CN102119025A - 渗透不良的活性药物成分的改进制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质的药物口服剂型，其中所述渗透性改进物质热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，还涉及可用于提高生物利用度的热稳定制剂。

Description

渗透不良的活性药物成分的改进制剂
技术领域
本发明涉及用于渗透不良的活性药物成分的制剂、包含至少一种包埋在水溶性载体中的渗透性改进物质(permeability improvingsubstance)的热稳定固体制剂和显示提高的生物利用度或可用于提高生物利用度的热稳定制剂。
本发明也涉及包含至少一种渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质的药物口服剂型，所述渗透性改进物质通过使用雾化技术和干燥步骤热稳定地包埋在水溶性载体(例如药学上可接受的载体)的水溶性基质中。
背景技术
口服后许多活性药物成分(APIs)显示不良的生物利用度。当APIs具有不良的水溶性但良好的渗透性时，在文献中给出如何可以提高口服生物利用度的许多实例。根据生物药剂学分类***(BCS***(G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.Shah，and J.R.Crison.A theoreticalbasis for a biopharmaceutics drug classification：thecorrelation of in vitro drug product dissolution and invivobioavailability.Pharm.Res.12：413-420(1995))，这些化合物被称为BCS Class II化合物。与此相反，描述提高渗透不良的活性药物成分(通常称为BCS Class III或BCS Class IV化合物)的口服生物利用度的技术的文献相对稀少。专利文献充满渗透促进剂(permeationenhancer)的实例，所述渗透促进剂有效地增加药物在例如透皮药物递送***中的的胃肠外渗透性。口服化合物的实例显然较少。
根据生物药剂学分类***，属于BCS Class III的APIs拥有良好的水溶性但不良的对生物膜的渗透性。由于它们的物理化学性质的限制，渗透不良的活性药物成分通常通过口腔和其它粘膜吸收不良。一些与不良的膜渗透性有关的物理化学性质为低辛醇/水分配(log P)、强带电官能团的存在、高分子量、氢键官能团的实际数量和高极性表面面积。对于一些化合物，通过肠上皮的渗透被它们从肠细胞返回肠腔的主动运输妨碍。涉及的分泌转运子(secretory transporter)可以包括P-糖蛋白(Pgp)(属于ATP结合盒(ABC)超家族)、多抗药性相关蛋白质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。对于这些分泌转运子的底物和改性剂，抑制分泌转运子可以增加吸收方向的渗透(B.J.Aungst，J.of Pharm.Sci.2000，89(4)，429-44)。活性药物成分可以非常受益于肠吸收-促进制剂。
为了解决不良渗透性的问题，文献暗示许多渗透性改进物质，例如粘膜粘附聚合物、pH改性剂、渗透促进剂和外排抑制剂(effluxinhibitors)。
术语生物粘附是指在两个生物表面之间形成的任何键或在生物和合成表面之间形成的键。在键在粘膜(例如在胃肠道)和聚合物之间形成的情况下，术语粘膜粘附与生物粘附同义地使用(D.E.Chickering，E.Mathiowitz，Definitions，Mechanisms，andTheories of Bioadhesion.In：E.Mathiowitz，D.E.Chickering，C.-M.Lehr(Eds.)Bioadhesive drug delivery systems.Fundamentals，novel approaches，and development.Marcel DekkerInc.，New York)。粘膜粘附聚合物用于延长胃肠停留时间，并且因此导致渗透不良的活性药物成分的更好吸收。
渗透促进剂增加粘膜屏障的渗透性，和通过以下方式破坏粘膜屏障促进活性药物成分扩散穿过粘膜屏障：要么通过打开相邻上皮细胞之间的紧密连接(细胞旁途径)，要么通过使磷脂膜流体化以允许活性药物更好地扩散穿过双层(穿细胞途径)(B.J.Aungst，J.of Pharm.Sci.2000，89(4)，429-44；J.Hochman等.，″Mechanisms ofabsorption enhancement and tight junction regulation″，J.Control.Rel.29：253-267)。
外排抑制剂为能增强活性药物成分的渗透性的物质，其被通过分泌转运子的从肠细胞返回肠腔的主动运输妨碍，所述分泌转运子例如P-糖蛋白(Pgp)、多抗药性相关蛋白质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。外排抑制剂为这些分泌转运子的底物或改性剂，通过抑制或改性分泌转运子，在吸收方向上的渗透可以增加。在本发明的框架中，认为外排抑制剂为渗透性改进物质。
US 20050244502描述了一种增强可以为吸收不良的治疗剂的生物利用度的组合物，该组合物包含粘膜吸附剂和吸收促进剂，并且与之前已知的吸收促进组合物相比，已经令人惊奇地减弱了毒性，还涉及使用此类组合物提高通过口服或局部递送至粘膜的吸收不良的治疗剂的生物利用度的方法，以及涉及组合使用特定的粘膜吸附剂和吸收促进剂，降低吸收促进剂(用于提高吸收不良的治疗剂的生物利用度)的细胞毒性效应由此提供更可忍受的至粘膜的递送的方法。为了获得根据此发明的固体制剂，粘膜吸附剂聚合物和吸收促进剂与剩下的成分混合。例如，此发明的实施例3显示为此施加高的剪切造粒/混合。不认为此组合物是热稳定的。
US 6,793,934描述了速释药物组合物，其包括液体药物、药物溶液、口服吸收促进剂溶液或以自由流动粉末形式的液体口服吸收促进剂。当以液体制剂形式的活性剂的给药将不利时，此发明使用粉末溶液(powdered solution)技术，即施用用于使液体制剂转变成干燥的、不粘附的、自由流动的压缩粉末的载体。如果其满足加工特性，以使制备片剂的过程中所得的片重均匀，或在填充胶囊的过程中所得的胶囊重量均匀，可以认为根据此发明的粉末是自由流动的。包含药物的液体与磷酸氢钙或硅酸铝镁共混或与在V形搅拌器中组合以形成自由流动的干燥粉末。共混过程还可以在行星式混合器、高剪切造粒机、流式床造粒机中，或使用喷溅通过简单的混合或本领域技术人员已知的其它混合方法来进行。随后，所得的粉末溶液可以进一步与其它药物加工助剂，例如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂共混，然后使用合适的工具在旋转压力下压制成片。此发明的制剂技术未产生热稳定的组合物。
US2007292512公开了一种特别是口服剂型的药物组合物，包括DAC抑制剂与促进剂组合以促进DAC抑制剂在GIT细胞系(GIT celllining)的吸收。促进剂为具有6至20个碳原子的碳链长的中链脂肪酸或其衍生物。在特定的实施方式中，固体口服剂型为受控释放的剂型例如缓释剂型。包含根据此发明的渗透促进剂的共混或造粒通过简单的混合步骤，在Kenwood Chef混合机或高剪切混合机(Gral 10)中生产。此发明的制剂技术未产生热稳定的组合物。
US 6,692,771描述了一种新的乳液组合物、此类乳液组合物的制备方法和其用途，所述乳液组合物提高了药物吸收的速率和/或程度。在此专利中的乳液组合物包括被吸收到固体颗粒的包含药物的乳液，其可被进一步配制成固体剂型。乳液组合物和其剂型通过利用几种不同的机制提高了宽范围的药物的载药量和生物利用度，所述药物包括已知或怀疑具有不良生物利用度的药物。此发明通过使乳液组合物简单的吸附到固体颗粒吸附剂上再次利用粉末溶液技术，所述吸附剂选自高岭土、皂粘土、锂蒙脱石、胶体硅酸铝镁、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石。因此所得的组合物不是热稳定的。
WO 2008/046905描述了包括纳米胶束的热稳定固体组合物，所述胶束包含溶解不良的化学物质。
现有技术公开了这样的组合物，其中特别是液体或半固体渗透性改进物质或简单地与其它赋形剂混合以获得自由流动的粉末，或将液体或半固体渗透性改进物质吸附到固体载体上。这正常地需要高的赋形剂量并导致相对低量的渗透性改进物质或相对大的口服固体剂型。所得的固体剂型也不是热稳定的，这意味着当这些固体剂型暴露到液体或半固体渗透促进剂或外排抑制剂为液态的升高的温度时，例如液体或半固体渗透促进剂或外排抑制剂将泄露出吸附剂。
本发明的目的在于提供用于水溶性但渗透不良的活性药物成分(BCS III化合物)的进一步的和改进的制剂，其可以使用商业获得的材料和标准方法和设备来制备。这些制剂对于具有甚至比正常BCSIII型化合物更低渗透性的活性药物成分特别有用，其以下定义为具有差的渗透性的化合物。进一步的目的在于提供热稳定的还显示提高的生物利用度的制剂。
发明内容
本发明涉及包含至少一种渗透性改进物质的组合物，所述渗透性改进物质可用于提高渗透不良的活性药物成分的生物利用度，还涉及药物口服剂型，其包含水溶性但渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质。优选地所述渗透性改进物质既不是粘膜吸附聚合物也不是pH改性剂。所述渗透性改进物质例如通过使用雾化技术和干燥步骤热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，所述水溶性载体例如为药学上可接受的载体。
已知，难以将液体或半固体材料引入固体剂型、特别是片剂剂型，所述液体或半固体材料例如表面活性剂或油，例如聚山梨醇酯(Tween20，40，60，80)、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolized glycerides)(Labrasol)和植物油等。为了从液体溶解不良的药物生产传统的固体剂型，Spireas等提出了“粉末溶液”的生产(Spirea s等.，Powderedsolution technology：principles and mechanisms，Pharm.Res.1992，9(10)，1351-1358)。“粉末溶液”通过将液体药物或药物溶液与所选载体混合来生产。通过此技术获得的产品为药物/表面活性剂溶液和所选载体的物理混合物或共混物。这些种类的制剂的实例记载于WO2005/041929、WO 2006/113631和WO 2006/135480。然而，所得粉末的典型缺点为其不良的流动性、特别其不良的热稳定性和不良的压缩性。
在本发明的框架中，令人惊奇地发现通过使用雾化技术和干燥技术，渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物能够包埋入水溶性载体或水溶性载体混合物的水溶性基质中。根据本发明，通过使用雾化技术和干燥技术，例如将药学上可接受的载体的水溶液与渗透性改进物质的水溶液、或水性胶束溶液(aqueous micellar solution)、或水性纳米乳液、或水性微乳或水性乳液一起喷雾干燥、喷涂(spray-coating)、喷雾成层(spray-layering)、喷雾造粒，渗透性改进物质热稳定地包埋在药学上可接受的载体的基质中。上述组合物不包含活性药物成分，但可用于提高渗透不良的活性药物成分的渗透性。
根据本发明的上述组合物包括至少10％的渗透性改进物质或至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少60％，并且可包括高达75％或80％的渗透性改进物质。
依赖于特定的渗透性改进物质和特定的水溶性聚合物，渗透性改进物质和水溶性聚合物之间的比可为10∶1、8∶1、6∶1、5∶1、4∶1、2∶1、1∶1或0.5∶1或0.1∶1，或指出的固定比之间的所有比例，例如10∶1至8∶1、8∶1至6∶1、6∶1至5∶1、5∶1至4∶1、4∶1至2∶1、2∶1至1∶1、1∶1至0.5∶1和0.5∶1至0.1∶1。
此处所用的术语水溶性基质是指水溶性载体或水溶性载体混合物的基质。基质形成材料定义为至少一种用于制备水溶性基质的水溶性载体。
在根据本发明的组合物中的渗透性改进物质和水溶性基质的总和为所述组合物的总干燥物质的至少80％w/w或至少85％w/w或至少90％w/w或至少95％w/w或至少99％w/w。术语总干燥物质与本领域通常所用的总干燥物质具有相同的含义。
由于大多数渗透性改进物质还具有表面活性剂性质，在现有技术制剂中可用作渗透性改进物质的化合物通常用作表面活性剂。在这些现有技术制剂中，由于它们不旨在提高活性药物成分的渗透性，而旨在充当润湿剂、溶解度促进剂或增塑剂，所述化合物以比本发明所用的量显著低的量使用。
根据本发明的渗透性改进物质包括，但不限于以下：聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物油、棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油、矿物油、Glycofurol、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、油酸、乙氧基二甘醇，和泊洛沙姆(poloxamer)嵌段共聚物、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯、泊洛沙姆嵌段共聚物、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8glycerides)、十二烷基硫酸钠、二辛基硫化琥珀酸酯、聚乙烯月桂醚(polyethylene lauryl ether)、乙氧基二甘醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单-二-辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如PEG辛酸/癸酸甘油酯)、甘油脂肪酸(C8-C18)乙氧基化物、油酸、亚油酸、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、乙氧基化壬基酚、PEG-(8-50)硬脂酸酯、橄榄油PEG-6酯、三油精PEG-6酯、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1,000琥珀酸酯。此外，口服吸收促进剂的组合物可以用于进一步提高吸收。
优选的根据本发明的渗透性改进物质为：d-α生育酚聚乙二醇1,000琥珀酸酯(Vit E TPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯(例如
Figure GSB00000362090600071
44/14)、辛酸/癸酸三甘油酯(例如
Figure GSB00000362090600072
8000)、甘油单辛酸酯(例如
Figure GSB00000362090600073
MCM C8)、甘油单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油(例如
Figure GSB00000362090600074
EL)、12-羟基硬脂酸的聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、聚氧乙烯-20脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯(例如
Figure GSB00000362090600075
90或
Figure GSB00000362090600076
PGMC)、丙二醇-辛基癸酸酯(propylene gycol-caprylcaprate)(例如
Figure GSB00000362090600077
PG)和丙二醇单月桂酸酯(例如90或
Figure GSB00000362090600079
FCC)。
在本发明的框架中更优选的是特定的渗透性改进物质
Figure GSB000003620906000710
Figure GSB000003620906000711
HS 15，
Figure GSB000003620906000712
MCM C8，8000，Vitamin E TPGS，
Figure GSB000003620906000714
44/14，EL，
Figure GSB000003620906000716
80，
Figure GSB000003620906000717
812，
Figure GSB000003620906000718
Figure GSB000003620906000719
PGMC，
Figure GSB000003620906000720
PG，90和
Figure GSB000003620906000722
FCC。
在本发明的框架中术语热稳定是指当加热到主要渗透性改进物质的熔点之上时，组合物仍然是自由流动的稳定粉末。如果作为粉末生产，当加热至主要渗透性改进物质的熔点之上5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃时，组合物仍然是自由流动的稳定粉末。例如，Vitamin E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)具有36℃的熔点(Reference：Eastman，Material Safety Data Sheet of Vit E TPGSNF Grade)。本领域技术人员将推定如果Vitamin E TPGS为根据本发明的组合物的主要成分，当暴露到远高于36℃，例如80℃的温度下时，该组合物将至少部分显示熔融。然而，如果Vitamin E TPGS用作本发明的渗透性改进物质，这意味着将Vitamin E TPGS包埋在熔点在36℃之上的水溶性基质材料中，所得的粉末将不显示粉末形态和流动性的主要变化。即使暴露到渗透性改进物质的熔点之上20至40℃的温度下，其仍然是稳定的、自由流动的粉末。
根据本发明的包括包埋在水溶性载体中的渗透性改进物质的热稳定组合物，可以通过将所述热稳定的组合物与包括所述渗透不良的活性药物成分的粉末、颗粒、丸(pellet)或微球体混合，或通过将包括所述热稳定组合物的涂层施涂到包括所述渗透不良的活性药物成分的片芯或颗粒、丸或微球体，来用于提高渗透不良的活性药物成分的生物利用度。热稳定组合物自身可为粉末，但也可配制成颗粒、丸、片或微球体。
因此本发明还涉及包括至少两种不同相的药物组合物，其中第一相a)包括配制成粉末、颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分，和第二相b)包括如上所述的热稳定固体组合物，并且其中所述活性药物成分为具有差的渗透性的水溶性物质。
在本发明的框架中水溶性物质是指至少1克物质溶于10至30克的水，或1至10克的水或少于1克的水(根据欧洲药典6.3的定义分别是可溶、易溶、极易溶)。
根据文献(Rautio等，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255-70)，当在Caco-2细胞系中测试时，低或不良渗透的化合物(BCSclass III)具有等于或低于5x10-6cm/sec的渗透性。因此，在本发明的框架中不良的渗透性是指当根据Xin He等(Int.J.ofPharmaceutics 2003，263，35-44)在Caco-2细胞系中测试时，等于或低于5x10-6cm/sec的渗透性。
在本发明的框架中，差的渗透性是指根据Xin He等在Caco-2细胞系中测试时，等于或低于0.5x10-6cm/sec、优选等于或低于0.2x10-6cm/sec或等于或低于1x10-7cm/sec的渗透性，并且当不使用渗透性改进物质配制时，人类中的绝对口服生物利用度低于20％、或甚至低于15％，甚至低于10％。
根据本发明要处理的渗透不良的活性药物成分可以为液体、半固体、固体无定形体或固体晶体。
根据本发明要处理的渗透不良的化合物优选为制药学上的活性剂，并且可以选自以下：镇痛剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗蠕虫剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗***功能障碍剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、抗帕金森剂(anti-parkinsonian agent)、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗咳嗽剂、抗焦虑剂(anxiolytics)、β-阻断剂、催眠剂、免疫抑制剂、神经松弛剂、***素激动剂和拮抗剂、心肌变力性剂(cardicinotropic agents)、细胞粘附抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、肠胃病剂、组胺H-受体拮抗剂、角质离解剂、调血脂剂、肌肉松弛剂、硝酸盐和其它抗绞痛剂、非甾类抗哮喘剂、阿片样镇痛剂、镇静剂、性激素和***。
渗透不良的化合物的优选类别为溶解不良的(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸、4-[2-[[[(2S)-1-[(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸、4-[[[[(2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’-二氟[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸等。
根据本发明的水溶性载体应该是药学上可接受的。药学上可接受的载体优选选自以下：
烷基纤维素例如甲基纤维素；
羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；
羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基-甲基纤维素；
羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素；
羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠；
羧烷基烷基纤维素例如羧甲基乙基纤维素；
羧烷基纤维素酯；
淀粉；
果胶例如羧甲基支链淀粉钠(sodiumcarboxymethylamylopectine)；
几丁质衍生物例如壳聚糖；
多糖例如海藻酸、及其碱金属盐和铵盐；
角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂-琼脂、***胶、瓜尔胶(guar gummi)、黄原胶；
聚丙烯酸及其盐；
聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸共聚物；
聚乙烯基醇；
聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物；
聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
水溶性载体在室温下通常是可溶的，但是当与较高温度的水接触时有时会形成分散液，且当温度降至室温时是完全溶解的。因此，当涉及含有水溶性载体的混合物时，该混合物可为分散液或溶液。
药学上可接受的并且具有上文中所定义的合适的物理-化学性质的非列举性的聚合物同样地适合用作本发明中药物组合物的载体。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所述的HPMC包含足够的羟丙基和甲氧基以赋予其水溶性。HPMC具有约0.8至约2.5的甲氧基取代度和约0.05至约3.0的羟丙基摩尔取代度通常是水溶性的。甲氧基取代度是指每纤维素分子的脱水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔取代度是指已经与纤维素分子的每一脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的摩尔平均数。羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)为羟丙甲纤维素(hypromellose)的美国采用的名称。
根据本发明的组合物可以包括一种或多种其它辅料。在药物组合物的情况下，这些辅料应该是药学上可接受的添加剂例如调味剂、着色剂、粘合剂、填料、填料-粘合剂(filler-binders)、润滑剂、崩解助剂(disintegration aids)和/或其它药学上可接受的添加剂。在本发明的框架中辅料不包括显著量的挥发性有机溶剂。挥发性有机溶剂定义为在25℃下具有高于0.50mm Hg蒸气压的有机溶剂。显著量为高于1％w/w的量。优选辅料包含低于0.5％的挥发性有机溶剂、更优选低于0.3％、更优选低于0.1％以及最优选低于0.01％w/w。
制备
根据本发明的基质组合物的制备包括渗透促进物质的水溶液、水性胶束溶液(aqueous micellar solution)、水性乳液、水性微乳或水性纳米乳液的制备，然后通过干燥步骤以将胶束、乳液、微乳或纳米乳液包埋在载体，例如药学上可接受的载体的水溶性基质中。
在第一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括：
a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；
b)将水溶性基质形成材料溶解于a)获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质形成材料的溶液加至a)获得的混合物；
c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和
d)将b)或c)获得的混合物干燥。
在另一方面，本发明涉及如上所述的固体热稳定药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成溶液；
b)将至少一种渗透性改进物质溶解于或分散于a)中所获得的溶液中，或将在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)中获得的溶液；
c)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和
d)将b)或c)中获得的混合物干燥。
通过以上所示方法获得的热稳定组合物可以进一步加工成以与活性药物成分的混合物的形式的最终剂型，所述活性药物成分可分别被配制成粉末、颗粒、丸或微球体。
在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；
b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的溶液中，或将在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；
c)向a)或b)中获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和
d)将b)或c)中获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗粒上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。
在另一方面，本发明涉及包括如上所述具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；
b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质形成材料的溶液加至a)中获得的混合物；
c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种其它的辅料；和
d)将b)或c)获得的混合物以热稳定涂层的形式喷到渗透不良的API的药物颗粒上、或到包含渗透不良的API的片、丸、颗粒或胶囊上。
与上述方法相当的方法也可用于在单独的干燥步骤中制备包括API、渗透促进剂和水溶性载体的产品。因此，在另一方面，本发明还涉及包括具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的药物组合物的制备方法，所述方法包括制备如上所述热稳定药物组合物的步骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单独溶解并与以下混合：
i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或
ii)在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或
iii)一种或多种其它辅料；
或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一种或多种其它辅料的溶液；并且其中将获得的水性混合物干燥。
通过应用如上所述方法之一形成的最终制剂为物理稳定的，并且当加热至主要渗透改进物质的熔点温度之上时，以及甚至当基质形成材料和渗透性改进物质之间的比非常低，例如低于50％、甚至低于30％、甚至低于20％或甚至当10％时，仍然稳定。
以下实施例仅旨在进一步更详细地举例说明本发明，因此相信此处提供的实施例不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1：P-gp抑制制剂***的制备(渗透性改进物质为Labrasol(聚乙二醇化的甘油酯))
每胶囊的配方：
API：渗透不良的活性药物成分：
(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸              150.0mg
其它成分
磷酸二氢钠                        17.0mg
磷酸氢二钠                        61.5mg
971P(2-丙烯酸的聚合物)             12.5mg
氢氧化钠                          6.0mg
Figure GSB00000362090600142
(聚乙二醇化的甘油酯)                50.0mg
HPMC E6：                         50.0mg
水
将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶于水中以获得7.5的pH。将
Figure GSB00000362090600143
971P加至缓冲液并溶解。使(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸溶于缓冲液/
Figure GSB00000362090600144
971P溶液，同时添加2M的氢氧化钠溶液，保持pH在6.0之上。将最终溶液冷冻干燥(T＝-80℃，p＝0.002mbar)60小时。使用直径5.5mm的模具在0.8吨(8000psi)的压力下1秒钟，将粉末压成块(plug)。将块除下并研磨成小颗粒。用颗粒填充2号胶囊(capsulesize 2)并将其封闭。
10％m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65℃的温度来制备。将HPMC E6加至热水中并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10％m/m)。
将分散于HPMC E6的水溶液并喷雾干燥(入口温度＝145℃，出口温度＝88℃)以获得粉末，其中
Figure GSB00000362090600146
热稳定的包埋在HPMC E6基质中。用包含颗粒的2号胶囊填充00号胶囊，所述颗粒包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸和971P，此外将包含热稳定包埋的的粉末加至此外囊(external capsule)。
实施例2：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为Tween 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯))的制备
每批的配方
成分：
Figure GSB00000362090600152
80                     45g
HPMC E6                  45g
水                       405ml
将
Figure GSB00000362090600153
80溶于水中，同时加热至约65℃的温度。将HPMC E6加至热溶液并搅拌直至形成均匀的分散液。使分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度＝145℃，出口温度＝90℃)以获得粉末，其中
Figure GSB00000362090600154
80热稳定的包埋在HPMC E6基质中。
获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得具有P-gp抑制能力的最终口服剂型。
实施例3：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))的制备
每片的配方
API：渗透不良的活性药物成分：
(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸           300.0mg
其它成分
TPGS                           12.5mg
HPMC E6                        12.5mg
微晶纤维素                     102.6mg
Figure GSB00000362090600155
(羟乙酸淀粉钠)                102.6mg
200V(无定形无水胶态二氧化硅)   2.6mg
Figure GSB00000362090600157
(硬脂酰醇富马酸钠)：            5.1mg
水
将TPGS分散于水中，同时加热至约65℃的温度。将HPMC E6加至热溶液并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却并获得均匀的分散液。
将(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸与微晶纤维素、
Figure GSB00000362090600161
和
Figure GSB00000362090600162
一起混合。
使用包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的粉末混合物压片。
将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60℃，并以涂层的形式喷到包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]-羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的片芯，产生其中TPGS是热稳定的且包埋在HPMC E6基质中的涂层。
实施例4：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为
Figure GSB00000362090600163
HS 15(12羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯))的制备
每批的配方
成分：
Figure GSB00000362090600164
HS  15                  45g
HPMC E6                  45g
水                       810ml
10％m/m
Figure GSB00000362090600165
HS 15的溶液通过将
Figure GSB00000362090600166
HS 15溶解于水制备。
10％m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65℃的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10％m/m)。
将两种溶液混合在一起并喷雾干燥(入口温度＝145℃，出口温度＝90℃)以获得粉末，其中
Figure GSB00000362090600167
HS 15是热稳定的且包埋在HPMCE6基质中。
获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得具有P-gp抑制能力的最终口服剂型。
实施例5：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为
Figure GSB00000362090600171
44/14(PEG-32甘油月桂酸酯))的制备
每批的配方
成分：
Figure GSB00000362090600172
44/14             45g
HPMC E6            45g
水                 405ml
10％m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65℃的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10％m/m)。
获得的HPMC E6溶液加热至约65℃，并将
Figure GSB00000362090600173
44/14分散于该水溶液。将分散液静置冷却并喷雾干燥(入口温度＝145℃，出口温度＝90℃)以获得粉末，其中
Figure GSB00000362090600174
44/14是热稳定的且包埋在HPMCE6基质中。
获得的粉末可以与常规赋形剂和至少一种渗透不良的活性药物成分混合以获得具有P-gp抑制能力的最终口服剂型。
实施例6：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))的制备
每片的配方：
API：渗透不良的活性药物成分：
(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸            300.0mg
其它成分
TGPS                            12.5mg
HPMC E6                         12.5mg
微晶纤维素                102.6mg
Figure GSB00000362090600181
(羟乙酸淀粉钠)                102.6mg
200V(无定形无水胶态二氧化硅)  2.6mg
Figure GSB00000362090600183
(硬脂酰醇富马酸钠)：          5.1mg
水
10％m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65℃的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10％m/m)。
获得的HPMC E6溶液加热至约65℃，并且将TPGS分散于此水溶液。使分散液静置冷却。
将(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸与微晶纤维素、
Figure GSB00000362090600184
和
Figure GSB00000362090600185
一起混合。使用包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的粉末混合物压片。
将获得的TPGS和HPMC E6的分散液加热至约60℃，并喷到包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]-羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的片芯以形成涂层。产生其中TPGS热稳定的包埋在HPMC E6基质的涂层。
实施例7：P-gp抑制制剂***(渗透性改进物质为
Figure GSB00000362090600186
(聚乙二醇化的甘油酯))的制备
每片的配方：
API：渗透不良的活性药物成分：
(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸         300.0mg
其它成分
                             12.5mg
HPMC E6                       12.5mg
微晶纤维素                    102.6mg
Figure GSB00000362090600192
(羟乙酸淀粉钠)                    102.6mg
Figure GSB00000362090600193
200V(无定形无水胶态二氧化硅)      2.6mg
Figure GSB00000362090600194
(硬脂酰醇富马酸钠)：              5.1mg
水
10％m/m
Figure GSB00000362090600195
的分散液通过将
Figure GSB00000362090600196
分散于水中制备。10％m/m的HPMC E6溶液通过将水加热至约65℃的温度来制备。将HPMC E6加至热水并搅拌直至形成均匀的悬浮液。悬浮液静置冷却，产生在水中的HPMC E6的澄清溶液(10％m/m)。将两种溶液混合在一起。
将(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸与微晶纤维素、
Figure GSB00000362090600197
和
Figure GSB00000362090600198
一起混合。使用包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的粉末混合物压片。
将获得的
Figure GSB00000362090600199
和HPMC E6的分散液喷到包含(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸的片芯上以形成涂层，这样产生其中
Figure GSB000003620906001910
热稳定的包埋在HPMC E6基质中的涂层。
实施例8：其中活性药物成分与渗透性改进物质一起喷雾干燥的制剂的制备
API：渗透不良的活性药物成分：(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸
步骤1)包含各种渗透性改进物质的混合物的制备
称重约50g辛酸钠放入玻璃血浆瓶(glass plasma flacon)(250ml)，并溶解于约150g辛酸(A部分)。
称重约90g Capmul MCM C8放入玻璃血浆瓶(500ml)，加入约180g Captex 8000并使其均匀(B部分)。
将约200g溶液A加至溶液B并使其均匀。因此所得的混合物以微乳***的形式包含各种渗透性改进物质。
步骤2包含活性药物成分和各种渗透性改进物质的热稳定粉末制剂的制备
通过使100g HPMC E50LV溶解于约70℃的1487g纯水来制备2.2％m/m HPMC E50LV溶液。向该溶液添加Na2HPO4.2H2O(7.6832g)、NaH2PO4.H2O(1.0513g)和氢氧化钠(0.5980g)。使100g API溶解于该溶液，添加约68℃的额外量的纯水(1327g)，并在连续搅拌下冷却至室温。通过将100g包含各种渗透性改进物质的混合物(在步骤1中制备)加至此HPMC E50LV溶液并使其均匀来制备喷射溶液。
使用B üchi B-191小型喷雾干燥器，喷射该溶液。
T入口：                    140℃
T出口：                    80℃
吸气器(Aspirator)：        90％
流速：                     600L/h
喷嘴：                     0.7mm
应用率(application rate)   25％
ΔP过滤器                  ±-20mbar
所得的热稳定粉末包含活性药物成分和各种渗透性改进物质。
步骤3)压制成片
在步骤2中产生的粉末进一步加工成片。因此通过称重约465mg在步骤2中产生的粉末和143mg微晶纤维素PH200、143mg Primojel制备共混物并混合。使用液压机压片。
P：    200bar
t：    ～2s
Figure GSB00000362090600201
：   19x 8.4mm长方形(oblong)，双凸
质量： 750mg。

Claims (16)

1.热稳定固体组合物，其包括至少一种包埋在水溶性基质中的渗透性改进物质，其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组合物的总干燥物质的至少80％w/w，条件是所述热稳定固体组合物不包含活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质选自以下：d-α生育酚聚乙二醇1,000琥珀酸酯(Vit ETPGS)、PEG-32甘油月桂酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、12-羟基硬脂酸的聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯酯、中链三甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、聚氧乙烯-20脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇-辛基癸酸酯、和丙二醇单月桂酸酯。
3.根据权利要求2所述的热稳定固体组合物，其中所述至少一种渗透性改进物质为
Figure FSB00000362090500011
HS 15、
Figure FSB00000362090500012
MCM C8、
Figure FSB00000362090500013
8000、Vitamin E TPGS、
Figure FSB00000362090500014
44/14、
Figure FSB00000362090500015
EL、
Figure FSB00000362090500016
80、812、
Figure FSB00000362090500018
90、PGMC、
Figure FSB000003620905000110
PG、
Figure FSB000003620905000111
90或
Figure FSB000003620905000112
FCC。
4.药物组合物，其包括至少两种相，其中第一相a)包括配制成粉末、颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分；第二相b)包括根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物，其中所述活性药物成分为渗透不良的水溶性物质(BCS III化合物)。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述至少两种相混合并封装成胶囊。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第二相作为涂层施用在第一相上。
7.根据权利要求4-6任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分具有差的渗透性。
8.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括包埋在水溶性基质中的至少一种渗透性改进物质，所述方法包括：
a)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于水中，以形成混合物；
b)将水溶性基质形成材料溶解于a)中获得的混合物中，或将在水中的水溶性基质形成材料的溶液加至a)中获得的混合物；
c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和
d)将b)或c)中获得的混合物干燥，
其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组合物的总干燥物质的至少80％w/w。
9.热稳定固体组合物的制备方法，所述热稳定固体组合物包括至少一种包埋在水溶性基质中的渗透性改进物质，所述方法包括：
a)将水溶性基质形成材料溶解或分散于水中，以形成混合物；
b)将至少一种渗透性改进物质溶解或分散于a)中获得的混合物中，或将在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液加至a)获得的混合物；
c)向a)或b)获得的混合物任选地添加一种或多种辅料；和
d)将b)或c)获得的混合物干燥
其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组合物的总干燥物质的至少80％w/w。
10.药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括具有差的渗透性的水溶性活性药物成分，所述方法包括权利要求8至9的步骤，其中所述活性药物成分在总的混合物干燥前单独溶解和与以下混合：
i)在水中的水溶性基质形成材料的溶液；或
ii)在水中的至少一种渗透性改进物质的溶液或分散液；或
iii)一种或多种辅料；
或其中将所述活性药物成分溶解于如上定义的溶液i)或混合物ii)或溶解于一种或多种其它辅料的溶液中；并且其中将获得的水性混合物干燥；其中所述水溶性基质形成材料和所述至少一种渗透性改进物质的量的总和为除了活性药物成分的干燥物质的至少80％w/w。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述干燥选自喷雾干燥、喷涂、喷雾成层、喷雾造粒、冷冻干燥和喷雾冷冻干燥。
12.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将配制成粉末、颗粒、丸或微球体的活性药物成分与权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物混合。
13.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括将根据权利要求1-3所述的热稳定固体组合物的水溶液喷到配制成颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分上。
14.提高活性药物成分的生物利用度的方法，其包括
a)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物与配制成粉末、颗粒、丸或微球体的活性药物成分混合；或
b)将根据权利要求1-3任一项所述的热稳定固体组合物喷到配制成颗粒、丸、微球体或片的活性药物成分上。
15.包括具有差的渗透性的水溶性活性药物成分的产品，所述产品根据权利要求7-12任一项所述的方法制备，其中所述水溶性活性药物成分选自：(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]-甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸和4-[2-[[[(2S)-1-[(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和4-[[[[(2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’-二氟[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
16.根据权利要求4-7任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自：(3S)-3-[[[1-[2-(2S)-羧基-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-4-氧代丁基]环戊基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-benzazepine-1-乙酸和4-[2-[[[(2S)-1-[(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]乙氧基]苯甲酸和4-[[[[(2S)-2，3-二氢-1-[[2’，4’-二氟[1，1′-联苯基]-4-基]磺酰基]-1H-吲哚-2-基]羰基]氨基]甲基]苯乙酸。
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