EA026213B1 - Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения - Google Patents
Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA026213B1 EA026213B1 EA200900572A EA200900572A EA026213B1 EA 026213 B1 EA026213 B1 EA 026213B1 EA 200900572 A EA200900572 A EA 200900572A EA 200900572 A EA200900572 A EA 200900572A EA 026213 B1 EA026213 B1 EA 026213B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- micelles
- pharmaceutical composition
- mixture
- peg
- solid pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к термостабильной твердой композиции, содержащей нанометровые мицеллы, мицеллы содержат плохо растворимое химическое вещество, такое как биологически активное вещество, растворенное в материале вспомогательного вещества, и мицеллы включены в водорастворимый носитель. Изобретение дополнительно относится к способу изготовления термостабильной твердой композиции и к способу изготовления фармацевтических лекарственных форм, содержащих ее.
Description
Большая часть молекул новых лекарственных средств, появляющихся в результате исследовательских программ по лекарственным средствам, показывает низкую растворимость в водной среде или они практически нерастворимы в водной среде. Поэтому весьма многообещающим является изготовление таких препаративных форм этих активных веществ, которые можно принимать парентерально или перорально. Скорость растворения и кишечная проницаемость являются ключевыми определяющими факторами для биодоступности, особенно для перперорально введенных лекарственных средств (низкая растворимость в основном коррелирует с низкой скоростью растворения, закон Нойеса-Уитни (Лило с1 а1., ЕГГсс! оГ рагйс1е δί/с гебисбоп оп άίδδοίυΐίοη апб ога1 аЬкогрОоп оГ а роог1у уа1ег-8о1иЪ1е бгид, сПок1а/оГ ίη Ъсад1с бодк, ί. оГ Соп1го11еб Ке1еа8е 111 (1-2), 56-64, 2006)). Согласно Биофармацевтической системе классификации (БСК) (С. Ь. Ат1боп, Н. Ьеппегиак, V. Р. 8НаН и ί. К. СгЛоп. А 1Ьеогебса1 Ъа818 Гог а ЪюркагтассиОск бгид с1а881йсайоп: 1Пс соггеЫюп оГ ш уйго бгид ргобис! б188о1ибоп апб ш у1уо Ъюау1а1аЪбйу. РЬагт. Кек. 12:413-420 (1995)), плохо растворимые лекарственные средства принадлежат или ко II классу по БСК, или к IV классу по БСК. IV классом по БСК обозначают лекарственное средство, проявляющее одновременно плохую растворимость и низкую проницаемость, тогда как биодсступность лекарственных средств II класса по БСК обычно ограничена скоростью растворения (Рогти1а1юп оГ роог1у уа1ег-5о1иЪ1е бгидк Гог ога1 абтищ1га0оп: РЬу5юосЬетюа1 апб рЬ\йо1од1са1 155ие5 апб 1Пс Пр1б Гогти1а1юп сЦккШсайоп 8у81ет, СоЬп У. Рои!оп, Еигореап 1оигпа1 оГ РЬагтассиЬса1 Баепсек 2006, 29, 278-87). Это значит, что биодоступность лекарственных средств II класса по БСК может быть увеличена путем улучшения их скорости растворения и/или концентрации насыщения с8.
Различные стратегии подбора препаративных форм были применены для улучшения растворимости и скорости растворения применены для улучшения растворимости и скорости растворения плохо растворимых лекарственных средств.
Подбор препаративных форм комплексов включения активных веществ с циклодекстринами может улучшить растворимость лекарственных средств (например, см. УО 9932107, раскрывающий применение циклодекстринов для растворения ТНС). Циклодекстрины представляют собой циклические олигомеры декстрозы или производных декстрозы, которые могут образовывать обратимые, нековалентные соединения с плохо растворимыми лекарственными средствами для повышения их растворимости.
Системы, основанные на липидах, такие как эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (СЭСДЛС) или самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (СМЭСДЛС) являются пригодными для активных веществ, которые растворимы в липидах и маслах. В этих липидных препаративных формах активное вещество растворено в маслах или липидах, которые или образуют эмульсию, или образуют эмульсионную систему после растворения водой.
В ситуациях, когда активное вещество хранится в твердой форме, один подход, который был применен для улучшения растворения плохо растворимых лекарственных средств, представляет собой уменьшение размера частиц твердого аморфного или кристаллического активного вещества для производства твердого аморфного или кристаллического материала с уменьшенным размером частиц. Уменьшенный размер частиц приводит к увеличенной площади поверхности. Благодаря большей площади поверхности частицы лекарственного средства имеют улучшенную скорость растворения.
В основном, в производстве материалов со сниженным размером частиц различие проводится между нисходящими и восходящими технологиями. Нисходящие технологии вовлекают потребляемую энергию на разрушение больших частиц до маленьких частиц. В зависимости от применяемого способа средний размер частиц вещества, подлежащего дроблению, может быть достигнут в микрометровом диапазоне (например, размолом на струйной мельнице, молотковым дроблением) или может быть достигнут в нанометровом диапазоне (например, влажным размолом на шаровой мельнице и гомогенизацией под высоким давлением). С недавнего времени рекомендуется использование микронизированного начального материала (И8 5145684; И8 5858410). Обычным препятствием для этих технологий является то, что они требуют огромного количества энергии для разрушения начального материала.
Восходящие технологии используются для производства нанокристаллов лекарственных средств с помощью преципитации. Эта технология описывается в старой фармакопее как у1а Ьшшба рага!ит. Активное вещество растворяют в растворителе, растворитель добавляют к осадителю или антирастворителю (который смешивается с растворителем), и активное вещество осаждается в виде аморфных или кристаллических наночастиц, последние также обозначаются как нанокристаллы лекарственного средства. Частицы, как правило, стабилизированы поверхностно-активными веществами или полимерными стабилизаторами. Этот принцип применяется для производства так называемых гидрозолей (И8 5389382). Недавно были описаны некоторые модификации этого принципа преципитации (заявка на патент США 20050139144). Однако очень сложно фиксировать преципитировавшие кристаллы в нанометровом диапазоне. Обычно структуры наночастиц стремятся расти для формирования микрочастиц или микрокристаллов. Один подход к решению этой проблемы представляет собой немедленное высушивание приготовленной суспензии, например с помощью лиофилизации (8искег Н., Нубгоко1е - еше АЬегпаЦуе Гиг б1е рагеп1ега1е Апуепбипд уоп ксЬуег уаккейокйсЬеп УйккФГГеп т:Ми11ег, К. Н., НббеЪгапб, С.
- 1 026213
Е., (Нгкд.), Ркагта/еибкске Тескпо1од1е: Мобегпе Лг/псбогтсп. 2. ЛиПадс. 1998, У\УС. §1икдаг1).
Совсем недавно в литературе были описаны процессы, разработанные для уменьшения размера частиц, вовлекающие сверхкритические жидкости или распылительную лиофильную сушку для производства твердых наночастиц лекарственных средств (Лакш Ни, Кейк Р. 1окпкЮп и Кокей О. ^Лкатк III, №шорагбс1е Епдшеейпд Ргосеккек бог Епкапсшд 1ке П1кко1ийоп Ка!ек об Роог1у \Уа1ег 8о1ик1е Эгидк, ΌΚυΟ 1ЛЛТТОР\1Е\Т ΑΝΩ ΙΝΏυδΤΚΙΑΕ РНЛКМЛСУ, νο1. 30, Νο. 3, рр. 233-245, 2004).
Все технологии уменьшения размера частиц имеют один общий недостаток: обычно лекарственное средство должно быть растворено, чтобы всосаться через кишку. Для некоторых очень плохо растворимых лекарственных средств уменьшение размера частиц может быть недостаточным для улучшения характера растворения и увеличения биодоступности.
Другой подход к улучшению растворимости плохо растворимых активных веществ представляет собой встраивание указанных субстанций в аморфные системы, такие как твердые дисперсии. Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противовес жидкой или газообразной системе), содержащую по крайней мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Твердая дисперсия, которая химически или физически однородна или гомогенна на всем протяжении или выполнена из одной фазы, как определяется в термодинамике, также может упоминаться как твердый раствор (например, \УО 97/044014). Твердая матрица может быть или кристаллической, или аморфной. Лекарственное средство может быть диспергировано на молекулярном уровне или существовать в виде аморфных частиц (кластеров), а также кристаллических частиц (твердая дисперсия). Примеры такой твердой дисперсии представляют собой препаративную форму тебуфелона, описанную в υδ 5281420, и биоактивную пептидную препаративную форму, описанную в \УО 2005/053727.
Твердые дисперсии могут быть приготовлены с использованием различных способов, например методом сплавления, экструзией горячего расплава выпариванием растворителя или способом со сверхкритической жидкостью (ЭЛ уап Эгооде СотЫшпд 1ке ЫсотраЛЫе, Куккитуегкйей Оготпдеп, РШ-Ткекк 2006). Твердые дисперсии или твердые растворы могут содержать поверхностно-активные вещества или другие эксципиенты для усиления растворения или для стабилизации лекарственного средства. Некоторые способы производства твердых дисперсий обсуждаются в Патентной заявке США 20050266088А1. Эта заявка также раскрывает процесс производства сахарного стекла из липофильного соединения, где липофильное соединение растворено в сорастворителе, предпочтительно в С1-С6 спирте.
Предпочтительный растворитель имеет высокое давление насыщенного пара и высокую температуру плавления. Однако, при использовании предложенного высокого давления насыщенного пара, легко воспламеняющиеся сорастворители могут вызывать сложности при крупномасштабном производстве, в особенности, когда распылительная сушка применяется в качестве способа высушивания. Для того, чтобы защитить полные системы от взрыва, содержание кислорода в сушильном воздухе должно быть снижено. Кроме того, липофильное соединение недостаточно стабилизировано в системе водного сорастворителя и стремится выпасть в осадок. По этой причине предлагается быстрая обработка, чтобы избежать появления облаков.
Когда активная субстанция является гидрофобной, но не липофильной, т.е. нерастворимой в липидах и маслах, сорастворители или смеси сорастворителей и поверхностно-активных веществ можно использовать для растворения активного вещества. Для того, чтобы классифицировать различные солюбилизирующие системы, К. Пуатон ввел систему классификации липидных препаративных форм (СКЛС). Последняя версия этой схемы различает четыре разных типа препаративных форм (Ротти1аЛоп об роог1у Аа1ег-ко1ик1е бгидк бог ога1 абпипкйабоп: Ркук1соскетюа1 апб ркукю1одюа1 ккиек апб 1ке кр1б Гогппбабоп с1акк1б1сакоп кук!ет, Сокп Рои!оп, Еигореап 1оигпа1 об РкаттасеиЛса1 δ^ΐ'^κ 2006, 29, 278-87). СКЛС IV типа описывает препаративные формы, не содержащие масла, основанные на смесях поверхностноактивного вещества и сорастворителя. Обычно этими смесями поверхностно-активного вещества и сорастворителя заполняют мягкие желатиновые капсулы или запечатывают в твердые желатиновые капсулы. При пероральном введении лекарственное средство высвобождается после растворения оболочки капсулы. Так как лекарственное средство уже растворено в носителе, оно может быть быстро абсорбировано (Ыцшб- РШеб апб δеа1 Нагб Се1айпе Сарки1е Тескпо1од1ек, Е\\аг1 Т. Со1е, ш: МобШеб-Ке1еаке Этидк Эебуегу Тескпо1оду, ебк. МТ Ка!ккоп, I. Набдтай, Μ. δ. Кокейк, Магсе1 Эеккет, Ваке1, 2003).
Для того, чтобы произвести обычную твердую лекарственную форму из плохо растворимого жидкого лекарственного средства, Спиреас и др. предложили производство порошкообразных растворов (Лрйеак е! а1., Ро\\бегеб ко1иЛоп 1ескпо1оду: рйпар1ек апб тескапктк, Ркагт. Кек. 9 Νο. 10, 1351-1358, 1992). Порошкообразный раствор был произведен посредством смешивания жидких лекарственных средств или растворов лекарственных средств с выбранным носителем. Продукт, полученный с помощью этой технологии, представляет собой физическую смесь или смесь лекарственного средства/раствора поверхностно-активного вещества и выбранного носителя.
Примеры препаративных форм этого типа раскрыты в \УО 2005/041929, \УО 2006/113631 и \УО 2006/135480. Однако обычным недостатком полученного порошка является его плохая текучесть, его плохая термостабильность и/или его плохая сжимаемость.
- 2 026213
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенных препаративных форм соединений, в особенности, биологически активных соединений, которые могут быть приготовлены с использованием коммерчески доступных материалов и стандартных процессов и оборудования. В случае биологически активных соединений дополнительной целью настоящего изобретения является получение препаративных форм с хорошей биодоступностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к термостабильной композиции, обладающей улучшенным характером растворения, композиция содержит нанометровые мицеллы, где мицеллы содержат плохо растворимое соединение. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит нанометровые мицеллы, где мицеллы содержат поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащую плохо растворимое химическое вещество, такое как лекарственное средство, плохо растворимое лекарственное средство, где мицеллы включены в водорастворимую матрицу водорастворимого носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект изобретения относится к приготовлению фармацевтической композиции, включающему приготовление водного раствора мицелл, содержащих плохо растворимое соединение, материал вспомогательного вещества или смесь материалов вспомогательных веществ и водорастворимую матрицу, и высушивание раствора мицелл для внедрения этих мицелл в водорастворимую матрицу носителя для получения термостабильной композиции. Мицеллы, содержащие плохо растворимое соединение, производят с использованием одного или нескольких поверхностно-активных веществ и необязательно одного или более сорастворителей.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой схему основного процесса приготовления композиции, например, фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет собой график, который показывает концентрации соединения 1 в плазме, полученные после введения четырех разных препаративных форм, включая препаративную форму по настоящему изобретению, самцам гончей собаки.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к термостабильной твердой композиции, содержащей нанометровые мицеллы, где указанные мицеллы содержат плохо растворимое химическое вещество, растворенное в материале вспомогательного вещества, и где указанные мицеллы включены в водорастворимый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к термостабильной твердой фармацевтической композиции, содержащей нанометровые мицеллы, где указанные мицеллы содержат плохо растворимое биологически активное вещество, растворенное в материале вспомогательного вещества, и где указанные мицеллы внедрены в матрицу водорастворимого фармацевтически приемлемого носителя.
В настоящем изобретении термин термостабильный означает, что препаративная форма остается свободно сыпучим стабильным порошком при нагревании выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества. Это значит, что препаративная форма остается физически стабильной при нагревании на 5, 10, 20, 30, 40 или 50°С выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества.
Например, витамин Е ТПГС (й-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат) имеет температуру плавления 36°С (ссылка: ЕаЯтап, Ма1спа1 8аГе1у Эа1а 8Нее1 οί УД Е ТРС8 ΝΕ Сгайе). Специалисту в данной области понятно, что если витамин Е ТПГС является основным компонентом препаративной формы, эта препаративная форма будет проявлять по меньшей мере частичное плавление при воздействии температуры, значительно превышающей 36°С, например на 80°С. Однако, если витамин Е ТПГС используется в качестве материала вспомогательного вещества в настоящем изобретении, витамин Е ТПГС образует мицеллы, и мицеллы витамина Е ТПГС (и активной субстанции) внедряются в материал водорастворимой матрицы, который имеет температуру плавления выше 36°С. Таким образом, полученный порошок не будет проявлять значительных изменений в морфологии порошка и сыпучести. Он остается стабильным, свободно сыпучим порошком, даже если подвергается температурам на 5, 10, 20, 30, 40 или 50°С выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества - витамина Е ТПГС.
В пределах настоящего изобретения термины биологически активное вещество, фармацевтически активное вещество, лекарственное средство, активное соединение, активный ингредиент используют взаимозаменяемо для указания на химическое вещество или химическое соединение, которое при введении человеку или животному вызывает фармакологический эффект.
Термин плохо растворимое соединение в пределах настоящего изобретения означает соединение, которое имеет растворимость в воде при 37°С менее чем 33 г/л. В частности, для фармацевтически активных соединений, термин плохо растворимое соединение используется для описания соединения, которое имеет растворимость менее чем 33 г/л при условиях, в частности рН, на участке ίη νίνο (например, в желудке, в кишечнике, подкожно), где соединение должно стать доступным организму (в частности,
- 3 026213 где соединение растворяется, чтобы всосаться организмом). Таким образом, например, плохо растворимое соединение, которое должно раствориться в желудке, имеет растворимость ниже 33 г/л в желудочном соке (рН примерно 1-3) и плохо растворимое соединение, которое должно раствориться в кишечнике, имеет растворимость ниже 33 г/л в кишечном соке (обычно рН приблизительно до 7,4) (ссылка И8 0050266088, РггЩик). Настоящее изобретение особенно полезно для еще более плохо растворимых соединений, таких как соединения, обладающие растворимостью в желудочно-кишечном соке ниже 10, 4, 1 г/л, 100, 40, 10, 4, 1, 0,4 или 0,1 мг/л.
Плохо растворимое соединение, которое может быть обработано согласно этому изобретению, может быть жидкостью, полутвердым, твердым аморфным, жидким кристаллическим или твердым кристаллическим.
Плохо растворимое соединение, подлежащее обработке по данному изобретению, предпочтительно представляет собой фармацевтически активное средство и может быть выбрано из анальгетиков, антиаритмических средств, противоастматических средств, антибиотиков, противогельминтных, противовоспалительных средств, противовирусных средств, антикоагулянтов, антидепрессантов, противодиабетических, противоэпилептических, средств против эректильной дисфункции, противогрибковых средств, средств против подагры, антигипертензивных средств, противомалярийных, средств от мигрени, противомускариновых средств, антинеопластических средств, средств против ожирения, средств против паркинсонизма, противопротозойных средств, антитиреоидных средств, противокашлевых, анксиолитиков, бета-блокаторов, гипнотических, иммунодепрессантов, нейролептиков, агонистов и антагонистов каннабиоидных рецепторов, сердечных инотропных средств, ингибиторов клеточной адгезии, кортикостероидов, модуляторов активности цитокиновых рецепторов, диуретиков, желудочно-кишечных средств, антагонистов гистаминовых Н-рецепторов, кератолитиков, регуляторов липидного обмена, мышечных релаксантов, нитратов и других антиангинальных средств, нестероидных противоастматических средств, опиоидных анальгетиков, седативных, половых гормонов и стимуляторов.
Некоторые примеры плохо растворимых соединений представляют собой плохо растворимые каннабиоидные антагонисты, обратные агонисты и антагонисты. Некоторые примеры этих соединений представляют собой соединения, раскрытые в νϋ 01/70700, νϋ 02/076949, νϋ 03/026647, νϋ 03/026648, νϋ 03/027076, νϋ 2005/074920, νϋ 2005/080345, νϋ 2005/118553 и νϋ 2006/087355, такие как (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-М-метил-4-фенил-№-(1-пиперидинил-сульфонил)-1Н-пиразол-1карбоксимидамид, описанный в νϋ 03/026648, и (4§)-3-(4-хлорфенил)-Ы-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5дигидро-№-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (также известный как ибипинабант или §ЬУ319) и (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-М-метил-4-фенил-№-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]1Н-пиразол-1-карбоксимидамид, как описано в νϋ 02/076949.
Плохо растворимое соединение в композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеет 1од Р ниже, чем 10, более предпочтительно ниже, чем 5 и даже более предпочтительно ниже, чем 2,5 и может присутствовать в количестве от 0,05% мас./мас, по меньшей мере до 50% мас./мас, предпочтительно в количестве между 0,05 и 10% или между 0,05 и 5% или между 0,05 и 1% от общей массы композиции.
Термин материал вспомогательного вещества в пределах настоящего изобретения представляет собой материал, который делает возможным образование мицелл, когда он вступает в контакт с водой, или материал, который обладает положительным действием на стабильность мицелл, когда они образуются, такой как поверхностно-активное вещество, сорастворитель или смесь поверхностно-активного вещества и сорастворителя.
Термин мицелла в пределах настоящего изобретения означает объединение молекул поверхностноактивного вещества, которые в водных растворах находятся выше точки Крафта и критической концентрации мицеллообразования (ссылка Котрр ОпПпс Эюйопагу). Согласно ШРАС, поверхностно-активные вещества в растворе часто образуют ассоциированные коллоиды. То есть они стремятся образовать агрегаты коллоидных размеров, которые существуют в равновесии с молекулами или ионами, из которых они образованы. Такие агрегаты называются мицеллами. Точка Крафта обозначает температуру (более точно - узкий температурный диапазон), выше которого растворимость поверхностно-активного вещества в воде резко возрастает. При этой температуре растворимость поверхностно-активного вещества становится равной критической концентрации мицелл. Это можно определить по локализации внезапного изменения наклона кривой логарифма растворимости к 1 или 1/Т. Существует относительно маленький диапазон концентрации поверхностно-активного вещества, отделяющий границу, ниже которой виртуально мицеллы не определяются, и границу, выше которой виртуально все молекулы поверхно.стноактивного вещества образуют мицеллы. Изменения многих свойств растворов поверхностно-активных веществ, в зависимости от концентрации, в различной степени проявляются выше и ниже этого диапазона. Экстраполируя кривые таких свойств выше и ниже этого диапазона до тех пор, пока они не пересекутся, можно получить значение, известное как критическая концентрация мицеллообразования (критическая концентрация мицелл) (ШРАС СотреЫшт о£ Сйет1са1 Тегтто1оду, ОоМЪоок).
Мицеллы в композиции по настоящему изобретению имеют средний размер меньше 1000 нм, предпочтительно меньше чем 500 нм или меньше чем 200 нм, или меньше чем 100 нм.
- 4 026213
Термин средний размер в пределах настоящего изобретения относится к среднему эффективному диаметру, определяемому с помощью способов динамического рассеяния света (например, фотокореллирующеей спектроскопии (ФКС), лазерной дифракции (ЛД), малоуглового лазерного светорассеяния (МУЛСВ), среднеуглового лазерного светорассеяния (СУЛСВ), способов светозатемнения (способом Культера, например), реологией или микроскопией (световой или электронной) в приведенных выше пределах). Средний эффективный размер частицы менее чем приблизительно х нм обозначает то, что по меньшей мере 90% частиц имеют средневзвешенный размер частиц менее чем приблизительно х нм при измерении вышеуказанными способами.
Композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере 10% поверхностноактивного вещества или по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 50% и может содержать до 99,95% поверхностно-активного вещества. Необязательно композиция также содержит один или несколько сорастворителей и/или одно или несколько соповерхностно-активных веществ.
Для фармацевтических композиций поверхностно-активные вещества и необязательные соповерхностно-активные вещества, которые можно использовать, перечислены в М. М. Ктедег, §игГас1аи18, СЬар!ег 8 ίη РЬагтасеиПса1 Оокаде Рогтк, Магсе1 Эеккег 1пс., (1993), р. 285-359. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества со значением НЬВ больше, чем 8. Наиболее предпочтительные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленстеаратов (таких как 8о1и1о1®), полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот (таких как Тетееп®), полиоксиэтиленовых производных касторового масла (таких как СЬгешорйог®), витамина Е ТПГС, неионных полиоксиэтилен-полиоксипропилен блоксополимеров (таких как Ро1охашег®), водорастворимых длинноцепочечных органических фосфатных эфиров (таких как Аг1а1опе®). инулин лаурил карабамата (такого как 1пи1ес §Р1®).
Используемый для фармацевтических композиций необязательный сорастворитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый нелетучий сорастворитель, который является субстанцией, обладающей давлением насыщенного пара ниже, чем 0,50 мм ртутного столба при 25°С. Фармацевтическая композиция связана только с растворяющими смесями IV типа по системе классификации липидных препаративных форм (СКЛС), определенной Пуатоном (см. абзац [0012]) как безмасляные препаративные формы, основанные на поверхностно-активных веществах и сорастворителях, и поэтому масла специально исключены в качестве сорастворителей в настоящем изобретении. Также исключены препаративные формы I типа по СКЛС (недиспергирующие; требуется гидролиз), препаративные формы II типа по СКЛС (СЭСДЛС без водорастворимых компонентов), препаративные формы ΙΙΙΑ типа по СКЛС (СЭСДЛС/СМЭСДЛС с водорастворимыми компонентами), препаративные формы ШВ типа по СКЛС (СМЭСДЛС с водорастворимыми компонентами и низким содержанием масла).
Примеры нелетучих сорастворителей включают, без ограничения, алкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), пропиленгликоль, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, глицерилтриацетат, бензиловый спирт, многоатомные спирты, например, маннит, сорбит и ксилит; полиоксиэтилены; линейные полиолы, например, этиленгликоль, 1,6-гександиол, неопентилгликоль и метоксиполиэтиленгликоль; и их смеси.
Чрезвычайно полезным в качестве нелетучего сорастворителя в настоящем изобретении является ПЭГ, который представляет собой полимер этиленоксида, который, как правило, соответствует формуле (НОСН2СН2)пОН, где η представляет собой количество звеньев, которое обычно является числом, определяющим среднюю молекулярную массу (м.м.) полимера.
Типы ПЭГ, пригодные в настоящем изобретении, могут быть классифицированы по их агрегатному состоянию, т.е. находится ли вещество в твердой или жидкой форме при комнатной температуре и давлении. В пределах настоящего изобретения жидкий ПЭГ относится к ПЭГ, обладающему такой молекулярной массой (м.м.), при которой вещество находится в жидком состоянии при комнатной температуре и давлении. Например, средняя м.м. ПЭГ менее чем 800 Да. Чрезвычайно полезным является ПЭГ 400 (м.м. приблизительно от 380-420 Да), ПЭГ 600 (м.м. приблизительно от 570-630 Да) и их смеси. ПЭГ коммерчески доступны в Эо\у СЬетюа1 (ОапЬигу, Сопп.) в рамках линии продуктов САКВО^АХ 8ΕΝΤΚΥ.
В пределах настоящего изобретения твердый ПЭГ относится к ПЭГ, обладающему такой молекулярной массой, что вещество находится в твердом состоянии при комнатной температуре и давлении. Например, ПЭГ, обладающий средней м.м. в интервале от 900 до 20000 Да, является твердым ПЭГ. Чрезвычайно полезными твердыми ПЭГ являются такие, которые обладают м.м. от 3350 Дальтон (м.м. приблизительно от 3015 приблизительно до 3685 Да) и 8000 Да (м.м. приблизительно от 7000 до 9000 Да). Особенно полезным в качестве твердого ПЭГ является ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 (м.м. приблизительно от 3600 до 4400 Да), ПЭГ 8000 и их смеси.
При замещении жидкого ПЭГ (например, ПЭГ 400) твердым ПЭГ (например, ПЭГ 4000) полученная смесь из лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя должна быть нагрета до 80°С. Неожиданно было обнаружено, что характер высвобождения сильно не меняется, когда ПЭГ 400 заместили ПЭГ 4000, хотя полученный после сублимационной сушилки брикет продукта из
- 5 026213
ПЭГ 4000 является более жестким, чем при использовании ПЭГ 400.
Препаративная форма содержит сорастворитель в количестве от 0,01% мас./мас, до 99,95% мас./мас., предпочтительно от 10,0% мас./мас. до 90,0% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 20,0% мас./мас, до 70,0% мас./мас.
Водорастворимый носитель (также обозначаемый как матрица) может быть любым полимерным материалом, растворимым в воде. Материал матрицы можно считать растворимым в воде, если, по меньшей мере, одна часть материала матрицы может быть растворена 10-30 частями воды (определение согласно И8Р 24, стр. 2254).
Для фармацевтических композиций водорастворимый носитель должен быть фармацевтически приемлемым. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые пригодны для настоящего изобретения, выбраны из алкилцеллюлоз, таких как метилцеллюлоза;
гидроксиалкилцеллюлоз, таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;
гидроксиалкил алкилцеллюлоз, таких как гидроксиэтил-метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;
карбоксиалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилцеллюлоза;
соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилцеллюлоза натрия; карбоксиалкилалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилэтилцеллюлоза; эфиров карбоксиалкилцеллюлозы;
крахмалов;
пектинов, таких как карбоксиметиламилопектин натрия; производных хитина, таких как хитозан;
полисахаридов, таких как альгиновая кислота и ее соли щелочных металлов и аммония, каррагенанов, галактоманнанов, трагаканта, агар-агара, аравийской камеди, гуаровой камеди и ксантановой камеди;
полиакриловых кислот и их солей;
полиметакриловых кислот и их солей, метакрилатных сополимеров; поливинилового спирта;
поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона с винилацетатом; полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.
Неперечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают подходящими физико-химическими свойствами, как определено в настоящем документе ранее, являются в равной степени пригодными в качестве носителя в настоящем изобретении для фармацевтических композиций.
Предпочтительные водорастворимые полимеры, которые пригодны для настоящего изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозы и ГПМЦ. ГПМЦ содержит достаточно гидроксипропильных и метоксигрупп, чтобы считать ее водорастворимой. ГПМЦ, обладающие степенью замещения метоксигруппы приблизительно от 0,8 приблизительно до 2,5 и молярным замещением гидроксипропила приблизительно от 0,05 приблизительно до 3,0, как правило, являются водорастворимыми. Степень замещения метокси относится к среднему количеству метилэфирных групп в остатке ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропила относится к среднему числу молей пропиленоксида, который прореагировал с каждым остатком ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гипромеллоза является в США адаптированным названием для гидроксипропилметилцеллюлозы.
Композиция по настоящему изобретению может содержать одну или несколько других добавок. В случае фармацевтической композиции эти добавки могут быть фармацевтически приемлемыми добавками, такими как вкусовые вещества, красители, связующие вещества, наполнители, наполнителисвязующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства и/или другие фармацевтически приемлемые добавки.
Приготовление композиции по настоящему изобретению включает приготовление водного раствора мицелл плохо растворимого соединения после стадии высушивания для включения этих мицелл в водорастворимую матрицу носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель. Мицеллы, содержащие плохо растворимое соединение, получают с использованием одного или нескольких поверхностно-активных веществ. При желании, один или более сорастворителей также могут быть включены.
В другом аспекте по изобретению раствор мицелл, содержащий плохо растворимое соединение, приготовлен растворением плохо растворимого соединения в одном или нескольких поверхностноактивных веществах. Растворение означает, что плохо растворимое соединение, главным образом, мономолекулярно диспергировано, т.е. по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, более предпочтительно по меньшей мере 99%, даже более предпочтительно по меньшей мере 99,5% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,9% плохо растворимого соединения является мономолекулярно диспергированным. Если необходимо, может быть добавлен один или более сорастворителей. В одном
- 6 026213 аспекте изобретения для того, чтобы сделать возможным полное молекулярное распределение с помощью нагревания, смешивания или перемешивания компонентов, может быть приложена энергия. Когда компоненты образовали молекулярную дисперсную систему, они смешиваются вместе с водной фазой для образования раствора мицелл. Водная фаза может содержать растворенную матрицу носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель, или водорастворимую матрицу носителя растворяют после в растворе мицелл. Эту смесь высушивают для получения твердого порошка. Порошок можно использовать как есть или в смеси с другими эксципиентами и дополнительно обрабатывать.
В другом аспекте по изобретению композиция по изобретению способствует всасыванию плохо растворимых лекарственных средств с помощью образования раствора мицелл лекарственного средства при введении композиции.
Еще одним аспектом по изобретению является то, что композиция, например твердый порошок, может быть легко переработана в препаративные формы даже при использовании эксципиентов, о которых известно, что они не совместимы с твердыми желатиновыми капсулами (например, ПЭГ 400, глицерин, полиоксил 35 касторовое масло (например Стеторйот ЕЬ®), пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (например Тгаи8си1о1 Р®), сорбитанмоноолеат (например 8раи 80®)), могут быть переработаны в порошок для наполнения капсул.
Обычно лиофильная сушка не является производственным процессом, используемым в широкомасштабном производстве, и обычно используется только для крайне лабильных лекарственных средств, таких как белки. Распылительная сушка является более подходящей и более пригодна для широкомасштабного производства. Поэтому распылительная сушка была протестирована в качестве способа высушивания для раствора мицелл по изобретению и была признана самой пригодной для производства. Так как не использовались легковоспламеняющиеся сорастворители с высоким давлением насыщенного пара, производство высушенных распылением порошков может выполняться на стандартном оборудовании без специальной защиты от взрыва. Кроме того, раствор мицелл остается стабильным в течение часов, в некоторых случаях даже в течение дней, без преципитации лекарственного средства. Тест на растворимость показал, что приблизительно одинаковая скорость растворения может быть получена, независимо от применяемого способа высушивания.
Анализ размера частиц с использованием лазерной дифракции был выполнен для того, чтобы проверить влияние стадии высушивания на размер частиц мицелл, и он показал, что размер частиц до распылительной сушки и после редисперсии из высушенного распылением порошка обладал размерами того же порядка. Из этого результата можно заключить, что процесс высушивания не изменяет размера конечных мицелл.
Изобретенный способ не ограничивается смесью поверхностно-активного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения может быть получен в присутствии растворенного, фармацевтически приемлемого носителя, конечный раствор мицелл может быть обработан по изобретению.
Далее фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть переработана в твердую лекарственную форму для любого пути введения. Особый интерес представляют такие лекарственные формы, как гранулы, прессованные (с немедленным высвобождением) таблетки для перорального введения, сублингвальные или таблетки для медленного растворения в щечном кармане и твердые желатиновые капсулы или пакетики, наполненные порошком или гранулами.
Таблетка представляет собой общий тип твердой лекарственной формы, используемой для введения фармацевтической композиции. Однако до сих пор сложно производить таблетки из жидких или полутвердых препаративных форм, которые содержат плохо растворимое лекарственное средство в солюбилизированной (т.е. растворенной) форме. Одна процедура, которая используется для производства таких таблеток, представляет собой адсорбцию жидких лекарственных средств или раствора лекарственного средства на выбранные носители (§риеа8 е1 а1., Ро^бетеб 8о1ибои 1есЬио1оду: ргшс1р1е8 аиб тесйапкпъ. Рйатт. Ке8. 9 Ыо. 10, 1351-1358, 1992). Однако обычным недостатком конечного порошка является его плохая сыпучесть и сжимаемость. Целью по данному изобретению является предоставление раствора для этой проблемы. Порошки, произведенные по настоящему изобретению, в частности, порошки, произведенные с помощью распылительной сушки, показывают очень хорошую сыпучесть. Сухой порошок может быть смешан в сухом состоянии с фармацевтическими эксципиентами. Полученные порошковые смеси могут быть помещены прямо в капсулы, однако возможно даже прессование в таблетки. Полученные таблетки показали очень быстрое высвобождение лекарственного средства, скорость высвобождения была сравнима со скоростью высвобождения препаративной формы капсул из порошка сходной препаративной формы. В особенности, когда в качестве наполнителя в настоящем изобретении использовали гранулированный пирогенный кремнезем (например, АЕКОРЕКЬ® 300), была достигнута очень быстрая дезинтеграция таблеток и, следовательно, хорошее высвобождение лекарственного средства.
Произведенные по настоящему изобретению таблетки показали значительно лучшее высвобождение лекарственного средства, чем произведенные с использованием стандартных подходов (например, экструзия из расплава или наполненные жидкостью капсулы).
- 7 026213
При сравнении профиля высвобождения таблеточной препаративной формы, полученной по настоящему изобретению, с препаративной формой, полученной с помощью экструзии из расплава, оказалось, что было очень сложно превратить в порошок затвердевшую массу, полученную с помощью экструзии из расплава; поэтому могут быть получены только неоднородные таблетки и только 60% лекарственного средства высвободилось после 20 мин в сравнении с высвобождением более чем 80%, когда использовали препаративную форму по настоящему изобретению.
Производство наполненных жидкостью капсул является другой стороной области, известной из предшествующего уровня техники, предоставляющей лекарственную форму, которую можно использовать для введения фармацевтической композиции.
Когда расплавленную смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя (ПЭГ 4000) поместили в твердые желатиновые капсулы, затвердевшие и предназначенные для изучения высвобождения лекарственного средства, оказалось, что расплавленная смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя была совместима с оболочкой капсулы. Однако также эти капсулы показали относительно медленное высвобождение лекарственного средства. Через 20 мин высвободилось только 52% лекарственного средства. Таким образом, высвобождение лекарственного средства из препаративной формы по настоящему изобретению, которая обладает высвобождением более чем 80%, является более качественным по сравнению с высвобождением лекарственного средства из обыкновенных наполненных жидкостью капсул, известных в данной области.
Хотя лиофильная сушка обычно не используется в широкомасштабном производстве, она также может быть использована по настоящему изобретению для производства порошков, которые могут быть спрессованы в таблетки. Лиофильную сушку можно использовать, только когда доступно ограниченное количество лекарственного средства (например, на ранних стадиях разработки) и требуются таблетки по настоящему изобретению. Было обнаружено, что лиофилизированный порошок может быть успешно спрессован в таблетки, даже без добавления дополнительного эксципиента. Эти несоставленные таблетки показали многообещающее высвобождение лекарственного средства, примерно равное 62% после 20 мин, которое конечно может быть индуцировано посредством добавления стандартных таблеточных эксципиентов.
Настоящее изобретение также относится к процессу приготовления композиции по настоящему изобретению.
В первом аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:
a) растворение плохо растворимого активного вещества в материале вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ;
b) необязательное добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в а);
c) смешивание раствора, полученного в а) или Ь) с водой для образования нанометровых мицелл; ά) растворение материала, образующего матрицу, в смеси, полученной в с); и
е) высушивание смеси, полученной в ά) для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.
В дополнительном аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:
a) растворение плохо растворимого активного вещества в материале вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ;
b) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в а);
c) растворение образующего матрицу материала в воде;
ά) смешивание раствора, полученного в а) или Ь) с раствором, полученным в с), для образования нанометровых мицелл; и
е) высушивание смеси, полученной в (ά) для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.
В дополнительном аспекте изобретение относится к процессу для приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:
a) растворение плохо растворимого активного вещества или в материале вспомогательного вещества, или в смеси материалов вспомогательных веществ;
b) растворение раствора, полученного в а) в воде для образования нанометровых мицелл;
c) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь);
ά) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном в Ь) или с); и е) высушивание смеси, полученной в ά), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы включены в образующий матрицу материал.
В другом аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающей следующие стадии:
- 8 026213
a) растворение материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ в воде для образования нанометровых мицелл;
b) растворение плохо растворимого активного вещества в растворе, полученном в а), где полученный раствор содержит мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество;
c) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь); и
4) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном в Ь) или е); и е) высушивание смеси, полученной в 4), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.
В еще одном аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающей следующие стадии:
a) растворение материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ в воде;
b) растворение плохо растворимого активного вещества в растворе, полученном в а);
c) добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь), для образования раствора, содержащего мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество; и
4) растворение образующего матрицу материала в растворе, содержащем мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество, полученное в с); и
е) высушивание смеси, полученной в 4), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы включены в образующий матрицу материал.
При использовании вышеуказанных процессов мицеллы могут быть образованы или на стадии а), или на стадии Ь), или на стадии с), или на стадии 4). Например, мицеллы могут быть образованы на стадии а), когда материал вспомогательного вещества или смесь материалов вспомогательных веществ, использованные на стадии а), содержат поверхностно-активное вещество, и поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии а). В этом случае мицеллы еще не содержат плохо растворимое активное вещество, и плохо растворимое активное вещество встраивается в мицеллы на стадии Ь). Альтернативно мицеллы могут быть образованы на стадии Ь), когда поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии Ь). В третьем варианте мицеллы образованы на стадии с), если они еще не были образованы на стадии а) или Ь). В этом случае поверхностно-активное вещество в первый раз добавляется на стадии с), и/или поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии с). В четвертом варианте мицеллы образованы на стадии 4), если поверхностно-активное вещество впервые приведено в контакт с водой на стадии 4).
В еще одном аспекте изобретение относится к процессу для приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:
A) объединение плохо растворимого активного вещества, материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ, необязательно одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ, образующего матрицу материала и воды для образования нанометровых мицелл; и
B) высушивание смеси, полученной в А), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.
Обозначенная выше стадия высушивания может быть выполнена с помощью лиофилизации, распылительной сушки или распылительной лиофилизационной сушки. Наиболее предпочтительным методом высушивания является распылительная сушка.
Порошок, образованный при использовании одного из вышеописанных процессов, является свободно сыпучим и остается стабильным и свободно сыпучим при нагревании выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества, даже когда количество образующего матрицу материала очень мало, например, ниже чем 50%, даже ниже чем 30%, даже ниже чем 20% или даже ниже чем 10%. В порошке мицеллы сохраняются как в исходном водном растворе мицелл, но теперь они внедрены в твердую матрицу и таким образом стабилизированы. При растворении в воде снова образовывается исходный водный раствор мицелл (см. фиг. 1).
После высушивания продукт может быть дополнительно переработан в гранулы, прессованные таблетки, сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном кармане, или высушенной композицией можно заполнить капсулы или пакетики в форме порошка или в форме гранул с помощью обычных способов и оборудования.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что может быть получена термостабильная твердая композиция плохо растворимого активного соединения с очень высокой биодоступностью. Было проведено исследование биодоступности препаративных форм (на самцах гончих собак), содержащих плохо растворимое соединение, соединение 1 (8ЬУ330). Было обнаружено, что относительная биодоступность у самцов гончих собак композиции по настоящему изобретению была примерно в б раз выше, по сравнению с относительной биодоступностью композиции, содержащей тонкодисперсное активное соединение (см. далее табл. 2).
- 9 026213
Хотя настоящее изобретение выполнено на основании активных веществ, которые можно использовать в области медицины, принцип можно использовать в других областях техники, где нанометровые частицы имеют преимущество, и поэтому использование настоящего изобретения не ограничивается областью медицины.
Следующие примеры предназначены только для дополнительного иллюстрирования изобретения в больших подробностях, и поэтому эти предоставленные здесь примеры, в любом случае, не считаются ограничивающими объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Материалы и способы
Материалы: полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400 и ПЭГ 4000), полиоксиэтиленсорбатмоноолеат (например, полисорбат 80®), макрогол-15 гидроксистеарат (например, 8о1и!о1® Н§ 15), безводная лимонная кислота, маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, ГПМЦ Е5®), б-альфатокоферилполиэтиленгликоль 1000 (Витамин Е ТПГС), додецилсульфат натрия (δΌδ), поливинилполипирролидон (РУР-СЬ), стеарилфумарат натрия (например, Ргиу®), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и гранулированная коллоидальная двуокись кремния (например, Аегореаг1 300®) были получены из коммерческих источников.
Соединение 1: (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Х-метил-4-фенил-№-(1-пиперидинилсульфонил)1Н-гидразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 03/026648.
Соединение 2: (4§)-3-(4-хлорфенил)-Л-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5-дигидро-№-метил-4-фенил1Н-пиразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 02/076949.
Соединение 3: (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Х-метил-4-фенил-№-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 02/076949.
Способы.
Образцы плазмы были проанализированы согласно следующей процедуре. Внутренний стандарт (20 мкл, 250 нг/мл) был добавлен к размороженным образцам плазмы (20 мкл). Затем образцы были подвергнуты преципитации белков с использованием метанола (210 мкл). Образцы были перемешаны, центрифугированы (5 мин, 3400 об./мин, комнатная температура) и 50 мкл полученного супернатанта перенесли в 96-луночную плашку. В каждую лунку добавили муравьиную кислоту (0,2%, 150 мкл). Экстракты были перемешаны и центрифугированы (5 мин, 3400 об./мин, номинальная 4°С) перед тем, как отправить их на ЬС-Μδ/Μδ анализ на \Уа1ег5 Ассщйу ИРЬС, соединенном с АррНеб ВюкуЧепъ АР1 4000. Масс-спектрометр работал в режиме ТигЬо 1оп§ргау рокШуе, аналитической колонкой была \Уа1ег5 Асс|ибу ВЕН рйепу1 1,7 мкм, 100 мм х 2,1 мм (ί6). Концентрации соединения 1 в калибровочных стандартах и образцах контроля качества определяли с использованием квадратической регрессии, обратнопропорциональной концентрации (1/х) в качестве весового коэффициента. Данные были собраны и обработаны с использованием программного обеспечения АррНеб ВюкуЧетСМЭЗ §щех Апа1ук!™ 1.4.1.
Пример 2. Приготовления препаративной формы соединения 1 (ΡΌ ПЭГ 400) мг плохо растворимого лекарственного средства соединения 1 было взвешено в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 400, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). После полного растворения лекарственного средства 4 мл водного раствора маннита (10% мас./мас.) добавили в пузырек и содержимое хорошо перемешали. В следующие 5 с пузырек поместили в ванну с жидким азотом для быстрой заморозки смеси. В конце концов, замороженная смесь была лиофилизирована в лабораторной лиофильной сушке (СНг18! А1рНа 2-4, §а1т апб Ктрр, ТНе №!Нег1апб8) при -80°С и 0,050 миллибар в течение 48 ч. Был получен мягкий брикет.
Пример 3. Приготовление препаративной формы соединения 1 (ΡΌ ПЭГ 4000) мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство полностью не растворилось. Потом 4 мл нагретого (80°С) водного раствора маннита (10% мас./мас.) добавили в пузырек и содержимое хорошо перемешивали до тех пор, пока не растворится все твердое содержимое. В течение следующих 5 с пузырек поместили в ванну с жидким азотом для быстрой заморозки смеси. В конце концов, замороженная смесь была лиофилизирована в лабораторной лиофильной сушке (СНгМ А1рНа 2-4, §а1т апб Ктрр, ТНе ЫеШепапбк) при -80°С и 0,050 миллибар в течение 48 ч. Полученный брикет легко размельчался в порошок с помощью шпателя.
Пример 4. Приготовление препаративной формы соединения 1 (δΌ ПЭГ 4000)
13,7 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянной колбе. Затем 260 г смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной ли- 10 026213 монной кислоты (мас./мас.) добавили в эту колбу. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого горячего раствора смешали с 250 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Затем полученный раствор подвергли сушке распылением с использованием Μίηί 8ргау Игуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\\11/ег1апб). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г /мин, и выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Был получен свободно-сыпучий порошок.
Пример 5. Приготовление препаративной формы соединения 1 (8И ТПГС)
1,0 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 20,0 г нагретого (80°С) витамина Е ТИГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 25 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,16% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί 8ргау Игуег ВисЫ 191 (ВисНк 8\уН/ег1апб). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г/мин, выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что настоящее изобретение не ограничивается смесью поверхностноактивного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения был получен в присутствии растворенного фармацевтически приемлемого носителя, полученный раствор мицелл был обработан по настоящему изобретению.
Пример 6. Размер частиц препаративной формы соединения 1 (до и после 8И ПЭГ 4000)
Размер частиц мицелл с лекарственным средством определили до и после распылительной сушки с использованием лазерного дифрактометра СоиНег Ь8 13 320 (Весктап СоиИег, Ри11ег!оп, СА, И8А), оборудованного СоиИег Ациеоиз ϋίητιίά Моби1е. Истинный показатель преломления для жидкости был установлен на 1,33 (вода). Для образца истинный показатель преломления был установлен на 1,46 и мнимый показатель преломления - на 0,01. 50 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг нагретой (80°С) смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80 и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15. Эту смесь хранили в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 250 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Размер частиц полученного раствора мицелл, который определяли с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр ά 95%, составил 345 нм. 1,4 г порошка, содержащего лекарственное средство, (содержит 50 мг соединения 1), произведенного в соответствии с примером 3, растворили в 250 мл воды. Размер частиц полученного раствора мицелл, который определяли с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр ά 95%, составил 254 нм.
Пример 7. Таблетирование РИ порошка соединения 1
Порошок, полученный в примере 3, спрессовали в двустороннюю таблетку с диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и давлением сжатия 100 бар, приложенным в течение 40 с.
Пример 8. Таблетирование 8И порошка соединения 1
325 мг порошка, произведенного согласно примеру 4, смешали с 325 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕРЬ® 300/30, Иедизза АС, Оегтапу) и 125 мг поливинилпирролидона (КоШбоп®® СЬ, ВА8Р, Оегтапу). Затем смесь спрессовали в двустороннюю таблетку с диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и давление сжатия в 40 бар приложили на 2 с.
Пример 9. Профиль высвобождения ПЭГ 400 капсул (РИ) с соединением 1
Порошком, произведенным согласно примеру 2, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполнили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки была установлена на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 95% лекарственного средства.
Пример 10. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (РИ) с соединением 1
Порошком, полученным в примере 3, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки была установлена на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых ско- 11 026213 рость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 85% лекарственного средства.
Пример 11. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (8Ό) с соединением 1
650 мг порошка, произведенного в соответствии с примером 4, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после чего скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные через 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 85% лекарственного средства.
Пример 12. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 таблеток (8Ό) с соединением 1
Провели тестирование высвобождения лекарственного средства из таблеток, произведенных в соответствии с примером 8. Содержание лекарственного средства на таблетку было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 82% лекарственного средства.
Пример 13. ПЭГ 4000 таблетки с соединением 1 без распылительной сушилки
В этом примере была приготовлена препаративная форма для того, чтобы сравнить профиль высвобождения препаративных форм, произведенных в соответствии с изобретением, с другими препаративными формами, произведенными с помощью стандартных подходов (например, экструзии из расплата). Поэтому 150 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем 2850 мг нагретой (80°С) смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80 и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15 добавили в этот пузырек. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. Полученный раствор вылили на стеклянную пластину и охладили до 25°С для застывания. Затем твердую массу раздробили шпателем на неравномерные частицы с диаметром примерно от 2 до 5 мм. Три двусторонних таблетки с диаметром 12,5 мм, состоящие из 325 мг раздробленной твердой массы (содержит 12,5 мг лекарственного средства), 325 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕКЬ® 300/30, Эедизза АС, Сегтаиу) и 125 мг поливинилпирролидона (КоШйоп® СЬ, ВА8Р, Сегтапу), спрессовали с использованием экспериментального гидравлического пресса и давление сжатия в 40 бар приложили на 2 с.
Пример 14. Растворение ПЭГ 4000 таблеток с соединением 1 без распылительного высушивания
Тестировали высвобождение лекарственного средства из таблетки, произведенной в соответствии с примером 13. Содержание лекарственного средства на таблетку было 12,5 мг. Тест на растворимость выполнили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 60% лекарственного средства.
Пример 15. Наполненные жидкостью капсулы с соединением 1, основанным на ПЭГ 4000
В этом примере была приготовлена препаративная форма для того, чтобы сравнить профиль высвобождения препаративных форм, произведенных в соответствии с изобретением, с другими образцами, произведенными с помощью стандартных подходов (например, наполненные жидкостью капсулы). Поэтому 150 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 2850 мг нагретой (80°С) смеси поверхностноактивного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80, и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15. Эту смесь хранили в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. Полученным раствором наполнили твердые желатиновые капсулы (Псарз δί/е 0, Сарзиде1, Ве1дшт) и охладили до 25°С для застывания. Каждую капсулу наполнили 500 мг нагретой массы (содержит 25 мг соединения 1).
- 12 026213
Пример 16. Растворение наполненных жидкостью капсул с соединением 1, основанным на ПЭГ
4000
Тестировали высвобождение лекарственного средства из капсул, произведенных в соответствии с примером 15. Содержание лекарственного средства на таблетку было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия, при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин в течение 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 52% лекарственного средства.
Пример 17. Приготовление препаративной формы соединения 2(§Э)
250 мг плохо растворимого лекарственного средства соединения 2 взвесили в стеклянной колбе. Затем в эту колбу добавили 9,75 г смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) витамина Е ТПГС и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 100 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί §ргау Эгуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\уП/ег1апй). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г /мин, выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Этот процесс повторялся до тех пор, пока не была обработана вся смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя. Был получен свободно-сыпучий порошок.
Пример 18. Таблетирование 8Ό порошка с соединением 2
650 мг порошка, произведенного в соответствии с примером 17, смешали с 450 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕКЬ® 300/30, Эеди88а АС, Сегшапу) и 200 мг поливинилпирролидона (КоШйоп® СЬ, ВА8Р, Сегшапу). Смесь спрессовали в двустороннюю таблетку диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и приложили давление сжатия 40 бар на 2 с.
Пример 19. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (8Ό) с соединением 2
Тестировали высвобождение лекарственного средства из таблеток, произведенных в соответствии с примером 18.
Содержание лекарственного средства на таблетку было 12,5 мг. Тест на растворимость проводили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин в течение 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 92% лекарственного средства.
Пример 20. Приготовление препаративной формы соединения 3 (§Э ТПГС)
0,2 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 3) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 1,8 г нагретого (80°С) витамина Е ТПГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 2 г этого нагретого раствора смешали со 100 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,6% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί §ргау Эгуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\уП/ег1апй). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 120°С, аспиратор установили на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г/мин, выходная температура при этих условиях была примерно 80°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что настоящее изобретение не ограничивается смесью поверхностноактивного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения был получен в присутствии растворенного, фармацевтически приемлемого водорастворимого носителя, полученный раствор мицелл был обработан по настоящему изобретению.
Пример 21. Широкомасштабный эксперимент с препаративной формой соединения 1 (§Э ТПГС)
100,0 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 1900,0 г нагретого (80°С) витамина Е ТПГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С и помешивалась до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 2 кг этого нагретого раствора (2000,0 г) смешали с 18,0 л водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 3,33% мас./мас.). Затем полученный раствор мицелл высушили распылением с использованием распылительной сушки №го А1опп/ег МоЫ1е Μίпог (№го !пс.). Входная температура была 250°С, скорость подачи потока была примерно 50 г/мин и вы- 13 026213 ходная температура при этих условиях была примерно 80°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что увеличение масштаба до большего оборудования также возможно и приводит к порошку, обладающему теми же свойствами, что и порошок, произведенный в маленьком лабораторном масштабе.
Пример 22. Измерение температурной стабильности порошка, полученного в примере 21 (8Ό ТПГС)
Продукт из примера 21 (крупномасштабное производство соединения 1 8Ό ТПГС) поместили в печь при 80°С и хранили при 80°С в течение 4 недель. Не наблюдалось никаких серьезных изменений в отношении морфологии порошка. Даже после 4 недель хранения при 80°С свободно-сыпучий порошок все еще сохранился. Для сравнения, физическая смесь с той же композицией была полностью расплавлена уже после 1 ч хранения при 80°С в той же печи.
Пример 23. Данные о сравнительной биодоступности для 4 различных препаративных форм с соединением 1 у самцов гончих собак
Было выполнено исследование сравнительной биодоступности в перекрестной постановке эксперимента для тестирования биодоступности конечной лекарственной формы, содержащей внедренные мицеллы по настоящему изобретению в сравнении с препаративными формами других типов. Четырем самцам гончих собак ввели 50 мг соединения 1, составленного в несколько лекарственных форм, составленных, как показано ниже в табл. 1.
Таблица 1. Композиции исследованных препаративных форм
Раствор мицелл | Тонкодисперс ная таблетка | Наполненная жидкостью капсула | Таблетка со встроенными мицеллами | |||||
{мг) | 1%) | {мг) | (%) | (мг) | 1%) | (мг) | (%) | |
Соединение 1 | 50 | 5 | 25 | 8, 33 | 25 | 5 | 25 | 1,72 |
505 | 0,5 | 0,17 | ||||||
ρνρ-сь | 30 | 10 | 400 | 27,59 | ||||
ГПМЦ Е5Ф | 2,5 | 0,03 | 150 | 10,34 | ||||
Вит. Е ТПГС | 945,25 | 94,53 | 472,63 | 94,53 | 472,63 | 32, 6 | ||
Лимонная кислота | 4,75 | 0,49 | 2,37 | 0, 47 | 2,37 | 0,16 | ||
Ρηιν® | 1, 5 | 0,5 | ||||||
МХЦ | 240,5 | 80,17 | ||||||
Аегореаг1 300® | 400 | 27,59 | ||||||
всего | 100 | 100 | 300 | 100 | 500 | 100 | 1450 | 100 |
Во всех случаях вводили 50 мг соединения 1, что означает то, что в некоторых случаях вводили две лекарственные формы одновременно. Средние уровни в плазме после перорального введения, измеренные в соответствии со способом, описанным в примере 1, изображены на фиг. 2. Из этих измерений были получены данные, приведенные в табл. 2.
Таблица 2. Результаты исследования сравнительной биодоступности соединения 1 у самцов гончих собак
Тип препаративной формы | Стах отношение | Относительная биодоступность |
Раствор мицелл | 18 | 7,6 |
Таблетка (тонкодисперсная) | 1 | 1 |
Наполненная жидкостью капсула | 8 | 3,5 |
Таблетка со встроенными мицеллами | 10 | 5,7 |
Как показано выше, у самцов гончих собак относительная биодоступность композиции по настоящему изобретению, например таблетки, содержащей внедренные мицеллы, содержащие активное соединение, была примерно в 6 раз выше в сравнении с относительной биодоступностью таблетки, содержащей тонкодисперсное активное соединение.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, где мицеллы содержат плохо растворимое активное вещество, имеющее растворимость менее чем 33 г/л в воде при 37°С, растворенное в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8, и где мицеллы включены в матрицу водорастворимого фармацевтически приемлемого носителя, где термостабильная твердая фармацевтическая композиция получена способом, включающим следующие стадии:А) растворение плохо растворимого активного вещества, поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8 и комбинирование указанного растворенного активного вещества с материалом, обра- 14 026213 зующим матрицу, и водой для образования водного раствора наномицелл; иВ) высушивание смеси, полученной на стадии А), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.
- 2. Композиция по п.1, где смесь поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8, дополнительно содержит один или более сорастворителей.
- 3. Композиция по п.1 или 2, где мицеллы имеют эффективный средний размер частиц менее чем 1000 нм, определенный с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр Д 95%.
- 4. Композиция по п.3, где мицеллы имеют эффективный средний размер частиц менее чем 500 нм, определенный с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр Д 95%.
- 5. Композиция по пп.1-4, где одно поверхностно-активное вещество или смесь поверхностноактивных веществ присутствуют в количестве по меньшей мере 10% мас./мас.
- 6. Композиция по пп.1-5, где поверхностно-активные вещества выбраны из полиоксиэтиленстеаратов, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирной кислоты, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, витамина Е ТПГС, неионных полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеров, водорастворимых длинноцепочечных органических фосфатных эфиров и инулинлаурил карбамата.
- 7. Композиция по п.5 или 6, где сорастворитель выбран из алкиленгликолей; многоатомных спиртов; полиоксиэтиленов; линейных полиолов и их смесей.
- 8. Композиция по п.7, где сорастворитель представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), обладающий молекулярной массой, равной или менее чем 800 г/моль.
- 9. Композиция по п.8, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 200, ПЭГ 400 и ПЭГ 800.
- 10. Композиция по п.7, где сорастворитель представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий молекулярную массу в интервале от 950 до 20000 г/моль.
- 11. Композиция по п.10, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 2000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 и ПЭГ 8000.
- 12. Композиция по пп.1-11, где водорастворимый фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлоз;гидроксиалкилцеллюлоз;гидроксиалкилалкилцеллюлоз;карбоксиалкилцеллюлоз;солей щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз;карбоксиалкилалкилцеллюлоз;сложных эфиров карбоксиалкилцеллюлозы;крахмалов;пектинов;производных хитина;полисахаридов и их солей щелочных металлов и аммония, карагиннанов, галактоманнанов, трагаканта, агар-агара, аравийской камеди, гуаровой камеди и ксантановой камеди;полиакриловых кислот и их солей;полиметакриловых кислот и их солей, сополимеров метакрилата; поливинилового спирта;поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона и винилацетата; полиалкиленоксидов и их сополимеров.
- 13. Композиция по пп.1-12, где плохо растворимое активное вещество выбрано из группы, состоящей из каннабиоидных агонистов, каннабиоидных обратных агонистов и каннабиоидных антагонистов.
- 14. Композиция по любому из пп.1-13, где стадия высушивания представляет собой лиофильную сушку, сушку распылением, лиофильную сушку распылением, вакуумную сушку и их комбинацию.
- 15. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:a) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8;b) смешивание раствора, полученного на стадии а) с водой для образования наномицелл;c) растворение образующего матрицу материала в смеси, полученной на стадии Ь); иД) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.
- 16. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:а) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного балан- 15 026213 са более чем 8;b) растворение образующего матрицу материала в воде;c) смешивание раствора, полученного на стадии а), с раствором, полученным на стадии Ь), для образования наномицелл ий) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.
- 17. Способ по п.15 или 16, где один или более сорастворителей добавляют к раствору, полученному на стадии а).
- 18. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:a) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8;b) растворение раствора, полученного на стадии а), в воде для образования наномицелл;c) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном на стадии Ь); ий) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.
- 19. Способ по п.18, включающий добавление одного или нескольких сорастворителей к раствору, полученному на стадии Ь).
- 20. Способ по пп.15-19, где стадию сушки выполняют с помощью лиофилизационной сушки, распылительной сушки, распылительной лиофилизационной сушки, вакуумной сушки или их сочетания.
- 21. Способ получения лекарственной формы твердой фармацевтической композиции, получаемой способом по пп.15-20, включающий переработку указанной твердой фармацевтической композиции в гранулы, прессованную таблетку, сублингвальную таблетку или буккальную таблетку.
- 22. Способ получения лекарственной формы твердой фармацевтической композиции, получаемой способом по пп.15-20, включающий заполнение капсулы или пакетика указанной твердой фармацевтической композицией.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85302306P | 2006-10-20 | 2006-10-20 | |
EP06122648 | 2006-10-20 | ||
PCT/EP2007/061194 WO2008046905A1 (en) | 2006-10-20 | 2007-10-19 | Micellar nanoparticles of chemical substances |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900572A1 EA200900572A1 (ru) | 2009-10-30 |
EA026213B1 true EA026213B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=38661928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900572A EA026213B1 (ru) | 2006-10-20 | 2007-10-19 | Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2083799A1 (ru) |
JP (1) | JP5439182B2 (ru) |
KR (1) | KR101434334B1 (ru) |
AU (1) | AU2007312233B2 (ru) |
CA (1) | CA2666587C (ru) |
EA (1) | EA026213B1 (ru) |
IL (1) | IL197701A (ru) |
NO (1) | NO20091975L (ru) |
WO (1) | WO2008046905A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR071375A1 (es) * | 2008-04-22 | 2010-06-16 | Solvay Pharm Gmbh | Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto |
NZ591261A (en) | 2008-09-12 | 2012-12-21 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin |
AR075180A1 (es) * | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
US20150111246A1 (en) * | 2012-04-24 | 2015-04-23 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Site-specific enzymatic modification of exendins and analogs thereof |
GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
FR3014317B1 (fr) * | 2013-12-11 | 2016-04-22 | Patrice Binay | Nouveau procede de fabrication de formulations pharmaceutiques transmuqueuses et formations ainsi obtenues |
GB2551985B (en) * | 2016-07-01 | 2019-01-30 | Gw Res Ltd | Novel formulation |
EP3424493A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | SolMic Research GmbH | Stable cannabinoid compositions |
CA3120008A1 (en) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Canopy Growth Corporation | Compositions comprising a cannabinoid or a cannabis-derived compound, methods of making and use |
JP7386967B2 (ja) * | 2019-07-25 | 2023-11-27 | 北京盛諾基医薬科技股▲フン▼有限公司 | イカリチンナノミセル製剤、その調製方法及びその応用 |
CN112915121A (zh) | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 一种***素纳米胶束制剂及其制备方法 |
CA3160750A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Anthony Richard Gerardi | Oral product comprising a cannabinoid |
WO2023002196A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Nicoventures Trading Limited | Constituent, derivative or extract of cannabis in a water soluble matrix |
MX2024000933A (es) * | 2021-07-22 | 2024-02-08 | Nicoventures Trading Ltd | Composiciones que comprenden constituyentes, derivados o extracto de cannabis. |
IL310125A (en) * | 2021-07-22 | 2024-03-01 | Nicoventures Trading Ltd | Compositions comprising an ingredient, derivative or extract of cannabis |
MX2024000930A (es) * | 2021-07-22 | 2024-02-07 | Nicoventures Trading Ltd | Composiciones que comprenden un constituyente, derivado o extracto de cannabis. |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
WO2001012155A1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
WO2001058450A2 (fr) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
WO2003026648A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
WO2003026647A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
WO2005041929A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Lipocine, Inc | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
WO2005053727A2 (en) * | 2003-11-29 | 2005-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
WO2005063206A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery |
US20060074027A1 (en) * | 2004-02-10 | 2006-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release preparations |
WO2006045799A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions |
WO2006113631A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Bioenhanced compositions |
WO2006135480A2 (en) * | 2005-04-08 | 2006-12-21 | Abbott Laboratories | Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0305941D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Camurus Ab | Composition |
CA2537029C (en) * | 2003-11-26 | 2013-03-12 | Likan Liang | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
-
2007
- 2007-10-19 WO PCT/EP2007/061194 patent/WO2008046905A1/en active Application Filing
- 2007-10-19 KR KR1020097010351A patent/KR101434334B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-19 EP EP07821558A patent/EP2083799A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-19 AU AU2007312233A patent/AU2007312233B2/en not_active Ceased
- 2007-10-19 CA CA2666587A patent/CA2666587C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 JP JP2009532815A patent/JP5439182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 EA EA200900572A patent/EA026213B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-19 IL IL197701A patent/IL197701A/en active IP Right Grant
- 2009-05-20 NO NO20091975A patent/NO20091975L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
WO2001012155A1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
WO2001058450A2 (fr) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
WO2003026648A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
WO2003026647A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
WO2005041929A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Lipocine, Inc | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
WO2005053727A2 (en) * | 2003-11-29 | 2005-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
WO2005063206A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Alza Corporation | Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery |
US20060074027A1 (en) * | 2004-02-10 | 2006-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release preparations |
WO2006045799A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions |
US20060128673A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-06-15 | Michael Firnges | Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of obesity and related conditions |
WO2006135480A2 (en) * | 2005-04-08 | 2006-12-21 | Abbott Laboratories | Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts |
WO2006113631A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Bioenhanced compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VERVAET C, REMON J P: "Continuous granulation in the pharmaceutical industry", CHEMICAL ENGINEERING SCIENCE, OXFORD, GB, vol. 60, 1 January 2005 (2005-01-01), GB, pages 3949 - 3957, XP002458753, ISSN: 0009-2509, DOI: 10.1016/j.ces.2005.02.028 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007312233B2 (en) | 2012-09-20 |
NO20091975L (no) | 2009-07-09 |
KR101434334B1 (ko) | 2014-08-28 |
EP2083799A1 (en) | 2009-08-05 |
JP5439182B2 (ja) | 2014-03-12 |
JP2010506886A (ja) | 2010-03-04 |
IL197701A0 (en) | 2009-12-24 |
CA2666587A1 (en) | 2008-04-24 |
AU2007312233A1 (en) | 2008-04-24 |
EA200900572A1 (ru) | 2009-10-30 |
WO2008046905A1 (en) | 2008-04-24 |
CA2666587C (en) | 2015-12-22 |
KR20090077074A (ko) | 2009-07-14 |
IL197701A (en) | 2014-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026213B1 (ru) | Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения | |
US7923026B2 (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
US20190275019A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP5936705B2 (ja) | 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物 | |
RU2489149C2 (ru) | Стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата | |
KR20100017109A (ko) | 지프라시돈 제제 | |
EP3254699B1 (en) | Solid dispersion containing dutasteride, and composition containing same | |
US20240207239A1 (en) | Composition and preparation method therefor | |
TWI392507B (zh) | 包埋的膠束奈米顆粒 | |
EP3250188B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising aprepitant and method for the preparation thereof | |
WO2011113320A1 (zh) | 包含决奈达隆的药物组合物 | |
CA2612288A1 (en) | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof | |
WO2015106963A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising aripiprazole or salt thereof | |
KR101799539B1 (ko) | 도세탁셀을 포함하는 경구용 고형지질나노입자 조성물 | |
CN117979959A (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
WO2010082855A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ziprasidone free base or ziprasidone hydrochloride and the method for their preparation | |
KR20110029249A (ko) | 프란루카스트의 향상된 용해도를 갖는 약학적 조성물 | |
rights are reserved by Kharde et al. | Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): RU |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |