CN104119385B - 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式Ⅰ核苷类药物的磷酸酯前药及其所有可能的异构体及可药用盐。本发明还提供了本发明化合物在抗肿瘤疾病或抗病毒等相关疾病的防治药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物学领域，更具体而言，涉及一类核苷类似物的磷酸酯前药及其合成，在抗病毒或抗肿瘤等相关疾病的药物中的应用。
背景技术
核苷作为核酸的结构单元，在生物合成的过程中参与了基因信息的保留、复制和转录的分子机制。而核苷类似物药物主要有抗病毒和抗肿瘤两大类，其作用机制基本都是通过干扰病毒或者肿瘤细胞的DNA合成和DNA合成所需的嘧啶、嘌呤及其核苷酸等原料的合成，从而抑制病毒或者肿瘤细胞的存活和复制的代谢途径，以及合成核酸所需的酶或者核酸为靶点而产生药效作用。
核苷类似物药物的代谢途径基本相似，被细胞膜的转移因子识别后转运到细胞内，然后被激酶(TK1，AK，dCK和dGK等)磷酸化为三磷酸脂活性物，而单磷酸化一般都是此代谢途径的限速步骤。因此，利用前药的设计原理，在核苷药物中可以首先引入磷酸基团，如抗肿瘤药物氟达拉滨，但是在实际的临床候选药物中，成功的例子非常少。其原因可能是磷酸基团在生理pH值7.0～7.4的条件下，带有二个负电荷，表现为高负电性，很难透过细胞膜，口服生物利用度不理想，从而到达治疗靶点的药物浓度非常低，疗效不理想。
根据磷酸基团的特点，以改善药物的转运来克服透膜性差的特点，来提高药物的生物利用度，并且成功开发上市的核苷药物有阿德福韦酯和替诺福韦酯，同时目前正在进行临床研究药物有阿米福韦(Alamifovir)和LB80380。但是此方法将磷酸二酯化的策略主要应用于 开环核苷类似物药物。此外还有一类环状磷酸二酯类(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂环己烷)肝靶向前药，其结构中4位芳基取代基能被肝细胞中的CYP3A特异性氧化，开环后释放出母药，目前进入临床研究的药物有阿德福韦的前药Pradefovir，但是先灵葆雅公司在该药物动物试验中发现有致癌性，放弃了该药物的继续开发(J.Am.Chem.Soc.2004,126:5154-5156；J.pharmacol.Exp.Ther.2005,312:554-560；Curr.OPin.Investig.Drugs.2006,&:109-117)。
基于磷酸二酯类前药在体内代谢过快，很容易在体内转化为磷酸前药，限制了该方法的广泛应用。因此可以用胺基代替氧基将磷酸类药物设计成为磷酸二酰胺前药，目前此类前药如CS-917已经进入三期临床研究。但是此方法没有广泛应用于核苷类似物的研究，可能的原因是磷二酰胺前药在体内过于稳定，释放较慢或者不能完全释放出前药(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2005,102:7970-7975)。
近年开发的一类结构新型的芳香氧基磷酸酰胺类(Arylxoy Phosphoramidate)前药(其结构中含有一个芳香酯基和一个磷酰胺基)克服了以上磷酸二酯和磷酸二酰胺的缺点，此类药物进入体内后芳香酯基会被磷酸酯酶迅速水解，释放出单磷酰胺前药，然后单磷酰胺前药被转运到细胞内被磷酰胺酶水解释放出核苷类似物的单磷酸前药，再被三磷酸化代谢为核苷类似物的活性成分(WO2002067951,WO2005012327,WO2012117246，EP09171607.6,US61140423,US60909315,US20120070411)。该方法目前广泛应用于核苷类似物药物的前药研究，目前已有抗丙肝药物Sofosbuvir成功上市应用于临床，同时还有多个进入临床阶段研究的此类核苷类似物前药，例如抗肿瘤Thymectacin(BiochemicalPharmacology,2003,65:823–831)和NUC-1031(WO2005012327,J.Med.Chem.2014,57,1531-1542),抗丙肝IDX-184，BMS-986094(ChemMedChem,2010,5:1841-1842)和GS-6620(J.Med.Chem.2014,57:1812-1825)等，抗乙肝Tenofovir Alafenamide和抗HIVStampidine等，已成为整个核苷类似物前药的研究热点(J.Med.Chem.2009,52,5394-5407；Antiviral Therapy,2010, 15:935-950；Nature,2013,12:447-464.)。
此外，将核苷类似物药物中嘧啶环上的氨基酰胺化也是常用的前药设计策略，也可以增加药物的稳定性和生物利用度，例如5-氟尿嘧啶的氨基甲酸酯类前药卡培他滨的生物利用度几乎为100％，具有良好的抗肿瘤作用。目前此类类似的处于临床研究阶段的前药还有抗肿瘤药物吉西他滨的前药LY2334737和CNDAC的前药Sapacitabine，都显示出非常好的疗效。
通过合理的前药设计可以改善其理化性质或体内药代动力学性质，提高口服生物利用度，这是本领域技术人员所公知的。尽管理论上可以根据分子中的化学官能团合理设计假定的前药，但是化学修饰母药后产生的是全新的分子实体，该新化合物可能显示与母体化合物中不存在的有害物理化学或生物活性性质。虽然设想前药候选化合物看似简单，但是由于人体与药物相互作用的复杂性，鉴定具有适当的理化性质和药代动力学性质、体内转化和安全性是复杂的多学科任务，而实际上常常通过“合理设计”得到的前药，往往与预期的结果相差甚远，甚至得到理化性质或者生物活性比母药更差的“前药”，例如同样是含有芳香氧基磷酸酰胺结构的核苷类似物前药IDX-184、GS-6620、Thymectacin和BMS-986094却没有能够像此类相同结构的前药Sofosbuvir成功上市，由于药效、毒性或者药代性质的问题，止步于一或二期临床研究(J.Med.Chem.2014,57:1836-1844.)。此外，甚至还有通过此策略得到利巴韦林的芳香氧基磷酸酰胺类前药，其logP显著提高，但其生物活性结果比母药没有改善或者更差，其原因可能是得到的新化合物前药不能被磷酰胺水解释放出带有单磷酸的利巴韦林(Bioorg.Med.Chem.,2010,18:2748-2755)，同样的例子还有抗癌核苷药物AraU前药也没有生物活性(Bioorg.Med.Chem.,2010,18:2439–2446)。有时就连最简单最具有“通用性”的氨基甲酸酯化的前药设计原理，对于具体的某个核苷药物时，也是具有不可预测性的，例如抗丙肝药物PSI-6130的氨基甲酸戊酯前药PSI-6149，其前药修饰部分与卡培他滨完全一样，但是PSI-6149却很难在体内被水解酶水解 释放出其母药PSI-6130，而是被代谢为其它非活性产物，几乎没有疗效(Antimicrob.Agents.Chemother.,2007,2877-2882)。
因此，本领域迫切需要开发新型的具有更可靠更合理的核苷类似物药物前药的设计方式，改善药物的药代性质，提高药物的生物利用度和疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗病毒或者抗肿瘤核苷类似物的新化合物、方法或组合物。
发明概述
本发明人经过研究发现，将核苷类似物LB80331、PMEO-DAPym、(R)-PMPO-DAPym，TAS-106制备为芳香氧基磷酸酰胺类前药，特别是对含有氨基的嘌呤或嘧啶类核苷药物中，如吉西他滨、CNDAC和阿糖胞苷等，在糖环引入芳香氧基磷酸酰胺官能团，同时在氨基引入酰胺化官能团，制备为具有两种前药修饰的新型的前体药物，其具有良好的理化性质和药代动力学性质，在体内水解释放出母体药物，因此可以提高药物的生物利用度，增加疗效和减少胃肠道等毒副作用。
发明详述
本发明提供一种基于核苷类药物的前药，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中：其中：R1，R2选自氢、任选取代的C1-10烷基或环烷烃，任选取代的芳香基；
R3选自任选取代的芳基或杂芳基；
X为亚甲基或氧：其中当X为CH2时，R4选自具有以下结构的基团：
其中当X为O时，R4选自具有以下结构的基团：
其中：其中：R5选自氢、任选取代的C1-20烷基或烯烃，任选取代的C1-10烷氧基或烯烃氧，任选取代的芳基或杂芳基。。
1.与上述基团a-h相对应的药物是：a是LB80381、b是PMEO-DAPym、c是(R)-PMPO-DAPym、d是TAS-106、e是吉西他滨和f是CNDAC。对于在其分子中糖环的末端羟基(或磷酸基团)引入芳香氧基磷酰胺官能团时，所述核苷类似物包括但不局限于药物CNDAC,Thiarabine、Teblbivudine、CF1743、Taribavirin、Alamifovir、Brivudin、Lobucavir、A-5021、Cyclopropavir，Mizoribine、Acadesine,TAS-102，LB80317等。对于含有氨基的嘌呤或嘧啶的核苷药物，在其分子中糖环的末端羟基(或磷酸基团)引入芳香氧基磷酰胺官和在氨基引入酰胺化的两种官能团的前药设计方法时，所述核苷类似物包括但不局限于抗病毒药物拉米夫定、Amdoxovir、PMEO-DAPym、(R)-PMPO-DAPym、MIV-210、L-2ˊ-Fd4C、L-3ˊ-Fd4C、Racivir、SPD754、Reverset、Elvucitabine、Alovudine、Abacavir、Cyclo-d4G、Taribavirin、Maribavir等及抗肿瘤药物TAS-106、TAS-102、阿糖胞苷、地西他宾、 阿扎胞苷、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨、萘拉滨、Thiarabine、Troxacitabine等。
2.任选取代是指能被一个或多个卤素、羟基、氨基、氧代、氰基、酯、酰胺、羧酸、杂环、苯基、吡啶、嘧啶、C1-6烷烃、环烷烃、C2-6烯烃、C2-6烯烃、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基等官能团取代。
本发明还提供通式Ⅱ的：
其中：R1选自氢、C1-6烷烃，或者苄基；
R3选自苯基，或萘基；
X为亚甲基或氧：其中当X为CH2时，R4选自具有以下结构的基团，
其中当X为O时，R4选自具有以下结构的基团，
其中：其中：R5选自C2-16烷烃或烯烃，或OC3-8烷烃或烯烃。
优选的通式I化合物选自：
(1),(2S)-异丙基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(2),(2S)-苄基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲 基)苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(3),(2S)-异丙基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(4),(2S)-苄基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(5),(2S)-异丙基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-乙炔基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(6),(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-乙炔基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(7),(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(8),(2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(9),(2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(10),(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰基胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(11),(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-4-氰基-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(12),(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-4-氰基-3-羟基-5-(2-氧代-4-十 六酰基胺基嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
及其异构体、可药用盐。
本发明还提供通式I所示化合物合适的可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中可药用的盐包括但并不限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明化合物可与碱金属或碱土金属或质子化胺或质子化氨基酸等形成金属或胺盐，如锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌和铝盐。优选的盐为钠和钾盐。
本发明还涉及通式I化合物的各种异构体。本发明化合物的异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。同时本发明化合物含有手性中心的磷原子，含有Sp和Rp两种化合物，优选Sp构型的对映异构体。
1.通式I化合物的制备方法如下：
1)当X为亚甲基时，制备方法如下：
R1和R4的定义同上。
起始原料1与苯酚在1-甲基-2吡咯烷酮溶液中，经缩合剂DCC反应后，得到磷酸二酯中间体，再与二氯亚砜生成氯磷酸二酯中 间体，再与L-丙氨酸酯反应得到通式I的化合物。
2)当O为亚甲基时，制备方法如下：
R1和R4的定义同上。
起始原料2与中间体(2S)-2-((氯(笨氧基)磷酰)胺基)丙酸酯在N-甲基咪唑(NMI)中的无水四氢呋喃/吡啶的混合溶液中反应，得到通式I的化合物。
关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例。
所述抗病毒包括但不局限于抗HIV、HBV、HCV、孢疹病毒等。
所述肿瘤包括但不局限于肝癌、肺癌、肾癌、胃肠癌、实体瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、非白血性白血病、镰状细胞性贫血、骨髓增生异常综合症、移卷曲(核)淋巴细胞性淋巴瘤等。
本发明所提供的含有芳香氧基磷酰胺官能团的前药1,2,3和4通过体内抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的药理实验表明，都具有抗DHBV的活性，其中LB80381的前药化合物1和2的抑制DHBV的作用最强，明显优于阳性对照物LB80381的双特戊酰氧基甲酯前药LB80380的活性，可以作为更好的抗乙肝药物。
本发明所提供的化合物含有芳香氧基磷酰胺官能团和酰胺官能团吉西他滨的前药化合物7,8,9和10通过鼠体内移植瘤抑瘤作用的药理实验表明，化合物7,8,9和10对肿瘤的抑制作用大至相当，但明显优于吉西他滨的酰胺官能团前药LY2334737和含有芳香 氧基磷酰胺官能团的前药NUC-1031的抗肿瘤作用，可以作为更好的抗肿瘤药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明所提供的化合物含有芳香氧基磷酰胺官能团，或者还同时含有酰胺官能团的前药，具有良好的理化性质和药代动力学性质，能在体内水解释放出母药，可提高药物的生物利用度，其生物活性优于母药，或者还优于其母体药物的磷酸二酯前药如LB80380，或者还优于其母药的酰胺类前药如LY2334737、或者还优于其母药的芳香氧基磷酰胺前药如NUC-1031，能够增加疗效和减少核苷类药物的毒副作用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 (2S)-异丙基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物1)的制备
步骤1，苯基((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)磷酸二酯的制备。
将1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸(3.0g,0.01mol),苯酚(1.9g,0.02mol),1.6ml三乙胺加入到30ml的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，加热至90℃，再加入DCC(3.4g,0.016mol)，搅拌反应过夜。反应完毕后，冷却加入水，过虑除去固体，减压蒸除溶剂，粗产物用快速硅胶柱柱层析纯化，得泡沫状固体3.2g，直接用于下一步反应。
步骤2，化合物1的制备
将二氯亚砜(0.82ml，11.3m mol)加入到苯基((1-((2-氨基-9H- 嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)磷酸二酯(1.87g，5mmol)，10ml的乙腈溶液中，缓慢加热至80℃，搅拌，待溶液变清后减压蒸除溶液。冷却后加入10二氯甲烷搅拌溶解残余物，冷却至-30℃，加入L-丙氨酸异丙酯(1.31g，10mmol)和三乙胺1.3ml，缓慢升温至室温。反应完毕，用10％磷酸二氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过虑，减压蒸除溶剂，粗产物用快速硅胶柱柱层析纯化，得化合物1白色固体0.82g。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):0.92(t,2H)，1.10-1.33(m,11H)，3.74(m,2H)，4.00-4.35(m,5H)，5.03(br,s,2H)，7.08(m,5H)，8.08(s,1H),8.81(s,1H)。31P(CDCl3)，δ(ppm):21.8,23.4。ESI-MS：489.2(M+1)。
实施例2 (2S)-苄基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物2)的制备
参照实施例1的制备方法，不同点在于，用L-丙氨酸苄酯(10mmol)代替L-丙氨酸异丙酯，得化合物2白色固体0.75g。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):0.90(t,2H)，1.05(t,2H)，1.29(m,3H)，3.80(m,1H)，3.97-4.30(m,5H)，5.20(bs,2H)，5.12(m,2H)，7.02(m,10H),8.07(s,1H)，8.88(s,1H)。31P(CDCl3)，δ(ppm):21.8,23.5。ESI-MS：537.2(M+1)。
实施例3 (2S)-异丙基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物3)的制备
步骤1，苯基((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)methyl)磷酸二酯的制备
参照实施例1的中间体步骤1的制备方法，不同点在于，用((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)磷酸(10mmol)代替1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基甲基磷酸，得目标化合物2.8g。
步骤2化合物3的制备
参照实施例1的化合物1的制备方法，不同点在于，用苯基((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)methyl)磷酸二酯(5mmol)代替苯基((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)磷酸二酯，得化合物3固体0.55g。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):1.25(m,9H)，3.76(m,2H)，3.85-4.27(m,5H)，4.62(m,2H)，5.04(s,1H)，5.85(bs,2H),6.03(bs,2H)，7.05(m,5H)。 31P(CDCl3)，δ(ppm):21.5,23.3。ESI-MS：454.2(M+1)。
实施例4 (2S)-苄基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物4)的制备
参照实施例3的制备方法，不同点在于，用L-丙氨酸苄酯(10mmol)代替L-丙氨酸异丙酯，得化合物4固体0.43g。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):1.22(m,3H)，3.73(m,1H)，3.82-4.30(m,5H)，4.63(m,2H)，5.06(s,1H)，5.12(m,2H)，5.85(bs,2H),6.01(bs,2H)，7.10(m,10H)。31P(CDCl3),δ(ppm):21.7,23.4。ESI-MS：502.2(M+1)。
实施例5 (2S)-异丙基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-乙炔基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
步骤1，(2S)-异丙基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯的制备
将二氯磷酸苯酯(2.1g,10mmol)，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.7g,10mmol)加入到20ml的二氯甲烷溶液中，搅拌冷却至-78℃，滴入2.6ml三乙胺，缓慢升温至室温，继续反应2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，将粗品溶于10ml的甲基叔丁醚，过虑除去固体，母液减压蒸除溶剂，得到中间体(2S)-异丙基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基) 丙酸酯，直接用于下一步反应。31P(CDCl3),δ(ppm):7.7,8.5。
步骤2，化合物5的制备
将N-甲基咪唑(205mg,2.5mmol)在-78℃时加入溶有1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(134mg,0.5mmol)和(2S)-异丙基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(459mg,1.5mmol)的四氢呋喃/吡啶(6/4mL)。搅拌15mins后，升温至室温继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂后，加入二氯甲烷溶解，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过虑，减压蒸除溶剂，粗产物用快速硅胶柱柱层析纯化，得52mg化合物5。
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm):1.25-1.30(m,9H),3.54(s,1H),3.80-4.36(m,6H),5.77(d,1H),5.81(d,1H),5.85(s,1H),5.90(d,1H),6.14(s,1H),7.10-7.45(m,7H),7.87(d,1H)。31P(DMSO-d6),δ(ppm):3.90,3.94。ESI-MS：537.2(M+1)。
实施例6 ((2S)-苄基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-乙炔基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯的制备
步骤1，(2S)-苄基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯的制备
参照实施例5步骤1的(2S)-异丙基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯制备方法，不同点在于，用L-丙氨酸苄酯(10mmol)代替L-丙氨酸异丙酯，得到目标化合物，直接用于下一步反应。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm):1.40(m,3H),4.14(m,1H),5.12(m,2H),7.20-7.35(m,10H)。31P(CDCl3)，δ(ppm):7.52,7.89。
步骤2，化合物6的制备
参照实施例5步骤2的化合物5制备方法，不同点在于，用(2S)-苄基2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(1.5mmol)代替(2S)-异丙基 2-((氯(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯，得78mg化合物6。
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm):1.27(m,3H),3.55(s,1H),3.78-4.40(m,5H)，5.09(m,2H),5.78(d,1H),5.80(d,1H),5.84(s,1H),5.89(d,1H)，6.14(s,1H),7.10-7.45(m,12H),7.86(d,1H)。31P(DMSO-d6),δ(ppm):3.88,3.94。ESI-MS：585.2(M+1)。
实施例7 (2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物9)的制备
步骤1,N4-(戊氧羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷的制备
将三乙基氯硅烷(0.76ml,4.5mmol)加入到溶有2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(263mg,1mmol)的无水吡啶(10ml)中，室温搅拌1小时后，加入氯甲酸戊酯(0.86ml,6mmol)，室温继续搅拌3小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷/甲醇(20ml/5ml)的混合溶液，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌1小时，分别用NaHCO3和水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过虑，减压蒸除溶剂，粗产物用快速硅胶柱柱层析纯化，得到固体产物210mg。
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm):0.88(m,3H),1.30(m,4H),1.63(m,2H),3.66(m,1H),3.79(m,1H),3.86(m,1H),4.11(m,2H),4.23(m,1H),5.30(s,1H),6.12(t,1H),6.30(d,1H),7.10(d,1H),8.24(s,1H),10.80(s,1H)。ESI-MS：378.4(M+1)。
步骤2，化合物7的制备
参照实施例5步骤2的化合物5制备方法，不同点在于，用N4-(戊氧羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(189mg,0.5mmol)代替1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，得82mg化合物7。
1HNMR(MeOD),δ(ppm):0.86-1.05(m,3H),1.22-1.38(m,13H), 1.60-1.67(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.06-4.28(m,4H),4.32-4.55(m,2H),4.95-5.04(m,1H),6.25-6.35(2d,1H),7.10-7.45(m,6H),8.23(2d,1H)。31P(MeOD),δ(ppm):3.78,3.92。ESI-MS：647.6(M+1)。
实施例8 (2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物10)的制备
参照实施例6步骤2的化合物6制备方法，不同点在于，用N4-(戊氧羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(189mg,0.5mmol)代替1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，得105mg化合物8。
1HNMR(MeOD),δ(ppm):0.90(m,3H),1.30-1.65(m,9H),4.01-4.23(m,5H),4.31-4.49(m,2H),5.11-5.20(m,2H),6.29-6.33(m,1H),7.19-7.38(d,11H),8.25(2d,1H)。31P(MeOD),δ(ppm):3.64,3.81。ESI-MS：695.5(M+1)。
实施例9 (2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物12)的制备
步骤1,N4-(2-丙基正戊羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷的制备
参照实施例7步骤1的化合物N4-(戊氧羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷制备方法，不同点在于，用2,2-二-丙基乙酰氯(1.1ml,6mmol)代替氯甲酸戊酯，得目标化合物215mg。
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm):0.84(m,6H),1.15-1.32(m,6H),1.40-1.58(m,2H),2.60-2.65(m,2H),3.80(m,1H),3.87(m,1H),4.10-4.23(m,1H),5.25(t,1H),6.15(t,1H),6.29(d,1H),7.30(d,1H),8.24(d,1H),11.05(m,1H)。ESI-MS：390.3(M+1)。
步骤2，化合物9的制备
参照实施例6步骤2的化合物6制备方法，不同点在于，用N4-(2-丙基正戊羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(195mg,0.5mmol)代替1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，得102mg化合物9。
1HNMR(MeOD),δ(ppm):0.82-0.93(m,6H),1.11-1.38(m,9H),1.42-1.56(m,2H),2.60-2.65(m,1H),4.01-4.10(m,2H),4.16-4.27(m,1H),4.30-4.48(m,2H),5.12-5.20(m,2H),6.25-6.31(m,1H),7.14-7.48(d,11H),8.27(d,1H)。31P(MeOD),δ(ppm):3.68,3.87。ESI-MS：707.5(M+1)。
实施例10 (2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰基胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物10)的制备
参照实施例5步骤2的化合物5制备方法，不同点在于，用N4-(2-丙基正戊羰基)-2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(195mg,0.5mmol)代替1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，得72mg化合物10。
1HNMR(MeOD),δ(ppm):0.85(m,6H),1.12-1.35(m,12H),1.32-1.57(m,5H),2.61-2.67(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.09-4.14(m,1H),4.21-4.28(m,1H),4.36-4.56(m,2H),4.97-5.03(m,1H),5.89,5.94(m,1H),6.26-6.33(2d,1H),7.12-7.45(d,6H),8.26(2d,1H)。31P(MeOD),δ(ppm):3.70,3.94。ESI-MS：659.3(M+1)。
实施例11 (2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-4-氰基-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物11)的制备
步骤1，(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氰基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺 基)丙酸酯的制备
参照实施例6步骤2的化合物6制备方法，不同点在于，用1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-***-呋喃戊糖基)胞嘧啶(CNDAC)(126mg,0.5mmol)代替1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，得目标化合物62mg。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):1.22(m,3H),3.73-4.45(m,6H),5.12-5.23(m,3H),6.12-6.19(m,2H),6.20(d,1H),7.11-7.58(m,12H)8.30(d,1H)。31P(DMSO-d6),δ(ppm):3.83,3.91。ESI-MS：570.2(M+1)。
步骤2，化合物11的制备
将(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氰基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(57mg，0.1mmol)的二氯甲烷/吡啶(5ml/1ml)混合溶液冷℃却至-50℃，缓慢滴入氯甲酸戊酯(18mg，0.12mmol)的二氯甲烷1ml，缓慢升温至室温，搅拌过夜。反应完毕，加入0.2ml甲醇，减压蒸除溶剂，粗产物用快速硅胶柱柱层析纯化，得到25mg化合物11。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):0.87(m,3H),1.20-1.45(m,7H),1.51-1.63(m,2H),3.73-4.45(m,8H),5.12-5.23(m,3H),6.14(s,1H),6.26(d,1H),7.08-7.48(m,11H),8.30(d,1H),10.85(s,1H)。31P(DMSO-d6),δ(ppm):3.86,3.96。ESI-MS：684.2(M+1)。
实施例12(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4S,5R)-4-氰基-3-羟基-5-(2-氧代-4-十六酰基胺基嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物12)的制备
参照实施例11步骤2的化合物11制备方法，不同点在于，用棕榈酰氯(33mg,0.12mmol)代替氯甲酸戊酯，得目标化合物33mg。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):0.90(m,3H),1.18-1.47(m,27H),1.50-1.69(m,2H),3.73-4.50(m,8H),5.12-5.28(m,3H),6.18(s,1H), 6.25(d,1H),7.10-7.51(m,11H),8.33(d,1H),10.82(s,1H)。31P(DMSO-d6),δ(ppm):3.80,3.93。ESI-MS：808.4(M+1)。
下式为化合物1-12的结构式：
实验例13体内抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的药理活性评价
动物模型：采用健康成年的重庆麻鸭产的蛋孵化的1日龄雏鸭，经腹腔接种0.1mlDHBV DNA阳性病毒血清。接种1周后，分别颈外静脉抽血，用地高辛标记的DHBV DNA探针经斑点杂交检测筛选出感染阳性鸭，饲养至2周龄作为实验动物。
测定方法：将感染阳性鸭30只随机分为6组，分设为：1.病毒对照组，用淀粉胶囊；2.阳性药物对照组：用LB80380，剂量为60mg/(kg.d)；3.化合物1和2，剂量为60mg/(kg.d)。实验给药时间为14天，停药观察7天。观察指标：血清DHBV DNA改变情况：在用药前、用药7天、用药14天、停药7天分别颈外静脉抽血，分离血清于-20℃ 保存待检。采用斑点杂交法，用罗氏公司的地高辛标记试剂盒制备DHBV DNA探针统一检测，用Vuego can(Brisa-620ST)扫描仪进行膜片扫描；用the Discovery Series Quantity One软件对斑点进行定量分析，斑点值为volume(volume＝intensity×mm2)，结果见表1。
表1 治疗前后血清DHBV DNA水平比较(x±s)
注：aP<0.05，bP<0.01
结果分析：表1所列为各组DNA斑点volume值的平均数及标准差，统计学采用治疗前后自身配对t检验，为用药组不同时间DNA水平与同组用药前DNA水平的比较。实验结果表明，化合物1,2,3和4都有抗DHBV的活性，其中化合物3和4的抗DHBV的活性与阳性对照物LB80380基本相当，而化合物1和2的抗DHBV的活性明显优于阳性对照物LB80380。
实验例14鼠体内移植瘤抑瘤作用的药理活性评价
1、实验材料与方法
1.1、动物与细胞株
健康清洁级昆明小鼠，雌雄不限，体重18～22g；小鼠肝癌H22；LY2334737(自制)；NUC-1031(自制)。
1.2、实验方法
1.2.1建立小鼠实体瘤模型：选择腹腔接种7～9d，生长良好的H22肝癌的小鼠，无菌抽取腹水，以无菌生理盐水稀释成2.5×107个/mL瘤细胞悬液，充分混匀，消毒小鼠右前肢腋窝部位，接种于健康小鼠右前肢腋部皮下，每只0.2mL，接种三天后，挑选35只肿瘤大小相近荷瘤小鼠。
1.2.2动物分组及给药：取建模成功的小鼠，随机分为7组：模型组(生理盐水)，LY2334737组，NUC-1031组，化合物7，8，9和10组(40mg/kg)，每组5只，由于化合物7，8，9和10组难溶于生理盐水，按剂量无法注射给药，因此采用灌胃给药。
1.2.3计算抑瘤率：第一次给药记作第1天，每两天给药1次，共给药4次，每天测小鼠体质量。第8天处死，剥离皮下瘤块，称重，计算抑瘤率。抑瘤率＝(对照组瘤重-实验组瘤重)/对照组瘤重，结果见表2。
表2 对荷瘤小鼠生长和肿瘤的影响
注：与模型组比较，*P<0.01
2、对小鼠体内移植性肿瘤H22的影响
从表2可知：各组对荷瘤小鼠生长和肿瘤影响的平均数及标准差，与模型组比较，LY2334737、NUC-1031、化合物7,8，9和10能显著抑制H22实体瘤生长作用(P<0.01)，其中化合物7(74.3％)，8(75.9％)，9(82.4％)和10(78.2％)对肿瘤的抑制作用大至相当，但明显优于LY2334737(60.7％)和NUC-1031(56.4％)的抗肿瘤作用，可以作为更好的抗肿瘤药物。
Claims (3)
1.一种基于核苷类药物的前药，
其特征在于，所述前药为：
(1)(2S)-异丙基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(2)(2S)-苄基2-((((1-((2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(3)(2S)-异丙基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(4)(2S)-苄基2-((((2-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氧)乙氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(7)(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(8)(2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(((正戊氧基)碳酰基)胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(9)(2S)-苄基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
(10)(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(2-氧代-4-(2-丙基正戊酰基胺基)嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯；
及其异构体或可药用盐，其中所述异构体为Sp或Rp构型的对映异构体。
2.权利要求1所述的前药及其异构体或可药用盐在制备用于治疗HBV或HIV病毒导致的疾病的药物中的应用。
3.权利要求1所述的前药及其异构体或可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌或白血病。
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| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20180822 Address after: 100050 No. 2 hospital, South Wei Road, Xicheng District, Beijing Co-patentee after: Guo Zhongwu Patentee after: Hao Linghua Address before: 102218 No. 7, unit 30, three District, tin Tong Bei yuan, Changping District, Beijing 502 Patentee before: Liao Guochao |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20211027 Address after: 528313 818, floor 8, building 17, Shunlian Machinery City, Xingye 4th Road, Guanglong Industrial Park, Chihua neighborhood committee, Chencun Town, Shunde District, Foshan City, Guangdong Province Patentee after: Foshan Chenkang Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 100050 No. 2 hospital, South Wei Road, Xicheng District, Beijing Patentee before: Hao Linghua Patentee before: Guo Zhongwu |
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Effective date of registration: 20230222 Address after: Room B502, Floor 5, Building 2, No. 6, Xinrui Road, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong, 510530 Patentee after: Guangdong Chenkang Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 528313 818, floor 8, building 17, Shunlian Machinery City, Xingye 4th Road, Guanglong Industrial Park, Chihua neighborhood committee, Chencun Town, Shunde District, Foshan City, Guangdong Province Patentee before: Foshan Chenkang Biotechnology Co.,Ltd. |