CN102180880B - 一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法 - Google Patents

一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法。通过两步操作合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，先以四氢呋喃为溶剂，在三乙胺存在下以4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，分离提纯缩合产物；将缩合产物再次用四氢呋喃溶解，加入适量三乙胺在室温下充分反应，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使棕黄色粗产物固体析出，滤出固体用甲醇重结晶，得到1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，产品含量≥97%，总产率超过78%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。

Description

一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及合成一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物即1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的新方法，以4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
背景技术
作为重要生物分子DNA和ATP的结构单元，吡唑并嘧啶衍生物具有广泛的生物活性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。目前基于1H-吡唑[3,4-d]嘧啶等嘧啶衍生物类化合物已开发出许多抗癌药物，在临床上广泛用于肿瘤、炎症、心血管、哮喘及神经性等多种疾病的治疗。例如，已用于临床的别嘌呤醇可以治疗原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结实和尿酸性肾病及有肾功能不全的高尿酸血症，其他许多1H-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物也已被证明在临床上有抗炎和抗癌作用。
1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶具有一定的抑制白血病细胞生长作用，可作为化学合成白血病激酶抑制剂的重要砌块之一。传统的合成方法以乙氧基亚甲基丙二腈和苯肼衍生物为原料，不仅反应步骤长，总收率不高，同时，由于受异构体的影响，产物纯化困难，必须采用柱分离技术，操作复杂，溶剂消耗量大，产生大量的废液难以处理。
本发明采用两步法合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先得到4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的缩合产物，分离纯化后再进行环合，避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥97%，总产率超过78%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术的不足，提出了 1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶合成的新方法，以4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
具体反应方程式如下：
Figure 2011100708098100002DEST_PATH_IMAGE002
。
1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的两步合成方法，按照下述步骤进行：
（1）将4-溴苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-1h，在氮气保护下逐步加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌1h，过滤除去不溶物，将滤液浓缩浓缩反应液至原有体积的1/5-1/3，于0℃至-15℃冷冻结晶，得到缩合产物；    
（2）将上步得到的缩合产物溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应32h，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/10，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
其中上述步骤（1）中4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:（0.8-1.2）
其中上述步骤（1）中4-溴苯肼和三乙胺的摩尔比1:（1-2.5）。
其中上述步骤（2）中缚酸剂三乙胺为缩合产物摩尔数的1-4倍。
上述两步反应均以四氢呋喃为溶剂，在室温下进行；粗产物采用甲醇重结晶精制，不需要进行柱分离。
本发明的优点：
本发明采用两步法合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先得到4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的缩合产物，分离纯化后再进行环合，避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥97%，总产率超过78%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
具体实施方式
实施例1
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对溴苯肼，同时加入5mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约1h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到亮黄色固体为缩合产物(A)，产率80%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述亮黄色固体（A），搅拌溶解后加入10mmol三乙胺，室温下持续搅拌32h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量棕黄色固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-溴苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为78.2%。
实施例2
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对溴苯肼，同时加入6mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入6mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约1.5h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到亮黄色固体为缩合产物(A)，产率85%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述亮黄色固体（A），搅拌溶解后加入12mmol三乙胺，室温下持续搅拌30h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量棕黄色固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-溴苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为78.5%。
实施例3
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对溴苯肼盐酸盐，同时加入11mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约1.5h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到亮黄色固体为缩合产物(A)，产率81%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述亮黄色固体（A），搅拌溶解后加入8mmol三乙胺，室温下持续搅拌27h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量棕黄色固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-溴苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为78.3%。
实施例4
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对溴苯肼氢溴酸盐，同时加入12mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入4mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约1.5h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到亮黄色固体为缩合产物(A)，产率80%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述亮黄色固体（A），搅拌溶解后加入12.8mmol三乙胺，室温下持续搅拌26h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量棕黄色固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-溴苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为78.0%。
缩合产物(A)的相关物理常数和分析结果：
外观:亮黄色粉末状固体，熔点：158.9-160.0℃，纯度：97.6%。1H NMR (CDCl3,500MHz)：δ7.04(d,J=8.8 Hz,2H)，7.41(d,J=8.8 Hz,2H)，7.89(s, 1H)，8.18(s,1H)，8.65(s,1H)
产品的相关物理常数和分析结果：
外观：淡黄色粉末状固体，熔点：151.6-152℃，纯度：97.2%。1H NMR (CDCl3,500MHz)：δ7.74(d,J=2.5Hz,2H),7.87(d,J=1.5 Hz,2H), 8.62(s,1H)。

Claims (1)

1. 1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的两步合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）将4-溴苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-1h，在氮气保护下逐步加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌1h，过滤除去不溶物，将滤液浓缩,浓缩反应液至原有体积的1/5-1/3，于0℃至-15℃冷冻结晶，得到缩合产物；    
（2）将上步得到的缩合产物溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应32h，浓缩反应液至原有体积的1/10-1/5，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
其中步骤（1）中4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:0.8-1.2；
其中步骤（1）中4-溴苯肼和三乙胺的摩尔比1:1-2.5；
其中步骤（2）中缩合产物和三乙胺的摩尔比1:1-4。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005047288A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Arrow Therapeutics Limited Pyrazolopyrimidines as anti - hepatits c agents

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"A one step synthesis of 1-alkylpyrazolo[5,4-d]pyrimidines";Scott Boyd;《Tetrahedron Letters》;20081018;第49卷(第52期);7397页 *
ScottBoyd."Aonestepsynthesisof1-alkylpyrazolo[5 4-d]pyrimidines".《Tetrahedron Letters》.2008

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