CN105130952A

CN105130952A - 一种医药中间体醛基取代噻吩化合物的合成方法

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Publication number: CN105130952A
Application number: CN201510475461.9A
Authority: CN
Inventors: 张妍; 杨海霞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-08-06
Filing date: 2015-08-06
Publication date: 2015-12-09

Abstract

本发明涉及提供了一种下式(III)所示醛基取代噻吩化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为C₁-C₆烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素。所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂以及有机溶剂的选择，从而实现了各个组分之间的协同促进作用，成功实现了噻吩类产物的高收率获得，在有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种医药中间体醛基取代噻吩化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种带有活性基团的杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种醛基取代噻吩化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域，噻吩类化合物是一种重要的杂芳香族化合物之一，其普遍存在于自然界中。经过大量的研究发现，许多含有噻吩类结构的化合物都表现出了多种多样的生物活性，例如抗癌、蛋白抑制等作用。

例如，含有噻吩类结构的富马酸酮替芬是一种组胺H1受体拮抗剂和变应性介质释放抑制剂、头孢噻吩是一种重要的抗菌剂、氯吡格雷是用于冠状动脉疾病治疗的抗血小板剂。

也正是由于噻吩类化合物的如此重要的作用和潜力，发展噻吩类化合物的新型合成方法是有机合成、药物合成领域中的重要方向和研究重点。

迄今为止，现有技术中已经报道了多种用于构建噻吩结构或制备噻吩衍生物的方法，作为例举性如下所示：

FangGuichun等(“AnAtom-EconomicRoutetoThiophenesand2,20-BithiophenesbyIntramolecularTransannulationofgem-DialkylthioEnynes”,OrganicLetters,2013,15,4126-4129)报道了一种采用二烷基硫代烯炔类化合物制备噻吩衍生物的方法，并取得了良好收率的效果，其反应式如下：

BartoloGabriele等(“SynthesisofSubstitutedThiophenesbyPalladium-CatalyzedHeterocyclodehydrationof1-Mercapto-3-yn-2-olsinConventionalandNonconventionalSolvents”,J.Org.Chem.,2012,77,9005-9909)报道了一种由PdI₂/KI催化的、以1-巯基-3-炔-2-醇类化合物为原料的反应制备噻吩类化合物的方法，该方法的催化剂可循环使用，其反应式如下：

WenLi-Rong等(“Three-ComponentCascadeAnnulationofβ-KetothioamidesPromotedbyCF3CH2OH:ARegioselectiveSynthesisofTetrasubstitutedThiophenes”,J.Org.Chem.,2013,78,10617-10628)还公开了一种由三种组分一锅法制备噻吩衍生物的方法。

如上所述，现有技术中公开了多种合成噻吩类化合物的方法，但迄今为止，醛基取代的噻吩类化合物的合成报道仍然很少，同时醛基也是一种重要的活性基团，可以经过反应而生成多种衍生物。

因此，本发明人在了解了现有技术之后，旨在提供一种可用作医药中间体的醛基取代噻吩化合物的新型合成方法，其采用新的合成底物，通过试剂种类的组合和筛选而达到提高物料转化率的目的，为化工、医药等领域开辟新的合成渠道，具有良好的市场价值。

发明内容

为了寻求合成噻吩类化合物，尤其是醛基取代噻吩类化合物的新型方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示醛基取代噻吩化合物的合成方法，

所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，

其中，R为C₁-C₆烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基是指上述定义的“C₁-C₆烷基”与O原子相连后的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，“R为C₁-C₆烷基、未取代或带有取代基的苯基”中的“、”为“或”的关系，意思是R为C₁-C₆烷基或者为未取代或带有取代基的苯基。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸铜(Cu(OAc)₂)、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种，最优选为乙酰丙酮铜。

在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，

最优选为L1。

在本发明的所述合成方法中，所述碱为叔丁醇钠、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二异丙醇胺、六亚甲基四胺中的任何一种，最优选为DABCO。

在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为卟啉与硝酸锶的混合物，其中卟啉与硝酸锶的摩尔比为1:1-2。

在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、PEG-200(聚乙二醇200)、氯苯、对二甲苯、乙醇等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为DMF或乙醇或两者的混合物，最优选为DMF与乙醇的混合物，其中DMF与乙醇的体积比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，非限定性地例如可为1:1.2、1:5或1:1.8。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1，非限定性地例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述促进剂的卟啉与硝酸锶两者的总摩尔用量的比为1:0.1-0.15，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。

在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。

在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-5小时，例如可为3小时、4小时或5小时。

在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。

如上所述，本发明提供了一种醛基取代噻吩类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂和有机溶剂等的组合和协同作用，从而可以以高产率得到目的产物，在有机合成技术领域尤其是医药中间体合成技术领域中具有良好的应用前景和研究潜力。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

实施例1

室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMF与乙醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂乙酰丙酮铜、10mmol有机配体L1、50mmol碱DABCO和10mmol促进剂(为5mmol的卟啉与5mmol硝酸锶的混合物)，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5小时。

反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ9.83(s,1H),7.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.23-7.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),3.84(s,3H)。

HRMS(ESI)([M+H]⁺):219.04。

实施例2

室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2.5的DMF与乙醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂乙酰丙酮铜、20mmol有机配体L1、70mmol碱DABCO和12mmol促进剂(为4mmol的卟啉与8mmol硝酸锶的混合物)，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应4小时。

反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.5％。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ9.65(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.47-7.38(m,4H)。

HRMS(ESI)([M+H]⁺):222.998。

实施例3

室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的DMF与乙醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂乙酰丙酮铜、15mmol有机配体L1、100mmol碱DABCO和15mmol促进剂(为4mmol的卟啉与11mmol硝酸锶的混合物)，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3小时。

反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ10.03(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.09(d,J＝5.4,Hz,1H),3.24-3.13(m,2H),1.75(m,2H),1.44(m,2H),0.98-0.91(m,3H)。

HRMS(ESI)([M+H]⁺):169.068。

实施例4-12：催化剂的考察

实施例4-6：除将实施例1-3中的催化剂替换为乙酸铜外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例4-6。

实施例7-9：除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟乙酸铜外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例7-9。

实施例10-12：除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例10-12。

实验结果如下表1所示。

表1

从表1的实验结果可知，催化剂的种类对反应结果有着显著的影响，其中乙酰丙酮铜具有最好的催化效果，其它催化剂的效果均有着显著的降低。

实施例13-18：配体的影响

实施例13-15：除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L2外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例13-15。

实施例16-18：除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L3外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例16-18。

实验结果如下表2所示。

表2

从表2的实验结果可知，有机配体的种类同样对反应结果有着显著的影响，其中L1具有最好的效果，而其它配体L2-L3的产物产率则有明显降低，其中L2的效果要显著优于L3。

实施例19-33：碱的影响

实施例19-21：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为叔丁醇钠外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例19-21。

实施例22-24：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例22-24。

实施例25-27：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为DMPA外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例25-27。

实施例28-30：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为二异丙醇胺外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例28-30。

实施例31-33：除将实施例1-3中的碱由DABCO替换为六亚甲基四胺外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例31-33。

实验结果如下表3所示。

表3

从表3的实验结果可知，DABCO作为碱而言具有最好的效果，其它碱所到吃的产物产率均有着明显降低，尤其是叔丁醇钠和乙醇钠。

实施例34-42：促进剂的影响

实施例34-36：除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分总用量的单一组分卟啉外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例34-36。

实施例37-39：除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分总用量的单一组分硝酸锶外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例37-39。

实施例40-42：除将实施例1-3中的促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例40-42。

实验结果如下表4所示。

表4

注：“--”表示不存在

从表4的实验结果可知，当使用单一组分作为促进剂时，产物产率有显著的大幅度降低，尤其是仅仅使用硝酸锶时，产率仅仅为27.1-29.4％。但也可以看出，当不使用任何促进剂时，产率反而要显著高于仅仅使用单一组分卟啉或仅仅使用单一组分硝酸锶时的产率，这证明了只有同时使用卟啉和硝酸锶作为双组分促进剂，两者之间才能发挥独特的促进、协同作用，进而才能取得本发明的优异技术效果，这是非显而易见的。

实施例43-50：有机溶剂的影响

除使用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-3的相同方式进行了实施例43-50，所使用的有机溶剂、对应实施例和产物产物见下表5。

表5

由表5可见，当使用其它有机溶剂时，产率均要低于DMF与乙醇混合物时的效果，但其中DMF或乙醇的产率要高于其它有机溶剂，从而优选为DMF或乙醇。结合实施例1-3也可以看出，当有机溶剂为DMF与乙醇的混合物时，能够取得最好的产物产率，从而最优选为DMF与乙醇的混合物。

综合上述，本发明提供了一种可用作医药中间体的醛基取代噻吩化合物的新型合成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂以及有机溶剂的选择，从而实现了各个组分之间的协同促进作用，成功实现了噻吩类产物的高收率获得，在有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims

1.一种下式(III)所示醛基取代噻吩化合物的合成方法，

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸铜(Cu(OAc)₂)、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种，最优选为乙酰丙酮铜。

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，

最优选为L1。

4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钠、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二异丙醇胺、六亚甲基四胺中的任何一种，最优选为DABCO。

5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为卟啉与硝酸锶的混合物，其中卟啉与硝酸锶的摩尔比为1:1-2。

6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、PEG-200(聚乙二醇200)、氯苯、对二甲苯、乙醇等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为DMF或乙醇或两者的混合物，最优选为DMF与乙醇的混合物，其中DMF与乙醇的体积比为1:2-3。

7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8。

8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。

9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2。

10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1。