CN102099336B - 苯基氨基异烟酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物、其生产方法以及用于治疗高增生性疾病的用途，例如癌症、再狭窄和炎症。

Description

苯基氨基异烟酰胺化合物
技术领域
本发明涉及一系列取代的苯基氨基异烟酰胺化合物，这些化合物可用于在哺乳动物中治疗增生性疾病，如癌症和炎症。也同样公开了此类化合物在治疗哺乳动物(尤其是人类)的增生性疾病中的用途以及包含所述化合物的药物组合物。 
背景技术
Ras/Raf/MEK/ERK通路为中枢信号传导通路，该通路由多种细胞表面感受器传播信号至调节基因表达的细胞核内转录因子。该通路通常被称为MAP激酶通路，而MAPK代表有丝***原激活的蛋白激酶，这说明有丝***原、细胞因子以及生长因子可以刺激该通路(Steelman等人，白血病(Leukemia)2004，18，189-218)。根据刺激和细胞类型，该通路可以传播引起细胞凋亡或细胞周期进程的预防或诱导的信号。已有显示，Ras/Raf/MEK/ERK通路对细胞增生和细胞凋亡的预防起重要作用。该通路的异常激活通常可在恶性转化的细胞中观察到。在大约所有人类30％的癌症中观察到导致构成性活性Ras蛋白表达的ras原癌基因和活性突变的扩增(Stirewalt等人，血液(Blood)2001，97，3589-95)。 
Ras的突变、致癌形式存在于50％的结肠癌和＞90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中(Kohl等人，科学(Science)1993，260，1834-1837)。Ras对增生和肿瘤发生的影响在永生细胞系(immortal cell lines)中已有文件报道(McCubrey等人，Int J Oncol 1995，7，295310)。已发现，bRaf突变存在于超过60％的恶性黑素瘤中(Davies，H等人，自然(Nature)2002，417，949-954)。 
由于在Ras中探测到高水平突变，所以该通路通常被认为是治疗性干预的关键靶点(Chang等人，白血病(Leukemia)2003，77，1263-93)。 
Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可以通过下游转录因子靶点(包括NF-κ κB、CREB、Ets-1、AP-1和c-Myc)调节增生。ERKs可以直接磷酸化Ets-1、AP-1和c-Myc，从而导致其活化。或者，ERKs可以磷酸化并激活下游激酶靶点RSK，然后磷酸化并激活转录因子(如CREB)。这些转录因子诱导基因表达，其对细胞周期进展(例如Cdk’s、细胞周期蛋白、生长因子)和细胞凋亡的预防(例如抗凋亡Bcl-2和细胞因子)起重要作用。总得来说，采用生长因子对细胞的治疗引起ERK的活化，这导致增生作用以及在一些病例中的分化作用(Lewis等人，Adv.Cancer Res，1998，74，49-139)。 
基因的MEK家族包含五种基因：MEK1、MEK2、MEK3、MEK4和MEK5。该双重特异性激酶家族包含丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸两种激酶活性。MEK的结构含有一个氨基端负调节结构域和一个羧基端MAP激酶-结合结构域，它是ERK结合和激活所必需的。调节性MEK1结构域的缺失引起构成性MEK1和ERK的激活(Steelman等人，白血病(Leukemia)2004，18，189-218)。 
MEK1为分子量为44kDa的393-氨基酸蛋白质(Crews等人，科学(Science)1992，258，478-80)。MEK1在胚胎发育中适度表达，在成人组织中高度表达，在脑组织中检测到最高水平。MEK1需要S218和S222的磷酸化作用以激活，用天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)取代这些残基导致NIH3T3细胞内的活性增加和病灶形成(Huang等人，Mol Biol Cell，1995，6，237-45)。MEK1在初级细胞培养物中的构成性活性促进衰老并诱导p53和p16INK4a，在永生细胞或缺乏p53或p16INK4a的细胞中观察到相反情况(Lin等人，Genes Dev，1998，12，3008-3019)。MEK1的构成性活性通过负调节p38MAPK活性从而抑制NF-κ κB的转录(Carter等人，J Biol Chem 2000，275，27858-64)。MEK的主要生理学底物为ERK(细胞外信号-调节激酶)或MAPK(有丝***原激活的蛋白激酶)蛋白家族成员。在多种不同类型的癌症中均检测到MEK1的异常表达，MEK1的突变形式能够转化纤维细胞、造血细胞和其它细胞类型。 
MEK1的构成性活化导致细胞转化。因此MEK1代表了对增生性和炎性疾病的药学性干预的可能靶点(Lee等人，自然(Nature)1994，372， 739-746；Dudley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995，92，7686-7689)。 
已开发出在数个研究中表现出潜在治疗益处的有用的MEK抑制剂。例如，小分子MEK抑制剂在裸体小鼠异种移植中能够抑制人类肿瘤生长(Yeh，T.等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research，2004，45，Abs 3889；Lee，P.等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research，2004，45，Abs 3890)。MEK抑制剂也进入了临床试验阶段，即ARRY142886(Wallace，E.等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research，2004，45，Abs 3891；Adjei，A.A.等人，临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology)2008，26，2139-2146；Shannon，A.M.等人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)2007，6，3414S-3415S Part 2)、PD-0325901(Swanton C，Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003，February 13-1；Haura，E.B.等人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)2007，6，3468S-3469S Part 2；LoRusso，P.A.等人，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)2007，6，3469S-3470S Part 2)、PD-184352(Waterhouse等人，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology，2003，22，Abs 816)、XL-518(Johnston，S.，分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)2007，6，3595S-3595S Part 2)、RDEA-119(2007新闻稿(press release))和RDEA-436(2008新闻稿)。 
在US 5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO00/41505；WO 00/42002；WO 00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO 03/077855；WO 03/077914；WO 2004/005284；WO 2004/056789、WO 2006/045514、WO 2008/076415、WO 2007/121269和WO 2007/121481中也公开了适合作为MEK抑制剂的化合物。 
发明内容
本发明的目的是提供新的MEK抑制剂，用于在哺乳动物中治疗与MEK活性过强有关的过度增生性疾病以及由MEK级联调节的疾病，例如癌症和炎症，所述抑制剂具有优良的药理学特性，包括它们的活性以及它们的溶解性、代谢清除率和生物利用度特性。
因此，本发明提供新的、取代的苯基氨基异烟酰胺化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物为MEK抑制剂，可用于治疗上述疾病。 
化合物如式(I)所定义： 
Figure DEST_PATH_GSB00001037594300011
式(I) 
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中： 
X为NH或O， 
R1为氢、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、SH或Hal， 
R2为氢、甲氧基、乙氧基、乙炔基(acetylene)、氰基、SH或Hal， 
R3、R4独立选自氢、SH或Hal， 
R5、R6独立选自OH、SH或NH2且 
Hal为F、Cl、Br或I。 
优选式(I)化合物的亚式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中： 
在亚式IA中： 
X为NH， 
R1为Hal、甲基或乙基， 
R2为氢、Hal、甲氧基或乙炔基， 
R3为氢或Hal， 
R4为氢或Hal， 
R5、R6为OH， 
Hal为F、Cl、Br或I； 
在亚式IB中： 
X为NH， 
R1为Hal， 
R2为氢或Hal， 
R3为氢或Hal， 
R4为氢或Hal， 
R5、R6为OH， 
Hal为F、Cl、Br或I； 
在亚式IC中： 
X为NH， 
R1为F、Cl、甲基或乙基， 
R2为氢、I、Br、甲氧基或乙炔基， 
R3为氢或Hal， 
R4为氢或Hal， 
R5、R6为OH， 
Hal为F、Cl、Br或I； 
在亚式ID中： 
X为NH， 
R1为F、Cl、甲基或乙基， 
R2为氢、I、Br、甲氧基或乙炔基， 
R3为氢或F， 
R4为氢或Cl， 
R5、R6为OH； 
在亚式IE中： 
X为NH， 
R1为F或Cl， 
R2为I或Br， 
R3为氢或F， 
R4为氢或Cl， 
R5、R6为OH； 
在亚式IF中： 
X为NH， 
R1为F或Cl， 
R2为I或Br， 
R3为氢或F， 
R4为氢或Cl， 
R5、R6为OH； 
在亚式IG中： 
X为NH， 
R1为F或Cl， 
R2为I或Br， 
R3为氢， 
R4为氢， 
R5、R6为OH； 
在亚式IH中： 
X为NH， 
R1为F， 
R2为I， 
R3为氢或F， 
R4为氢或Cl， 
R5、R6为OH。 
更优选的式(I)化合物及其亚式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH为式(II)化合物： 
Figure BPA00001303880700061
其中R1、R2、R3和R4具有式(I)或其优选的亚式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG或IH所说明的含义。 
特别优选的式(I)和/或式(II)化合物包括下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药： 
Figure BPA00001303880700071
Figure BPA00001303880700081
当在两个结构之间显示符号“+”时，表示两个对映异构体的1∶1外消旋混合物。 
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍生物，每种反应均可以在有酶或没有酶的参与 下进行。前药的实例为下述情况的化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞溶质。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合物制得。前药的其它实例为其中本发明化合物中的羧酸酯例如转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linolenoyl)-酯的化合物。本发明化合物的代谢物也在本发明范围内。 
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单一形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。 
如有需要，异构体可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶合，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。 
本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫 酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领域技术人员已知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内盐或甜菜碱(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。本发明同样包含所有本发明化合物的盐，其因低生理学相容性不适宜在药物中直接使用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。 
另外，本发明涉及含有作为活性组分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用盐或其溶剂化物以及可药用载体的药用组合物。 
“药用组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，所述的本发明药用组合物包括使得本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。 
本发明药用组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它MEK抑制剂。所述药用组合物包括经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的适宜组合物，在任何已知的情况中最适宜的路径取决于治疗的病症的性质和严重性以及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。 
在一个实施方案中，所述化合物和药用组合物用于治疗以下病症：癌症，例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、***、头、颈、肾、肾的、卵巢、***、结肠直肠、食管、睾丸、妇科癌、甲状腺癌；黑素瘤；恶性血液病，例如急性骨髓白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓白血病、骨髓细胞白血病；或其它任何类型的实体或液体肿瘤。在另一个实施方案中， 所述药用组合物可以用于治疗非癌性过度增生疾病，例如良性皮肤增生(例如银屑病)、再狭窄、多囊性肾病或***疾病(例如良性***肥大(BPH))，也可以用于治疗炎症和自身免疫疾病：例如类风湿性关节炎、Crohn氏病、哮喘、溃疡性结肠炎、过敏性结肠综合征、多重硬化症、红斑狼疮及其它病症。在另一个实施方案中，所述药用组合物可以用于治疗以MEK/ERK通路上调为特征的遗传病症，例如Costello综合征、努南综合征、心包膜综合征及其它综合征。 
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗与MEK过度活性有关的过度增生性疾病以及由MEK级联调节的疾病，或用于治疗异常增生介导的病症，例如癌症和炎症。 
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病引发的肾病)或疼痛的化合物或药用组合物，它含有治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用的载体。 
本发明还涉及用于在哺乳动物中预防囊胚着床的化合物或药用组合物，它含有治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物以及可药用的载体。 
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物或药用组合物，它含有治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物以及可药用的载体。 
在一个实施方案中，所述化合物或药用组合物可以用于治疗下列疾病：血管生成肿瘤、慢性炎症(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮症)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西式肉瘤和卵巢、***、肺、胰腺、***、结肠和表皮癌。 
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗过度增生性疾病的用途，它包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述用途涉及治疗癌症，例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、***、头、颈、肾、卵巢、***、结肠直肠、食管、睾丸、妇科癌、甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述用途涉及治疗 非癌性过度增生疾病，例如良性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄或***疾病(例如，良性***肥大(BPH))。 
本发明还涉及在哺乳动物中治疗过度增生疾病的用途，它包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物以及与之组合使用的抗肿瘤药物，所述药物选自：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、抗生成血管试剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素或免疫调节剂。 
本发明还涉及在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾病或疼痛的用途，它包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物。本发明还涉及在哺乳动物中预防囊胚着床的用途，它包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物。 
本发明还涉及在哺乳动物中治疗与血管发生或血管生成有关疾病的用途，它包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述用途为用于治疗下列疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠疾病、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西式肉瘤和卵巢、***、肺、胰腺、***、结肠和表皮癌。根据本发明方法，可经本发明化合物或所述化合物的可药用盐、前药和水合物治疗的患者包括诊断为患有以下疾病的患者：例如，银屑病、再狭窄、动脉粥样硬化、BPH、肺癌、骨癌、慢性骨髓单核细胞性白血病、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、睾丸癌、妇科肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌或外阴癌)、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌(例如，甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、儿童实体肿瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如，肾细胞癌、肾盂癌)或中枢神经***肿瘤(例如，初级CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体瘤)。 
本发明还涉及在哺乳动物中用于抑制异常细胞生长的化合物或药用组合物，它含有一定量的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物或前药的量以及与之组合的一定量的其它抗癌疗法，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量以及化疗的量能够一起有效抑制异常细胞生长。许多抗癌治疗在所属领域中是已知的。在一个实施方案中，抗癌治疗包括选自下列药物的化疗：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，抗癌治疗选自下列的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、zanolimumab、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、力妥昔单抗、ticilimumab、曲妥珠单抗和西妥昔单抗(cetuximab)。 
本发明还涉及在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生疾病的方法，该方法包括给药于哺乳动物一定量的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物或前药，与放射治疗组合使用，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量在与放射治疗组合使用时能够有效抑制哺乳动物中的异常细胞生长或治疗过度增生疾病。施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可与本文中所述的治疗联合。在该联合疗法中，本发明化合物给药可如本文所述确定。据认为，本发明化合物可以使得异常细胞对放射治疗更为敏感，从而可以杀死和/或抑制此类细胞生长。 
因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感化的方法，该方法包括给药于哺乳动物一定量的本发明化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，所述量可以有效地使得异常细胞对放射治疗敏感化。本方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文所述的确定该类化合物的有效量的方法进行测定。本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包括一定量的本发明化合物或其可药用的盐、溶剂化物、前药或同位素标记的衍生物以及一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增生性药物。 
在实际用途中，根据常规药物化合技术，本发明化合物作为活性组分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据给药(例如，经口或肠 胃外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，悬浮剂、酏剂和溶剂；或例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在，相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。 
因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有益的经口单位剂型，在此情况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准含水或不含水技术包衣。所述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。 
片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体载体，例如脂肪油。 
各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于调整单位剂量的物理形式。例如，片剂可用虫漆、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆或酏剂还可包含：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基本甲酸甲基和丙基酯、着色剂和调味剂(例如樱桃或橙子口味)。 
本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。 
适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下， 所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。 
任何适宜的给药途径可以提供哺乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、软膏、气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。 
施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、给药模式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。 
治疗或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增生性疾病时，在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1mg到约1000mg，优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。 
本发明还涉及药盒，该药盒包含下列独立包装： 
a)有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物或前药；以及 
b)有效量的另一种药物活性成分。 
所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独立安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另一种活性成分。 
在本申请中可能出现的某些缩写如下： 
缩写 
Figure BPA00001303880700151
Figure BPA00001303880700161
Figure BPA00001303880700171
本发明化合物可根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备，在下面的具体的实施例中会进一步举例说明。 
另外，通过使用本文所述方法，结合本领域的常规技术，可容易地制备本文所要求保护的其它化合物。然而，实施例中说明的化合物并不形成本发明考虑的唯一种类。实施例进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域技术人员容易理解用于制备这些化合物的下列制备方法的条件和方法的已知变通。 
本发明化合物通常以其可药用盐形式分离，例如如上所述的那些。相应于分离的盐的游离胺碱(amine-free base)可用适宜的碱中和制得，所述碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液，将释放的游离胺碱用有机溶剂萃取，然后蒸发。通过所述方式分离的游离胺碱可通过溶解于有机溶剂中进一步转化为其它可药用的盐，然后加入适当的酸，最终蒸发、沉淀或结晶。 
本发明化合物的制备在下文的流程中加以说明。除非在流程中另外说明，否则任何变量具有如上所述的同样意义。 
本发明还涉及根据下文流程和工作实施例所述制备式(I)和(II)、亚式IA-IH以及表1中公开的化合物的方法。 
流程1 
流程1显示用于合成式(I)的所有实施例2.1-2.20的通用合成路径。第一步为取代的苯胺(11)和3-氟-异烟酸或其衍生物(12)之间的缩合反应，生成各自的酸中间体(13)。然后所得酸中间体又与适宜的胺或醇类反应，分别生成酰胺或酯(14)。在保护基团(例如丙酮化物(acetonide)基团或其它基团)存在的条件下，进行适当的去保护步骤最终得到化合物(15)。 
Figure BPA00001303880700181
流程2 
流程2显示优选的胺二醇中间体或其二醇保护的类似物的合成。该合成反应首先由外消旋环己-2-醇(16)乙酰基化开始。在Trost配体存在下，(17)的乙酰基基团在与苯邻二甲酰亚氨化钾(potassium phthalimide)的钯催化的反应中以立体特异性方式被取代(如Trost等人，J.Am.Chem.Soc.1994， 116，4089-4090中所述)，生成化合物(18)。然后其双键经四氧化锇处理syn-二羟基化，生成二醇(19)，然后直接脱去苯二酰亚氨基(生成胺27)，或者首先保护二醇为丙酮化物(20)，接着脱去苯邻二甲酰亚氨基，生成胺(21)。 
Figure BPA00001303880700191
流程3 
流程3中显示了外消旋氨基二醇的合成。如(1)Nishikawa，N；Asai，M；Ohyabu，N；Isobe，M.J.Org.Chem.1988，188-192.和(2)Donohoe，J.T.；Blades，K；Moore，P.R.；Waring，M.J.；WinteR，J.J.G.；Helliwell，M.；Newcombe，N.J.；Stemp，G.J.Org.Chem.2002，7946-7956中所述，该合成反应由外消旋环己-2-烯醇(16)的Overman重排开始(通过三氯乙酰亚胺酯中间体)，生成三氯乙酰胺(22)，其接着经四氧化锇处理进行syn-二羟基化，生成二醇23-26。经手性色谱将所得的四种氨基二醇(23-26)非对映异构体混合物分离为两对外消旋体(23/24和25/26)，然后将其去保护获得相应的外消旋氨基二醇(27/28和29/30)。 
Figure BPA00001303880700201
实施例
下文所述的实施例只是用于说明本发明的特定实施方案，并非以任何方式限制其说明书或权利要求的范围。 
1.分析 
根据以下两个方法进行LC/MS分析： 
方法A：在流速400μL/min下使用Discovery C18，5μm，3×30mm柱，定量环(sample loop)5μL，流动相：(A)0.1％甲酸的水溶液；流动相(B)：含0.1％甲酸的甲醇溶液；保留时间以分钟表示。方法细节：(I)在Quaternary Pump G1311A(Agilent)上进行UV/Vis二极管射线测定或G1315B(Agilent)和Finnigan LCQ Duo MS检测器以ESI+模式于254和280nm进行UV-检测，在3.2分钟内，以线性梯度由15％至95％的(B)，；(II)95％的(B)保持1.4分钟；(III)在0.1min内，以线性梯度自95％降低至15％的(B)；(IV)，15％的(B)保持2.3min。 
方法B：Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6×75mm柱，流速1mL/min，定量环10μL，流动相(A)为含有0.05％TFA的水溶液，流动相(B)为含有0.05％TFA的CAN溶液；保留时间以分钟表示。具体方法：(I)在配备UV/Vis二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和Agilent G1956B(SL)MS检测器的 Binary Pump G1312A(Agilent)上以ESI+模式进行，于254和280nm进行UV-检测，20-85％的(B)线性梯度洗脱10min；(II)采用85％的(B)保持洗脱1min，(III)在0.2min内以线性梯度，自85％降低至20％的(B)；(IV)采用20％的(B)保持洗脱3.8min。 
手性HPLC分析 
在Agilent 1100Series***上使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的ChiralPak AD-H柱(250×4.6mm)进行手性HPLC分析。于25℃，用5.0μL的注射量、流速1mL/min的100％甲醇进行所述方法15分钟并在254和280nm进行UV-探测。 
制备性HPLC 
使用Waters Atlantis dC18 OBDTM 10μM(30×250mm)柱或使用Waters Sunfire Prep C18 OBD 10μM(30×250mm)柱进行制备性HPLC。在流速为60mL/min下于装备有定量环(10mL)和ISCO UA-6UV/Vis检测器的Waters Prep LC 4000***中使用所述柱。从包含(A)水和(B)HPLC-级乙腈的两个溶剂池中吸取流动相。使用线性梯度(例如，0-60％溶剂B，60分钟)进行典型的制备性分析。 
2.化学合成 
2.1环己-2-烯基乙酸酯(17) 
Figure BPA00001303880700211
于0℃向2-环己-1-烯醇(16)(45.5mmol，5.02mL)的吡啶(0.27mol，22mL)溶液中逐滴加入乙酸酐，于0℃搅拌反应混合物1/2小时。除去冰浴，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物经EtOAc稀释，用HCl(1N)、饱和的NaHCO3、盐水洗涤并在真空中浓缩，得到6g(94％)的粗品产物17，在下一步中使用未经进一步纯化的该产物。采用20％EtOAc/己烷的薄层层析，用5％H2SO4/EtOH染色，(16)的Rf：0.4，(17)的Rf：0.8。 
2.22-[(1R)-环己-2-烯-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(18) 
Figure BPA00001303880700221
于氮气环境下，向邻苯二甲酰亚氨化钾(160mmol，29.6g)、N，N’-(1S，2S)-环己烷-1，2-二基双[2-(二苯基膦基)苯甲酰胺](Trost配体)(6mmol，4.14g)、[Pd(p-烯丙基)Cl]2(2mmol，0.73g)和四己基溴化铵(216mmol，94g)的无水DCM(40mL)混合物中加入2-环己烯-1-基醋酸酯(17)(13g粗产品)的40m L无水DCM溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用水(250mL)淬灭反应并用DCM(3×250mL)萃取。合并有机层并用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品产物，为黄色油状物。用MeOH再结晶，得到9.024g产物(纯度：HPLC分析测定为100％，产率50％)。将母液经快速色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到8.8g的18(HPLC分析测定纯度为86％，产率48％)。NMR和MS数据与公布的相符：Trost，B.M.；Bunt，R.C.J.Am.Chem.Soc.1994，4089-4090。 
2.3 2-[(1R，2S，3R)-2，3-二羟基环己基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(19) 
Figure BPA00001303880700222
向2-[(1R)-环己-2-烯-1-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(18)(19.9mmol，4.53g)和4-甲基吗啉-N-氧化物(60mmol，7.01g)的丙酮/水(4∶1，62.5mL)悬浮液中加入四氧化锇(0.2mmol，50mg)。将反应物搅拌4小时。浓缩混合物，加入饱和的亚硫酸钠(40mL)。然后立即用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到为白色固体的粗品产物(4.94g，95％产率)。手性HPLC[8.53min]。分析数据与公布的数据一致(Donohoe，J.T.；等，J.Org.Chem.，2002，67，7946-7956) 
2.42-[(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(20) 
Figure BPA00001303880700231
向2-[(1R，2S，3R)-2，3-二羟基环己基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(19)(50.0g，191.4mmol)和2，2-甲氧基丙烷(500mL，4.07mol)的丙酮(500mL)溶液中加入催化量的对甲苯磺酸，将获得的反应混合物于室温下搅拌3小时。反应物采用饱和的碳酸钠溶液调节至pH 10淬灭，除去溶剂。向残留物中加入水(750mL)，采用乙酸乙酯萃取(2×750，500mL)。合并有机相，硫酸钠干燥并浓缩，得到为白色固体的目标产物(55.8g，收率96.8％)。LC/MS[方法B：rt：6.16min；m/z：302(M+1)]。 
2.5(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-胺(21) 
Figure BPA00001303880700232
将2-[(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(20)(191.4mmol，50.00g)、肼(308.4mmol，15.0mL)在乙醇(500mL)中的混合物回流4小时。通过HPLC监测反应进行。HPLC分析显示反应没有进行完全(86％的转化率)。向反应混合物中再加入3mL肼，回流2小时。将反应物冷却至0℃并过滤。滤饼采用IPA洗涤，干燥，获得需要的产物21(9.52g，收率21％，根据NMR计算的以重量表示的纯度：84％)。浓缩滤液，将残留物溶于IPA(约200mL)。副产物结晶并滤除，除去滤液中的挥发物并干燥，生成第二批需要的产物21(28.46g，收率64％)。TLC(含有1滴乙酸的80％MeOH/EtOAc，茚三酮浸渍染色)。 
2.63-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸 
Figure BPA00001303880700233
在惰性环境中，将2-氟-4-碘-苯基胺(20.0g，84.38mmol)的无水四氢呋喃(80mL)混合物冷却至-65℃，然后缓慢加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(255mL，255mmol)，加入的速度应保持内部温度低于-55℃。最后加入完 成后，将粘稠的浆状物搅拌30分钟，然后采用3-氟-异烟酸(8.0g，56.69mmol)处理。将混合物于室温下搅拌4天，然后倒入2.0N氢氧化钠水溶液(1000mL)和乙酸乙酯(250mL)中。分离各层，有机相再次用氢氧化钠水溶液萃取(2×1000mL)。采用浓盐酸将合并的水相组分的pH调节至2，这有助于固体的沉淀。将产物过滤，用水洗涤(300mL)，于40℃高真空干燥18h，获得产物(19.05g，53.19mmol，94％)，为黄色固体。 
2.7N-[(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺(31) 
Figure BPA00001303880700241
将3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(10.46g，29.2mmol)、(3aS，4R，7aR)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-胺(21)(5.00g，29.2mmol)、1-羟基苯并***(4.41g，29.2mmol)和EDCI(5.6g，29.2mmol)的DMF(100mL)混悬液于室温下搅拌过夜。反应物用水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL)萃取。形成乳液并收集，过滤，将滤液合并至有机层。有机层采用饱和的碳酸氢钠溶液(150mL)和水(2×150mL)、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色泡沫状物。粗品在IPA中结晶纯化。浓缩母液并经快速色谱纯化，获得需要的产物(12g，收率80％)。LC/MS[方法A：rt：7.35min；m/z：512(M+1)]。 
2.8(N-[(1R，2S，3R)-2，3-二羟基环己基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺)(8) 
Figure BPA00001303880700242
将17.62mL的2M HCl的***溶液加至N-[(3aR，4S，7aS)-2，2-二甲基六氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺(31)(6.65mmol，3.15g)的MeOH(64mL)棕色溶液中，将获得的反应混合物于室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至约30mL，形成黄色的固体，过滤， 获得为盐酸盐的产物。将10mL的MeOH加至盐中，加入氢氧化铵直到pH为10。形成白色固体，过滤收集固体(1.83g，收率58％)，用水洗涤。浓缩滤液，获得为白色固体的第二批产物(0.56g，收率18％)。LC/MS[方法B：rt：5.83min；m/z：472(M+1)]。手性HPLC[7.06min]。 
2.92，2，2-三氯代-N-环己-2-烯-1-基乙酰胺(22) 
Figure BPA00001303880700251
向2-环己烯-1-醇(16)(18g，0.183mol)的无水二氯甲烷(275mL)溶液中加入DBU(41.88g，0.275mol)，将混合物冷却至-20℃。向该溶液中逐滴加入三氯代乙腈(47.66g，0.330mol)。将反应物于-20℃搅拌3h，采用氯化铵水溶液淬灭。分离有机相，碳酸钾干燥。真空除去溶剂，获得中间体环己-2-烯-1-基2，2，2-三氯代乙酰亚胺酸酯(ethanimidoate)。将其溶于甲苯(100mL)，采用碳酸钾(30g)处理。将混合物回流12小时。冷却后，混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，获得9g(20％)的(22)，为固体。LC/MS：质谱实测值(m/z，MS，242.9)，方法：A-0.1％HCOOH，B-ACN(70％)，流速-0.8ml/min，柱：GENESIS C1850×4.6mm 3U，Rt(min)：1.645，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.64-1.74(3H，m)，1.96-2.12(3H，m)，4.46-4.47(1H，m)，5.64-5.67(1H，m)，5.97-5.6.01(1H，m)，6.59(1H，bs)。 
2.102，2，2-三氯代-N-[(1RS，2SR，3RS)-2，3-二羟基环己基]乙酰胺(23和24的外消旋混合物) 
向2，2，2-三氯代-N-环己-2-烯-1-基乙酰胺(22)(4.5g，0.0182mol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(7.5g，0.055mol)的丙酮(100mL)溶液中加入水(25mL)，随后进入催化量的四氧化锇(0.1g，固体)。将反应混合物于室温下搅拌14h，采用亚硫酸钠饱和溶液(20mL)淬灭。将混合物再搅拌20min，然后真空除去溶剂，残留物经色谱纯化，采用石油醚/乙酸乙酯(3/7)作为洗脱剂，获得3.3g(60％)外消旋二醇，为固体。 
LC/MS：质谱实测值(m/z，-MS，275.8)，方法：A-0.1％HCOOH，B-CAN(70％)，流速-0.8mL/min；柱：GENESIS C1850×4.6mm 3U；Rt(min)：0.695，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31-1.70(6H，m)，3.87-3.92(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，7.68(1H，bs)。 
2.11(1RS，2SR，3RS)-3-氨基环己烷-1，2-二醇.HCl(27和28的外消旋混合物) 
Figure BPA00001303880700261
将2，2，2-三氯代-N-[(1RS，2SR，3RS)-2，3-二羟基环己基]乙酰胺(23和24)(2.3g)和5M HCl水溶液(30mL)的混合物回流10h，减压蒸发，获得1.2g(86％)目标化合物，为粘性液体。MS：质谱(m/z，MS，131.9)，HPLC＞98％，方法：A-水，B-CAN，流速-0.8mL/min，柱：C18XDB，250×4.6mm，SC\276。Rt(min)，2.715，1H NMR(CD3OD 400MHz)δ1.43-1.91(6H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.84(1H，m)。 
2.12N-[(1SR，2RS，3SR)-2，3-二羟基环己基]-3-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)异烟酰胺(2) 
Figure BPA00001303880700262
将3-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸(119mg，0.32mmol)和1，1′-羰基二(1H-咪唑)(67mg，0.41mmol)悬浮于DMSO(2mL)中。将混合物于室温下搅拌过夜(12hr)。然后加入3-氨基环己烷-1，2-二醇(外消旋的27/28)(40mg，0.31mmol)和三乙胺(0.07mL，0.49mmol)。将混合物于室温下再搅拌6h。反应完成后，反应混合物采用氢氧化钠水溶液(1mL，1.0M)处理，于室温下搅拌4小时。采用浓盐酸将溶液中和至pH 7。然后将混合物旋转蒸发除去大部分水。获得的混合物经制备性HPLC纯化，获得产物(2)。LC/MS[方法A：rt：4.89min；m/z：490(M+1)]。 
2.13N-[(1SR，2RS，3SR)-2，3-二羟基环己基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺(3) 
Figure BPA00001303880700271
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸(300mg，0.84mmol.)和1，1′-羰基二(1H-咪唑)(177mg，1.1mmol)悬浮于DMSO(4mL)中。将混合物于室温下搅拌过夜(12hr)。然后加入3-氨基环己烷-1，2-二醇(外消旋的27/28)(110mg，0.84mmol)。将混合物于室温下再搅拌12h。通过制备性HPLC分离混合物，获得两种产物，外消旋酰胺(3)和外消旋酯(4)。LC/MS[方法A：rt：6.01min；m/z：472(M+1)]。手性HPLC[7.10min，13.12min]。 
2.143-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸(1RS，2SR，3RS)-3-氨基-2-羟基-环己基酯(4) 
Figure BPA00001303880700272
参见实施例2.13。LC/MS[方法A：rt：4.53min；m/z：472(M+1)]。 
2.152-氯代-N-((1RS，2SR，3RS)-2，3-二羟基-环己基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺(1) 
Figure BPA00001303880700273
将2-氯代-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸(75mg，0.19mmol.)和1，1′-羰基二(1H-咪唑)(40mg，0.25mmol)悬浮于DMSO(2.5mL)中。将混合物于室温下搅拌过夜(12h)。然后加入3-氨基环己烷-1，2-二醇(外消旋27/28)(32mg，0.19mmol)和三乙胺(0.05mL，0.38mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。通过制备性HPLC纯化混合物，获得产物。LC/MS[方法B：rt：5.359min；m/z：506(M+1)]。 
2.163-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-((1RS，2SR，3RS)-2，3-二羟基-环己基)-异烟酰胺(5) 
Figure BPA00001303880700281
采用(1)的通用方法制备，LC/MS [方法B：rt：5.602min；m/z：425(M+1)]。 
2.173-(4-溴-2-氯代-苯基氨基)-N-((1RS，2SR，3RS)-2，3-二羟基-环己基-异烟酰胺(6) 
Figure BPA00001303880700282
采用(1)的通用方法制备，LC/MS[方法B：rt：6.163min；m/z：441(M+1)]。 
2.18N-((1R，2S，3R)-2，3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-苯基氨基)-异烟酰胺(10) 
Figure BPA00001303880700283
向密封的试管中加入(N-[(1R，2S，3R)-2，3-二羟基环己基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺)(8)(42mg，0.09mmol)、硼氢化钠(34mg，0.89mmol)、二氯化钯(7.9mg，0.04mmol)、氢氧化钠(17.8mg，0.45mmol)、THF-水(1∶1，3mL)。将混合物于室温下搅拌2天。过滤混合物，浓缩滤液。获得的残留物经快速色谱纯化，获得产物。LC/MS[方法A：rt：0.43min；m/z：346(M+1)]。 
2.193-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-((1R，2S，3R)-2，3-二羟基环己基)异烟酰胺(9) 
采用(1)的通用方法制备，但是采用手性纯的3-氨基环己烷-1，2-二醇(27) 代替二醇的外消旋混合物。LC/MS[方法B：rt：5.19min；m/z：426.1(M+1)]。 
2.20N-((1S，2R，3S)-2，3-二羟基环己基)-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)异烟酰胺(7) 
Figure BPA00001303880700291
采用(1)的通用方法制备，但是采用手性纯的3-氨基环己烷-1，2-二醇(28)代替二醇的外消旋混合物。LC/MS[方法A：rt：4.54min；m/z：472.3(M+1)]。 
3.生物学活性 
3.1MEK-1酶分析(LANCE-HTRF) 
本发明化合物活性可以通过下列方法确定：采用均相荧光分析(homogenous，fluorescence based assay)监测人MEK1激酶活性。该分析采用时间分辨的荧光共振能量转移探测MEK1导致的ERK1的磷酸化。该分析在低容量96孔微量板中进行。在15μl的总体积中，采用含有20mMTRIS/HCl、10mM MgCl2、100μM NaVO4、1mM DTT和0.005％Tween20(pH 7.4)的缓冲液，将化合物与100nM MEK1、15μM ATP、300nM ERK2一起温育。2小时后，加入5nM铕-抗-PY20(Perkin Elmer)和50nM抗-GST-别藻蓝蛋白(CisBio)的缓冲液，其中含有50mM EDTA和0.05％BSA，将反应物在黑暗中温育1小时。采用LJL-Analyst(Molecular Devices)测定时间分辨荧光，激发波长340nm，发射波长665nm。DMSO的终浓度为2％。为评价化合物的抑制性能，测定IC50值，如表1所示。 
3.2肿瘤细胞增生分析(ATP Lite) 
小鼠结肠C26、人黑素瘤A375和人胰腺MiaPaCa-2细胞涂布于96孔Corning白色板(C26为1500个细胞/孔，A375和MiaPaCa-2为2000个细胞/孔)，于37℃、5％CO2环境中温育过夜。将抑制剂在100％DMSO中系列稀释，随后加至细胞中，终浓度达到0.25％DMSO。在实验化合物存在下，将细胞在细胞生长介质(对于C26和MiaPaCa-2而言，采用含有10％ 胎牛血清、2mM谷氨酰胺的DMEM，对于A375而言，采用含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺的RPMI)中温育4天。采用ATP lite细胞增生试剂盒(Packard)定量测定细胞增生。细胞增生的抑制如表1中所示。2-5列显示诱导人子宫内膜细胞的50％细胞死亡所需要的化合物浓度(IC50以μM表示)。 
表1 
Figure BPA00001303880700301
3.3体内效能研究(小鼠异种移植模型) 
向雄性裸(nu/nu)鼠的右前肢上的皮下注射一定数量的人肿瘤细胞系细胞，例如Colo-205、A375或MiaPaCa2。细胞植入1周后采用游标卡尺测量肿瘤。测定肿瘤长度(I)和宽度(w)，采用方程I＊W2/2计算肿瘤体积。将动物分组从而使得每组的平均肿瘤体积为150-200mm3，开始采用化合物治疗(标示单位第0天)。在第0、4、6、8、10、12和14天，测定每一个动物的肿瘤体积和体重。通过双因素重复测量的方差分析(RM-ANOVA)对肿瘤体积和体重百分比进行分析，随后治疗组的平均值进行Fisher实验后多重配对比较(Fisher’s post-hoc multiple pair-wise comparisons)。在该实施方案中，化合物在这些肿瘤模型中有效的，能够导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，包括肿瘤消退或肿瘤消失。例如，当通过口服途径以日剂量1.5mg/kg给予时，化合物(9)在Colo-205异种移植模型中能够抑制98.5％的肿瘤生长。当通过口服途径给予50μg/kg/天时，化合物(8)能够在相同 的模型中使得100.69％的肿瘤生长抑制(TGI)，当给予150μg/kg/天时，115.33％的肿瘤生长受到抑制。在MiaPaCa2模型中，当剂量为33μg/kg/天时，化合物(8)的TGI为100.97％，当剂量为50μg/kg/天时，TGI为110.74％。 

Claims (12)

1.式(II)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FSB00001123953600011
其中：
R1为氢、甲基、乙基、正-丙基、异-丙基或Hal，
R2为氢、甲氧基、乙氧基或Hal，
R3、R4独立选自氢或Hal，并且
Hal为F、Cl、Br或I。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中没有更详细说明的基团如权利要求1的式(II)中定义，但是其中：
在亚式IA中：
R1为Hal、甲基或乙基，
R2为氢、Hal或甲氧基，
R3为氢或Hal，
R4为氢或Hal，
Hal为F、Cl、Br或I；
在亚式IB中：
R1为Hal，
R2为氢或Hal，
R3为氢或Hal，
R4为氢或Hal，
Hal为F、Cl、Br或I；
在亚式IC中：
R1为F、Cl、甲基或乙基，
R2为氢、I、Br或甲氧基，
R3为氢或Hal，
R4为氢或Hal，
Hal为F、Cl、Br或I；
在亚式ID中：
R1为F、Cl、甲基或乙基，
R2为氢、I、Br或甲氧基，
R3为氢或F，
R4为氢或Cl；
在亚式IE中：
R1为F或Cl，
R2为I或Br，
R3为氢或F，
R4为氢或Cl；
在亚式IF中：
R1为F或Cl，
R2为I或Br，
R3为氢或F，
R4为氢或Cl；
在亚式IG中：
R1为F或Cl，
R2为I或Br，
R3为氢，
R4为氢；
在亚式IH中：
R1为F，
R2为I，
R3为氢或F，
R4为氢或Cl。
3.化合物及其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下列化合物：
Figure FSB00001123953600031
。
4.药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐以及可药用载体。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐，用于在哺乳动物中治疗与MEK过度活性有关的高增生性疾病以及通过MEK级联调节的疾病。
7.权利要求6的化合物或其可药用的盐，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、***疾病、与血管发生或血管生成有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮症的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西式肉瘤。
8.权利要求6的化合物或其可药用的盐，其中所述疾病为癌症。
9.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中所述癌症为脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、***、头、颈、肾、卵巢、***、结肠直肠、食管、睾丸、妇科或甲状腺的癌；黑素瘤；急性骨髓白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓白血病或骨髓细胞白血病。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗与MEK过度活性有关的高增生性疾病以及通过MEK级联调节的疾病。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、***疾病、与血管发生或血管生成有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮症的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西式肉瘤。
12.药盒，该药盒包括下列独立包装产品：
a)有效量的权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐，和
b)有效量的另一种药物活性成分。
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