如环己基)。在另一项实施方案中，R2还可以是-NR9R10，其中R9和R10可以独立地是氢、烷氧基羰基(例如甲氧羰基)、芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基)、磺酰基(例如甲基磺酰基)、酰基(例如-C(O)Me)或芳基(例如苯基)，其可以被卤素(例如氯或氟)、烷基(例如甲基)或其组合取代。该烷基取代基还可以被卤素(例如氟)取代，其可以例如是三氟甲基。以上提到的R2、R7、R8、R9和R10基团各自可以是未取代或取代的。
在另一项实施方案中，R2是芳基，其可以被氰基或卤素(例如氟)取代。
在本发明的另外的实施方案中，R9是烷基(例如甲基)，其任选被芳基取代。该芳基取代基还可以被卤素取代，产生例如卤代基取代的苄基氨基R2基团。
在另一项实施方案中，R2是未取代或取代的烷基(例如甲基或异丙基)。在该烷基上的取代的实例包括任选被取代的氨基(例如甲氨基)。该氨基可以被烷基或氰基取代的烷基所取代，分别产生甲基甲氨基和甲基甲氨基乙腈作为R2基团。或者，当R2是烷基时，该烷基可以被氨基羰基取代，产生例如-CH2C(O)NH2作为R2基团；被羟基取代，产生例如羟基甲基或甲基羟基乙基R2基团；被氰基取代，产生例如氰基甲基R2基团；被叠氮基取代，产生例如叠氮基甲基R2基团；以及被卤素(例如氟)取代，产生例如三氟甲基R2基团。
在另一项实施方案中，R2是杂环基(例如1，3，4-
Figure BDA0000045365270000061
二唑基或
Figure BDA0000045365270000062
二唑酮)，其可以任选被烷基(例如甲基或二取代的甲基)取代。
在另一项实施方案中，R2是未取代或取代的杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0000045365270000063
唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、哒嗪基或吡唑基。在该实施方案中，杂芳基可以被烷基(例如甲基)、氨基、烷氧基羰基(例如乙氧羰基)或者允许化合物执行其预期功能的任意其它取代基所取代。
本发明的另一方面包括如下定义的化合物：其中R3是氢；烷基(例如甲基)；氨基羰基；烷氧基羰基(例如甲氧羰基)；或烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基)，其可以任选被取代、例如任选被氰基或烷基氨基取代。
在一项实施方案中，R4和R5是氢。在其它实施方案中，R4是氢且R5是杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基)、烷基(例如甲基或乙基)、烯基、炔基或芳基(例如苯基)。以上提到的R5基团各自可以是未取代或取代的。
或者，R4和R5可以连接在一起形成未取代或取代的杂环(例如哌嗪基)。
在一项实施方案中，R4是氢且R5是烷基(例如甲基或乙基)，其可以进一步被取代、例如被羟基取代。
在另一项实施方案中，R4和R5各自是烷基(例如甲基或乙基)。
在另一项实施方案中，当X是氢时，R4和R5不存在。
在另一项实施方案中，R4和R5当连接在一起时是杂芳基，例如未取代或取代的吡啶基；或杂环，例如未取代或取代的哌嗪基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基或者未取代或取代的吡咯并吡嗪基。杂环的实例包括螺杂环和稠合杂环。本发明的杂环可以被如下基团取代：烷基(例如甲基)、氨基取代的烷基、酰基(例如-C(O)Me)、氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基(例如丁基氨基羰基或异丙基氨基羰基)、烷基羰基氨基、烷氧基羰基(例如甲氧羰基或丁氧羰基)、羟基羰基或者允许化合物执行其预期功能的任意其它取代基。
在另一项实施方案中，Y是NR11R12且n是1。在另一项实施方案中，Y可以在2位。
R11和R12的实例包括其中R11和R12均是氢或者R11是氢且R12是杂环基(例如吡喃基)的实施方案。
在另一项实施方案中，R11是氢且R12是
Figure BDA0000045365270000071
其中：
D是芳基(例如苯基)；
E是烷基(例如甲基)或卤素(例如氟或氯)；
F是氢；卤素；烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基)，其可以任选被杂环基(例如吗啉基或吡咯烷基)或二烷基氨基(例如二甲基氨基)取代；杂环基氨基羰基(例如吡喃基氨基羰基)；或烷氧基(例如甲氧基)。以上提到的基团D、E和F可以是未取代或取代的。
在另一项实施方案中，R11是氢且R12是任选被卤素如氟取代的环烷基(例如环己基或环戊基)；或者R11是氢且R12是任选被烷基如甲基取代的杂芳基(例如吡唑基)。在另一项实施方案中，R11是氢且R12是任选被烷氧基(例如甲氧基)取代的烷基(例如甲基、异丙基、戊基或乙基)；杂芳基(例如咪唑基(imidizolyl))；或芳基(例如苯基)，其中该芳基又可以被卤素(例如氯)或羟基取代。
本发明的另一方面至少在一部分上涉及如下定义的式I化合物：其中R4是氢且R5是杂环基；或者
R4和R5连接在一起形成以下杂环：
Figure BDA0000045365270000081
其中：
Q是氮、氧或-CH；
R13是氢、烷基、酰基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基，或者当Q是氧时不存在，或者当与R16连接时可以是杂环；且
R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基、氨基，或者R14和R15可以任选相连接而形成环，或者R16和R17可以任选相连接而形成环。
R13的实例包括氢、烷基(例如甲基)、酰基(例如-C(O)Me)、烷氧基羰基(例如甲氧羰基或丁氧羰基如叔丁氧羰基)、氨基羰基、羟基羰基、氨基、氨基烷基(例如氨基甲基)、烷基氨基羰基(例如异丙基氨基羰基)和酰基氨基。
在另一项实施方案中，R13与R16一起是5元杂环。
在另一项实施方案中，R14和R15或R16和R17相连接而形成环丙基。
在另一项实施方案中，R14和R16是甲基且R15和R17是氢。
在另一项实施方案中，R1和R3是氢；R2是氢、氰基、硝基、羟基、-C(O)NH2或任选被-NH2取代的杂芳基(例如吡唑基或噻唑基)；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环；Y是NR11R12；且R11和R12各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一项实施方案中，R11是氢。
在另一项实施方案中，R12是任选被烷氧基(例如甲氧基)取代的烷基(例如乙基)；或杂环基(例如吡喃基)。在另一项实施方案中，R12是芳基(例如苯基)，其可以任选被卤素(例如氟或氯)取代；烷基(例如甲基)；烷基氨基羰基取代的烷基，其中烷基氨基羰基例如是乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基并且可以进一步被杂环基如吗啉基或吡咯烷基取代(例如产生杂环基烷基氨基羰基烷基R12基团)；烷氧基取代的烷基，例如甲氧基；或任选被卤素取代的杂环基氨基羰基。
R12的另外的实例包括环烷基(例如环己基或环戊基)，其可以任选被卤素如氟取代；杂芳基(例如吡唑基)，其可以是未取代的或被烷基(例如甲基)取代；任选被杂芳基如咪唑基(imidizolyl)取代的烷基(例如甲基、异丙基、戊基或乙基)；芳基，例如苯基；卤素取代的芳基，例如氯取代的苯基；羟基取代的芳基；或芳基氨基(例如苯基氨基)，其任选被如下基团取代：烷基如甲基，烷基氨基羰基如丙基氨基羰基，其任选被烷基氨基如二甲基氨基取代。
在另一项实施方案中，本发明至少在一部分上涉及如下定义的式I化合物：其中R1是氢；R2是氢、硝基、-C(O)NH2或吡唑基；R3是氢，或者R2和R3可以任选相连接而形成内酰胺环；
X是
Figure BDA0000045365270000091
Y是-NHR12且Y在2位；且R12是异丙基、环己基、苯基、苄基、吡喃基、吡唑基或-C(O)(CH2)2。
R12的实例包括被羟基取代的苄基；可以是未取代的或任选被甲基、氟或甲氧基取代的苯基；-C(O)(CH2)2-，其中亚甲基被吡咯烷基取代；或吡唑基，其中氮被甲基取代。
式I化合物的另外的实例包括在实施例中所列的化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物，并且也被认为是“本发明的化合物”。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环)(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括可以进一步包括代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)、更优选4个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C1-C6包括含有1至6个碳原子的烷基。
而且，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可以例如包括烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。环烷基还可以进一步被取代，例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然和非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括这样的基团，这些基团包括可以包含0至4个杂原子的5和6元单环芳香族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、唑、异
Figure BDA0000045365270000102
唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。而且，术语“芳基”还包括多环芳基，例如三环、二环，如萘、苯并
Figure BDA0000045365270000103
唑、苯并二
Figure BDA0000045365270000104
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族”。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，4-或5-咪唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，4-或5-
Figure BDA0000045365270000105
唑基、3-，4-或5-异
Figure BDA0000045365270000106
唑基、3-或5-1，2，4-***基、4-或5-1，2，3-***基、四唑基、2-，3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-，4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基。杂芳基可以是单、二、三或多环。
术语“杂芳基”还指其中杂芳香族环与一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性的实例包括但不限于1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-吲嗪基、1-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，4-，5-，6-，7-或8-嘌呤基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-喹嗪基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基、2-，3-，4-，5-或6-萘啶基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，6-或7-蝶啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-4aH咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-咔唑基、1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-咔啉基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-菲啶基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-
Figure BDA0000045365270000111
啶基、2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-或10-菲罗啉基(phenathrolinyl)、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-吩嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-吩噻嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-吩
Figure BDA0000045365270000112
嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)、2-，3-，4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-，3-，5-，6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-，3-，4-，5-，7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-
Figure BDA0000045365270000113
嗪基、1-，3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-唑基、2-，4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-，5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-，3-，5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-，3-，6-，7-，8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，8-，9-，10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-，3-，6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并
Figure BDA0000045365270000115
唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，4-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、1-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧杂
Figure BDA0000045365270000116
基(benzoxapinyl)、2-，4-，5-，6-，7-或8-苯并
Figure BDA0000045365270000117
嗪基、1-，2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA0000045365270000118
基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并
Figure BDA0000045365270000119
唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基。
“芳基”或“杂芳基”的芳香族环可以在一个或多个环位置上被如上文所述的这类取代基取代，所述的取代基例如有卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基还可以与不是芳香族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环(例如四氢萘)。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代上与上述烷基类似、但是含有至少一条双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环)(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括这样的烯基：所述烯基包括代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的烯基。
而且，术语烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这类取代基可以例如包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代上与上述烷基类似、但是含有至少一条三键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括这样的炔基：所述炔基包括代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
而且，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这类取代基可以例如包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
除非碳的数目另有说明，术语“低级烷基”表示如上文所定义、但是在其骨架结构中具有1至5个碳原子的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基部分。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如如下基团代替的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括具有与羰基结合的芳基或杂芳香族部分的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。它包括取代的芳酰基部分。术语“取代的芳酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如如下基团代替的芳酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“烷硫基烷基”包括这样的如上所述的烷基：其进一步包括代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，如氧、氮或硫原子。
术语“氨甲酰基”包括H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。该术语包括取代的氨甲酰基部分。
术语“磺酰基”包括R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
术语“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。该术语包括取代的磺酰氨基部分。
术语“杂环基”或“杂环”包括任选被取代的饱和或不饱和的非芳香族环或环***，例如，它是4、5、6或7元单环、7、8、9、10、11或12元二环或者10、11、12、13、14或15元三环***，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000045365270000151
烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫戊环、I，3-二
Figure BDA0000045365270000152
烷、1，3-二噻烷、氧杂硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”包括被1、2或3个取代基取代的如本文定义的杂环基团，所述的取代基例如有烷基、羟基(或被保护的羟基)、卤代基、氧代基(例如＝O)、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、环烷基、羧基、杂环氧基(其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基团)、烷基-O-C(O)-、巯基、硝基、氰基、氨磺酰基或磺酰胺基、芳基、烷基-C(O)-O-、芳基-C(O)-O-、芳基-S-、芳氧基、烷基-S-、甲酰基(例如HC(O)-)、氨甲酰基、芳基-烷基-以及被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“氨磺酰基”包括H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-等。该术语包括取代的氨磺酰基部分。
术语“芳氧基”包括-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。该术语包括取代的芳氧基部分。
术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价键合的化合物。该术语包括“烷基氨基”，其包含其中氮与至少一个另外的烷基结合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烷氨基烷基”指与氮原子结合的烷基、烯基或炔基，所述氮原子还与烷基结合。术语“胺”或“氨基”还包括取代的部分。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫代羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与氨基结合的烷基、烯基、芳基或炔基，所述氨基与羰基结合。它包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与氨基结合的芳基或杂芳基部分，所述氨基与羰基或硫代羰基的碳结合。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨甲酸酯基(氧基羰基氨基)。术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”还包括取代的部分。
术语“羰基”或“羧基”包括含有通过双键与氧原子键合的碳的化合物和部分。羰基还可以被允许本发明的化合物执行其预期功能的任意部分所取代。例如，羰基部分可以被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子键合的碳的化合物和部分。该术语还包括取代的部分。
术语“醚”包括含有与两个不同碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其指与氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基，所述氧原子与另一个烷基共价键合。该术语还包括取代的部分。
术语“酯”包括含有与氧原子结合的碳或杂原子的化合物和部分，所述氧原子与羰基碳键合。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基如上文所定义。该术语还包括取代的部分。
术语“硫醚”包括含有与两个不同碳或杂原子键合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物，所述硫原子与烷基键合。类似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”指其中烷基、烯基或炔基与硫原子键合的化合物或部分，其中所述硫原子与炔基共价键合。该术语还包括取代的部分。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常指其中所有氢均被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或更多个环状环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个碳是两个相邻环所共有的，例如，环是“稠环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥”环。多环的各个环可以被如上描述的这类取代基取代，所述的取代基例如有卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基或烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、酰氨基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
将注意到，本发明的一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，可以理解，由该不对称性产生的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内，另有说明除外。可以通过经典的分离技术和通过立体化学上受控的合成得到基本上纯的形式的这类异构体。此外，本申请中讨论的结构以及其它化合物和部分还包括其所有互变异构体。
术语“异构体”指具有相同分子式但是原子的排列和构型不同的不同化合物。而且，术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物可以存在的任意不同的立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S***来说明。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有这些可能的异构体、包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意欲被包括在内。
在本申请中值的范围的叙述仅意欲用作单独地提到在该范围内的各单独值的简略方法。
在本发明的化合物上的任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是咪唑基部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本发明的化合物以游离形式、作为其盐或作为其前药衍生物而得到。
术语“可药用盐”包括保持本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面不是不希望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐。盐可以由其衍生的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可以由其衍生的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。盐可以由其衍生的无机碱例如包括钠、钾、锂、氨、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选氨、钾、钠、钙和镁盐。盐可以由其衍生的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如有异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时优选非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的目录可以例如在《雷氏药物科学》(Remington′tPharmaceutical Sciences)，第20版，马克(Mack)出版公司，Easton，Pa.，(1985)中找到。
当在本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是具有该结构的咪唑基部分的酸加成盐，优选其可药用盐。可用无机酸或有机酸形成这些盐。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于：羧酸，例如如未取代的或被卤素取代的(C1-C4)烷烃羧酸，如乙酸，例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，例如氨基酸，如门冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或者未取代或取代的、例如被卤素取代的芳基磺酸。优选用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当在本发明的化合物中存在酸性基团时，化合物可以被转化为与可药用碱的盐。这类盐包括：碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。可以用醚如***将盐从前者的溶液中沉淀出。可以通过用酸处理将所得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于所得化合物的纯化。
当在同一分子内既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物还可以形成内盐。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以以常规方法被转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
本发明还提供了本发明的化合物的前药部分，其可在体内转化为本发明的化合物。前药部分是在将前药施用于受治疗者后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。术语“前药部分”包括可以在体内被代谢为羟基的部分以及可以有利地在体内维持被酯化的部分。优选前药部分在体内通过酯酶或通过其它机制被代谢为羟基或其它有利的基团。前药及其使用的实例是本领域众所周知的(例如参见：Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.66：1-19)。可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备前药，或者通过单独地使其游离酸形式的纯化化合物或羟基与适宜的酯化剂反应来制备前药。可以通过用羧酸处理而将羟基转化为酯。前药部分的实例包括取代和未取代的支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤代基或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺及羟基酰胺。优选的前药部分是丙酸酯和酰基酯。
涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见：《药物化学实践》(The Practice of Medicinal Chemistry)，第31-32章(编者：Wermuth，学术出版社(Academic Press)，圣地亚哥，加利福尼亚州，2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的形成包括为以下类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应，例如醇、羰基和酸官能团的氧化、脂肪族碳的羟化、脂环族碳原子的羟化、芳香族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-脱烷基化、氧化O-和S-脱烷基化、氧化脱氨化以及其它氧化反应。
2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其它还原反应。
3.氧化态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、重键处的水合和脱水、由脱水反应形成的新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其它这类反应。
载体前药是含有例如提高摄取和/或定位传递到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的链接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。参见：Cheng等人，US20040077595，其引入本文作为参考。这类载体前药通常有利于口服施用的药物。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过羟基与亲脂性羧酸的酯化或者羧酸基团与醇如脂肪族醇的酯化来增加亲脂性。Wermuth，《药物化学实践》，第31-32章，编者：Werriuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚州，2001。
示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫羟、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard，《前药的设计》(Design of Prodrugs)，爱思唯尔(Elsevier)公司(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
由于化合物、其盐形式的化合物和前药之间的密切关系，因此在适当和便利时，对本发明的化合物的任意称谓可理解为还指本发明的化合物的相应的前药。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
由通常可得到的化合物，使用非限制地包括任意一种或多种以下条件的本领域技术人员已知的方法来制备本发明的化合物：
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明的化合物的特定预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考文件中有描述，这些文件例如有：J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》″Protective Groups in Organic Chemistry″，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，威利(Wiley)公司，纽约1999。保护基的特征是它们可以被容易地除去(即没有发生不希望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本身已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本身已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成任意的所需异构体混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如***或者环状醚如四氢呋喃或二
Figure BDA0000045365270000251
烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，《有机合成方法》(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
通常，可以通过本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法、例如通过非对映异构盐的形成和重结晶或者通过手性色谱法或HPLC分离、采用手性固定相来制备本发明的化合物的对映异构体。
在以本文描述的方式被转化为本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、硫羟、羧基和羟基任选被在制备有机化学中常见的常规保护基所保护。被保护的氨基、硫羟、羧基和羟基是可以在温和条件下被转化为游离氨基、硫羟、羧基和羟基而不破坏分子骨架或发生其它不希望的副反应的那些。
以上提到的反应按照标准方法在如下条件下进行：分别在有或无稀释剂、优选例如对试剂惰性并且是其溶剂的稀释剂、催化剂、冷凝剂或所述的其它物质和/或惰性氛围的存在下，于低温、室温或升高温度下，优选于所用溶剂的沸点或接近所用溶剂的沸点，以及在大气压或大气压以上。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明还包括本方法的任意变体，其中可在其任意阶段得到的中间产物用作原料而进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体的形式使用。
缩略语：
Figure BDA0000045365270000261
Figure BDA0000045365270000271
合成本发明的化合物的方法
可以使用在以下流程、实施例中描述的方法以及通过使用本领域公认的技术来合成本发明的化合物。本文描述的所有化合物包括在本发明中作为化合物。
在流程1中，卤化物1可以由2，6-二卤代哌啶通过Buchwald偶联或者通过用氮亲核试剂HNR4R5直接置换来制备，可以通过用适宜的吡啶硼酸(例如2-氟吡啶-4-硼酸或2-氯吡啶-4-硼酸)和钯催化剂如Pd(PPh3)4进行铃木(Suzuki)偶联而进一步制成联吡啶2。吡啶2用Br2进行选择性5-溴化，产生3。溴化物3可以通过用芳基硼酸进行铃木偶联转化为芳基，得到4。通过Buchwald胺化或用Ra’Rb’NH直接置换，可以将2或4的氯吡啶制成相应的氨基吡啶。用适宜的酸如三氟乙酸处理，产生目标物5。通过本领域已知的方法，可以对5的R4、R5、R1和/或Rb’部分中存在的取代基进行进一步处理。
Figure BDA0000045365270000272
流程1
由适当被取代的2，6-二卤代-4-吡啶6产生在核心吡啶环上带有4-取代基R2或R2’的类似物。卤代吡啶6由可获得的2，6-二卤代吡啶(例如2，6-二氯-4-羧基吡啶甲酯；或2，6-二溴-4-硝基吡啶)或2，6-二羟基-4-取代的吡啶(例如柠嗪酸)产生，其中4-取代基R2可以是甲基羧基、酰氨基、叔丁基氨基羧基、甲磺酰基或硝基。按照流程2，在三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如二
Figure BDA0000045365270000281
烷中、在加热下用适宜的亲核试剂如伯或仲胺处理其中R2是吸电子取代基的6来实现卤化物的亲核置换，得到氨基吡啶7。用2-卤代-吡啶-4-硼酸使7进行铃木偶联，产生联吡啶8。卤代吡啶8通过用胺使氟化物进行直接置换或通过使氯吡啶进行Pd催化的胺化而转化为氨基吡啶9。通过处理R4、R5和R1可以产生另外的目标物9，例如，在R4或R5含有可以在酸性条件下(例如用TFA)除去的BOC保护基的情况下，或者在R1含有可以在Weinreb条件(例如AlCl3和适当的胺)下转化为酰胺的酯的情况下。或者，联吡啶8中存在的R2部分可以通过本领域已知的方法转化为R2’，得到产物10。例如，可以用LiAlH4将8(R2＝CO2Me)还原为10(R2’＝CH2OH)，10可以转化为相应的11A(R2’＝CH2OH)。或者，可以将8(R2＝CO2Me)用氨处理，得到10(R2’＝CONH2)，或者在AlCl3的存在下用胺Ra’Rb’NH处理，得到10(R2’＝CONRa’Rb’)，它们分别被转化为11B(R2’＝CONH2)和11C(R2’＝CONRa’Rb’)。卤代吡啶10通过用胺使氟化物进行直接置换或通过使氯吡啶进行Pd催化的胺化而转化为氨基吡啶11。通过处理R4、R5和R1可以产生另外的目标物11，例如，在R4或R5含有可以在酸性条件下(例如使用TFA)除去的BOC保护基的情况下。对于11C(R2’＝CONRa’Rb’，Rb’＝tBu)，可以发生BOC基团的酸性脱保护并失去叔丁基，产生目标物11B(R2’＝CONH2)。化合物9的取代基R2＝CO2Me还可以方便地转化为杂环，例如通过用肼和三烷基原酸酯处理酯以得到11D(R2’＝1，3，4-二唑基)，或者用肼和CDI处理酯以得到11E(R2’＝5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BDA0000045365270000283
二唑基)。化合物9(R2＝CO2Me)可以与亲核试剂如甲基溴化镁反应，产生11F(R2’＝(CH3)2COH)。类似地，化合物9(R2＝NO2)可以与亲核试剂如咪唑反应，产生化合物11G(R2’＝1-咪唑基)；与氢氧化物反应，产生化合物11H(R2’＝OH)；与醇盐反应，产生化合物11I(R2’＝OMe)。可以通过甲酸铵在钯催化剂的存在下将化合物9(R2＝NO2)还原，得到11J(R2’＝NH2)。
Figure BDA0000045365270000291
流程2
如流程3中所述，上述的代表性产物11A(例如，R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶且Rb’＝环己基)可以用于通过醇的官能团转化产生另外的目标物。例如，将醇11A用CBr4和PPh3处理，得到溴化物12。溴化物12可以用适宜的亲核试剂如用NaCN置换产生腈13或用NaN3置换产生叠氮化物14。腈13进行水合，得到酰胺15。叠氮化物14可以通过LiAlH4将还原为相应的伯胺16。将11A氧化，产生醛17。将醛17进行还原性胺化，产生胺18。
Figure BDA0000045365270000292
流程3
如流程4中所述，上述的代表性产物11B(例如，R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶且Rb’＝环己基)可以用于通过酰胺的官能团转化产生另外的目标物。例如，将11B用适宜的脱水剂如三氟醋酐处理，产生腈19。将19用NaN3处理，产生四唑20。在酸性条件下从19或20中除去BOC基团可以用于产生相应的哌啶。
Figure BDA0000045365270000301
流程4
如流程5中所述，上述的代表性产物11H(例如，R2’＝OH，R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶，且Rb’＝环己基)可以用于通过醇的官能团转化产生另外的目标物。用POBr3使吡啶酮11H进行溴化，然后用BOC2O再次保护，得到21。或者，吡啶酮11H可以与适宜的三氟甲磺酸化试剂反应，得到三氟甲磺酸酯22。中间体21或22可以与在催化性Pd存在下的适宜芳基金属或芳基类金属物质和适宜配体偶联，得到4-芳基和4-杂芳基取代的化合物23。
Figure BDA0000045365270000302
流程5
在流程6中，上述的代表性产物11J(例如，R2’＝NH2，R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶，且Rb’＝环己基)可以通过胺的官能团转化产生另外的目标物。例如，胺11J可以被亲电子试剂如乙酰氯或甲磺酰氯捕获，分别产生酰胺24和磺酰胺25。或者，胺11J可用于形成四唑26或咪唑27。使11J进行还原性胺化，产生28。胺11J还可以在钯催化剂的存在下与芳基硼酸反应，得到二芳基胺29。
Figure BDA0000045365270000311
流程6
如流程7中所述，通过在加热下用适宜的亲核试剂如环己胺将2-氟-4-碘吡啶的氟进行选择性置换，产生锡烷30。在随后的步骤中，进行钯催化剂(例如由四三苯膦钯产生的钯催化剂)与4-碘吡啶部分的氧化加成，然后与六甲基二锡偶联，产生预期的吡啶基锡烷30。卤化物31与30进行斯提勒(Stille)偶联，产生联吡啶产物32。联吡啶32可以通过与芳基硼酸进行铃木偶联而进一步制成化合物33。产生卤化物31(R2＝CHF2)所需的前体2，6-二氯-4-二氟甲基吡啶通过用DAST处理2，6-二氯-4-甲酰基吡啶而产生。或者，通过适当被取代的2，6-二卤代-4-吡啶31的卤素的亲核置换而产生卤化物34。例如，在三乙胺的存在下、在适宜溶剂如二
Figure BDA0000045365270000321
烷中、在加热下用适宜的亲核试剂、例如伯或仲胺如BOC哌嗪处理2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶，从而进行卤化物的亲核置换，得到氨基吡啶34，其中R2＝CF3。化合物34可以用作斯提勒偶联组分与30反应，得到产物35。35的4-取代基R2可以例如是三氟甲基、二氟甲基或甲基羧基。可以通过本领域已知的标准方法、例如通过用氨处理35(其中R2＝CO2Me)对取代基R1、R2、R4和R5进行进一步处理以产生甲酰胺衍生物。同样，可以通过本领域已知的方法对35的胺取代基R1、R4和R5进行处理，例如当它们含有可以在酸性条件下(例如采用TFA)被除去的BOC保护基时。
Figure BDA0000045365270000322
流程7
如流程8中所示，如流程2中所述的代表性类似物7(例如，R2＝CO2Me，R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶，且Y＝Cl)通过用适宜的亲核试剂如氢氧化物处理而进行温和的酯水解。将羧酸7用DPPA和热进行处理，得到库尔提斯(Curtius)重排产物异氰酸酯中间体，该中间体可以被适宜的氧或氮亲核试剂如MeOH或苯胺捕获，分别得到氨甲酸酯36和脲37。用吡啶基锡烷30使36或37成功地进行斯提勒偶联，分别得到联吡啶38和39。
Figure BDA0000045365270000331
流程8
如流程9中所述，按照流程2制备的代表性类似物8(例如如下情况：R2＝CO2Me且R4和R5一起组成叔丁基羧基哌啶)可以被选择性地溴化，产生37。溴化物40可以通过上述方法转化为产物41。
Figure BDA0000045365270000332
流程9
按照文献先例制得酯42。用BOC哌嗪置换氯，产生异构体43和44的混合物，它们与锡烷30偶联，分别得到产物45和46。化合物45和46可通过本领域已知的方法、例如HPLC纯化来分离。通过本领域已知的方法、例如在酸性条件下除去BOC基团和将酯转化为酰胺，可以将化合物45和46转化为另外的产物。
Figure BDA0000045365270000341
流程10
流程11说明了酯42还可以在自由基条件、例如当NBS与自由基引发剂过氧苯甲酰使用时产生的那些条件下被溴化。所得溴化物可以被氢氧化铵置换，这自发形成内酰胺47。氯化物47被BOC哌嗪置换，产生异构体48和49，它们可通过利用其不同的溶解性进行分离。化合物48和49可以与锡烷30偶联，分别得到联吡啶50和51。
流程11
按照流程12，2，6-二氯烟酸乙酯52(其由相应的酸制备)与BOC哌嗪反应，产生异构体53(次要)和54(主要)，它们可通过柱色谱法进行分离。氯化物53可以与2-卤代-吡啶-4-硼酸偶联，产生联吡啶，所述联吡啶可以通过用环己胺直接置换氟而进一步被制成氨基吡啶55。由55通过在加热下用氨源处理、然后在酸性条件下脱保护，制得目标物56。类似地，异构体54进行铃木偶联，然后将氟吡啶转化为环己基氨基吡啶，从而产生57。酯57通过与氨在甲醇中加热而转化为甲酰胺58，这还产生了副产物酯59。或者，酯57可以在酸性条件下水解为相应的酸，在脱水剂如HATU的存在下用胺如异丙胺处理，得到酰胺60。
Figure BDA0000045365270000351
流程12
按照流程13，氯化物61与锡烷30(Rb’＝环己基)进行斯提勒偶联，得到联吡啶62。进行酯皂化和与胺H2NR26偶联，得到目标物63。
Figure BDA0000045365270000361
流程13
本发明的方法
本发明至少在一部分上涉及在受治疗者中治疗紊乱或疾病的方法，该方法通过给受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)以便治疗所述受治疗者的所述疾病或紊乱来进行。
术语“紊乱”或“疾病”包括由各种原因如感染、遗传缺陷或环境应激引起并且以可识别的一组体征或症状为特征的生物体的一部分、器官或***的功能的任意病理状态、混乱或异常；以及任意病态的身体或精神状态。参见：《道兰氏图解医学词典》(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary)，(W.B.Saunders公司，第27版，1988)。
在一项实施方案中，紊乱或疾病是心力衰竭。
在另一项实施方案中，紊乱或疾病包括细胞生长的调节。术语“细胞生长的调节”包括介导细胞大小和细胞***。包括细胞生长的调节在内的紊乱包括癌症(例如乳腺癌、结肠直肠癌、泌尿生殖***癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、骨髓癌或胃癌)、肿瘤(例如，乳腺肿瘤；表皮样瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖***肿瘤，如***肿瘤，或者由于多药耐药而对用其它化学治疗进行的治疗抵抗的肿瘤)、小细胞肺癌、大细胞肺癌、黑素瘤、***癌、瘤形成、增生、纤维化(例如肺纤维化或肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管内平滑肌细胞增殖如血管成形术后狭窄或再狭窄、血液和淋巴***肿瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、与AIDS相关的淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞瘤、淋巴性白血病、急性或慢性髓性白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、特定细胞类型的其它白血病、非特定细胞类型的白血病、淋巴、造血和有关组织的其它和非特定恶性肿瘤如弥漫性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤)或者对用其它化学治疗进行的治疗抵抗的增殖性疾病。
当提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，供选或另外地包含在原器官或组织内和/或在任意其它位置内的转移，无论肿瘤和/或转移的位置如何。
过度增殖性皮肤疾病的实例包括银屑病、特应性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、天疱疮和接触性皮炎(例如过敏性接触性皮炎)。
本发明还涉及治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的方法。“自身免疫性疾病”包括其中组织损伤与对身体自身成分的体液或细胞介导性响应相关的任意一组紊乱。这类紊乱可以是全身性的或器官特异性的。自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的实例包括结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、阻塞性气道疾病(包括诸如以下的病症：哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、特别是慢性或慢性顽固性哮喘(inveterate asthma)(例如迟发型哮喘(late asthma)和气道高反应性)、支气管炎、包括支气管哮喘、小儿哮喘)、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病及与其相关的并发症、II型成年型糖尿病、眼色素层炎、肾病综合征、类固醇依赖性和类固醇抵抗性肾病、掌跖脓疱病、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、银屑病、银屑病关节炎、特应性湿疹(特应性皮炎)、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、痤疮、斑形脱发、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、动脉粥样硬化、结膜炎、角结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病相关的眼色素层炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、严重眼内炎症、粘膜或血管炎症如白细胞三烯B4介导的疾病、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、心脏肥大、缺血性肠病、炎性肠病(例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、肾脏疾病(包括间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性***综合征和糖尿病性肾病)、神经疾病(选自多发性肌炎、梅尼埃病和神经根病)、胶原病且包括硬皮病、慢性自身免疫性肝病且包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变和硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、硬化、暴发型肝炎、脓疱性银屑病、贝赫切特病、活动性慢性肝炎、埃文斯综合征、花粉症、特发性甲状旁腺功能减退、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、风湿热、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性***、乳糜泻、hestational类天疱疮、格雷夫斯病、吉-巴综合征、桥本病、特发性血小板减少性紫癜、川崎病、混合型***病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、犬多关节炎、赖特尔综合征、舍格伦综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)和韦格纳肉芽肿病。
在另一项实施方案中，紊乱或疾病通过T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞或心肌细胞所介导，例如器官或组织同种异体或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病、宿主抗移植物疾病、动脉粥样硬化、脑梗塞、由血管损伤如血管成形术引起的血管闭塞、再狭窄、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化如肾纤维化)、血管生成、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病如阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化症、癌症、感染性疾病如AIDS、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克或者外伤性休克。
本发明至少在一部分上还涉及在受治疗者中调节(例如抑制)PKD活性的方法，该方法通过给受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)以便调节PKD活性来进行。
本发明的另一项实施方案包括在受治疗者中治疗PKD相关性状态的方法，该方法通过给受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)以便治疗所述受治疗者来进行。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以用作调节剂(例如PKD调节剂或PKD抑制剂)。
术语“PKD相关性状态”指可以通过调节(例如抑制)PKD进行治疗的状态、疾病或紊乱。PKD是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的家族(例如PKD1、2和3)，现在其被归类为Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶(CaMK)超家族的亚家族。报道已经证明了PKD的生物学功能。参见：Wang QJ，TRENDS Pharm.Sci.，27(6)：3170323(2006)。例如，已经发现PKD的激活可调节转运载体从高尔基到质膜的***。参见：Liljedahl，M.等人，Cell，104：409-420(2001)。PKD在细胞运动、侵袭和粘附中具有主要作用。还已经证明PKD在许多细胞***中具有促增殖(pro-proliferative)作用以及在肿瘤细胞中促进抗细胞凋亡响应。参见：Prigozhina，NL等人，Curr.Biol.，14：88-98(2004)，Rozengurt E.等人，JBC 280(14)：13205-13208(2005)。还已经发现PKD可通过II类组蛋白脱乙酰酶(HDAC5)的核输出来调节激动剂依赖性心脏肥大。参见：Vega，RB等人，Mol.Cell.Biol.，24：8374-8385(2004)。PKD还通过激活转录因子Nf-kB而参与氧化应激反应以保护细胞免于氧化应激引起的细胞死亡。参见：Storz，P.和Toker，A.，EMBO J.，22：109-120(2003)。Sjoblom，T.等人将PKD与乳腺癌和结肠直肠癌相联系。参见：Sjoblom，T.等人，Science，314：268-274(2006)。已经发现PKD可调节与皮肤兔疫响应和功能相关的基因表达。参见：Matthews，SA等人，Mol.Cell.Biol.，26(4)：1569-1577(2006)，Irie，A.等人，Int.Immunology，18(12)：1737-1747(2006)，Bollag，WB等人，Drug News Perspect，17(2)：117(2004)，等。因此，PKD相关性紊乱的实例包括心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病和过度增殖性皮肤疾病等。
在一项实施方案中，PKD相关性状态以PKD的异常活性和/或PKD的异常表达为特征。术语“异常”包括不同于正常活性或特征的活性或特征。术语“异常活性”包括不同于野生型或天然基因或蛋白质的活性或者不同于健康对象中的基因或蛋白质的活性的活性。异常活性可以强于或弱于正常活性。
在一项实施方案中，“异常活性”包括由基因转录的mRNA的异常(过度或不足)产生。在另一项实施方案中，“异常活性”包括由基因异常(过度或不足)产生多肽。在另一项实施方案中，异常活性指以约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％、约100％或更高的程度不同于所述mRNA或多肽的正常水平的mRNA或多肽的水平。优选mRNA或多肽的异常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在另一项实施方案中，异常活性指不同于野生型蛋白质的正常活性的蛋白质的功能性活性。异常活性可以强于或弱于正常活性。异常活性可以归因于相应基因的突变，突变可以发生在基因的编码区或非编码区如转录启动子区。突变可以是取代、缺失、***。
本发明的化合物作为PKD调节性化合物可用于治疗受PKD介导的或对抑制PKD有响应的紊乱或疾病。具体而言，本发明的化合物可用于治疗PKD相关性状态，包括心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病和过度增殖性皮肤疾病等。
术语“PKD调节性化合物”包括调节、例如抑制、促进或另外改变PKD活性的化合物。PKD调节性化合物包括PKD激动剂、逆激动剂和拮抗剂。该术语包括但不限于式I化合物和实施例中所列的化合物。
术语“PKD抑制性化合物”包括在体内或体外降低PKD活性、例如PKD使底物(例如HDAC)磷酸化的能力的化合物。在一项实施方案中，PKD抑制性化合物是PKD拮抗剂或逆激动剂。在另一项实施方案中，PKD抑制性化合物是HDAC磷酸化抑制性化合物。
术语“受治疗者”或“对象”包括动物(例如哺乳动物)。受治疗者或对象还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起受治疗者的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于受治疗者时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症或紊乱或疾病，所述的病症或紊乱或疾病(i)受PKD介导或(ii)与PKD活性相关(iii)以PKD活性异常为特征；或者(2)降低或抑制PKD活性；或者(3)降低或抑制PKD表达。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制PKD活性或者至少部分地降低或抑制PKD表达。
有效量可以根据诸如以下的因素而改变：受治疗者的大小和重量、疾病类型或具体的有机化合物。例如，有机化合物的选择可以影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能够研究以上提到的因素并不经过过多的实验决定有机化合物的有效量。
术语任意疾病或紊乱的“治疗”包括治愈以及改善状态、疾病或紊乱(例如PKD相关性状态)的至少一种症状。该术语还可以包括减轻或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些；或者在身体方面(例如稳定可辨别的症状)、生理方面(例如稳定身体参数)或此二者方面上调节疾病或紊乱。该术语还可以包括阻止或延缓疾病或紊乱的发作或发展或进展。
另外的实施方案包括在受治疗者中治疗PKD相关性紊乱或疾病的方法，该方法通过给受治疗者施用有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)与第二种物质的组合以便治疗该受治疗者的所述PKD相关性紊乱来进行。
在一项实施方案中，紊乱或疾病包括但不限于心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病。
术语与第二种物质或治疗的“组合”包括：共同施用本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)与第二种物质或治疗，首先施用本发明的化合物、然后施用第二种物质或治疗，以及首先施用第二种物质或治疗、然后施用本发明的化合物。
术语“第二种物质”包括本领域已知可治疗、预防或减少本文所述疾病或紊乱的症状的任意物质，所述疾病或紊乱例如是PKD相关性紊乱，例如心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病和过度增殖性皮肤疾病等。而且，第二种物质可以是当与施用本发明的化合物组合施用时对患者有益的任意物质。第二种物质的实例包括如下描述的化学治疗剂、放射治疗和心血管保护剂等。
术语“化学治疗剂”包括抑制增殖细胞或组织的生长(其中这类细胞或组织的生长是不希望的)或者另外治疗这类生长所致的至少一种症状的化学试剂。化学治疗剂是本领域众所周知的(例如参见：Gilman A.G.等人，《治疗的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，第12部分：1202-1263(1990))，它们通常用于***性疾病。化学治疗剂的实例包括：博来霉素、多西他赛(Taxotere)、多柔比星、依达曲沙、依托泊苷、非那雄胺(Proscar)、氟他胺(Eulexin)、吉西他滨(Gemzar)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex)、格拉司琼(Kytril)、伊立替康(Campto/Camptosar)、昂丹司琼(Zofran)、紫杉醇(Taxol)、培门冬酶(Oncaspar)、盐酸匹鲁卡品(Salagen)、卟吩姆钠(Photofrin)、白细胞介素-2(Proleukin)、利妥昔单抗(Rituxan)、托泊替康(Hycamtin)、曲妥单抗(Herceptin)、维A酸(Retin-A)、Triapine、长春花新碱和酒石酸长春瑞滨(Navelbine)。
化学治疗剂的其它实例包括烷基化药物，例如氮芥类(例如氮芥(HN2)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、苯丁酸氮芥等)；氮丙啶类、甲基蜜胺类(例如六甲蜜胺、塞替派等)；烷基磺酸酯(例如白消安等)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链佐星(链脲霉素)等)、三氮烯(例如氨烯咪胺(Decarbazine)(DTIC；二甲基三氮烯并咪唑甲酰胺))、烷化剂(例如顺式-二胺二氯铂II(CDDP))等。
化学治疗剂的其它实例包括抗代谢物，例如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(‘5-氟尿嘧啶；5-FU)；氟尿苷(氟脱氧尿苷)；Fudr；阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖胞苷)等)；嘌呤类似物(例如巯嘌呤(6-巯嘌呤；6-MP)；硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)；和喷司他丁(2’-脱氧考福霉素))等。
化学治疗剂的其它实例还包括长春花生物碱(例如长春碱(VLB)和长春花新碱)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、托泊替康、9-氨基-喜树碱CPT-11等)；抗生素(例如更生霉素(放线菌素D)、亚德利亚霉素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素(丝裂霉素C)、Taxol、Taxotere等)；酶(例如L-门冬酰胺酶)；和生物应答调节剂(例如干扰素-；白细胞介素2等)。其它化学治疗剂包括顺式-二胺二氯铂II(CDDP)；卡铂；蒽二酮(例如米托蒽醌)；羟基脲；丙卡巴肼(N-甲基肼)；和肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特等)。
其它化学治疗剂包括肾上腺类固醇(例如***)；孕激素(例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等)；***(例如己烯雌酚；乙烯***等)；抗***剂(例如他莫昔芬等)；雄激素(例如丙酸睾酮、氟***等)；抗雄激素剂(例如氟他胺)；和促性腺素释放激素类似物(例如亮丙立德)。
术语“放射治疗”包括将遗传上和身体上安全水平的局部和非局部的x-射线应用于受治疗者以抑制、减少或阻止与癌症或其它不希望的细胞生长相关的症状或病症。术语“x-射线”包括临床上可接受的放射性元素及其同位素以及来自其的放射性发射。发射类型的实例包括α射线、β射线(包括硬β)、高能量电子和γ射线。放射治疗是本领域众所周知的(例如参见：Fishbach，F.，《实验室诊断试验》(Laboratory Diagnostic Tests)，第3版，第10章：581-644(1988))，它们通常用于***性疾病。
术语“心血管保护剂”包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂和CETP抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(还称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶-A还原酶抑制剂)包括可以用于降低血中脂质水平、包括胆固醇的活性剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、雷司他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其可药用盐。
术语“ACE抑制剂”(还称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素I被酶降解为血管紧张素II的分子。这类化合物可以用于调节血压和用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维托普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs(例如地尔硫
Figure BDA0000045365270000441
型和维拉帕米型CCBs)。实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫
Figure BDA0000045365270000442
芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米或其可药用盐的非DHP代表药。CCBs可以用作抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药。
术语“血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂”包括奥马曲拉(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP 526708A)、替唑生坦(参见WO 96/19459)或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名：[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；和占吉仑(化学名：[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，或其盐酸盐，或者如Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
Figure BDA0000045365270000451
或其可药用盐。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如***、氢***、甲基***(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon))。
术语“ApoA-I模拟物”包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌增强剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)、磺脲类(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲(glycopyramide))、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁酰、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide))或其可药用盐。另外的实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)：
Figure BDA0000045365270000452
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850A2且特别是第61页实施例11，和EP 207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如米格列奈(参见EP 507534))；和格列美脲(参见EP 31058)。另外的实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体而言，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是主要的胰腺胰岛素分泌刺激物，它对葡萄糖处置具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的。DPP-IV抑制剂各自概括地和具体地例如在WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO95/15309中公开，特别是在各自的化合物权利要求和实施例的终产物中公开，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为这些公开内容的参考。
GLP-1是促胰岛素的蛋白质，它例如由W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和在US 5,705,483中进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中被公开。另外的实例包括其中Arg36的羧基末端酰胺官能团在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位上被Gly代替的GLP-1(7-37)及其变体和类似物、包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中描述的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
定义“抗糖尿病剂”还包括胰岛素敏感性增强剂，其可恢复受损的胰岛素受体功能以降低抗胰岛素性并因此增强胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA0000045365270000461
唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA0000045365270000462
唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA0000045365270000463
唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
另外的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响失调的肝葡萄糖生成的化合物如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-Bp酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCPs)激动剂；非格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥剂”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如***和芬特明)。
术语“醛固酮受体阻断剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆甾醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆甾醇酯和甘油三酯从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性容易由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)来测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的化合物(例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托彻普(torcetrapib))；美国专利6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；美国专利申请序列号10/807,838中公开的化合物；美国专利号5,512,548中公开的多肽衍生物；分别在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中公开的玫瑰酮内酯衍生物和含磷的胆甾醇酯类似物。
本发明的药物组合物
本发明还涉及包含本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)以及任选包含一种或多种可药用载体的药物组合物。
对于约50-70kg的受治疗者而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分、优选约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于受治疗者的种属、体重、年龄和个体病症、所治疗的紊乱或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制紊乱或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如优选水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至约10-9摩尔浓度之间或在约10-6摩尔至约10-9摩尔浓度之间。
本发明的化合物的活性可以通过体外和体内方法来评价，例如，如在Journal of Hypertension(2005)23，87中描述的DSS大鼠模型，在Circulation(1999)84，735中的小鼠压力过度负荷模型。
术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、崩解剂、润滑剂、包衣料、甜味剂、矫味剂、染料、这类类似的材料及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：《雷氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克(Mack)出版公司，1990，第1289-1329页，其引入本文作为参考)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可考虑其在治疗性或药物组合物中的用途。适宜的可药用载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅助剂(silicic aid)、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、石油醚(petroethral)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
本发明的药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式、包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂，或者被制备成液体形式、包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
在某些实施方案中，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送***可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。如果预计在制备、包装和/或储存过程中与水分和/或湿度有大量接触，则包含乳糖和至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当被制备和储存以便保持其无水性质。因此，可使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的一项实施方案包括包含有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)与第二种物质的组合和药用载体的药物组合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)。
本发明的另一项实施方案包括包含有效量的本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)和可药用赋形剂或载体的制剂。
本发明的另一项实施方案涉及药盒，其包含：
(a)包含片剂的药物组合物，片剂各自包含本发明的化合物(例如式I化合物或本文另外描述的化合物)和任选包含可药用载体，
(b)包装药物组合物的包装材料，和
将药物组合物用于在需要其的受治疗者中治疗PKD相关性紊乱的转移指示书。
本发明的举例
以下实施例意欲说明本发明的化合物而不被解释为是对其的限制。温度以摄氏度数给出。如果没有另外提及，则所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和分光镜特征如MS、IR、NMR证实。所用的缩略语是本领域中常规的那些。
实施例1
A.4-(2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000521
将4-(6-溴吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.98g，5.78mmol)、2-氯吡啶-4-硼酸(1.0g，6.35mmol)、Pd(Ph3P)4(0.330g，0.289mmol)、Na2CO3水溶液(5.7mL，2.0M)和CH3CN(10mL)的混合物用氩气喷射10min。然后将容器密封，于90℃将内容物加热4h。然后使混合物冷却，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，用H2O洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，20-30％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 375.0，376.9(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，3.55-3.69(m，8H)，1.50(s，9H).
B.4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000522
将4-(2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.801mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.041g，0.080mmol)、NaOtBu(0.115g，1.20mmol)、环己胺(0.18mL，1.60mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270000523
烷(4mL)的混合物用氩气喷射10min。然后将容器密封，于130℃将内容物加热8h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 438.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61-7.69(m，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01(d，J＝5.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32-6.61(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.59(d，J＝10.4Hz，4H)，3.42-3.50(m，4H)，1.94(d，J＝15.9Hz，2H)，1.73(d，J＝19.5Hz，2H)，1.60(d，J＝20.5Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.26-1.40(m，2H)，1.11-1.26(m，3H).
C.环己基-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
向4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.220g，0.503mmol)和CH2Cl2(7mL)的溶液中加入TFA(5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(50mL)中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 338.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10-7.17(m，1H)，6.98(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66-3.80(m，1H)，3.44-3.55(m，4H)，3.31(s，1H)，2.77-2.86(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.12-1.25(m，3H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例1的化合物D和E。
D.异丙基-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000532
MS(ESI)m/z 298.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.99(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，3.97-4.11(m，1H)，3.47-3.55(m，4H)，2.79-2.88(m，4H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H).
E.((R)-1-苯基-乙基)-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000541
MS(ESI)m/z360.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.05-7.21(m，4H)，7.00(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96-5.08(m，1H)，3.42-3.50(m，4H)，2.76-2.85(m，4H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H).
F.(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺
Figure BDA0000045365270000542
MS(ESI)m/z340.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.02(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.3Hz，1H)，3.91-4.03(m，1H)，3.82-3.92(m，2H)，3.46-3.54(m，4H)，3.36-3.46(m，2H)，2.77-2.86(m，4H)，1.83-1.95(m，2H)，1.36-1.52(m，2H).
G.苯基-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000543
MS(ESI)m/z332.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(br.s.，1H)，3.58-3.63(m，4H)，2.99-3.05(m，4H).
H.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000551
MS(ESI)m/z 336.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(br.s.，1H)，7.65(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.52-3.57(m，4H)，2.82-2.86(m，4H)
I.(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000552
MS(ESI)m/z 336.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.08-8.15(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.23-6.27(m，1H)，3.74(s，3H)，3.59-3.64(m，3H)，2.91-2.99(m，3H)，2.19-2.23(m，1H)，1.92-1.95(m，1H).
实施例2
A.4-[2′-(3-甲氧羰基-2-甲基-苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000553
以类似于实施例1B的方法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61-7.73(m，2H)，7.49-7.59(m，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.92(s，3H)，3.56(q，J＝5.4Hz，8H)，2.51(s，3H)，1.50(s，9H).
B.2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000045365270000561
向甲苯(6mL)和AlMe3(1.3mL，2.62mmol)的溶液中加入2-吡咯烷-1-基-乙胺(0.33mL，2.62mmol)。5min后，加入在甲苯(4mL)中的4-[2′-(3-甲氧羰基-2-甲基-苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.220g，0.437mmol)，将所得溶液加热至100℃。2h后，将溶液用1M HCl(10mL)小心稀释，剧烈搅拌5min。然后将混合物用8M NaOH(2mL)碱化，另外用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后残余物未经进一步纯化进行使用。
将来自上文的残余物加入CH2Cl2(5mL)中，用TFA(3mL)处理。1h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(50mL)中，用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，然后转化为游离碱，得到标题化合物2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺。
MS(ESI)m/z 486.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.34(s，1H)，8.13-8.20(m，1H)，8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.43(s，1H)，7.25(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.13-7.21(m，2H)，6.99(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，3.46-3.54(m，4H)，3.31-3.39(m，7H)，2.79-2.87(m，4H)，2.53-2.60(m，2H)，2.22(s，3H)，1.62-1.74(m，4H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例2的化合物C和D。
C.2-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000045365270000571
MS(ESI)m/z 502.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，8.11-8.17(m，1H)，8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.44(s，1H)，7.25(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.00(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，3.53-3.60(m，4H)，3.45-3.52(m，4H)，3.32-3.40(m，2H)，2.77-2.84(m，4H)，2.43-2.48(m，2H)，2.38-2.44(m，4H)，2.24(s，3H).
D.N-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000045365270000572
MS(ESI)m/z 474.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(s，1H)，8.20-8.28(m，1H)，8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55-7.67(m，2H)，7.44(s，1H)，7.25(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，3.45-3.52(m，4H)，3.24(app q，J＝6.7Hz，2H)，2.77-2.83(m，4H)，2.26(app t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，6H)，1.56-1.70(m，2H).
实施例3
A.4-(3-溴-2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000581
向4-(2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例1A)(5.15g，13.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入溴(0.74mL，14.5mmol)。10min后，加入饱和Na2S2O3水溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)将过量的溴淬灭。然后将混合物另外用CH2Cl2(100mL)和H2O(200mL)稀释。将水层另外用CH2Cl2(2×100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-30％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(3-溴-2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 452.9，454.9，456.8(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.57(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，6.58(d，J＝9.1Hz，1H)，3.55(br.s.，8H)，1.48(s，9H).
B.4-[2′-氯-3-(4-氟苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000582
在微波反应器中于120℃将4-(3-溴-2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.661mmol)、4-氟苯硼酸(0.139g，0.992mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.054g，0.066mmol)、Na2CO3水溶液(0.66mL，2.0M)和DME(8mL)的混悬液加热0.5h。然后使混合物冷却，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2(50mL)中，用盐水(50mL)洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-[2′-氯-3-(4-氟苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 469.0，470.8(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.17(d，J＝10.4Hz，5H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，3.57-3.65(m，4H)，3.42-3.52(m，4H)，1.43(s，9H).
C.4-[2′-环己基氨基-3-(4-氟苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000591
在微波反应器中于130℃将4-[2′-氯-3-(4-氟-苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.290g，0.801mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.032g，0.080mmol)、NaOtBu(0.178g，1.86mmol)、环己胺(0.21mL，1.86mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270000592
烷(6mL)的混合物加热1h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物加入CH2Cl2(50mL)中，用盐水(50mL)洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，20-60％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-[2′-环己基氨基-3-(4-氟苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z532.3(M+1)
D.环己基-[3-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270000593
向4-[2′-环己基氨基-3-(4-氟苯基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.175g，0.329mmol)和CH2Cl2(3mL)的溶液中加入TFA(1mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 432.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.09-7.16(m，2H)，6.92-7.01(m，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.26(s，1H)，3.55-3.64(m，4H)，3.06-3.23(m，1H)，2.98-3.04(m，4H)，1.60-1.83(m，5H)，1.17-1.32(m，3H)，1.00-1.15(m，2H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例3的化合物E-L。
E.环己基-(3-苯基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000601
MS(ESI)m/z 414.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.30(m，4H)，7.14-7.19(m，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.27-4.57(m，1H)，3.61(d，J＝10.1Hz，4H)，3.05-3.15(m，1H)，2.99-3.04(m，4H)，1.72-1.80(m，2H)，1.61-1.70(m，3H)，1.12-1.30(m，3H)，0.98-1.10(m，2H).
F.环己基-[6-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
MS(ESI)m/z 482.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.51(app t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.46(m，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，3.46-3.54(m，4H)，3.34-3.46(m，1H)，2.74-2.85(m，4H)，2.34-2.48(m，1H)，1.71-1.81(m，2H)，1.61-1.70(m，2H)，1.51-1.59(m，1H)，1.14-1.31(m，2H)，0.99-1.14(m，3H).
G.环己基-(6′-哌嗪-1-基-[4，2′，3′，4″]三联吡啶-2-基)-胺
Figure BDA0000045365270000603
MS(ESI)m/z 415.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.29-8.33(m，2H)，7.72(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.52-3.61(m，4H)，3.23-3.31(m，1H)，2.81-2.88(m，4H)，1.49-1.75(m，5H)，1.03-1.30(m，5H).
H.环己基-[6-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
(ESI)m/z 482.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.70(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.49-3.60(m，4H)，3.10-3.19(obs m，1H)，2.80-2.90(m，4H)，1.40-1.74(m，5H)，0.92-1.31(m，5H).
I.环己基-[6-哌嗪-1-基-3-(3-氟-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270000612
MS(ESI)m/z 432.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11-7.24(m，1H)，6.68-6.93(m，4H)，6.42(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.43-3.59(m，4H)，3.10-3.21(obs m，1H)，2.75-2.90(m，4H)，1.45-1.79(m，5H)，0.94-1.35(m，5H).
J.环己基-[6-哌嗪-1-基-3-(3-氰基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
MS(ESI)m/z 439.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.70(d，J＝6.1Hz，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.27-7.37(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.47-3.61(m，4H)，2.78-2.89(m，4H)，1.48-1.78(m，5H)，0.92-1.32(m，5H).
K.环己基-[6-哌嗪-1-基-3-(4-氰基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270000621
MS(ESI)m/z 439.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.70(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47-7.59(m，3H)，7.18-7.31(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.49-3.63(m，4H)，2.79-2.91(m，4H)，1.47-1.77(m，5H)，0.91-1.31(m，5H).
L.环己基-(6′-哌嗪-1-基-[3，3′；2′，4″]三联吡啶-2″-基)-胺
MS(ESI)m/z 415.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.29(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.48-3.60(m，4H)，3.24-3.32(m，1H)，2.81-2.89(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.48-1.58(m，1H)，0.93-1.33(m，5H).
实施例4
A.2，6-二溴-异烟酸甲酯
Figure BDA0000045365270000623
于130℃将柠嗪酸(5.0g，32.2mmol)和POBr3(27.5g，96.8mmol)的混合物加热。反应完全后，将稠厚的浆液冷却至0℃，将反应物用MeOH(250mL)小心淬灭。将反应混合物真空浓缩，然后在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕褐色固体，通过NMR/LCMS表明其足够纯净进行进一步使用(7.5g，79％)。
(ESI)m/z 295.8(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.10(s，2H)，4.05(s，3H).
B.4-(6-溴-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000631
于110℃在150mL压力容器中将2，6-二溴-异烟酸甲酯(5.0g，17.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.2g，17.0mmol)和Et3N(3.5mL，25.5mmol)在1，4-二烷(75mL)中搅拌直至通过LCMS表明反应完全。将反应容器冷却至室温，将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其加入ACN/水(1∶9)中。有棕褐色固体沉淀出。将混合物过滤，干燥，得到以上产物，通过NMR/LCMS表明其足够纯净进行进一步使用(5.4g，80％)。
MS(ESI)m/z 402.0(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.21(s，1H)，7.03(s，1H)，3.85(s，3H)，3.50-3.55(m，4H)，3.44-3.49(m，4H)，1.41(s，9H).
C.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氯-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000633
将4-(6-溴-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.76mmol)和2-氯-4-吡啶硼酸(0.71g，4.51mmol)在DME(25mL)中搅拌。向其中加入2.0M Na2CO3溶液(6.0mL，11.28mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.31g，0.37mmol)。于80℃将上述混悬液加热4h。将反应物用EtOAc(25mL)稀释，在有机物和饱和NaHCO3(×2)之间萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的化合物(1.40g，87％)。
MS(ESI)m/z 433.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.37(d，J＝4.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.26(s，1H)，3.86(s，3H)，3.57-3.68(m，4H)，3.41-3.53(m，4H)，1.39(s，9H).
D.4-(4-叔丁基氨甲酰基-2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000641
向甲苯(60mL)和三甲基铝(23.1mL，46.3mmol)的溶液中加入叔丁胺(4.9mL，46.3mmol)。于室温将溶液搅拌10分钟，然后分批加入6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氯-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(2.5g，5.78mmol)。于110℃将所得混悬液加热直至LCMS表明反应完全。将反应物冷却至环境温度，用MeOH小心淬灭。将胶状混悬液过滤，将滤饼用MeOH充分洗涤。将有机物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到黄色固态的化合物(2.05g，75％)。
MS(ESI)m/z 474.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.93(s，1H)，5.95(br.s.，1H)，3.55-3.65(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，1.39(s，18H).
E.4-[4-叔丁基氨甲酰基-2′-(四氢吡喃-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000642
将4-(4-叔丁基氨甲酰基-2′-氯-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225.0mg，0.47mmol)、Pd(tBu3P)2(24.0mg，0.047mmol)、NaOtBu(141.0mg，1.41mmol)、4-氨基四氢吡喃(0.14mL，1.41mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270000643
烷(5mL)的混合物用氩气喷射10min。将容器密封，于130℃将内容物加热2h。使混合物冷却，然后浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物(150mg，59％)。
MS(ESI)m/z 539.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，6.07(br.s.，1H)，4.76(br.s.，1H)，3.93-4.16(m，1H)，3.65-3.76(m，4H)，3.58(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，1.50(s，18H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H).
F.6-哌嗪-1-基-2′-(四氢吡喃-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000651
在微波中于120℃将4-[4-氨甲酰基-2′-(四氢吡喃-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115.0mg，0.21mmol)和TFA(8mL)搅拌2h。搅拌2h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(95.0mg，75％)。
MS(ESI)m/z 383.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.90(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，7.07(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，3.80-3.95(m，3H)，3.55-3.66(m，4H)，3.41-3.53(m，2H)，2.78-2.94(m，4H)，1.82-1.98(m，2H)，1.33-1.54(m，2H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例4的化合物G-V。
G.2′-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000652
MS(ESI)m/z 419.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.25(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.22(app d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(app d，J＝2.3Hz，1H)，6.87(app d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.57-3.65(m，4H)，2.87-2.96(m，4H)，2.23(s，3H).
H.2′-乙基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000653
MS(ESI)m/z 327.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.20(s，1H)，7.13(s，1H)，7.07(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.56(t，J＝5.4Hz，1H)，3.49-3.59(m，4H)，3.24-3.36(obs q，2H)，2.73-2.87(m，4H)，2.38(br.s.，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
I.2′-(2-甲氧基乙基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000661
MS(ESI)m/z 357.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，3.66-3.72(m，4H)，3.60(t，2H)，3.52(t，2H)，3.39(s，3H)，2.93-2.99(m，4H).
J.2′-(2，2-二甲基丙基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000662
MS(ESI)m/z 369.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，3.60-3.78(m，4H)，3.19(s，2H)，2.90-2.99(m，4H)，1.00(s，9H).
K.2′-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000663
MS(ESI)m/z 423.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.43(s，1H)，7.33(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.66-6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.56-3.70(m，4H)，2.89-3.01(m，4H).
L.4′-叔丁基氨甲酰基-2″-异丙基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，2′；6′，4″]三联吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000664
MS(ESI)m/z 341.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.89(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(d，J＝1.0Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.05(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，3.82-4.01(m，1H)，3.51-3.65(m，4H)，2.79-2.92(m，4H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H).
M.2′-(2-氯苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000671
MS(ESI)m/z 409.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，2H)，7.28(dt，1H)，7.23(s，1H)，7.05(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，3.61-3.73(m，4H)，2.89-3.01(m，4H).
N.2′-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000672
MS(ESI)m/z 407.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(s，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.11-7.20(m，2H)，6.97(s，1H)，4.16(t，J＝7.0Hz，2H)，3.62-3.75(m，4H)，3.34(t，2H)，2.87-3.02(m，4H)，2.04-2.19(m，2H).
O.2′-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000673
MS(ESI)m/z 457.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.22(s，1H)，3.56-3.71(m，4H)，2.86-2.97(m，4H)，2.39(s，3H).
P.2′-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000674
MS(ESI)m/z427.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.08-7.17(m，1H)，3.62-3.74(m，4H)，2.88-3.00(m，4H).
Q.2′-(4-氯苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000681
MS(ESI)m/z409.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，7.50-7.64(m，4H)，7.38(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.22-7.29(m，3H)，3.63-3.78(m，4H)，2.92-3.07(m，4H).
R.2′-(3-氯苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000682
MS(ESI)m/z409.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.22(d，J＝6.1Hz，1H)，7.80(t，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.66(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.16-7.27(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，3.64-3.75(m，4H)，2.94-3.05(m，4H).
S.2′-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
MS(ESI)m/z461.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.57(t，J＝8.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.25(s，1H)，3.61-3.79(m，4H)，2.89-3.02(m，4H).
T.6-哌嗪-1-基-2′-(哌啶-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000684
MS(ESI)m/z 382.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.91(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.16(s，1H)，7.12(s，1H)，7.08(dd，J＝5.8，1.5Hz，1H)，3.73-3.88(m，1H)，3.54-3.64(m，4H)，3.06-3.17(m，2H)，2.84-2.91(m，4H)，2.71-2.84(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，1.37-1.53(m，2H).
U.2′-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基氨基]-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000691
MS(ESI)m/z 471.0(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.14(m，4H)，3.55-3.63(m，4H)，3.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85-2.90(m，4H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H).
V.2′-(4，4-二氟环己基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000692
MS(ESI)m/z 417.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54(d，J＝0.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，3.81-3.95(m，1H)，3.64-3.73(m，4H)，2.91-3.00(m，4H)，2.02-2.17(m，4H)，1.85-2.01(m，2H)，1.55-1.70(m，2H).
实施例5
A.4-[4-叔丁基氨甲酰基-2′-(3-甲氧羰基-2-甲基苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000693
以类似于实施例4E的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z603.4(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.24(s，1H)，7.00(s，1H)，6.70(br.s.，1H)，6.01(br.s.，1H)，3.93(s，3H)，3.61-3.70(m，4H)，3.52-3.59(m，4H)，2.52(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H).
B.4-[4-叔丁基氨甲酰基-2′-(3-异丙基氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000701
向甲苯(10.0mL)和AlMe3(1.5mL，2.99mmol)的溶液中加入异丙胺(0.26mL，2.99mmol)。5min后，加入在甲苯(4mL)中的4-[4-叔丁基氨甲酰基-2′-(3-甲氧羰基-2-甲基-苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.37mmol)，将所得溶液加热至110℃。2h后，将溶液用MeOH小心稀释，将所得胶状混悬液过滤。将滤液真空浓缩，通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到黄色固体(130mg，55％)。
(ESI)m/z 630.5(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，8.10-8.16(m，2H)，7.99(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝12.9Hz，2H)，7.34(dd，1H)，7.12-7.22(m，2H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，3.96-4.12(m，1H)，3.58-3.70(m，4H)，3.52-3.48(m，4H)，2.22(s，3H)，1.44(s，9H)，1.40(s，6H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H).
C.2′-(3-异丙基氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000702
以类似于实施例4F的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z474.3(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.35(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.08-7.16(m，1H)，4.07-4.25(m，1H)，3.58-3.72(m，4H)，2.87-3.01(m，4H)，2.28(s，3H)，1.25(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例6
A.4-(4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000711
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(435.0mg，1.00mmol)(以类似于实施例4C的方式采用2-氟吡啶-4-硼酸制得)溶于7.0M NH3/MeOH溶液(25mL)中，于90℃在密封压力容器中加热直至反应完全。将反应物真空浓缩，所得残余物未经进一步纯化进行使用(398.0mg，95％)。
(ESI)m/z 402.1(M+1).1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.71(s，1H)，7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，7.21(d，J＝1.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.23(s，1H)，3.64-3.76(m，4H)，3.48-3.59(m，4H)，1.48(s，9H).
B.4-(4-氨甲酰基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000712
将4-(4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160.0mg，0.39mmol)溶于纯环己胺(8mL)中，于130℃在密封压力容器中加热直至反应完全。将反应物真空浓缩，将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的5-50％CH3CN/H2O梯度)纯化，得到标题化合物(95.0mg，50％)。
(ESI)m/z 481.4(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，7.02(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.60(br.s.，1H)，3.55-3.65(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，1.91-2.05(m，2H)，1.63-1.76(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，1.39(s，9H)，1.10-1.25(m，4H).
C.2′-(1-乙基戊基胺)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000721
向4-(4-氨甲酰基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(96.0mg，0.20mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(35.0mg，46％)。
MS(ESI)m/z 381.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(s，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，7.03(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，3.67-3.84(m，1H)，3.48-3.63(m，4H)，2.76-2.92(m，4H)，1.93(dd，J＝11.7，2.4Hz，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.10-1.41(m，5H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例6的化合物D。
D.2′-环戊基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000722
MS(ESI)m/z 367.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，1H)，8.04(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，4.09-4.24(m，1H)，3.52-3.65(m，4H)，2.80-2.98(m，4H)，1.85-1.98(m，2H)，1.63-1.78(m，2H)，1.37-1.62(m，4H).
E.2′-氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000731
向4-[4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.249mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中加入3，4-二甲氧基苄胺(0.188ml，1.25mmol)和DIPEA(0.131ml，0.747mmol)。于120℃将反应混合物搅拌5天。将混合物蒸发，将残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生黄色粉末状的标题化合物(100mg，0.182mmol)。MS(ESI)m/z 549.3(M+1)。
向4-[4-氨甲酰基-2′-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.182mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入茴香硫醚(0.643ml，5.47mmol)和三氟乙酸(2.3ml)。于室温将反应混合物搅拌16h。将混合物蒸发，将残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生黄色粉末状的标题化合物(10mg，0.024mmol，2×TFA盐)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δppm 3.24-3.28(m，4H)3.86-3.93(m，4H)7.49(d，1H)7.67(s，1H)7.80(s，1H)7.84-7.96(m，2H)8.06(d，J＝6.85Hz，1H)8.27(s，1H)8.90(s，2H).MS(ESI)m/z299.1(M+1).
F.2′-苄基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000732
于120℃在密封管中将4-[4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.199mmol)、苄胺(109μL，0.996mmol)和乙基二异丙胺(104μL，0.598mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)中的溶液加热3.5天。将反应混合物冷却至室温，通过真空蒸馏除去溶剂。将粗残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生BOC保护的中间体4-{4-氨甲酰基-2′-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-[2，4′]联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其直接溶于CH2Cl2(4mL)中，于0℃加入三氟乙酸(2mL，23.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌1h。蒸发溶剂和过量的三氟乙酸，将粗残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生黄色冻干粉末状的标题化合物(29mg，0.047mmol，2×TFA盐)。
1H-NMR(400MHz，MeOD，298K)：δppm 3.35-3.40(m，4H)，3.97-4.01(m，4H)，4.69(s，2H)，7.39(d，J＝6.60Hz，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝6.85Hz，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.97(d，J＝6.85，1H).MS(ESI)389.1(M+1).
G.2′-(2-氯苄基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000741
于120℃在密封管中将4-[4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.199mmol)、2-氯苄胺(174μL，1.39mmol)和乙基二异丙胺(104μL，0.598mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(1mL)中的溶液加热5天。将反应混合物冷却至室温，通过真空蒸馏除去溶剂。将粗残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生BOC保护的中间体4-{4-氨甲酰基-2′-[2-(4-羟基-苯基)乙基氨基]-[2，4′]联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其直接溶于CH2Cl2(4mL)中，于0℃加入三氟乙酸(2mL，23.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌1h。蒸发溶剂和过量的三氟乙酸，将粗残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生黄色冻干粉末状的标题化合物(10mg，0.015mmol，2×TFA盐)。
1H-NMR(400MHz，MeOD，298K)：δppm 3.23-3.29(m，4H)，3.83-3.90(m，4H)，4.67(s，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，7.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.88(d，J＝6.60Hz，1H).MS(ESI)m/z 423.3(M+1).
H.2′-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000742
于120℃在密封管中将4-[4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.199mmol)、酪胺(137mg，0.996mmol)和乙基二异丙胺(104μL，0.598mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)中的溶液加热2天。将反应混合物冷却至室温，通过真空蒸馏除去溶剂。将粗的BOC保护的中间体4-{4-氨甲酰基-2′-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-[2，4′]联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯直接溶于CH2Cl2(4mL)中，于0℃加入三氟乙酸(1.83mL，23.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌1h。蒸发溶剂和过量的三氟乙酸，将粗残余物通过制备型反相HPLC(Gilson)纯化，产生黄色冻干粉末状的标题化合物(10mg，0.015mmol，2×TFA盐)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6298K)：δppm 2.83(s，2H)，3.26(s，4H)，3.89(s，4H)，6.71(d，J＝3.91Hz，2H)，7.11(d，J＝4.16Hz，2H)，7.48(bs，2H)，7.70(s，1H)，7.80(s，2H)，8.02(s，1H)，8.27(s，1H)，8.96(s，2H)，9.27(s，1H).MS(ESI)m/z 419.3(M+1).
I.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
于环境温度将NaHMDS溶液(0.5mL，0.48mmol，1.0M THF)加入3-氨基-1-甲基吡唑在THF(3mL)中的溶液中，然后加入4-(4-氨甲酰基-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)。将反应混合物密封，于80℃加热3h。将反应物用iPrOH淬灭，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(2至10％MeOH/DCM)纯化，得到4-(4-氨甲酰基-2′-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 479.3(M+1)
于25℃将4-(4-氨甲酰基-2′-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.37mmol)和TFA(5mL)在DCM(5mL)中搅拌2h。搅拌2h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺。
MS(ESI)m/z379.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.94(br.s.，2H)，8.20-8.37(m，2H)，8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.24(d，J＝2.1Hz，1H)，3.88-3.98(m，4H)，3.85(s，3H)，3.28(br.s.，4H).
实施例7
A.环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺
Figure BDA0000045365270000761
由2-氟-4-碘吡啶(4.0g，17.9mmol)和环己胺(5.1mL，44.8mmol)制得标题化合物。将两种反应组分在压力容器中密封，于120℃加热3h。冷却后，将反应物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(10至20至30％EtOAc/己烷)纯化。产生5.1g 2-环己基氨基-4-碘吡啶。
向含有溶于甲苯(175mL)中的以上制得的2-环己基氨基-4-碘-吡啶(4.9g，16.2mmol)的反应容器中加入Me3SnSnMe3(7.93g，24.2mmol)。将溶液用N2脱气10min，加入Pd(PPh3)4(1.87g，1.6mmol)，将反应物加热至100℃。冷却后，将反应物通过
Figure BDA0000045365270000762
过滤，在减压下浓缩，在EtOAc和饱和KF水溶液之间分配。将分离的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(10至25至30％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固态的产物(3.8g，69％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.29(s，7.54H)，0.29(d，J＝55.7Hz，0.77H)，0.29(d，J＝53.3Hz，0.69H)，1.14-1.31(m，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，3.55-3.68(m，1H)，4.25-4.34(d，J＝7.7Hz，1H)，6.45(s，0.84H)，6.45(d，J＝49.6Hz，0.16Hz)，6.61(d，J＝4.8Hz，0.84H)，6.61(dd，J＝39.8，4.8Hz，0.16H)，7.96-8.03(m，1H).
B.(四氢吡喃-4-基)-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺
Figure BDA0000045365270000763
通过类似于环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺(实施例7A)的方法，由4-氨基四氢吡喃制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.23(d，J＝56.6Hz，0.8H)，0.23(s，7.5H)，0.23(d，J＝54.1Hz，0.7H)，1.32-1.44(m，2H)，1.83(dd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.81-3.87(m，2H)，3.87-3.95(m，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45-6.55(m，0.15H)，6.51(dd，J＝4.8，0.8Hz，0.85H)，6.45-6.64(m，0.08H)，6.57(t，J＝0.8Hz，0.85H)，6.45-6.64(m，0.07H)，7.81-7.88(m，0.08H)，7.84(dd，J＝4.8，0.8Hz，0.85H)，7.81-7.88(m，0.07H).
C.2，6-二氯-4-二氟甲基吡啶
在N2下于-78℃向可市售获得的2，6-二氯吡啶-4-甲醛(0.3g，1.7mmol)在CH2Cl2(34mL)中的溶液中加入DAST(0.67mL，5.1mmol)。使反应物温热至室温，搅拌1h，倒入冷水中。将分离的水层用新鲜CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速色谱法(10％EtOAc/庚烷)纯化，产生橙色油状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.60(t，J＝55.1Hz，1H)，7.40(s，2H).
D.3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BDA0000045365270000772
嗪-2-酮
Figure BDA0000045365270000773
在氮气下在3颈圆底烧瓶中向草酰氯(179g，1.41mol)在甲苯(303mL)中的0℃溶液中历经20min逐滴加入DL-乳腈(25.0g，352mmol)在甲苯(118mL)中的溶液。于0℃将反应物搅拌50分钟，然后置于70℃油浴中，将其温热至约95℃。非常小心地加入盐酸三乙胺(16.8g，176mmol)，因为反应倾向于放热。加入后，于100℃将反应物搅拌18h。然后通过旋转蒸发经60℃水浴除去溶剂。使用***(约2L)从粗固体中萃取出预期产物和污染物。另外使用***(2L)从固体中萃取几乎纯的预期产物。分别通过旋转蒸发将两份溶液浓缩至干。将被污染的产物冷却至0℃直至形成黄色固体，通过倒出深红色油状物将其分离。将黄色固体与由第二次***萃取得到的产物合并(45.5g，253mmol，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H).
E.2，6-二氯-3-甲基-异烟酸乙酯
Figure BDA0000045365270000774
在氮气下于80℃将3，5-二氯-6-甲基-[1，4]
Figure BDA0000045365270000775
嗪-2-酮(45.5g，253mmol)和丙炔酸乙酯(74.4g，758mmol)在甲苯(135mL)中的混合物搅拌23h。然后将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物用己烷(400mL)处理，从含有不想要的杂质的深红色残余物中倒出略微混浊的溶液。通过旋转蒸发除去己烷。然后将粗品冷却至0℃，将烧瓶偶而旋涡直至粗油状物固化。然后将固体用少量戊烷洗涤。将冷却的滤液再次过滤，从而除去另外的黄色固体，该固体是不想要的区域异构体(16g)。然后通过旋转蒸发将滤液浓缩至干，通过硅胶色谱法(9∶1庚烷/二氯甲烷)纯化，产生澄清液体，其在放置时固化(15.4g，65.8mmol，26％)。
MS(ESI)m/z 234.16(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(s，1H)，4.39(q，J＝7.07Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.39(t，J＝7.14Hz，3H).
F.N-叔丁基-2，6-二氯异烟酰胺
Figure BDA0000045365270000781
于0℃向甲苯(48mL)中加入Me3Al溶液(19mL 2.0M，在己烷中，38.8mmol)，然后逐滴加入叔丁胺(4.1mL，38.8mmol)。将反应物温热至室温，然后加入2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶(1.0g，4.8mmol)。于110℃将反应物加热2h，冷却至0℃，缓慢加入1N HCl使之淬灭。加入30mL 1N NaOH后，将反应物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(5至30％EtOAc/庚烷)纯化，产生1.1g(93％)，为白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，5.83(s，1H)，7.51(s，2H).
实施例8
A.4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000782
在密封管中于90℃将2，6-二氯-4-二氟甲基吡啶(0.1g，0.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.94g，0.5mmol)、Et3N(0.28mL，2.0mmol)在二
Figure BDA0000045365270000783
烷(3mL)中的溶液加热48h。冷却后，将反应物真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(10至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到澄清油状的标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)，3.49-3.63(m，8H)，6.47(t，J＝55.7Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.72(s，1H).
B.4-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000791
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49(s，9H)，3.51-3.64(m，8H)，6.64(s，1H)，6.79(s，1H).
C.4-(6-氯-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000792
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.48(s，9H)，3.50-3.57(m，4H)，3.57-3.64(m，4H)，3.91(s，3H)，7.07(d，J＝0.9Hz，2H)，7.20(d，J＝0.9Hz，2H).
D.(S)-4-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000793
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz.CDCl3)δppm 1.17(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，9H)，3.01-3.11(m，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.89-4.03(m，5H)，4.10-4.18(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.10(d，J＝0.9Hz，1H).
E.(R)-4-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000801
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47(s，9H)，2.99-3.09(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.86-3.95(m，4H)，4.06-4.21(m，2H)，4.27-4.35(m，1H)，7.04(s，1H)，7.17(s，1H).
F.2-氯-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0000045365270000802
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17(s，6H)，2.98-3.04(m，2H)，3.35(s，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.92(s，3H)，7.05(s，2H).
G.7-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷
Figure BDA0000045365270000803
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.60-0.68(m，4H)，3.03-3.08(m，2H)，3.43(s，2H)，3.55-3.59(m，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.06-7.09(m，1H).
H.2-氯-6-吗啉-4-基-异烟酸甲酯
Figure BDA0000045365270000811
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.55-3.60(m，4H)，3.77-3.82(m，4H)，3.92(s，3H)，7.07(d，J＝0.9Hz，1H)，7.14(d，J＝0.9Hz，1H).
I.2-氯-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]异烟酸甲酯
Figure BDA0000045365270000812
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.77-2.85(m，1H)，3.13(s，3H)，3.73-3.79(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，3.92(s，3H)，7.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.0Hz，1H).
J.6′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4，4′-二甲酸4-叔丁酯4′-甲酯
Figure BDA0000045365270000813
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由市售的2，6-二氯-4-甲氧羰基吡啶制得标题化合物。
1H NMR(400MHz-MeOD)δppm 1.45(s，9H)，1.56-1.69(m，2H)，1.88-2.01(m，2H)，2.47-2.57(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.91(s，3H)，4.21-4.29(m，2H)，7.00(s，1H)，7.18(s，1H).
K.4-(6-氯-4-乙氧羰基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氯-4-乙氧羰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000821
通过类似于以上对制备4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯描述的方法，由以上2，6-二氯-3-甲基异烟酸乙酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.39(s，3H)，3.10-3.14(m，2.5H)，3.48-3.60(m，5.5H)，4.32-4.42(m，2H)，6.82(s，0.35H)，7.28(s，0.65H).
实施例9
A.4-(4-羧基-6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000822
于室温将以上制得的4-(6-氯-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8g，22.5mmol)、LiOH·H2O(1.9g，45.1mmol)在THF(200mL)和水(100mL)中搅拌2h。在减压下除去THF，用浓HCl水溶液将残余物的pH调至4。通过过滤分离所得固体，将其真空干燥，产生白色固态的标题酸。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.46(s，9H)，3.48-3.65(m，8H)，7.08(s，1H)，7.21(s，1H).
B.4-(6-氯-4-甲氧羰基氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000831
向以上制得的4-(4-羧基-6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.9mmol)和Et3N(1.7mL，4.1mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中加入DPPA(2.5mL，11.6mmol)。将反应物于室温搅拌30min，在回流下搅拌30min。向冷却的反应物中加入MeOH(10mL)，然后于100℃再次加热3h。将反应物冷却，在减压下浓缩至1/2体积，用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。通过快速色谱法(20至60％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固态的标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.47(s，9H)，3.45-3.56(m，9H)，3.75(s，3H)，6.78(d，J＝1.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.4Hz，1H).
C.4-[6-氯-4-(3-苯基脲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000832
通过类似于以上制备4-(6-氯-4-甲氧羰基氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的方法，用苯胺捕获衍生自以上制得的4-(4-羧基-6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的异氰酸酯，得到白色固态的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)，3.50(s，8H)，6.43(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(br.s.，1H)，6.86(br.s.，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.30-7.41(m，4H).
实施例10
A.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000841
向氩气脱气的4-(6-氯-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.03g，2.88mmol)、环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(1.17g，3.46mmol)和氟化铯(1.01g，6.63mmol)在二
Figure BDA0000045365270000842
烷(100mL)中的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(0.118g，0.231mmol)。于100℃将反应混合物搅拌20h。然后将室温反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩至干。将滤液残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷，然后用98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化。通过旋转蒸发将含有预期产物和污染物的级分浓缩至干，然后用石油醚和非常少量的***(少于10mL溶剂混合物)的混合物处理。通过过滤分离黄色粉末。在浓缩至干后对滤液重复该步骤，另外产生黄色粉末(1.12g，2.25mmol，78％)。
MS(ESI)m/z 496.26(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝5.30Hz，1H)，7.52(d，J＝0.76Hz，1H)，7.27(d，J＝0.76Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.03(dd，J＝5.43，1.64Hz，1H)，6.49(d，J＝7.58Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.66(dd，J＝6.44，4.17Hz，4H)，3.48(dd，J＝6.44，3.16Hz，4H)，1.97-1.88(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.26(m，2H)，1.26-1.13(m，3H).
B.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-二氟甲烷
Figure BDA0000045365270000843
将4-(6-氯-4-二氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.06g，0.17mmol)、环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺(0.065g，0.19mmol)在二
Figure BDA0000045365270000844
烷(4mL)中的溶液用N2脱气。加入CsF(0.059g，0.39mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2。在N2下于100℃将反应物加热5h。将反应物冷却至室温，通过过滤，用新鲜二
Figure BDA0000045365270000846
烷冲洗，浓缩。将残余物通过快速色谱法(10-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.32(m，2H)，1.36-1.53(m，11H)，1.59-1.71(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，3.53-3.73(m，9H)，4.50-4.58(m，1H)，6.59(t，J＝56.0Hz，1H)，6.71-6.77(m，1H)，6.98(s，1H)，7.07(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，8.14(d，J＝5.3Hz，1H).
C.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-三氟甲烷
Figure BDA0000045365270000851
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由4-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.32(m，3H)，1.38-1.52(m，11H)，1.61-1.71(m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，3.55-3.74(m，9H)，4.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.96(s，1H)，7.06(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H).
D.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-(4”-四氢吡喃基)-[2，4′]联吡啶-4-三氟甲烷
Figure BDA0000045365270000852
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由4-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和(四氢吡喃-4-基)-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，3.56-3.63(m，6H)，3.66-3.72(m，4H)，3.97-4.06(m，3H)，4.42-4.49(m，1H)，6.82(s，1H)，6.98(s，1H)，7.11(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H).
E.6-((S)-4-叔丁氧羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由(S)-4-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 510.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.23(m，4H)1.35-1.53(m，12H)1.61-1.71(m，2H)1.72-1.85(m，2H)2.05-2.15(m，2H)3.04-3.15(m，1H)3.23-3.36(m，2H)3.60-3.73(m，1H)3.94-4.02(m，4H)4.15-4.22(m，1H)4.27-4.42(m，2H)4.52-4.57(m，1H)7.02(s，1H)7.11(dd，J＝5.31，1.26Hz，1H)7.21(s，1H)7.58(s，1H)8.15(d，J＝5.31Hz，1H).
F.6-((R)-4-叔丁氧羰基-3-甲基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000862
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由(R)-4-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36-1.61(m，13H)，1.61-1.70(m，3H)，1.73-1.83(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.23-3.36(m，2H)，3.62-3.73(m，1H)，3.93-4.02(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，4.26-4.42(m，2H)，4.48-4.54(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.20(s，1H)，7.57(s，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H).
实施例11
A.6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000863
通过类似于以上对制备6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-二氟甲烷所述方法的斯提勒偶联，由2-氯-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯制得标题化合物。将在甲苯(5mL)中的2-氯-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)异烟酸甲酯(70mg，0.25mmol)和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺(100mg，0.3mmol)用N2脱气，然后加入PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)。将反应物在减压下浓缩，通过快速色谱法(2至4％MeOH/NH4OH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.16-1.33(m，9H)，1.38-1.52(m，2H)，1.63-1.72(m，1H)，1.75-1.84(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.96-3.03(m，2H)，3.50(s，2H)，3.61-3.71(m，3H)，3.94(s，3H)，7.08(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.30(s，1H)，7.56(s，1H)，7.97(d，J＝5.7Hz，1H).
B.2′-环己基氨基-6-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000871
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由7-(6-氯-4-甲氧羰基吡啶-2-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22-1.49(m，8H)，1.60-1.85(m，4H)，2.05-2.12(m，2H)，3.09-3.14(m，2H)，3.54(s，2H)，3.58-3.71(m，3H)，3.88-3.99(m，4H)，7.07(s，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)
C.2′-环己基氨基-6-吗啉-4-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000872
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由2-氯-6-吗啉-4-基-异烟酸甲酯制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.34(m，2H)，1.36-1.50(m，3H)，1.62-1.70(m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，3.62-3.70(m，5H)，3.83-3.89(m，4H)，3.96(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.11(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝0.9Hz，1H)，7.63(d，J＝1.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝5.3，0.6Hz，1H).
D.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-3-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270000881
通过类似于与环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺的斯提勒偶联、使用上述方法，由4-(6-氯-4-乙氧羰基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氯-4-乙氧羰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的混合物制得标题化合物。通过HPLC分离区域异构体，产生标题化合物，为第一种洗脱的异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.31(m，3H)，1.36-1.44(m，5H)，1.48(s，9H)，1.61-1.69(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，3.54(s，9H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.46-4.52(m，1H)，6.42(s，1H)，6.61(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H).
E.6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-5-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270000882
通过类似于与环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺的斯提勒偶联、使用上述方法，由4-(6-氯-4-乙氧羰基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-(6-氯-4-乙氧羰基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的混合物制得标题化合物。通过HPLC分离区域异构体，产生标题化合物，为第二种洗脱的异构体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.33(m，3H)，1.37-1.47(m，5H)，1.50(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.44-2.51(m，3H)，3.18-3.24(m，4H)，3.59-3.65(m，4H)，3.65-3.73(m，1H)，4.42(q，J＝7.3Hz，2H)，4.48-4.54(m，1H)，7.05(s，1H)，7.10(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H).
F.6-氯-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由2，6-二氯异烟酸甲酯和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.32(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-1.82(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，3.69-3.80(m，1H)，4.00(s，3H)，4.58-4.68(m，1H)，7.03(s，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.87(d，J＝1.1Hz，1H)，8.16-8.21(m，2H).
G.4-(2′-环己基氨基-4-甲氧羰基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000892
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由4-(6-氯-4-甲氧羰基氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.32(m，3H)，1.36-1.46(m，2H)，1.49(s，9H)，1.61-1.69(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，3.52-3.68(m，9H)，3.81(s，3H)，4.54(br.s.，1H)，6.72(s，1H)，6.92-7.04(m，4H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H).
H.4-[2′-环己基氨基-4-(3-苯基-脲基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270000901
通过类似于上述斯提勒偶联方法，由4-[6-氯-4-(3-苯基脲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。MS(ESI)m/z 572.2(M+1)
实施例12
A.6-((R)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000902
在密封管中、在N2下将在甲苯(2mL)中的6-氯-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(120mg，0.35mmol)、(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.032mmol)、BINAP(30mg，0.048mmol)、Cs2CO3(140mg，0.42mmol)加热。冷却后，将反应物通过
Figure BDA0000045365270000903
过滤，用EtOAc冲洗。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(10至60％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色油状的标题化合物。MS(ESI)m/z 496.2(M+1)
B.2′-环己基氨基-6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000904
通过类似于以上偶联的方法，使6-氯-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(120mg，0.35mmol)与(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯反应。在该情况中，观察到偶联产物经历了酯水解为相应羧酸。冷却后，将反应物通过
Figure BDA0000045365270000911
过滤，用MeOH冲洗。将滤液在减压下浓缩，将残余物在水(用1N HCl调至pH3)和CH2Cl2/EtOH的10∶1混合物之间分配。将分离的有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物用MeOH研磨。通过过滤分离可用于MeOH的部分，再次浓缩。通过反相HPLC、用CH3CN在氨水中的混合物洗脱而将残余物纯化，产生6-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸。
通过将以上酸进行Fisher酯化而产生预期的甲酯。于室温将乙酰氯(0.25mL)加入MeOH(25mL)中。5min后，加入以上羧酸产物，于65℃将反应物加热6h。将反应物冷却，浓缩，得到标题化合物，为HCl盐。MS(ESI)m/z 396.2(M+1)
实施例13
A.2′-氟-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-[2，4′]联吡啶-4-甲酸
Figure BDA0000045365270000912
将以上制得的2-氯-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]异烟酸甲酯(150mg，0.61mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)和正丁醇(8mL)置于微波瓶中，用N2脱气。加入2-氟吡啶基-4-硼酸(260mg，1.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(64mg，0.09mmol)，于145℃在微波中将反应物加热30min。将反应物冷却，真空浓缩。通过快速色谱法、用2％MeOH/CH2Cl2洗脱、然后用5％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2洗脱将残余物进行纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.13(s，3H)，3.52-3.70(m，4H)，4.72(br.s.，1H)，7.14(s，1H)，7.61(s，1H)，7.69(s，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H).
B.2′-氟-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000913
于室温将以上制得的2′-氟-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-[2，4′]联吡啶-4-甲酸(50mg，0.17mmol)、NH4Cl(90mg，1.7mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)和i-Pr2EtNH(35uL，0.2mmol)在DMF(2mL)中搅拌。完成后，将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，产生标题酰胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.24(s，3H)，3.34(s，1H)，3.79-3.85(m，4H)，7.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H).
C.2′-环己基氨基-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
将2′-氟-6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺(110mg，0.31mmol)和环己胺(2mL)置于密封管中，于120℃加热48h。冷却后，将反应物在减压下浓缩，通过反相HPLC、用10至100％CH3CN(在稀氨水中)洗脱将残余物纯化，得到灰白色固体。
MS(ESI)m/z 370.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm 1.20-1.33(m，3H)，1.39-1.52(m，2H)，1.63-1.73(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，2.04(s，2H)，3.22(s，3H)，3.62-3.71(m，1H)，3.82(s，4H)，7.06-7.08(m，1H)，7.13(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.46(d，J＝1.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝5.6，0.5Hz，1H).
实施例14
A.6-氯-[2，4′]联吡啶-4-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000045365270000922
将以上制得的N-叔丁基-2，6-二氯异烟酰胺(110mg，0.4mmol)、4-吡啶基硼酸(50mg，0.4mmol)、甲苯/EtOH的10∶1溶液(2mL)和Na2CO3在水中的1M溶液(0.3mL)置于容器中，用N2脱气。加入催化剂Pd(dppb)2Cl2(24mg，0.04mmol)，于100℃将密封的反应容器加热。将反应物冷却，过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，将所得滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(20至60％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固态的产物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.48(s，9H)，7.74-7.81(m，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.25-8.29(m，1H)，8.66-8.72(m，2H).
B.2-环己基氨基-[4，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000045365270000931
按照在制备6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-二氟甲烷中所述的方法，由以上6-氯-[2，4′]联吡啶-4-甲酸叔丁基酰胺和环己基-(4-三甲基甲锡烷基吡啶-2-基)胺制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.34(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.54(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)，3.69-3.80(m，1H)，4.57-4.63(m，1H)，6.06(br.s.，1H)，7.15(s，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.97(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02-8.07(m，3H)，8.22(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75-8.81(m，2H).
C.2-环己基氨基-[4，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸酰胺
于120℃将以上制得的2-环己基氨基-[4，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸叔丁基酰胺(73mg，0.17mmol)和TFA(5mL)加热2h。将反应物在减压下浓缩。将残余物加入7N NH3(在MeOH中)中，在减压下再次浓缩。将残余物通过反相HPLC、使用10至100％CH3CN(在稀氨水中)纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 374.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.43(m，5H)，1.55-1.66(m，1H)，1.68-1.79(m，2H)，1.89-2.01(m，2H)，3.74-3.85(m，1H)，6.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.90(s，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，8.21-8.23(m，2H)，8.33(d，J＝1.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.50(d，J＝1.0Hz，1H)，8.77-8.80(m，2H).
实施例15
A.环己基-(4-二氟甲基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270000941
将TFA逐滴加入6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-二氟甲烷(110mg，0.23mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，直至TLC表明原料完全消耗。加入在MeOH中的3N NH3溶液，将反应物在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，得到白色固态的标题化合物：
MS(ESI)m/z388.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.19-1.33(m，3H)，1.37-1.53(m，2H)，1.68(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.92-3.00(m，4H)，3.62-3.73(m，5H)，6.74(t，J＝55.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.09(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.26(s，1H)，7.96(dd，J＝5.6，0.76Hz，1H).
B.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基)胺
Figure BDA0000045365270000942
通过将6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-三氟甲烷进行TFA脱保护而制得标题化合物。
MS(ESI)m/z406.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.19-1.33(m，3H)，1.38-1.51(m，2H)，1.63-1.72(m，1H)，1.74-1.84(d，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.94-2.99(m，4H)，3.68-3.73(m，5H)，7.02(s，1H)，7.09(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.31(s，1H)，7.98(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H).
C.(6-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺
Figure BDA0000045365270000951
通过将6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-(4”-四氢吡喃基)-[2，4′]联吡啶-4-三氟甲烷进行TFA脱保护而制得标题化合物。
MS(ESI)m/z408.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.49-1.61(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.92-2.99(m，4H)，3.52-3.61(m，2H)，3.67-3.74(m，4H)，3.94-4.02(m，3H)，7.02(s，1H)，7.13(dd，J＝5.6，1.52Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.31(s，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H).
D.2′-环己基氨基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000952
通过将6-((S)-4-叔丁氧羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。
E.2′-环己基氨基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000953
通过将6-((R)-4-叔丁氧羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。MS(ESI)m/z 410.2(M+1)
F.2′-环己基氨基-6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000954
通过将6-((R)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。MS(ESI)m/z 396.2(M+1)
G.6-(哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-3-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯
通过将6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-3-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。MS(ESI)m/z 424.2(M+1)
H.6-(哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-5-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯
通过将6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-5-甲基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。MS(ESI)m/z 424.2(M+1)
I.(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-氨甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270000963
通过将4-(2′-环己基氨基-4-甲氧羰基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。
MS(ESI)m/z411.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.31(m，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.60-1.69(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，2.08(dd，J＝14.3，4.4Hz，2H)，2.97-3.03(m，4H)，3.58-3.64(m，4H)，3.64-3.71(m，1H)，3.81(s，3H)，4.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(s，2H)，7.03(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H).
J.1-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-3-苯基脲
通过将4-[2′-环己基氨基-4-(3-苯基脲基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行TFA脱保护而制得标题化合物。MS(ESI)m/z 472.2(M+1)
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.20-1.34(m，3H)，1.38-1.52(m，2H)，1.67(d，J＝11.6Hz，1H)，1.80(d，J＝13.9Hz，2H)，2.04(d，J＝14.4Hz，2H)，2.96-3.01(m，4H)，3.63(m，5H)，7.02-7.08(m，3H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.94(d，J＝5.6Hz，1H).
实施例16
A.2′-环己基氨基-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000971
将6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(61mg，0.14mmol)和在MeOH中的7M NH3溶液(10mL)置于压力容器中，加热至90℃。将反应物冷却，在减压下浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z409.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD))δppm 1.23-1.24(s，6H)，1.25-1.32(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.68(d，J＝13.9Hz，1H)，1.80(d，J＝13.9Hz，2H)，2.05(d，J＝10.9Hz，2H)，2.96-3.03(m，2H)，3.52(s，2H)，3.64-3.72(m，3H)，7.12(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H).
B.2′-环己基氨基-6-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000972
通过类似于上述的氨解方法，由2′-环己基氨基-6-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 407.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.62-0.71(m，4H)，1.20-1.33(m，3H)，1.37-1.52(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，3.59(s，2H)，3.62-3.75(m，3H)，7.11(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.51-7.58(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)，7.96(dd，J＝5.7，0.6Hz，1H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例16的化合物C、D和F-I。
C.2′-环己基氨基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000981
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD))δppm 1.19(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23-1.33(m，3H)，1.39-1.52(m，2H)，1.68(d，J＝11.9Hz，1H)，1.80(d，J＝13.1Hz，2H)，2.04(d，J＝12.4Hz，2H)，2.57-2.65(m，1H)，2.84-3.00(m，3H)，3.10(d，J＝10.9Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.38(d，J＝10.9Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H).
D.2′-环己基氨基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000982
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.20(d，J＝6.32Hz，3H)，1.24-1.33(m，3H)，1.39-1.48(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.80(d，J＝13.9Hz，2H)，2.04(d，J＝9.9Hz，2H)，2.58-2.66(m，1H)，2.85-2.98(m，3H)，3.07-3.15(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，4.39(d，J＝12.9Hz，2H)，7.12(dd，J＝5.7，1.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H).
E.2′-环己基氨基-6-吗啉-4-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000983
通过类似于上述的氨解方法，由2′-环己基氨基-6-吗啉-4-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 382.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.26(m，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.54-1.66(m，1H)，1.68-1.78(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，3.56-3.63(m，4H)，3.71-3.78(m，5H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(s，1H).
F.2′-环己基氨基-6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000991
MS(ESI)m/z 381.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.27(q，J＝12.9Hz，3H)，1.39-1.52(m，2H)，1.69(d，J＝14.2Hz，1H)，1.80(d，J＝13.4Hz，2H)，1.85-1.94(m，1H)，2.05(d，J＝12.4Hz，2H)，2.29(dd，J＝12.5，7.7Hz，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，3.36(dd，J＝11.8，6.19Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.48-4.57(m，1H)，6.93(d，J＝1.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.43(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(d，J＝5.6Hz，1H).
G.2′-环己基氨基-6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
MS(ESI)m/z 381.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.21-1.33(m，3H)，1.46(d，J＝12.4Hz，2H)，1.68(d，J＝10.4Hz，1H)，1.75-1.84(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，2.05(d，J＝11.6Hz，2H)，2.23-2.34(m，1H)，2.97(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，3.02-3.11(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.48-4.57(m，1H)，6.93(d，J＝1.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝5.7，0.6Hz，1H).
H.2′-环己基氨基-3-甲基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270000993
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.16-1.33(m，2H)，1.37-1.50(m，2H)，1.67(d，J＝12.4Hz，1H)，1.79(d，J＝12.6Hz，2H)，2.03(d，J＝13.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.91-2.97(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)，3.64(m，1H)，6.56(s，1H)，6.59(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.94(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H).
I.2′-环己基氨基-5-甲基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001001
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD))δppm 1.17-1.34(m，3H)，1.36-1.53(m，2H)，1.69(d，J＝14.4Hz，1H)，1.80(d，J＝16.2Hz，2H)，2.04(d，J＝12.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，3.01-3.07(m，4H)，3.25(d，J＝9.9Hz，4H)，3.61-3.72(m，1H)，7.14(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.50(s，1H)，7.96(d，J＝5.1Hz，1H).
实施例17
A.4′-氨甲酰基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4-甲酸
Figure BDA0000045365270001002
将以上制得的4′-氨甲酰基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4-甲酸叔丁酯(105mg，0.22mmol)、Et3SiH(0.1mL，0.55mmol)、TFA(0.2mL，2.86mmol)和CH2Cl2(0.45mL)在烧瓶中合并，搅拌。1h后，另外加入TFA(0.1mL)等分试样。于室温将反应物搅拌，在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤。将固体溶于MeOH中，过滤，从滤液中分离，得到产物，为TFA盐。通过反相HPLC、使用10至100％CH3CN(在稀氨水中)纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 424.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.26(m，3H)，1.31(t，J＝12.9Hz，2H)，1.59(t，J＝10.1Hz，3H)，1.72(d，J＝12.1Hz，2H)，1.93(d，J＝12.4Hz，4H)，3.05(t，J＝12.1Hz，2H)，3.67-3.81(m，1H)，4.36(d，J＝13.9Hz，2H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.24(s，1H)，7.50(s，1H)，7.60(br s，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(br s，1H).
B.2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4，4′-二甲酸二酰胺
于室温将以上制得的4′-氨甲酰基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4-甲酸(70mg，0.16mmol)、NH4Cl(85mg，1.6mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)、i-Pr2EtN(30uL，0.19mmol)在DMF(2mL)中搅拌。将反应物在减压下浓缩，通过反相HPLC、使用10至100％CH3CN(在稀氨水中)纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 423.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.26(m，3H)，1.31(t，J＝12.8Hz，2H)，1.49-1.64(m，3H)，1.73(d，J＝12.6Hz，2H)，1.81(d，J＝12.4Hz，2H)，1.94(d，J＝12.1Hz，2H)，2.34-2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，3.66-3.80(m，1H)，4.47(d，J＝13.1Hz，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.02(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.24(s，1H)，7.30(s，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，8.17(s，1H).
实施例18
A.4-(2′-环己基氨基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001012
二唑-2-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001013
向搅拌的6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(实施例10A)(0.136g，0.2745mmol)和MeOH(2mL)的溶液中加入肼(0.09mL，2.754mmol)。2h后，另外加入10当量肼。1h后，加入第三份肼(1mL)等分试样以及MeOH(2mL)。然后将混合物搅拌过夜。然后浓缩，得到粗4-(2′-环己基氨基-4-肼基羰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化进行使用。
将4-(2′-环己基氨基-4-肼基羰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.274mmol)和原甲酸三乙酯(4mL)的溶液加热至130℃。6h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，50-100％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-环己基氨基-4-[1，3，4]二唑-2-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 506.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.68(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.50-4.61(m，1H)，3.71-3.77(m，4H)，3.65-3.71(m，1H)，3.57-3.64(m，4H)，2.04-2.14(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，1.62-1.71(m，1H)，1.50(s，9H)，1.38-1.48(m，2H)，1.18-1.33(m，3H)
B.环己基-(4-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001022
二唑-2-基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001023
向4-(2′-环己基氨基-4-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001024
二唑-2-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.076g，0.150mmol)和CH2Cl2(1mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(4-[1，3，4]二唑-2-基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 406.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(s，1H)，8.17(d，J＝5.8Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(d，J＝1.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.50-4.59(m，1H)，3.60-3.76(m，5H)，3.00-3.07(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.56-1.72(m，1H)，1.44(d，J＝43.2Hz，2H)，1.19-1.33(m，3H).
C.环己基-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001026
二唑-2-基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001031
通过类似于实施例18B的方法，使用原乙酸三甲酯代替原甲酸三乙酯制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 419.5(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.24(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70-3.84(m，1H)，3.55-3.65(m，4H)，2.78-2.87(m，4H)，2.62(s，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.27-1.41(m，2H)，1.09-1.26(m，3H).
实施例19
A.2，6-二溴-4-甲磺酰基-吡啶
Figure BDA0000045365270001032
将甲烷亚磺酸钠盐(1.66g，16.3mmol)加入2，6-二溴-4-硝基吡啶(0.917g，3.253mmol)和DMF(15mL)的溶液中。1h后，真空除去DMF，将残余物加入CH2Cl2(150mL)和盐水(150mL)中。将层混合，然后分离。将水层另外用CH2Cl2(2×150mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，5-30％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到白色粉末状的标题化合物2，6-二溴-4-甲磺酰基吡啶。
MS(ESI)m/z 316.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(s，2H)，3.12(s，3H).
B.4-(6-溴-4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001033
将2，6-二溴-4-甲磺酰基-吡啶(0.720g，2.28mmol)、Et3N(1.0mL，6.86mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.639g，3.43mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270001041
烷(15mL)的溶液温热回流3h。冷却至室温后，将溶液用CH2Cl2(150mL)和NaHCO3(150mL)稀释。将层搅拌，然后使其分离。将水层另外用新鲜CH2Cl2(2×150mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-50％EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到标题化合物4-(6-溴-4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 420.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，3.61-3.73(m，4H)，3.47-3.60(m，4H)，3.06(s，3H)，1.49(s，9H).
C.4-(2′-氯-4-甲磺酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001042
将4-(6-溴-4-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.900g，2.14mmol)、Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(0.087g，0.107mmol)、2-氯吡啶硼酸(0.506g，3.21mmol)、Na2CO3水溶液(3.2mL，2.0M)和DME(15mL)的混合物用氩气喷射5min。然后于90℃将混合物加热2h。然后使混合物冷却，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2(150mL)中，用盐水(150mL)洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×150mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-50％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-氯-4-甲磺酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 453.0，455.0(M+1，M+2).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，7.17(d，J＝0.8Hz，1H)，3.70-3.80(m，4H)，3.56-3.66(m，4H)，3.11(s，3H)，1.50(s，9H).
D.4-(2′-环己基氨基-4-甲磺酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001051
将4-(2′-氯-4-甲磺酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.442mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.023g，0.044mmol)、NaOtBu  (0.085g，0.884mmol)、环己胺(0.10mL，0.884mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270001052
烷(4mL)的混合物用氩气喷射10min。然后将容器密封，于130℃将内容物加热2h。然后使混合物冷却，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，60％EtOAc/庚烷)进行分离，得到标题化合物4-(2′-环己基氨基-4-甲磺酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 516.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，7.07(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.67(br.s.，1H)，3.71-3.77(m，4H)，3.63-3.70(m，1H)，3.59(d，J＝10.1Hz，4H)，3.09(s，3H)，2.03-2.13(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.50(s，9H)，1.40-1.47(m，2H)，1.19-1.34(m，3H).
E.环己基-(4-甲磺酰基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
向4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.055g，0.107mmol)和CH2Cl2(2mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(4-甲磺酰基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z416.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6CDCl3)δppm 8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(s，1H)，7.05(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.57-3.65(m，4H)，3.33(s，3H)，2.78-2.86(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
实施例20
A.4-[2′-环己基氨基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001061
于0℃向搅拌的6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(实施例10A)(0.100g，0.202mmol)和THF(2mL)的溶液中加入甲基溴化镁(0.34mL，3.0M)。然后使溶液温热至室温，另外搅拌0.5h。然后将溶液倒入25mL饱和NaHCO3中，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-100％EtOAc/庚烷)进行分离，得到标题化合物4-[2′-环己基氨基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 496.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.06(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84(d，J＝1.0Hz，1H)，4.46-4.54(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.62-3.67(m，4H)，3.52-3.61(m，4H)，2.04-2.13(m，2H)，1.92(br.s.，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.58(s，6H)，1.49(s，9H)，1.35-1.47(m，2H)，1.24(d，J＝46.0Hz，3H).
B.2-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-丙烷-2-醇
向4-[2′-环己基氨基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.072g，0.145mmol)和CH2Cl2(2mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物2-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-丙烷-2-醇。
MS(ESI)m/z 396.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.13(d，J＝1.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.83(s，1H)，4.47-4.55(m，1H)，3.64-3.73(m，1H)，3.60-3.64(m，4H)，2.98-3.05(m，4H)，2.03-2.14(m，2H)，1.81-1.94(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，1.60(none，1H)，1.60-1.69(m，1H)，1.58(s，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.15-1.31(m，3H).
实施例21
A.4-[2′-环己基氨基-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001071
二唑-2-基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001072
向4-(2′-环己基氨基-4-肼基羰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在实施例4A中制得)(0.100g，0.202mmol)和THF(2mL)的混合物中加入羰基二咪唑(0.039g，0.242mmol)和Et3N(0.05mL，0.404mmol)。15min后，将混合物倒入25mL H2O中，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物4-[2′-环己基氨基-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001073
二唑-2-基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 522.0(M+1)
B.5-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-3H-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001074
二唑-2-酮
Figure BDA0000045365270001081
向4-[2′-环己基氨基-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001082
二唑-2-基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.202mmol)和CH2Cl2(5mL)的溶液中加入TFA(2.5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物5-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-3H-[1，3，4]
Figure BDA0000045365270001083
二唑-2-酮。
MS(ESI)m/z 422.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，7.03(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.58-3.67(m，4H)，2.85-2.94(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.26-1.40(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
实施例22
A.6-溴吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000045365270001084
向6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(2.4g，10.5mmol)在THF/水(30mL，2∶1)中的溶液中加入LiOH·H2O(2.2g，52.0mmol)，于室温将混悬液搅拌直至通过LCMS表明反应完全。将反应物用浓HCl淬灭至pH5，然后真空蒸发至干。该粗残余物未经纯化用于下一步骤。(ESI)m/z 203.9(M+1)
B.4-(6-溴吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001085
于环境温度将6-溴-吡啶-2-甲酸(2.5g，10.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.9g，21.1mmol)、PyBOP(10.9g，21.1mmol)、HOBt.H2O(3.2g，21.1mmol)和Hunig碱(8.7mL，52.5mmol)在DMF(20mL)中搅拌16h。将反应物用DCM(50mL)稀释，在DCM和饱和NaHCO3水溶液(×2)之间萃取。将有机物用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到黄色固态的标题化合物(1.41g，36％)。
(ESI)m/z 372.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.57-7.63(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.40-3.48(m，4H)，3.33-3.39(m，2H)，1.37(s，9H).
C.4-(2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001091
将4-(6-溴吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol)、2-氟-4-吡啶硼酸(286mg，2.03mmol)和2.0M Na2CO3溶液(2.0mL，4.06mmol)在DME(15.0mL)中搅拌。加入Pd(PPh3)4(156mg，0.13mmol)，在密封压力容器中于110℃将反应物加热直至反应完全。然后将反应物用EtOAc(15mL)稀释，在有机物和饱和NaHCO3(×2)之间萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的化合物(418mg，80％)。
MS(ESI)m/z 387.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98-8.05(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.85(dt，J＝5.3，1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，3.76-3.84(m，2H)，3.56-3.67(m，4H)，3.48-3.55(m，2H)，1.49(s，9H).
D.4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001092
将4-(2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)和纯环己胺(6.0mL)在密封压力管中加热至120℃。反应完全后，将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离。得到白色固体(170mg，36％)。
MS(ESI)m/z 466.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(dd，J＝5.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.57-3.70(m，4H)，3.48-3.56(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，1.24-1.53(m，16H).
E.(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000045365270001101
将在TFA/DCM 1∶1(4mL)中的4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)搅拌1h。将混合物真空蒸发至干，通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)纯化。得到白色固体(26mg，67％)。
MS(ESI)m/z 366.4(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.58-3.76(m，3H)，2.97-3.06(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.63-1.75(m，1H)，1.39-1.54(m，2H)，1.20-1.38(m，4H).
实施例23
A.4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001102
于0℃将在THF(5.0mL)中的4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例22D)(130mg，0.28mmol)搅拌。向其中加入DIBAL的1.0M THF溶液(2.80mL，2.80mmol)。1h后，将反应物用EtOAc稀释，然后在EtOAc和饱和罗谢尔盐溶液(×2)之间萃取，然后用盐水(×1)萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，真空蒸发，未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 452.5(M+1)
B.环己基-(6-哌嗪-1-基甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001111
将在TFA/DCM 1∶1(4mL)中的粗4-(2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(126mg，0.28mmol)搅拌1h。真空蒸发至干，通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离。得到白色固体(30mg，30％)。
MS(ESI)m/z 352.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.02(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.52(d，J＝7.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.53-3.69(obs m，1H)，2.77-2.88(m，4H)，2.38-2.52(m，4H)，2.24(br.s.，2H)，1.90-2.04(m，2H)，1.62-1.76(m，2H)，1.49-1.62(m，1H)，1.27-1.43(m，2H)，1.06-1.26(m，4H).
实施例24
A.6-哌嗪-1-基-2′-(四氢-吡喃-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
于室温将在DCM(10.0mL)和Et3N(1.40mL，10.1mmol)中的6-哌嗪-1-基-2′-(四氢-吡喃-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺(257mg，0.67mmol)(实施例4F)搅拌，然后加入三氟乙酸酐(0.47mL，3.36mmol)。2h后，通过LCMS观察到中间体双-三氟甲磺酰胺(bis-triflamide)腈产物。将反应物用DCM(10.0mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。其未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 557.1(M+1)
将来自以上的残余物溶于MeOH(10.0mL)中，用NaBH4(128mg，3.36mmol)处理。2h后，将反应物蒸发，通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(10Smg，43％)。
MS(ESI)m/z 365.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.20(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，3.91-4.03(m，3H)，3.64-3.72(m，4H)，3.56(dt，J＝11.6，2.0Hz，2H)，2.88-2.99(m，4H)，1.95-2.07(m，2H)，1.47-1.62(m，2H).可以通过类似的方法制备实施例24的化合物B-F。
B.2′-苯基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
Figure BDA0000045365270001121
MS(ESI)m/z 357.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.39(s，1H)，7.24-7.35(m，3H)，7.14(s，1H)，6.91-7.03(m，1H)，3.57-3.74(m，4H)，2.86-3.00(m，4H).
C.2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
Figure BDA0000045365270001122
MS(ESI)m/z 363.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15(s，1H)，7.03(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.50(d，J＝7.7Hz，1H)，3.67-3.81(m，1H)，3.51-3.65(m，4H)，2.73-2.88(m，4H)，1.85-1.99(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.54-1.66(m，1H)，1.09-1.41(m，6H).
D.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
Figure BDA0000045365270001123
MS(ESI)m/z 361.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.32(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.64-3.73(m，4H)，2.89-3.01(m，4H).
E.2′-异丙基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
Figure BDA0000045365270001131
MS(ESI)m/z 323.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，3.94-4.09(m，1H)，3.60-3.72(m，4H)，2.87-2.99(m，4H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H).
F.6-哌嗪-1-基-2′-(哌啶-4-基氨基)-[2，4′]联吡啶-4-甲腈
MS(ESI)m/z 364.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.10(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，3.70-3.87(m，1H)，3.49-3.64(m，4H)，3.00-3.11(m，2H)，2.79-2.89(m，4H)，2.62-2.78(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，1.30-1.48(m，2H).
实施例25
A.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001133
将4-(6-溴-4-甲氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.01mmol)(实施例4B)和2-氟-4-吡啶硼酸(0.85g，6.01mmol)溶于DME(40mL)中。向其中加入2.0M Na2CO3溶液(7.5mL，15.03mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.41g，0.50mmol)。于80℃将以上混悬液加热4h。将反应物用EtOAc(25.0mL)稀释，在有机物和饱和NaHCO3(×2)之间萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(1.80g，90％)。
MS(ESI)m/z 417.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.35(s，1H)，4.00(s，3H)，3.70-3.78(m，4H)，3.58-3.67(m，4H)，1.52(s，9H).
B.3-溴-6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)溶于3.0mL DCM中。然后将固体KOAc(141.0mg，1.44mmol)加入该溶液中。将溶液冷却至0℃，加入Br2(13.0uL，0.25mmol)在1.0mL DCM中的溶液。20min后，将反应物倒入1∶1Na2S2O3/NaHCO3溶液中，萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(83.0mg，70％)。
MS(ESI)m/z 496.8(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.12(s，1H)，6.77(s，1H)，3.86(s，3H)，3.46-3.53(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，1.37(s，9H).
C.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001142
在微波反应器中于130℃将3-溴-6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(100.0mg，0.20mmol)、苯基硼酸(39.0mg，0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(8.0mg，10.1umol)和2.0M Na2CO3溶液(0.20mL，0.40mmol)在DME(2.0mL)中加热45min。将反应物用DCM稀释，在有机物和饱和NaHCO3(×2)之间萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(90.2mg，91％)。MS(ESI)m/z 493.2(M+1)
D.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸
Figure BDA0000045365270001151
向6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(150.0mg，0.30mmol)在THF∶水(4.0mL，3∶1)中的溶液中加入LiOH.H2O(64.0mg，1.50mmol)，于室温将混悬液搅拌直至通过LCMS表明反应完全。将反应物用1.0N HCl淬灭至pH6，然后真空蒸发至干。该粗残余物未经纯化用于下一步骤。(ESI)m/z 479.0(M+1)
E.4-(4-氨甲酰基-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001152
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸(146.0mg，0.30mmol)、HATU(460.0mg，1.20mmol)、Hunig碱(0.50mL，3.04mmol)和NH4Cl(162.0mg，3.04mmol)在无水DMF(10.0mL)中合并。通过LCMS监测反应物，完成后将其真空蒸发。将反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(74.1mg，51％)。MS(ESI)m/z 478.1(M+1)
F.4-(4-氨甲酰基-2′-环己基氨基-3-苯基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001153
将4-(4-氨甲酰基-2′-氟-3-苯基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，0.15mmol)、CuF2(32.0mg，0.31mmol)和环己胺(2.0mL，过量)在压力容器中合并。然后将容器密封，于150℃将内容物加热12h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物(65.0mg，75％)。MS(ESI)m/z 557.2(M+1)
G.2′-环己基氨基-3-苯基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001161
向4-(4-氨甲酰基-2′-环己基氨基-3-苯基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65.0mg，0.12mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10.0mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(37.0mg，70％)。
MS(ESI)m/z 457.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.60(d，J＝6.1Hz，1H)，7.13-7.19(m，3H)，7.05-7.12(m，2H)，6.79(s，1H)，6.33(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.51-3.60(m，4H)，3.06-3.18(m，1H)，2.79-2.90(m，4H)，1.49-1.76(m，5H)，0.93-1.32(m，5H).
实施例26
A.4-(2′-氟-4-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001162
于0℃将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(3.00g，7.21mmol)(实施例25A)在THF(100mL)中搅拌，然后加入LiAlH4的1.0M Et2O溶液(8.60mL，8.65mmol)。当反应物完成时，将其用9.0mL水、然后用18.0mL 1N NaOH、最后用9.0mL水淬灭。将其转移到分液漏斗中，在DCM和饱和NH4Cl水溶液与盐水之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(2.50g，89％)。
MS(ESI)m/z 389.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.49(s，1H)，7.09(s，1H)，6.70(s，1H)，4.64(s，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.42-3.50(m，4H)，1.39(s，9H).
B.4-(2′-环己基氨基-4-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001171
于150℃在密封压力容器中将4-(2′-氟-4-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.60mmol)与CuF2(0.26mg，2.60mmol)一起在纯环己胺(25mL)中搅拌16h。当反应完全时，将反应物过滤以除去盐，浓缩，得到粗残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(0.64g，54％)。还得到副产物(实施例26A)(0.26g，15％)。
MS(ESI)m/z 468.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.97(d，J＝5.3Hz，1H)，6.97-7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，6.64(s，1H)，4.61(s，2H)，4.55(br.s.，1H)，3.51-3.58(m，4H)，3.39-3.49(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.49-1.62(m，1H)，1.27-1.41(m，12H)，1.08-1.25(m，3H).
C.(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-甲醇
Figure BDA0000045365270001172
向4-(2′-环己基氨基-4-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.11mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10.0mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(25.1mg，64％)。
MS(ESI)m/z 368.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.99(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.53(s，2H)，3.50-3.58(m，4H)，2.83-2.92(m，4H)，1.88-1.99(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.52-1.63(m，1H)，1.27-1.42(m，2H)，1.06-1.24(m，3H).
实施例27
A.4-(4-溴甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001181
于室温将4-(2′-环己基氨基-4-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.29mmol)(实施例26B)、PPh3(0.67g，2.58mmol)和CBr4(0.64g，1.94mmol)在THF(12mL)中搅拌直至反应完全，然后将反应物过滤，浓缩，通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到标题化合物(0.38g，56％)。
MS(ESI)m/z 531.9(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.98(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.33(s，2H)，3.52-3.58(m，4H)，3.43-3.50(m，4H)，1.94-2.03(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.39(s，9H)，1.28-1.35(m，2H)，1.09-1.25(m，4H).
B.4-(4-氰基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001182
将4-(4-溴甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(380.0mg，0.72mmol)和NaCN(53.0mg，1.10mmol)在DMSO(10mL)中搅拌，于80℃将反应物温热1h。将反应物浓缩，在DCM和饱和NaHCO3水溶液与盐水之间分配。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(150.0mg，44％)。
MS(ESI)m/z 477.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.97(d，J＝5.3Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，6.57(s，1H)，3.67(s，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.42-3.51(m，4H)，1.88-2.04(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)，1.52-1.63(m，1H)，1.39(s，9H)，1.26-1.35(m，2H)，1.08-1.26(m，5H).
C.(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-乙腈
Figure BDA0000045365270001191
向4-(4-氰基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.10mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10.0mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(15.1mg，38％)。
MS(ESI)m/z 377.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(s，1H)，6.99(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.50-3.65(m，5H)，2.78-2.92(m，4H)，1.88-2.01(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.27-1.43(m，2H)，1.07-1.25(m，3H).
实施例28
A.2-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-乙酰胺
将4-(4-氰基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，84.0umol)(实施例27B)在THF(2.0mL)中搅拌，加入TMSCl(15.0mL，8.40mmol)，然后加入水(60.0uL，8.40mmol)。4h后，将反应物浓缩，通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)纯化，得到标题化合物(15.0mg，45％)。
MS(ESI)m/z 395.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.98(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.51-3.58(m，4H)，3.43(s，2H)，2.81-2.91(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.28-1.42(m，2H)，1.10-1.26(m，4H).
实施例29
A.4-(4-叠氮基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001201
于室温将4-(4-溴甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(285.0mg，0.54mmol)(实施例27A)和NaN3(53.0mg，0.81mmol)在DMSO(5mL)/DCM(2mL)中搅拌3h。将反应物浓缩，在DCM和盐水之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(230.0mg，87％)。MS(ESI)m/z 493.3(M+1)
B.(4-叠氮基甲基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-环己基-胺
Figure BDA0000045365270001202
向4-(4-叠氮基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.16mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10.0mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(15.Smg，24％)。
MS(ESI)m/z 393.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.85(d，J＝5.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05(s，1H)，6.99(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.32(s，2H)，3.47-3.67(m，5H)，2.86(dd，J＝6.0，4.4Hz，4H)，1.85-2.01(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.50-1.63(m，1H)，1.28-1.43(m，2H)，1.09-1.25(m，3H).
实施例30
A.4-(4-氨基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001211
于0℃将4-(4-叠氮基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.34mmol)(实施例29B)在THF(5mL)中搅拌，然后加入LiAlH4的1.0M THF溶液(0.36mL，0.36mmol)。当反应完全时，将反应物用1.0mL水、然后用2.0mL 1N NaOH、最后用1.0mL水淬灭。将其转移到分液漏斗中，在DCM和饱和NH4Cl水溶液与盐水之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗残余物，将其通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(161.0mg，99％)。MS(ESI)m/z 467.2(M+1)
B.(4-氨基甲基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-环己基-胺
Figure BDA0000045365270001212
向4-(4-氨基甲基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(161.0mg，0.34mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10.0mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(30.0mg，21％)。
MS(ESI)m/z 367.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.01(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.71(s，2H)，3.47-3.60(m，5H)，2.76-2.92(m，4H)，1.85-2.01(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.27-1.43(m，2H)，1.07-1.26(m，3H).
实施例31
A.4-(2′-环己基氨基-4-甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001221
得到作为合成实施例26B的反应副产物的标题化合物。
MS(ESI)m/z 466.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.04(s，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.37(s，1H)，7.20(s，1H)，7.06(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，3.64-3.73(m，4H)，3.44-3.53(m，4H)，1.86-2.01(m，2H)，1.47-1.55(m，3H)，1.44(s，9H)，1.19-1.37(m，3H)，1.00-1.12(m，4H).
B.4-{4-[氰基甲基氨基)-甲基]2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001222
于室温将4-(2′-环己基氨基-4-甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.21mmol)和氨基乙腈(18.0uL，0.32mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(136.0mg，0.64mmol)。8h后，反应未完全。向反应物中加入MeOH(5mL)，然后加入硼氢化钠(24.0mg，63.0mmol)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 506.2(M+1)
C.[(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙腈
Figure BDA0000045365270001231
向4-{4-[氰基甲基-氨基)-甲基]2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.16mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(25.0mg，39％)。
MS(ESI)m/z 406.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.84(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.78(s，2H)，3.49-3.59(m，7H)，2.79-2.91(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，1.64-1.76(m，2H)，1.51-1.64(m，1H)，1.28-1.43(m，2H)，1.07-1.24(m，3H).
实施例32
A.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001232
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氯-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(75mg，0.17mmol)(实施例4C)、Pd(tBu3P)2(9.0mg，20.0umol)、Cs2CO3(226.0mg，0.69mmol)、环己胺(40.0uL，0.34mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270001233
烷(3.0mL)的混合物用氩气喷射10min。然后将容器密封，于100℃将内容物加热3h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物(22.0mg，25％)。
MS(ESI)m/z 496.0(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，7.02(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.60(br.s.，1H)，3.85(s，3H)，3.55-3.65(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，1.91-2.05(m，2H)，1.63-1.76(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，1.39(s，9H)，1.10-1.25(m，4H).
B.2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001241
向6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(125.0mg，0.25mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(28.0mg，28％)。
MS(ESI)m/z 396.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.23(s，1H)，7.11(s，1H)，7.00(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.53-3.65(m，5H)，2.81-2.93(m，4H)，1.86-1.99(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.27-1.42(m，2H)，1.09-1.25(m，3H).
C.2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸
向2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(56.0mg，0.14mmol)在THF∶水(5mL，4∶1)中的溶液中加入LiOH·H2O(59.0g，1.41mmol)，于100℃在压力管中将混悬液搅拌直至通过LCMS表明反应完全。将反应物用浓HCl淬灭至pH5，然后真空蒸发至干。将粗残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的5-50％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(40.0mg，75％)。
(ESI)m/z 382.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(br.s.，1H)，8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.31(s，1H)，7.15(s，1H)，7.01(d，J＝5.3Hz，1H)，6.48(d，J＝7.7Hz，1H)，3.81(br.s.，4H)，3.75(br.s.，1H)，3.11(br.s.，4H)，1.85-2.00(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.07-1.44(m，6H).
实施例33
A.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-苯基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001251
通过与实施例32A相同的方法，用苯胺作为反应性胺制得标题化合物。
(ESI)m/z 490.3(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.23-7.30(m，3H)，7.20(s，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69(br.s.，1H)，3.85(s，3H)，3.53-3.65(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，1.39(s，9H).
B.2′-苯基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001252
通过与实施例32B相同的方法制得标题化合物。
(ESI)m/z390.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.21(s，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，3.53-3.65(m，4H)，3.44-3.51(m，4H).
C.2′-苯基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000045365270001253
将2′-苯基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲酯(167.0mg，0.43mmol)溶于7.0M NH3/MeOH(10mL)溶液中。将压力瓶密封，于90℃加热直至反应完全。将反应物真空浓缩，将所得残余物用Et2O/DCM(4∶1)研磨，得到白色固态的标题化合物(92.0mg，58％)。
(ESI)m/z 375.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.31(app t，2H)，7.26(s，1H)，7.00(t，1H)，3.66-3.83(m，4H)，2.95-3.10(m，4H).
实施例34
A.4-(4-氰基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001261
于室温将4-(4-氨甲酰基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290.0mg，0.60mmol)(实施例6B)溶于DCM(20mL)和Et3N(0.42mL，3.00mmol)中，然后加入三氟乙酸酐(0.25mL，1.81mmol)。2h后，通过LCMS观察到中间体双-三氟甲磺酰胺(bis-triflamide)腈产物。将反应物用DCM(10.0mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩。其未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 559.2(M+1)
将来自以上的残余物溶于MeOH(20mL)中，用K2CO3(828.0mg，6.00mmol)处理。0.5h后，将反应物蒸发，通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物(126.0mg，45％)。MS(ESI)m/z 463.2(M+1)
B.4-[2′-环己基氨基-4-(1H-四唑-5-基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001262
于120℃将4-(4-氰基-2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(126.0mg，0.27mmol)、NaN3(18.0mg，0.27mmol)和NH4Cl(14.0mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中加热。16h后，将反应物浓缩，其未经进一步纯化进行使用。MS(ESI)m/z 506.2(M+1)
C.环己基-[6-哌嗪-1-基-4-(1H-四唑-5-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001271
向4-[2′-环己基氨基-4-(1H-四唑-5-基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(137.0mg，0.27mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(38.1mg，35％)。
MS(ESI)m/z 406.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.90-8.01(m，2H)，7.54(s，1H)，7.16-7.27(m，2H)，3.87-4.01(m，4H)，3.61-3.77(m，1H)，3.31-3.37(m，4H)，1.97-2.11(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.60-1.74(m，1H)，1.38-1.55(m，2H)，1.19-1.37(m，3H).
实施例35
A.4-(2′-氯-4-异丙基氨甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001272
向甲苯(10mL)和三甲基铝(3.00mL，5.55mmol)的溶液中加入异丙胺(0.50mL，5.55mmol)。于室温将溶液搅拌10分钟，然后分批加入6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氯-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(300mg，0.69mmol)。于110℃将所得混悬液加热直至LCMS表明反应完全。将反应物冷却至环境温度，用MeOH小心淬灭。将胶状混悬液过滤，将滤饼用MeOH充分洗涤。将有机物真空浓缩，将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到黄色固态的化合物(270mg，84％)。
MS(ESI)m/z 460.2(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(d，J＝5.3Hz，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.15(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.35(s，1H)，4.14-4.25(m，1H)，3.68-3.76(m，4H)，3.50-3.59(m，4H)，1.50(s，9H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H).
B.4-[4-异丙基氨甲酰基-2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001281
将4-(2′-氯-4-异丙基氨甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270.0mg，0.59mmol)、Pd(tBu3P)2(30.0mg，0.059mmol)、NaOtBu(226.0mg，2.36mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.11mL，1.81mmol)和1，4-二
Figure BDA0000045365270001282
烷(6.0mL)的混合物用氩气喷射10min。然后将容器密封，于130℃将内容物加热2h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物(150mg，59％)。MS(ESI)m/z521.4(M+1)
C.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸异丙基酰胺
Figure BDA0000045365270001283
向4-[4-异丙基氨甲酰基-2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125.0mg，0.24mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(53.0mg，53％)。
MS(ESI)m/z 421.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.16-7.32(m，3H)，6.93(s，1H)，6.03-6.18(m，2H)，5.24(s，1H)，4.06-4.25(m，1H)，3.73(s，3H)，3.51-3.64(m，4H)，2.83-2.96(m，4H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例35的化合物D和E。
D.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸二乙基酰胺
Figure BDA0000045365270001291
MS(ESI)m/z 435.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.01(s，1H)，6.55(s，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.61-3.69(m，4H)，3.44(q，J＝6.6Hz，2H)，3.10-3.22(m，3H)，2.95-3.05(m，4H)，1.10-1.22(m，5H)，1.04(t，J＝6.9Hz，2H).
E.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000045365270001292
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.12(s，1H)，7.06(s，1H)，7.02(dd，J＝5.6，1.4Hz，1H)，3.50-3.67(m，5H)，2.78-2.94(m，7H)，1.84-2.05(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.27-1.44(m，2H)，1.08-1.24(m，3H).
实施例36
A.4-(2′-氯-4-乙基氨甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向甲苯(6mL)和三甲基铝(1.40mL，2.79mmol)的溶液中加入乙胺的2.0M THF溶液(1.40mL，2.79mmol)。于室温将溶液搅拌10分钟，然后分批加入6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-4-甲酸甲酯(140.0mg，0.35mmol)。于110℃将所得混悬液加热直至LCMS表明反应完全。将反应物冷却至环境温度，用MeOH小心淬灭。将胶状混悬液过滤，将滤饼用MeOH充分洗涤。将有机物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到黄色固态的化合物(81.0mg，54％)。
MS(ESI)m/z 430.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(t，J＝5.5Hz，1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.13(m，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.36(s，1H)，3.67-3.78(m，4H)，3.49-3.59(m，4H)，3.37-3.45(m，2H)，1.50(s，9H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
B.4-[4-乙基氨甲酰基-2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001301
将1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(65.0uL，0.67mmol)溶于THF(5mL)中。向其中加入NaHMDS的1.0M THF溶液(1.35mL，1.35mmol)，然后加入4-(2′-氯-4-乙基氨甲酰基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145.0mg，0.33mmol)，然后于80℃将反应物加热3h。将反应物用IPA淬灭，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到黄色固态的标题化合物。MS(ESI)m/z 507.4(M+1)
C.2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸乙基酰胺
Figure BDA0000045365270001302
向4-[4-乙基氨甲酰基-2′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.29mmol)和CH2Cl2(5.0mL)的溶液中加入TFA(5.0mL)。搅拌2h后，将溶液浓缩。将残余物加入CH2Cl2(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层另外用CH2Cl2(2×10mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(20.0mg，17％)。
MS(ESI)m/z 407.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66-3.76(m，7H)，3.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.86-3.03(m，4H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例37
A.2，6-二氯烟酸乙酯
于85℃将2，6-二氯烟酸(5.0g，26.2mmol)和浓H2SO4(1mL)在EtOH(30mL)中的混合物加热3天。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥，浓缩，将粗残余物通过快速柱、用EtOAC/庚烷(2/8)纯化，得到白色固态的预期产物(3.8g，67％)。
LC-MS((ESI)m/z 220.0(M+1).1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.38(s，1H)，7.36(s，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H).
B.4-(6-氯-3-乙氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001312
在250mL圆底烧瓶中将2，6-二氯烟酸乙酯(3.20g，14.5mmol)、1-Boc-哌嗪(3.25g，17.4mmol)和Et3N(4.32mL，29.0mmol)在THF(60mL)中在回流下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc/水(600/200mL)之间萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，浓缩，通过快速柱色谱法、用EtOAc/庚烷(1/3)纯化，得到白色固态的以上产物(4.4g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.49-3.50(m，4H)，3.36-3.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H).
C.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270001321
将4-(6-氯-3-乙氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.11g，3.00mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(0.63g，4.50mmol)溶于甲苯/EtOH(10∶1，30mL)中。向该混合物中加入2.0M Na2CO3溶液(3.0mL，6.0mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(0.24g，0.30mmol)。于110℃将以上混悬液加热16h。然后将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(100mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。将粗残余物通过FCC、用EtOAc/庚烷(1/2)纯化，得到黄色固态的以上产物(0.85g，66％)。
MS(ESI)m/z 431.3(M+1).1H-N MR(400MHz，CDCl3)δppm8.31(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.55(s，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60-3.62(m，4H)，3.49-3.52(m，4H)，1.49(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H).
D.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸乙酯
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-5-甲酸乙酯(0.29mg，0.67mmol)和环己胺(0.3mL，2.70mmol)溶于DMSO(2mL)中。于100℃加热48h后，将反应混合物在EtOAc和水(100/50mL)之间萃取。将有机层通过无水Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法、用EtOAc/庚烷(1/2)纯化，得到黄色固态的预期产物(0.25g，73％)。
MS(ESI)m/z 510.4(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37(q，J＝8.0Hz，2H)，3.62-3.69(m，1H)，3.58-3.61(m，4H)，3.49-3.51(m，4H)，2.06-2.12(m，2H)，1.75-1.81(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.49(s，9H)，1.40(t，J＝8.0Hz，3H)，1.20-1.30(m，5H).
E.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001331
于室温将4-(5-氨甲酰基-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.33mmol)、三氟乙酸(1.3mL)在二氯甲烷(10mL)中搅拌24h。将反应混合物用DCM(150mL)稀释，用2M Na2CO3(50mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩至干。加入3mL MeOH以使粗残余物溶解，有黄色固体缓慢出现。将其通过过滤收集，为浅黄色固体(72mg，57％)。
MS(ESI)m/z 381.2(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.90(br，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(br，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，4.08(br，1H)，3.69-3.76(m，1H)，3.30(br，4H)，2.82(br，4H)，1.91-1.96(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.57-1.62(m，1H)，1.15-1.35(m，5H).
实施例38
A.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001332
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸乙酯(0.25g，0.49mmol)和在MeOH中的7M氨(10mL)在压力容器中密封，于110℃加热2天。冷却至室温后，除去溶剂，将粗残余物通过柱色谱法、用在二氯甲烷中的5％MeOH纯化，得到标题化合物，为副产物。MS(ESI)m/z496.3(M+1)
B.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001341
于室温将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲酯(65mg，0.13mmol)、三氟乙酸(0.5mL)在二氯甲烷(3mL)中搅拌24h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用2M Na2CO3(20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩至干。将所得粗品通过HPLC纯化，得到浅黄色固态的以上产物(18mg，35％)。
MS(ESI)m/z 396.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz 1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝5.3Hz，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.34(m，4H)，2.79(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.57-1.62(m，1H)，1.15-1.35(m，5H).
实施例39
A.4-(6-氯-5-乙氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001342
在250mL圆底烧瓶中将2，6-二氯烟酸乙酯(3.20g，14.5mmol)、1-Boc-哌嗪(3.25g，17.4mmol)和Et3N(4.32mL，29.0mmol)在THF(60mL)中在回流下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc/水(600/200mL)之间萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩，通过快速柱色谱法、用EtOAc/庚烷(1/3)纯化，得到粘稠油状的以上产物(0.88g，16％)。
MS(ESI)m/z 370.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65-3.68(m，4H)，3.52-3.55(m，4H)，1.49(s，9H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
B.6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2′-氟-[2，4′]-联吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270001351
将4-(6-氯-5-乙氧羰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.82g，2.22mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(0.47g，3.33mmol)溶于甲苯/EtOH(10/1，22mL)中。向该混合物中加入2.0M Na2CO3溶液(2.2mL，4.40mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM复合物(0.18g，0.22mmol)。于110℃将以上混悬液加热16h。然后将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。将粗残余物通过FCC、用EtOAc/庚烷(1/2)纯化，得到浅褐色固态的以上产物(0.73g，76％)。MS(ESI)m/z 431.3(M+1)
C.4-(3-氨甲酰基-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001352
将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-3-甲酸乙酯(0.18g，0.35mmol)、氯化铵(30mg)和在MeOH中的7M氨(12mL)在压力容器中密封，于130℃加热4天。冷却至室温后，除去溶剂，将粗残余物通过FCC、用在二氯甲烷中的2-5％MeOH纯化，得到黄色固态的产物(40mg，24％)。MS(ESI)m/z 481.2(M+1)
D.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270001353
于室温将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-3-甲酸乙酯(35mg，0.069mmol)、三氟乙酸(1.0mL)在二氯甲烷(1.0mL)中搅拌24h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用2M Na2CO3(20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩至干。将所得粗品通过HPLC纯化，得到白色固态的以上产物(10mg，35％)。
MS(ESI)m/z 410.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝5.3Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.39(d，J＝5.3Hz，1H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，H)，3.54m，4H)，2.75(m，4H)，1.88-1.95(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，1.55-1.61(m，1H)，1.26-1.36(m，2H)，1.12-1.22(m，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例40
A.2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0000045365270001361
在N2下将6-氯烟酸甲酯(1.03g，6.00mmol)和环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(2.13g，6.30mmol)加入甲苯(60mL)中，然后加入反式-双(三苯膦)氯化钯(II)(442mg，0.63mmol)。将反应混合物加热回流14h。然后将黄色溶液用EtOAc(400mL)稀释，用水(150mL)洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法、用EtOAC/庚烷(1/3)纯化，得到黄色固体。(1.06g，57％)
MS(ESI)m/z 312.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，4.58(d，J＝8.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.68-3.75(m，1H)，2.05-2.12(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.40-1.51(m，2H)，1.21-1.32(m，3H).
B.2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸
将2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲酯(1.04g，3.34mmol)加入含有THF/H2O(20/10mL)的烧瓶中，然后加入氢氧化锂(0.28g，6.68mmol)。于室温将反应混合物搅拌3h。然后加入3.3mL 2N HCl水溶液以中和反应混合物。除去溶剂，将所得白色固体冷冻干燥以除去残留的水。其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 298.3(M+1)
实施例41
A.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸
Figure BDA0000045365270001371
于室温将6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2’-环己基氨基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸乙酯(实施例37D，650mg，1.28mmol)、三氟乙酸(2.0mL)在二氯甲烷(4.0mL)中搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和Na2CO3(30mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩至干，得到黄色固体(620mg)。MS(ESI)m/z 410.3(M+1)
将以上得到的黄色固体加入THF/水(10/5mL)中，然后加入氢氧化锂(216mg，5.12mmol)。于室温将反应混合物搅拌5天，然后完全除去溶剂。黄色固体(1.0g)未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 382.3(M+1)
B.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸异丙基酰胺
Figure BDA0000045365270001372
将2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸(167mg，0.21mmol)、异丙胺(54ul，0.63mmol)、Hunig碱(45ul，0.25mmol)和HATU(285mg，0.74mmol)依次加入DMF(2mL)中。于室温将反应混合物搅拌4天，然后通过反相HPLC纯化，得到灰白色固态的以上产物(13mg，15％)。
MS(ESI)m/z 423.4(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25-4.34(m，1H)，3.67(m，1H)，3.29-3.31(m，4H)，3.10-3.12(m，4H)，2.07-2.11(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.64-1.69(m，1H)，1.38-1.49(m，2H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，1.21-1.31(m，3H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例41的化合物C-E。
C.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000045365270001381
MS(ESI)m/z 395.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(d，J＝4.3Hz，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.64(d，J＝7.6Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.27-3.29(m，4H)，3.07-3.09(m，4H)，3.04(d，J＝4.3Hz，3H)，2.06-2.12(m，2H)，1.64-1.81(m，3H)，1.38-1.49(m，2H)，1.21-1.31(m，3H).
D.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸氰基甲基-酰胺
Figure BDA0000045365270001382
MS(ESI)m/z 420.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.73(t，J＝5.3Hz，1H)，8.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.58(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42(d，J＝5.3Hz，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.26-3.29(m，4H)，3.12-3.14(m，4H)，2.06-2.13(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，1.40-1.50(m，2H)，1.22-1.32(m，3H).
E.2’-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4’]联吡啶-5-甲酸(氰基-甲基甲基)-酰胺
Figure BDA0000045365270001391
MS(ESI)m/z 434.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(d，J＝5.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.13-5.20(m，1H)，4.17(br，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.29-3.36(m，4H)，3.12-3.23(m，4H)，2.07-2.12(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.71(d，J＝7.3Hz，3H)1.65-1.71(m，1H)，1.41-1.50(m，2H)，1.25-1.33(m，3H).
实施例42
A.4-(6-溴-4-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001392
于110℃将2，6-二溴-4-硝基-吡啶(5.0g，17.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，21.4mmol)、三乙胺(5mL，35.6mmol)和二
Figure BDA0000045365270001393
烷(60mL)的混合物加热4h。然后使混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-30％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(6-溴-4-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 386.9，388.9(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，3.64-3.69(m，4H)，3.55-3.60(m，4H)，1.50(s，9H).
B.4-(2′-氟-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001401
将4-(6-溴-4-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，4.9mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(0.9g，6.37mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.2g，0.245mmol)、Na2CO3水溶液(5.0mL，2.0M)和DME(45mL)的混合物用氩气喷射10min，然后在氩气下于90℃加热3h。然后使混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，20-30％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-氟-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 404.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，3.78(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，3.60-3.67(m，4H)，1.51(s，9H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例42的化合物C。
C.4-(2′-氯-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001402
用类似于实施例42A的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z420.0，422.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75-3.80(m，4H)，3.61-3.66(m，4H)，1.51(s，9H).
实施例43
A.4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001411
于107℃将4-(2′-氟-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.2mmol)和环己胺(250mL)的混合物加热62h。然后使混合物冷却，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，30-40％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 483.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.18-8.21(m，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，4.57(d，J＝8.3Hz，1H)，3.65-3.78(m，5H)，3.62(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，2.06-2.15(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，1.51(s，9H)，1.38-1.49(m，2H)，1.19-1.37(m，3H).
B.4-[2′-(叔丁氧羰基环己基氨基)-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001412
于85℃将4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.49mmol)、Boc酐(2.72g，12.4mmol)、DMAP(0.061g，0.498mmol)、CH3CN(50mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物加热4.5h。然后使混合物冷却，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，分别用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，0-25％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 583.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58-8.62(m，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.77(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，3.62(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，1.91-2.00(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.54-1.65(m，3H)，1.48-1.54(m，9H)，1.42-1.45(m，9H)，1.25-1.42(m，2H)，0.98-1.12(m，1H).
C.4-[2′-(叔丁氧羰基环己基氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于83℃将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，2.75mmol)、甲酸铵(0.9g，13.75mmol)、Pd/C(5％wt)(0.16g)、EtOH(250mL)的混合物加热1h。然后使混合物冷却，然后过滤，浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，过滤，浓缩，得到标题化合物4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 553.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47-8.50(m，1H)，7.69(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，6.51(d，J＝1.5Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，4.26(br.s.，2H)，4.03-4.16(m，1H)，3.54(br.s.，8H)，1.88-1.98(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.52-1.60(m，1H)，1.48(s，9H)，1.40-1.46(m，1H)，1.39(s，9H)，1.23-1.36(m，3H)，0.92-1.07(m，1H).
D.N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001422
于室温将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.091mmol)和50％TFA/CH2Cl2的混合物搅拌3h，浓缩。将残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的8-43％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺。
MS(ESI)m/z 353.1(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.98-7.00(m，1H)，6.48(d，J＝1.6Hz，1H)，5.91(d，J＝1.6Hz，1H)，4.48(d，J＝7.8Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.60-3.71(m，1H)，3.52-3.58(m，4H)，2.97-3.04(m，4H)，2.04-2.15(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.16-1.32(m，3H).
实施例44
环己基-(4-硝基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
向4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.065g，0.135mmol)(实施例44A)和CH2Cl2(2mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-90％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(4-硝基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 383.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.18(d，J＝5.8Hz，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.51-4.61(m，1H)，3.69-3.75(m，4H)，3.63-3.70(m，1H)，2.99-3.07(m，4H)，2.04-2.15(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.37-1.50(m，2H)，1.17-1.33(m，3H).
实施例45
A.N＊4＊-(3-氯-4-氟苯基)-N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001441
于室温、敞开于空气中将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.236mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(0.165g，0.944mmol)、醋酸铜(II)(0.107g，0.59mmol)、三乙胺(0.2mL，1.42mmol)、分子筛(10-12个珠)和DCE(5mL)的混合物搅拌。通过LC-MS监测反应。另外加入硼酸、醋酸铜和三乙胺。4天后，将反应物用CH2Cl2稀释，然后过滤，然后浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，20-40％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物。然后于室温将中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1.5h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的8-43％CH3CN/H2O梯度)进行分离。得到标题化合物N＊4＊-(3-氯-4-氟苯基)-N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺。
MS(ESI)m/z 481.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(br.s.，1H)，7.98(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.03(br.s.，1H)，6.87(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.73(d，J＝1.3Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.24(d，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.39-3.44(m，4H)，2.76-2.83(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.56-1.65(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.13-1.26(m，3H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例45的化合物B-G。
B.N＊4＊-(4-氯苯基)-N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001451
MS(ESI)m/z463.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(s，1H)，7.97(d，J＝5.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝63.2，8.6Hz，4H)，7.02(s，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.38-3.45(m，4H)，2.79(br.s.，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.24-1.39(m，2 H)，1.09-1.24(m，3H).
C.N＊2′＊-环己基-N＊4＊-(4-氟-苯基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001452
MS(ESI)m/z447.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(br.s.，1H)，7.96(d，1H)，7.15-7.25(m，4H)，6.99(br.s.，1H)，6.86(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.72(d，J＝1.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.7Hz，1H)，6.21(d，J＝1.3Hz，1H)，3.65-3.78(m，1H)，3.43-3.51(m，4H)，2.86-2.93(m，4H)，1.88-1.96(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.25-1.38(m，2H)，1.11-1.24(m，3H).
D.N＊2′＊-环己基-N＊4＊-(3-氟-苯基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001453
MS(ESI)m/z 447.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(s，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，6.95-7.01(m，2H)，6.90(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.86-6.87(m，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.40-6.45(m，2H)，3.70-3.76(m，1H)，3.64-3.70(m，4H)，3.12-3.19(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.56-1.64(m，1H)，1.25-1.37(m，2H)，1.12-1.24(m，3H).
E.3-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
MS(ESI)m/z 486.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(br.s.，1H)，8.37-8.45(m，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.66(br.s.，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.31-7.37(m，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.78(br.s.，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，6.29(br.s.，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.38-3.45(m，4H)，2.74-2.85(m，7H)，1.88-1.98(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.24-1.40(m，2H)，1.11-1.25(m，3H).
F.N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-N＊4＊-(4-三氟甲基苯基)-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001462
MS(ESI)m/z 497.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(s，1H)，9.08(s，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(br.s.，1H)，6.90(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.88(d，J＝1.3Hz，1H)，6.43(d，J＝7.7Hz，1H)，6.40(d，J＝1.0Hz，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.40-3.48(m，4H)，2.77-2.84(m，4H)，1.88-1.98(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.10-1.25(m，3H).
G.N＊2′＊-环己基-6-哌嗪-1-基-N＊4＊-(3-三氟甲基苯基)-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001471
MS(ESI)m/z 497.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.04(s，1H)，6.86(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.80(d，J＝1.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，1H)，6.33(d，J＝1.4Hz，1H)，3.64-3.78(m，1H)，3.40-3.46(m，4H)，2.77-2.83(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.10-1.25(m，3H).
实施例46
A.N-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-甲磺酰胺
于0℃向4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.113g，0.205mmol)在CH2Cl2(3mL)和三乙胺(0.145mL，1.02mmol)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL，0.512mmol)。使混合物温热至室温，搅拌1h，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。得到残余物[MS(ESI)m/z 709.2(M+1)]，将其加入MeOH/THF(1∶1，14mL)中，于室温用K2CO3(1.3g)处理0.5h[参见：Tetrahedron 61(2005)12330]。将混合物过滤，浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，再次过滤，然后浓缩。将残余物[N-(2′-(叔丁氧羰基-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-甲磺酰胺，MS(ESI)m/z 631.2(M+1)]用在CH2Cl2中的50％TFA处理2h。浓缩后，将残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的8-43％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物N-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-甲磺酰胺。
MS(ESI)m/z431.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.80(d，J＝1.5Hz，1H)，6.48(d，J＝1.5Hz，1H)，4.62(br.s.，1H)，3.56-3.72(m，5H)，3.12(s，3H)，2.97-3.04(m，4H)，2.02-2.15(m，3H)，1.73-1.84(m，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.18-1.32(m，3H).
实施例47
A.N-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-乙酰胺
Figure BDA0000045365270001481
向4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.105g，0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)和三乙胺(0.140mL，0.95mmol)中的溶液中加入醋酸酐(0.055mL，0.571mmol)，然后加入DMAP(0.003g，0.019mmol)。于45℃将混合物加热8h后，另外加入醋酸酐，于41℃另外搅拌9h。然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，35-65％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物，然后将其用在CH2Cl2中的50％TFA处理40分钟。浓缩后，将残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的6-36％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物N-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-乙酰胺。
MS(ESI)m/z 395.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.15(s，1H)，7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.05(d，J＝5.6Hz，2H)，6.85(dd，J＝5.4，1.1Hz，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，3.66-3.81(m，1H)，3.39-3.48(m，4H)，2.76-2.86(m，4H)，2.07(s，3H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.13-1.25(m，3H).
实施例48
A.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-四唑-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001491
向4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.147g，0.266mmol)和NaN3(0.053g，0.815mmol)在原甲酸三甲酯(0.714mL)中的混合物中加入乙酸(4mL)。于室温将混合物搅拌过夜。浓缩后，将残余物加入CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(×2)、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。于室温将残余物[MS(ESI)m/z 606.2(M+1)]用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，然后浓缩。将残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的8-38％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-4-四唑-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 406.0(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.29(s，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝1.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.07(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，3.70-3.89(m，1H)，3.57-3.68(m，4H)，2.76-2.93(m，4H)，1.94(dd，J＝11.9，2.5Hz，2H)，1.72(dd，J＝9.2，3.7Hz，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.27-1.41(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
实施例49
A.N＊2′＊-环己基-N＊4＊-(4-氟苄基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺
Figure BDA0000045365270001501
向4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.217mmol)和4-氟苯甲醛(0.05mL，0.478mmol)在CH2Cl2中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.183g，0.867mmol)。于室温将混合物搅拌过夜。将反应物用冰和饱和NaHCO3的混合物淬灭，用CH2Cl2稀释。将所得有机层用饱和NaHCO3(×2)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。于室温将残余物[MS(ESI)m/z 661.3(M+1)]用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，然后浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的25-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物N＊2′＊-环己基-N＊4＊-(4-氟-苄基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4，2′-二胺。
MS(ESI)m/z 461.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.00(br.s.，1H)，6.88(t，J＝6.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.50(d，J＝1.3Hz，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，5.86(d，J＝1.3Hz，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，3.63-3.76(m，1H)，3.37-3.43(m，4H)，2.79-2.85(m，4H)，1.87-1.96(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.55-1.63(m，1H)，1.24-1.38(m，2H)，1.09-1.24(m，3H).
实施例50
A.4-(2′-环己基氨基-4-咪唑-1-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001502
在氩气气氛下向烧瓶中加入NaH(0.200g，5.18mmol)和DMSO(0.5mL)，然后加入在DMSO(0.5mL)中的咪唑(0.352g，5.18mmol)。5min后，将4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例44A)(0.250g，0.518mmol)的DMSO溶液(1.5mL)加入浆液中。于45℃将混合物温热2.5h。然后将混合物用Et2O(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将水层另外用Et2O(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，0-5％MeOH/EtOAc)进行分离，得到标题化合物4-(2′-环己基氨基-4-咪唑-1-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 504.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.59(d，J＝1.3Hz，1H)，3.69-3.75(m，4H)，3.64-3.69(m，1H)，3.58-3.65(m，4H)，2.06-2.15(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.62-1.74(m，1H)，1.51(s，9H)，1.37-1.49(m，2H)，1.27(d，J＝37.4Hz，3H).
B.环己基-(4-咪唑-1-基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001511
向环己基氨基-4-咪唑-1-基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.091g，0.181mmol)和CH2Cl2(4mL)的溶液中加入TFA(2mL)。搅拌1h后，将溶液浓缩。将残余物加入MeOH中，用NH4OH中和至pH7，然后通过半制备型HPLC(含有0.1％NH4OH的10-65％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(4-咪唑-1-基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 404.3(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.12(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.58-3.63(m，4H)，2.82(d，J＝9.9Hz，4H)，2.34-2.47(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.27-1.40(m，2H)，1.20(d，J＝38.1Hz，3H).
实施例51
A.3-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000045365270001521
于室温将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-氨基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.362mmol)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯(0.143mL，1.45mmol)、3A分子筛和CH2Cl2(3mL)的混合物搅拌过夜，过滤，浓缩至干。然后将残余物与(甲苯-4-磺酰基)乙腈、K2CO3(0.15g，1.09mmol)和EtOH(3mL)混合，于50℃加热3h，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，50-100％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物[MS(ESI)m/z 676.3(M+1)。于室温将产生的中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物3-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
MS(ESI)m/z 476.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝0.9Hz，1H)，8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(d，J＝0.9Hz，1H)，7.20(d，J＝1.1Hz，1H)，7.17(d，J＝0.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.95(d，J＝1.1Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67-3.81(m，1H)，3.55-3.61(m，4H)，2.79-2.85(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.10-1.25(m，6H).
实施例52
A.4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-羟基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001531
于室温将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，3.26mmol)、KOH(1.8g，32.6mmol)和DMSO(65mL)的混合物搅拌1h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-羟基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 554.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，6.58-6.61(m，1H)，6.01-6.05(m，1H)，4.00-4.14(m，1H)，3.49-3.59(m，8H)，1.92-2.01(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，1.50(s，9H)，1.22-1.48(m，14H)，0.91-1.09(m，1H).
B.2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-醇
Figure BDA0000045365270001532
于室温将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-羟基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和在CH2Cl2中的50％TFA的混合物搅拌1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的6-30％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-醇。
MS(ESI)m/z 354.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01-7.07(m，1H)，6.88(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.11(d，J＝1.5Hz，1H)，3.65-3.78(m，1H)，3.39-3.44(m，4H)，2.77-2.82(m，4H)，1.88-1.96(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.10-1.25(m，3H).
C.2′-异丙基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-醇
Figure BDA0000045365270001541
以类似于实施例52B的化合物的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 314.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.91(dd，J＝5.4，0.9Hz，1H)，6.66(d，J＝1.0Hz，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，6.19(d，J＝0.9Hz，1H)，3.97-4.12(m，1H)，3.54-3.59(m，4H)，2.97-3.02(m，4H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例53
A.4-(2′-[(叔丁氧羰基)(环己基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001542
于0℃向4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-羟基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.45mmol)和三乙胺(1mL，7.25mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中分批加入2-(N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基)吡啶(0.675g，1.89mmol)。使混合物温热至室温，搅拌6h，浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。得到标题化合物4-(2′-[(叔丁氧羰基)(环己基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g)，为粗中间体。
MS(ESI)m/z 686.2(M+1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56-8.58(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.64-7.65(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，4.08-4.18(m，1H)，3.65-3.71(m，4H)，3.55-3.62(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.50(s，9H)，1.42(s，9H)，1.30-1.37(m，4H)，0.97-1.11(m，1H).
B.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-嘧啶-5-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
将4-(2′-[(叔丁氧羰基)(环己基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.117mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.044mL，0.355mmol)和DME(2mL)的混合物用氩气喷射后，加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0080g，0.01mmol)，然后加入2M Na2CO3(0.25mL)。将容器密封，用微波于130℃处理20分钟。将混合物过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，50-70％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物[MS(ESI)m/z 616.3(M+1)]。然后于室温将中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-4-嘧啶-5-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 416.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(s，2H)，9.26(s，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.15(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.59-3.65(m，4H)，2.80-2.86(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例53的化合物C-H。
C.环己基-(6′-哌嗪-1-基-[3，4′；2′，4″]三联吡啶-2″-基)-胺
Figure BDA0000045365270001561
MS(ESI)m/z415.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.03-9.09(m，1H)，8.66(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.43(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71-3.83(m，1H)，3.59-3.65(m，4H)，2.81-2.87(m，4H)，1.91-1.99(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.56-1.65(m，1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.12-1.27(m，3H).
D.N-[3-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-苯基]-乙酰胺
Figure BDA0000045365270001562
MS(ESI)m/z471.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(br.s.，1H)，8.01(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.31(br.s.，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.06(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.95(br.s.，1H)，6.46(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69-3.81(m，1H)，3.55-3.61(m，4H)，2.81-2.86(m，4H)，2.07(s，3H)，1.90-1.98(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.56-1.64(m，1H)，1.26-1.40(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
E.环己基-[4-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000045365270001563
唑-4-基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001564
MS(ESI)m/z433.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，7.03(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，3.68-3.79(m，1H)，3.53-3.58(m，4H)，2.79-2.85(m，4H)，2.47(s，3H)，2.29(s，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.56-1.65(m，1H)，1.26-1.40(m，2H)，1.13-1.25(m，3H).
F.环己基-[4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
MS(ESI)m/z432.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(d，J＝5.4Hz，1H)，7.87-7.93(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.11(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.03(d，J＝0.8Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.55-3.62(m，4H)，2.80-2.86(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.63(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.11-1.26(m，3H).
G.环己基-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001572
MS(ESI)m/z432.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(br.s.，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.99-7.05(m，2H)，6.64(s，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，3.67-3.80(m，1H)，3.47-3.56(m，4H)，2.78-2.86(m，4H)，2.27(s，6H)，1.89-1.99(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.11-1.25(m，3H).
H.3-(2′-环己基氨基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-4-基)-苄腈
Figure BDA0000045365270001581
MS(ESI)m/z 439.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(t，J＝1.5Hz，1H)，8.19-8.23(m，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.59-3.64(m，4H)，2.81-2.86(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.26-1.42(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
实施例54
A.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-噻唑-5-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001582
将4-(2′-[(叔丁氧羰基)(环己基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.175mmol)、氯化锂(0.03g，0.715mmol)和二
Figure BDA0000045365270001583
烷(4mL)的混合物用氩气喷射后，加入5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.075g，0.2mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(0.03g，0.026mmol)。将容器密封，用微波于130℃处理20分钟。将混合物过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，30-50％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物[MS(ESI)m/z 621.2(M+1)]。然后于室温将产生的中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2NNH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-4-噻唑-5-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 421.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19-9.21(m，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.09(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.04-7.06(m，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，1H)，3.70-3.84(m，1H)，3.57-3.62(m，4H)，2.82-2.87(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.55 -1.63(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.10-1.26(m，3H).
可以通过与A类似的方法制备实施例54的化合物B-D。
B.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-噻唑-4-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001591
MS(ESI)m/z 421.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38(d，J＝0.6Hz，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.08(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.47(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.56-3.61(m，4H)，2.82-2.87(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.26-1.38(m，2H)，1.11-1.26(m，3H).
C.[4-(2-氨基噻唑-5-基)-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-环己基-胺
MS(ESI)m/z 436.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.15-7.16(m，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.04(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.51-3.56(m，4H)，2.81-2.87(m，4H)，1.88-1.99(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.12-1.25(m，3H).
D.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-哒嗪-4-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001601
MS(ESI)m/z 416.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(q，J＝2.5，1.2Hz，1H)，9.37(dd，J＝5.4，1.1Hz，1H)，8.20(q，J＝5.4，2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.16(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.65-3.71(m，4H)，2.86-2.92(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.26-1.40(m，2H)，1.12-1.26(m，3H).
实施例55
A.环己基-(6-哌嗪-1-基-4-噻唑-2-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001602
将4-(2′-[(叔丁氧羰基)(环己基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.175mmol)在THF(4mL)中的溶液用氩气喷射后，加入在THF中的2M 2-噻唑基溴化锌(1.4mL，0.7mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(0.016g，0.014mmol)。于80℃在氩气气氛(气囊)下将混合物加热21h，然后用CH2Cl2稀释，用饱和Na2CO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，25-55％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到单-Boc和二-Boc保护的标题化合物的混合物。然后于室温将产生的混合物用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的15-60％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(6-哌嗪-1-基-4-噻唑-2-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 421.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02-8.05(m，2H)，7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，7.06(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，6.50(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69-3.83(m，1H)，3.57-3.62(m，4H)，2.82-2.87(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.13-1.26(m，3H).
实施例56
A.(4-溴-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-环己基-胺
Figure BDA0000045365270001611
将4-[2′-(叔丁氧羰基-环己基-氨基)-4-羟基-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.17mmol)和POBr3(3.7g，13mmol)的混合物置于带有HBr接收器的烧瓶中，于130℃加热1h。将反应物冷却至0℃，用MeOH淬灭，浓缩。将所得浆液加入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2(×5)萃取，将合并的有机层浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的25-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物(4-溴-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-环己基-胺。
MS(ESI)m/z 451.9，417.9(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(br.s.，2H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.27(s，1H)，7.21(br.s.，1H)，7.09(br.s.，1H)，3.85-3.90(m，4H)，3.70-3.81(m，1H)，3.18-3.25(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.57-1.66(m，1H)，1.28-1.42(m，2H)，1.13-1.28(m，3H).
B.4-[4-溴-2′-(环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001621
于室温将(4-溴-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-环己胺(粗品，0.362mmol)、Boc酐(0.4g，1.81mmol)和三乙胺(0.252mL，1.81mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物搅拌0.5h，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，15-25％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13-8.16(m，1H)，7.22(d，J＝1.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.81(d，J＝1.3Hz，1H)，4.49-4.56(m，1H)，3.60-3.73(m，5H)，3.55-3.60(m，4H)，2.04-2.13(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，1.62-1.71(m，1H)，1.50(s，9H)，1.38-1.47(m，2H)，1.17-1.35(m，3H).
实施例57
A.环己基-[6-哌嗪-1-基-4-(1H-吡唑-4-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
将4-[4-溴-2′-(环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.426mmol)、1H-吡唑-4-硼酸(0.29g，2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.007g，0.085mmol)、2M Na2CO3(2.4mL)和DME(5mL)的混合物用氩气喷射10min。将容器密封，用微波于130℃处理20分钟。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，70-100％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物[MS(ESI)m/z 504.0(M+1)]。然后于室温将产生的中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h，浓缩。将所得残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-[6-哌嗪-1-基-4-(1H-吡唑-4-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺。
MS(ESI)m/z 404.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.07(br.s.，1H)，8.45(br.s.，1H)，8.19(br.s.，1H)，8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)，7.08(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.40(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.53-3.58(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.13-1.26(m，3H).
可以通过与A类似的方法制备实施例54的化合物B。
B.环己基-[6-哌嗪-1-基-4-(2H-吡唑-3-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001631
MS(ESI)m/z 404.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.09(br.s.，1H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.06(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.53-3.61(m，4H)，2.82-2.88(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.26-1.41(m，2H)，1.11-1.26(m，3H).
实施例58
A.环己基-(4-甲氧基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺
Figure BDA0000045365270001632
于室温将4-(2′-环己基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.08g，0.166mmol)和NaOCH3(0.09g，1.66mmol)在DMSO(3mL)中的混合物搅拌1.5h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，30-50％EtOAc/庚烷梯度)进行分离，得到中间体具有Boc保护基团的标题化合物。
MS(ESI)m/z 468.2(M+1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.98-7.00(m，1H)，6.73(d，J＝1.8Hz，1H)，6.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.55-3.72(m，9H)，2.05-2.14(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.61-1.71(m，1H)，1.50(s，9H)，1.37-1.46(m，2H)，1.19-1.33(m，3H)
将中间体与在CH2Cl2中的50％TFA混合，于室温搅拌2h，浓缩。将残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物环己基-(4-甲氧基-6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基)-胺。
MS(ESI)m/z 367.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)，6.97(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，6.75(d，1H)，6.40(d，J＝7.7Hz，1H)，6.29(d，J＝1.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68-3.79(m，1H)，3.46-3.54(m，4H)，2.77-2.86(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.54-1.64(m，1H)，1.25-1.39(m，2H)，1.12-1.25(m，3H).
实施例59
A.4-(2′-异丙基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001641
将4-(2′-氯-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.91mmol)在二
Figure BDA0000045365270001642
烷(75mL)中的溶液用氩气喷射后，加入异丙胺(3.25mL，38.14mmol)，然后加入Pd(tBu3P)2和碳酸铯(1.87g，5.73mmol)。将容器密封，于110℃加热5h。然后使混合物冷却，然后过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，25-55％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到标题化合物4-(2′-异丙基氨基-4-硝基-[2，4′]联吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 443.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，3.96-4.11(m，1H)，3.95-4.10(m，1H)，3.70-3.78(m，4H)，3.61(dd，J＝6.4，4.0Hz，4H)，1.50(s，9H)，1.29(d，J＝6.3Hz，6H).
B.4-{2′-[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]-4-硝基-2，4′-联吡啶-6-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001651
以类似于实施例43B的化合物的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 543.3(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.73(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，4.53-4.65(m，1H)，3.74-3.79(m，4H)，3.62(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H).
C.4-{2′-[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]-4-羟基-2，4′-联吡啶-6-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以类似于实施例52A的方法制得标题化合物。MS(ESI)m/z 514.3(M+1)。粗标题化合物未经进一步纯化进行使用。
D.4-(2′-[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，4′-联吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001661
以类似于实施例53A的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z646.2(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(dd，J＝5.2，0.5Hz，1H)，7.71(d，J＝0.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，6.50(d，J＝1.8Hz，1H)，4.53-4.65(m，1H)，3.66-3.71(m，4H)，3.57-3.63(m，4H)，1.50(s，9H)，1.45(s，9H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).
E.异丙基-[6-哌嗪-1-基-4-(1H-吡唑-4-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-胺
Figure BDA0000045365270001662
以类似于实施例53B的化合物的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 364.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.11(br.s.，1H)，8.41(br.s.，2H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.16(s，1H)，7.10(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，3.98-4.13(m，1H)，3.52-3.59(m，4H)，2.80-2.87(m，4H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H).
F.[6-哌嗪-1-基-4-(1H-吡唑-4-基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺
Figure BDA0000045365270001663
以类似于实施例59E的化合物的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 406.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.17(br.s.，1H)，8.99(br.s.，2H)，8.49(br.s.，1H)，8.21(br.s.，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.25(br.s.，1H)，7.17-7.23(m，2H)，3.94-4.06(m，1H)，3.85-3.93(m，6H)，3.39-3.47(m，2H)，3.21-3.26(m，4H)，1.91(d，J＝15.3Hz，2H)，1.39-1.53(m，2H).
实施例60
A.2，6-二溴-异烟酰胺
Figure BDA0000045365270001671
将柠嗪酸(10.0g，64.4mmol)和POBr3(64.0g，225.4mmol)的混合物置于带有HBr接收器的烧瓶中(饱和KOH贮库通过漏斗与冷凝器连接)，于130℃加热3h。使混合物冷却至0℃，将反应物用NH4OH(约350mL)小心淬灭。于室温将混合物搅拌过夜。通过过滤收集固体，得到第1批标题化合物(5.6g)。[(ESI)m/z 280.8(M+1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(s，2H)，5.65-6.23(m，2H)。将滤液用CH2Cl2(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到第2批标题化合物(2.76g)。[(ESI)m/z 278.8，280.8，282.8(M+1)]。总共得到8.4g标题化合物2，6-二溴-异烟酰胺，其产率为47％。
B.[1-(6-溴-4-氨甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001672
于130℃在密封容器中将2，6-二溴-异烟酰胺(1.0g，3.57mmol)、4-Boc-氨基哌啶(0.72g，3.57mmol)、三乙胺(0.5mL，3.57mmol)和二
Figure BDA0000045365270001673
烷(20mL)的混合物加热18h，然后使其冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将合并的水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得固体用***和CH2Cl2的混合物研磨，过滤，得到标题化合物(1.1g，74％)。
MS(ESI)m/z 398.9，400.9(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.99(d，J＝1.0Hz，1H)，6.90(d，J＝1.0Hz，1H)，5.95(br.s.，1H)，5.58(br.s.，1H)，4.39-4.56(m，1H)，4.22-4.32(m，2H)，3.62-3.82(m，1H)，2.98-3.11(m，2H)，2.00-2.11(m，2H)，1.43-1.50(m，9H)，1.34-1.43(m，2H).
C.[1-(4-氨甲酰基-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基)哌啶-4-基]氨甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001681
以类似于实施例42B的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z416.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.71(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，4.44-4.52(m，2H)，3.56-3.77(m，1H)，2.98-3.19(m，3H)，1.93-2.04(m，2H)，1.42-1.54(m，11H).
D.4-氨基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001682
于110℃将[1-(4-氨甲酰基-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基)哌啶-4-基]氨甲酸叔丁酯(0.08g，0.193mmol)和环己胺(2.5mL)的混合物加热30h，然后浓缩。将残余物用***研磨。收集固体，然后于室温将其用在CH2Cl2中的50％TFA处理20分钟。将所得残余物与在MeOH中的2N NH3混合，再次浓缩，然后通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的10-55％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物4-氨基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸酰胺。
MS(ESI)m/z 395.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.97(d，J＝5.3Hz，1H)，7.50(d，J＝0.8Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.13(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.49-4.59(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，2.91-3.08(m，3H)，2.00-2.09(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.63-1.73(m，1H)，1.35-1.53(m，4H)，1.21-1.34(m，3H).
可以通过与以上那些类似的方法制备实施例60的化合物E-K。
E.4-氨基甲基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸酰胺
MS(ESI)m/z 409.2(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.94-7.98(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.13(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，4.54-4.65(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，2.89-3.02(m，2H)，2.64(d，J＝6.8Hz，2H)，1.99-2.10(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.63-1.84(m，4H)，1.38-1.54(m，2H)，1.21-1.35(m，5H)
F.2′-环己基氨基-6-(R)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
MS(ESI)m/z 421.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(br.s.，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.52(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，4.50-4.59(m，1H)，4.37-4.47(m，1H)，3.66-3.80(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，1.83-2.03(m，4H)，1.67-1.79(m，4H)，1.55-1.65(m，1H)，1.37-1.48(m，1H)，1.26-1.36(m，2H)，1.13-1.26(m，3H).
G.2′-环己基氨基-6-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001701
MS(ESI)m/z 409.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(br.s.，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.49(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(s，1H)，7.02(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27-4.35(m，2H)，3.65-3.80(m，1H)，2.73-2.87(m，2H)，2.29-2.42(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.26-1.40(m，2H)，1.13-1.26(m，3H)，1.08(d，J＝6.2Hz，6H).
H.3-氨基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲酸酰胺
MS(ESI)m/z 395.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.02(br.s.，1H)，6.18(br.s.，1H)，5.68(br.s.，1H)，4.56(d，J＝7.8Hz，1H)，4.31-4.38(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.61-3.77(m，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.82-2.99(m，2H)，1.99-2.15(m，3H)，1.73-1.91(m，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.32-1.48(m，3H)，1.18-1.32(m，3H)
I.2′-环己基氨基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001703
MS(ESI)m/z 493.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br.s.，1H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.53(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，7.02(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.60-3.66(m，4H)，2.41-2.47(m，4H)，2.24(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.11-1.26(m，3H).
J.2′-环己基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001711
MS(ESI)m/z 297.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.79(dd，J＝5.1，0.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝5.6，0.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.12(dd，1H)，3.65-3.75(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.64-1.72(m，1H)，1.39-1.54(m，2H)，1.21-1.34(m，3H).
K.2′-异丙基氨基-[2，4′]联吡啶-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000045365270001712
MS(ESI)m/z 257.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.79(dd，1H)，8.23-8.26(m，1H)，8.05(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，1.22-1.27(m，6H).
实施例61
A.({1-[4-氨甲酰基-2′-(环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基]哌啶-4-基}甲基)氨甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001713
于120℃将{[1-(4-氨甲酰基-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基)哌啶-4-基]甲基}氨甲酸叔丁酯(0.12g，0.28mmol)和环己胺(4mL)的混合物加热24h，然后浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，70-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物MS(ESI)m/z 509.1(M+1)。
B.4-氨基甲基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲腈三氟乙酸盐
于0℃向({1-[4-氨甲酰基-2′-(环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基]哌啶-4-基}甲基)氨甲酸叔丁酯(0.078g，0.153mmol)和三乙胺(0.2mL，1.44mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入三氟乙酸酐，搅拌10min。使混合物温热至室温，搅拌3h。将所得混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物(0.09g)未经进一步纯化进行使用。
将来自以上的残余物与在MeOH/H2O(3∶1，24mL)中的K2CO3(0.064g，0.461mmol)混合。于室温将混合物搅拌0.5h，然后浓缩。将残余物加入CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-35％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体Boc保护的标题化合物[MS(ESI)m/z 491.1(M+1)。
于室温将来自以上的中间体用在CH2Cl2中的50％TFA处理1h。将所得溶液浓缩。然后将残余物通过半制备型HPLC(在20分钟内：含有0.1％TFA的3-28％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物4-氨基甲基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲腈三氟乙酸盐。
MS(ESI)m/z 391.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，7.68(br.s.，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.55(br.s.，1H)，7.32-7.40(m，1H)，4.45-4.59(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，2.91-3.02(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，2.38-2.48(m，1H)，1.71-2.00(m，7H)，1.59-1.67(m，1H)，1.13-1.44(m，7H).
C.3-氨基-2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4′-甲腈三氟乙酸盐
Figure BDA0000045365270001731
用类似于实施例61A的方法制得标题化合物。
MS(ESI)m/z377.0(M+1).1H NMR(400MHz，100℃，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝5.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.30(s，1H)，7.21(dd，J＝5.9，1.5Hz，1H)，4.28-4.37(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，3.25-3.48(m，3H)，2.02-2.13(m，1H)，1.93-2.02(m，2H)，1.82-1.93(m，1H)，1.70-1.82(m，3H)，1.58-1.70(m，2H)，1.20-1.48(m，5H).
实施例62
A.2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4，4′-二甲酸4′-酰胺4-(异丁基酰胺)
将2，6-二溴-异烟酰胺(0.5g，1.79mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(0.619mL，4.5mmol)、三乙胺(1.25mL，9mmol)和MeOH(12mL)的混合物于85℃加热1.5h，然后于110℃加热1.5h，然后浓缩。残余物未经进一步纯化进行使用。
向用氩气喷射的来自以上的残余物、2-氟吡啶-4-硼酸(0.61g，4.3mmol)、Na2CO3水溶液(5.4mL，2.0M)和CH3CN(12mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.414g，0.356mmol)。于100℃将混合物加热6h。然后使混合物冷却，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(×2)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，60-95％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体，其用于下一步骤。
于室温将来自以上的中间体(0.2g，0.558mmol)、2M LiOH(1mL，1.12mmol)和3∶1THF/H2O(60mL)的混合物搅拌3h，然后浓缩。残余物未经进一步纯化进行使用。
于室温将来自以上的残余物、异丁胺(0.167mL，1.674mmol)、HOBt(0.222g，1.674mmol)、PyBop(0.87g，1.674mmol)、DIEA(0.3mL，1.674mmol)和DMA(10mL)的混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3、10％LiCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，70-100％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体MS(ESI)m/z 400.1(M+1)。
于110℃将来自以上的中间体(0.06g，0.15mmol)、环己胺(5mL)和二
Figure BDA0000045365270001741
烷(2mL)的混合物加热104h，然后浓缩。将残余物通过半制备型HPLC(在17分钟内：含有0.1％NH4OH的20-65％CH3CN/H2O梯度)进行分离，得到标题化合物2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4，4′-二甲酸4′-酰胺4-(异丁基酰胺)。
MS(ESI(m/z 479.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(br.s.，1H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，7.80(t，J＝5.7Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.51(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(br.s.，1H)，7.03-7.10(m，1H)，6.47-6.76(m，1H)，4.43-4.53(m，2H)，3.65-3.80(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.38-2.47(m，1H)，1.89-1.99(m，2H)，1.49-1.83(m，8H)，1.26-1.41(m，2H)，1.12-1.26(m，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例63
A.N-异丙基-2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-苯甲酰胺
于110℃将4-[2′-(3-甲氧羰基-2-甲基-苯基氨基)-[2，4′]联吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.284mmol)、2M KOH(0.284ml，0.568mmol)、THF(12mL)和H2O(4mL)的混合物回流3h。另外加入2M KOH(0.2mL)，然后加入THF(4mL)。于130℃将混合物另外加热5h。得到预期产物和原料的混合物。将混合物转移到密封容器中，于110℃另外加热3h，然后浓缩至干，得到残余物(0.192g)，其未经进一步纯化进行使用。
用类似于实施例62A的方法制得标题化合物。N-异丙基-2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-苯甲酰胺。
MS(ESI(m/z431.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.93-7.95(m，1H)，7.81(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.63(dd，J＝6.8，1.5Hz，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，3.88-3.93(m，4H)，3.33-3.37(m，4H)，2.32(s，3H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H).
B.2-甲基-3-(6-哌嗪-1-基-[2，4′]联吡啶-2′-基氨基)-N-(四氢吡喃-4-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000045365270001752
用类似于实施例63A的方法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.44(br.s.，1H)，7.25(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.91-4.04(m，1H)，3.83-3.90(m，2H)，3.49-3.55(m，4H)，3.35-3.43(m，2H)，2.81-2.87(m，4H)，2.21(s，3H)，1.74-1.82(m，2H)，1.45-1.58(m，2H).
实施例64
A.N＊2″＊-环己基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4，2″-二胺
Figure BDA0000045365270001761
在密封容器中将2，6-二溴-吡啶(3.5g，14.77mmol)和哌啶-4-基-氨甲酸叔丁酯(1.478g，7.38mmol)的混合物于130℃加热6.5h，于160℃加热3h。将残余物冷却，溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO2，10-30％EtOAc/己烷梯度)进行分离，得到中间体(6′-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-氨甲酸叔丁酯(0.83g，32％)。MS(ESI)m/z 356.0，358.0(M+1)，其用于下一步骤。
用类似于实施例1C的方法制得标题化合物。N＊2″＊-环己基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4，2″-二胺。
MS(ESI(m/z 352.1(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35-4.55(m，3H)，3.58-3.72(m，1H)，2.88-3.03(m，3H)，2.05-2.16(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.62-1.71(m，1H)，1.35-1.49(m，5H)，1.17-1.33(m，3H).
B.2″-环己基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；6′，4″]三联吡啶-4-甲酸酰胺
用类似于实施例64A的方法制得标题化合物。
MS(ESI(m/z380.1(M+1).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.78-7.84(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，4.50-4.59(m，2H)，3.54-3.65(m，1H)，2.91-3.03(m，2H)，2.47-2.61(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.82-1.94(m，4H)，1.67-1.77(m，3H)，1.27-1.53(m，5H).
实施例65
A.3-溴甲基-2，6-二氯-异烟酸乙酯
向2，6-二氯-3-甲基异烟酸乙酯(10.0g，42.7mmol)(实施例7E)和乙酸(2.69g，44.9mmol)在四氯化碳(147mL)中的混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(8.36g，47.0mmol)，然后加入过氧苯甲酰(1.03g，4.27mmol)。在60℃油浴中在热灯下将混合物搅拌5h。然后将混合物冷却至室温。通过旋转蒸发除去约一半溶剂。通过过滤除去白色琥珀酰亚胺固体。将超重的滤液(17g，理论值为13.4g，42.7mmol)在减压下浓缩，其作为粗品立即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z 313.99.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(s，1H)，4.99(s，2H)，4.48(q，J＝7.16Hz，2H)，1.46(t，J＝7.07Hz，3H).
B.4，6-二氯-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0000045365270001773
于室温将3-溴甲基-2，6-二氯异烟酸乙酯(13.4g，42.7mmol)、四氢呋喃(100mL)和氢氧化铵(300mL 28-30％氨)的混合物搅拌18h。然后通过旋转蒸发除去溶剂。将几乎干燥的固体用少量水处理。通过过滤分离橙红色固体，将其用少量水洗涤，然后用***洗涤，在真空下干燥。将冷却的滤液过滤，产生另外的橙红色固体(7.47g，36.8mmol，86％)。
MS(ESI)m/z 203.2(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(br.s.，1H)，7.83(s，1H)，4.45(s，2H).
C.4-(6-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于120℃在350mL密封管中将4，6-二氯-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮(5.63g，27.7mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.75g，41.6mmol)、三乙胺(14.0g，139mmol)和二
Figure BDA0000045365270001782
烷(50mL)搅拌16h。然后向冷却下来的反应混合物中再加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g，27.7mmol)和三乙胺(2.83g，28.0mmol)。将容器再次密封，于120℃搅拌24h。然后将反应混合物冷却至环境温度，通过过滤分离浅粉色固体(6.18g，17.5mmol，63％)。
MS(ESI)m/z 353.15(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(s，1H)，6.89(s，1H)，4.57(s，2H)，3.61-3.54(m，4H)，3.47-3.41(m，4H)，1.42(s，9H).
D.4-(4-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001783
在分离4-(6-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯后，通常由二
Figure BDA0000045365270001784
烷滤液得到标题化合物。通过旋转蒸发除去二
Figure BDA0000045365270001785
烷。用甲醇处理，产生浅黄色固体，将其通过过滤分离。
MS(ESI)m/z 353.30(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(s，1H)，7.01(s，1H)，4.28(s，2H)，3.58-3.53(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，1.42(s，9H).
E.4-[6-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001791
向氩气脱气的4-(6-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.997g，2.83mmol)、环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(1.15g，3.39mmol)和氟化铯(0.988g，6.50mmol)在二
Figure BDA0000045365270001792
烷(100mL)中的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(0.116g，0.226mmol)。于100℃将反应混合物搅拌18h。然后将室温反应混合物通过
Figure BDA0000045365270001793
过滤，浓缩至干。将褐色残余物用***(50mL)处理，产生灰白色固体，将其通过过滤分离(1.37g，2.78mmol，98％)。产量稍微偏高，因为产物纯度低于95％。
MS(ESI)m/z 493.29(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(s，1H)，8.02(d，J＝5.56Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20(s，1H)，7.08(d，J＝7.07Hz，1H)，6.42(d，J＝7.83Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.70-3.58(m，4H)，3.57-3.43(m，4H)，2.02-1.87(m，2H)，1.81-1.66(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44(s，9H)，1.40-1.27(m，2H)，1.27-1.13(m，3H).
F.6-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0000045365270001794
向4-[6-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.37g，2.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入三氟乙酸(5mL，7.4g，65mmol)。于环境温度将溶液搅拌2h。通过旋转蒸发除去溶剂。将粗残余物用三乙胺(5mL)和二氯甲烷(200mL)处理，然后用水(40mL)洗涤。分离层后，将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩至干。然后将棕褐色固体用热2-丙醇(50mL)处理。将混悬液冷却至室温后，通过过滤出分离浅黄色固体，在减压下干燥(0.616g，1.57mmol，56％)。
MS(ESI)m/z 393.24(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98(s，1H)，8.02(d，J＝5.30Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.17(s，1H)，7.09(d，J＝5.56Hz，1H)，6.42(d，J＝8.08Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.88-3.59(m，5H)，3.15-2.94(m，4H)，2.03-1.86(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.42-1.26(m，2H)，1.26-1.13(m，3H).
实施例66
A.4-[4-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001801
向氮气脱气的4-(4-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.103g，0.2919mmol)和环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(0.114g，0.336mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中加入反式-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.021g，0.029mmol)。在氮气下于110℃将反应混合物搅拌16h。将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。将粗品通过两根连续的硅胶柱(第一个溶剂***：乙酸乙酯、然后95∶5乙酸乙酯/甲醇；第二个溶剂***：98∶2∶0.5、然后96∶4∶0.9二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)进行纯化。第三根柱用于被污染的级分。结果得到黄色固体(0.043g，0.087mmol，30％)。
MS(ESI)m/z 493.33(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，8.04(d，J＝5.43Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝5.43Hz，1H)，6.50(d，J＝7.58Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.67-3.59(m，4H)，3.50-3.44(m，4H)，1.95(d，J＝10.11Hz，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.64-1.56(m，1H)，1.43(s，9H)，1.39-1.31(m，2H)，1.25-1.17(m，3H).
B.4-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0000045365270001811
将4-[4-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.042g，0.085mmol)在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(3.0mL，4.4g，39mmol)中的溶液搅拌2h。通过旋转蒸发除去溶剂。然后将残余物溶于二氯甲烷中，用2N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将水层用新鲜二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，真空干燥，产生黄色固体(0.030g，0.077mmol，90％)。
MS(ESI)m/z 393.24(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，8.04(d，J＝4.55Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.97(s，1H)，6.94(d，J＝4.29Hz，1H)，6.52(d，J＝7.58Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.73(br.s.，1H)，3.62(s，4H)，2.92(s，4H)，1.94(d，J＝9.85Hz，2H)，1.72(d，J＝10.36Hz，2H)，1.59(d，J＝9.35Hz，1H)，1.36-1.27(m，2H)，1.25-1.14(m，3H).
实施例67
A.6-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0000045365270001812
在48mL密封管中于120℃将4，6-二氯-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮(0.655g，3.23mmol)、三乙胺(2.61g，25.8mmol)和5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(0.544g，3.39mmol)在二烷(7.5mL)中的混合物搅拌16h。将另外的5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(0.500g，3.11mmol)加入混合物中，于120℃将其再次加热24h。通过将室温反应混合物过滤而分离出浅黄色粉末(0.611g，2.10mmol，65％)。
MS(ESI)m/z 291.18(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.50(s，1H)，7.01(s，1H)，4.97(s，2H)，4.68(s，2H)，4.19(t，J＝5.31Hz，2H)，4.01(t，J＝5.43Hz，2H).
B.6-(2-环己基氨基-吡啶-4基)-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮
Figure BDA0000045365270001821
向氮气脱气的6-氯-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮(0.146g，0.503mmol)和环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(0.204g，0.603mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物中加入反式-二氯双(三苯膦)钯(II)(0.053g，0.075mmol)。在氮气下于100℃将反应混合物搅拌18h。将反应物冷却至室温。通过在真空下保持72h而除去溶剂。用甲醇(约10mL)处理，然后通过过滤除去白色固体杂质。通过旋转蒸发将滤液浓缩至干，然后用二
Figure BDA0000045365270001822
烷处理(先热处理，然后于室温处理)。通过过滤分离出棕褐色固体，测得重量过量0.2g，为起始氯化物和预期产物的混合物。将混合物在Gilson***上纯化，产生浅黄色粉末(15mg，0.035mmol，7％)。
MS(ESI)m/z 431.23(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.04(d，J＝5.31Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.23(s，1H)，7.11(d，J＝5.56Hz，1H)，6.52(d，J＝6.82Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.72(s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，4.07(t，J＝4.93Hz，2H)，3.83-3.69(m，1H)，2.01-1.88(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.42-1.27(m，2H)，1.27-1.14(m，3H).
实施例68
A.4-异丁基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000045365270001823
于室温将亚硫酰氯(0.38mL，5.23mmol)加入1-BOC-哌啶-4-甲酸(1.00g，4.36mmol)、吡啶(0.88mL，10.9mmol)和CH2Cl2(10mL)的溶液中。25min后，加入异丁胺、Et3N(2.1mL，15.3mmol)和CH2Cl2(10mL)的溶液。另外2h后，将溶液倒入2M HCl(100mL)中，用Et2O(100mL)萃取。然后将有机层用2MHCl(100mL)洗涤，然后用2M Na2CO3(100mL)洗涤。分离***层，然后干燥(Na2SO4)，然后过滤，浓缩，得到4-异丁基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.48(br.s.，1H)，4.06-4.23(m，2H)，3.05-3.12(m，2H)，2.67-2.81(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，1.71-1.85(m，3H)，1.55-1.69(m，2H)，1.46(s，9H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H).
B.1-(6-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)-哌啶-4-甲酸异丁基酰胺
在75mL密封管中于120℃将4，6-二氯-2，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-1-酮(1.19g，5.87mmol)、三乙胺(2.97g，29.3mmol)和哌啶-4-甲酸异丁基酰胺的三氟乙酸盐粗品[通过将4-异丁基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.63g，8.80mmol)在二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(6mL)中搅拌1.5小时、然后经旋转蒸发除去溶剂而得到]在二烷(10mL)中的混合物加热68h。将室温混合物过滤不会导致区域异构体的分离。通过旋转蒸发将滤液浓缩至干，溶于乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩至干。然后将残余物与来自第一次过滤的固体合并，通过硅胶柱(80∶20乙酸乙酯/庚烷，然后100％乙酸乙酯，然后95∶5乙酸乙酯/甲醇)洗脱。通过旋转蒸发将极性更大的区域异构体(TLC溶剂：90∶10乙酸乙酯/甲醇)浓缩至干，然后用少量甲醇处理。通过过滤分离出粉色固体(0.647g，1.84mmol，31％)。
MS(ESI)m/z 351.20(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)，7.79(t，J＝5.81Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.54(s，2H)，4.19(d，J＝13.39Hz，2H)，3.09-2.92(m，2H)，2.86(dd，J＝6.57，6.06Hz，2H)，2.48-2.36(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.71-1.52(m，3H)，0.82(d，J＝6.82Hz，6H).
C.1-[6-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基]-哌啶-4-甲酸异丁基酰胺
Figure BDA0000045365270001841
向氩气脱气的1-(6-氯-1-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)-哌啶-4-甲酸异丁基酰胺(0.217g，0.619mmol)、环己基-(4-三甲基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(0.252g，0.742mmol)和氟化铯(0.216g，1.42mmol)在二
Figure BDA0000045365270001842
烷(22mL)中的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(0.026g，0.049mmol)。于100℃将反应混合物搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去深色固体。通过旋转蒸发将滤液浓缩至干，然后用主要的***和少量甲醇的混合物处理。通过过滤分离出深黄色固体(0.13g，0.26mmol，43％)。
MS(ESI)m/z 491.31(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)，8.02(d，J＝5.56Hz，1H)，7.80(t，J＝5.94Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.17(s，1H)，7.07(d，J＝5.56Hz，1H)，6.43(d，J＝7.58Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.35(d，J＝12.88Hz，2H)，3.81-3.62(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)，2.87(dd，J＝6.57，6.06Hz，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.82-1.55(m，9H)，1.39-1.26(m，2H)，1.26-1.12(m，3H)，0.83(d，J＝6.57Hz，6H).
实施例71：PKD抑制的体外分析
测定蛋白激酶D1(PKD1)活性的分析是使用珀金埃尔默(PerkinElmer)的LANCETM技术进行的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在该情况中，使用生物素化syntide-2肽作为该反应中的底物。通过可识别磷酸化肽的特异性抗体来检测syntide-2底物的磷酸化。第二荧光团APC与可结合生物素化syntide-2肽的链霉抗生物素结合。对于检测，铕荧光团可以被340nM光激发，然后其在615nM处发射。因此，当铕标记的二级抗体在磷酸化的肽上结合时，其可与APC紧密接触并激发该荧光团。APC发射位于665nM处，665nM∶615nM比值是PKD1活性的读数。
使用从Sf9昆虫细胞中表达和纯化的全长野生型酶进行该分析。反应缓冲液由35mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、0.02％吐温-20、20μM ATP、1mM DTT和0.2μg/mL PKD1酶组成。加入2μM syntide-2肽底物引发酶反应，反应于室温进行50分钟。通过终止/检测缓冲液终止反应，该缓冲液由50mM EDTA、0.18mg/mL兔多克隆抗磷酸Syntide-2抗体、0.5nM铕标记的抗兔IgG和10nM链霉抗生物素结合的APC组成。用终止/检测缓冲液孵育1小时后，在Envision 2100读数器上使用LANCETM Eu/APC双方案读取反应物。如上所述，测定665nM∶615nM比值以测定底物磷酸化和酶活性。通常以11点剂量响应方式、对所用的每种浓度一式三份地测试了化合物。使用Activity Base(IDBS)软件程序计算IC50值。
测定蛋白激酶D2(PKD2)活性的分析是使用珀金埃尔默的LANCETM技术进行的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在该情况中，使用生物素化syntide-2肽作为该反应中的底物。通过可识别磷酸化肽的特异性抗体来检测syntide-2底物的磷酸化。第二荧光团APC与可结合生物素化syntide-2肽的链霉抗生物素结合。对于检测，铕荧光团可以被340nM光激发，然后其在615nM处发射。因此，当铕标记的二级抗体在磷酸化的肽上结合时，其可与APC紧密接触并激发该荧光团。APC发射位于665nM处，665nM∶615nM比值是PKD2活性的读数。
使用购自英杰(Invitrogen)公司的全长野生型酶进行该分析。反应缓冲液由35mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、0.02％吐温-20、20μM ATP、1mM DTT和0.2μg/mL PKD2酶组成。加入2μM syntide-2肽底物引发酶反应，反应于室温进行50分钟。通过终止/检测缓冲液终止反应，该缓冲液由50mM EDTA、0.18mg/mL兔多克隆抗磷酸Syntide-2抗体、0.5nM铕标记的抗兔IgG和10nM链霉抗生物素结合的APC组成。用终止/检测缓冲液孵育1小时后，在Envision 2100读数器上使用LANCETM Eu/APC双方案读取反应物。如上所述，测定665nM∶615nM比值以测定底物磷酸化和酶活性。通常以11点剂量响应方式、对所用的每种浓度一式三份地测试了化合物。使用Activity Base(IDBS)软件程序计算IC50值。
测定蛋白激酶D3(PKD3)活性的分析是使用珀金埃尔默的LANCETM技术进行的时间分辨荧光共振转移(TR-FRET)分析。在该情况中，使用生物素化syntide-2肽作为该反应中的底物。通过可识别磷酸化肽的特异性抗体来检测syntide-2底物的磷酸化。第二荧光团APC与可结合生物素化syntide-2肽的链霉抗生物素结合。对于检测，铕荧光团可以被340nM光激发，然后其在615nM处发射。因此，当铕标记的二级抗体在磷酸化的肽上结合时，其可与APC紧密接触并激发该荧光团。APC发射位于665nM处，665nM∶615nM比值是PKD3活性的读数。
使用购自英杰公司的全长野生型酶进行该分析。反应缓冲液由35mMTris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、0.02％吐温-20、20μM ATP、1mM DTT和0.2μg/mL PKD3酶组成。加入2μM syntide-2肽底物引发酶反应，反应于室温进行50分钟。通过终止/检测缓冲液终止反应，该缓冲液由50mMEDTA、0.18mg/mL兔多克隆抗磷酸Syntide-2抗体、0.5nM铕标记的抗兔IgG和10nM链霉抗生物素结合的APC组成。用终止/检测缓冲液孵育1小时后，在Envision 2100读数器上使用LANCETM Eu/APC双方案读取反应物。如上所述，测定665nM∶615nM比值以测定底物磷酸化和酶活性。通常以11点剂量响应方式、对所用的每种浓度一式三份地测试了化合物。使用Activity Base(IDBS)软件程序计算IC50值。
在HDAC5核输出分析中评价了化合物，该分析是基于384孔板的分析，它使高流通量筛选(HTS)能够识别阻断HDAC5的激动剂依赖性核输出的小分子。该分析采用了Cellomics高容量成像平台(Giuliano&Taylor 1998)和编码带HDAC5标签的绿色荧光蛋白(GFP)的腺病毒。将新生大鼠心室肌细胞(NRVM)用编码GFP-HDAC5的病毒感染，铺在明胶包被的384孔皿上。使细胞与化合物接触，用***素(PGF2α)刺激，***素是有效的HDAC5核输出的刺激物。刺激2小时后，将细胞固定，使用Cellomics***对GFP-HDAC5定位进行定量，Cellomics***可提供在胞质对比于核室中相对荧光强度的读数。
表2.化合物的抑制活性
Figure BDA0000045365270001871
Figure BDA0000045365270001881
等效物
本领域技术人员将知道或者仅使用常规实验就能够确定本文描述的特定方法的多个等效物。这类等效物被认为在本发明的范围内并且被以下权利要求所函盖。可以选择那些专利、申请和其它文件的适当的组成、过程和方法用于本发明及其实施方案。

Claims (21)

1.式I化合物及其可药用盐、多晶型物、旋转异构体、前药、对映异构体、水合物和溶剂合物：
Figure FDA0000045365260000011
其中：
R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、羟基羰基、-NR9R10、烷基磺酰基、杂环基、杂芳基或芳基；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环；
X是氢、氮或者未取代或取代的碳；
R4和R5各自独立地是氢、杂环基、烷基，或者R4和R5当X是氢时不存在，或者R4和R5连接在一起形成杂环或杂芳基环；
R7和R8各自独立地是氢、烷基或环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、烷氧基羰基、芳基氨基羰基、磺酰基、酰基或芳基；
Y每次出现时独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、芳基、烷基、烷氧基或-NR11R12，条件是至少一个Y是-NR11R12；
R11和R12各自独立地是氢、环烷基、杂环基、芳基、芳基氨基、杂芳基或烷基；
n是选自0、1、2、3或4的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是杂环基；或者R4和R5连接在一起形成以下杂环：
Figure FDA0000045365260000021
其中：
Q是氮、氧或-CH；
R13是氢、烷基、酰基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基，或者当Q是氧时不存在，或者当与R16连接时可以是杂环；且
R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基、氨基，或者R14和R15可以任选相连接而形成环，或者R16和R17可以任选相连接而形成环。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
R1和R3是氢；
R2是氢、氰基、硝基、羟基、-C(O)NH2或杂芳基；或者R2可以与R1连接形成内酰胺环，或者R2可以与R3连接形成内酰胺环；
Y是NR11R12；且
R11和R12各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢、硝基、-C(O)NH2或吡唑基；
R3是氢，或者R2和R3可以任选相连接而形成内酰胺环；
X是
Figure FDA0000045365260000022
Y是-NHR12且Y在2位；且
R12是异丙基、环己基、苯基、苄基、吡喃基、吡唑基或-C(O)(CH2)2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是被羟基取代的苄基。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是被甲基、氟或甲氧基取代的苯基。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是-C(O)(CH2)2-吡咯烷基。
8.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R12是N-甲基-吡唑基。
9.用于治疗的权利要求1-8任一项的化合物。
10.制剂，包含权利要求1-8任一项的化合物和可药用赋形剂或载体。
11.在受治疗者中治疗PKD相关性状态的方法，该方法包括给所述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-8任一项的化合物以便治疗所述受治疗者的所述PKD相关性状态。
12.权利要求11的方法，其中受治疗者的所述PKD相关性状态以PKD的异常活性为特征。
13.权利要求11的方法，其中受治疗者的所述PKD相关性状态以PKD的异常表达为特征。
14.权利要求11的方法，其中所述PKD相关性状态选自心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病。
15.在受治疗者中治疗心力衰竭、结肠直肠癌、细胞生长的调节、自身免疫性疾病或过度增殖性皮肤疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的权利要求1-8任一项的化合物以便治疗所述受治疗者。
16.权利要求11-15任一项的方法，其中所述受治疗者是人。
17.治疗PKD相关性紊乱或疾病的方法，该方法包括给受治疗者施用有效量的权利要求1-8任一项的化合物与第二种物质的组合以便治疗所述受治疗者的所述PKD相关性紊乱或疾病。
18.权利要求17的方法，其中所述的第二种物质是HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或CETP抑制剂。
19.药物组合物，包含有效量的权利要求1-8任一项的化合物，其中所述的有效量对于治疗PKD相关性状态是有效的。
20.药物组合物，包含有效量的权利要求1-8任一项的化合物与第二种物质的组合和药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述的第二种物质是HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或CETP抑制剂。
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