TW201414707A - ３，５，ｎ－三羥烷醯胺及其衍生物、其之製造方法與用途 - Google Patents

３，５，ｎ－三羥烷醯胺及其衍生物、其之製造方法與用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種新穎的式(I)化合物及包含此新穎式(I)化合物的藥學組合物。此式(I)化合物是組蛋白去乙醯酶(HDACs)和3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶(HMGR)的抑制劑。同時，本發明還提供以此式(I)化合物及藥學組合物來抑制HDACs和HMGR活性、治療與HDACs和HMGR相關疾病(如，癌症、高膽固醇血症、急性或慢性發炎、自體免疫疾病、過敏性疾病、病源菌感染、神經退化疾病、與氧化壓力相關的疾病)或是抑制癌細胞抗藥性的方法，□

Description

3,5,N-三羥基烷醯胺及其之衍生物、其之製造方法與用途
在組蛋白的離胺酸殘基上進行乙醯化修飾會造成染色質結構鬆散，此種修飾也讓各種轉譯因子得以結合至啟動子上而活化目標基因。另一方面，去乙醯化修飾則會使染色質結構變得緊實，進而使轉譯活性失活(Jenuwein,T.& Allis,C.D.Science 2001,293,1074.)。組蛋白的乙醯化和去乙醯化程度是由組蛋白乙醯轉移酶(HATs)和組蛋白去乙醯酶(HDACs)所調控(Peserico,A.& Simone,C.J.Biomed.Biotechnol.2011,371832.)。在包含骨髓瘤和各種固態腫瘤在內的多種人類癌細胞上都發現高量的組蛋白去乙醯酶(Witt,O.et al.Cancer Lett.2009,277,8.)。組蛋白去乙醯酶與一些致癌基因的結合蛋白或與一些抑制性的轉譯因子互相結合導致抑瘤基因被持續性的抑制(Bolden,J.E.et al.Nature Rev.Drug Discovery 2006,5,769.)。也因此，組蛋白去乙醯酶是一種潛在可用於癌症治療的標的物。組蛋白去乙醯酶的抑制劑被分類成四群：短鏈脂肪酸、羥胺酸、環四肽和苯甲醯胺(Bolden,J.E.et al.Nature Rev.Drug Discovery 2006,5,769.)。當中，含羥胺酸根之抑制劑如曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)和1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸(suberoylanalide hydroxamic acid,SAHA)表 現出相當強的抑制效果。
司他汀(Statin)類藥物可透過抑制膽固醇生合成的速率限制酵素(即，3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶(HMGR))而降低血清膽固醇含量。此抑制效果可有效降低心血管疾病、腦和血管病變的發生率，並可有效預防心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)(Ward,M.M.F1000 Medicine Reports 2009,1,35.Kapur,N.K.Expert Rev.Cardiovasc.Ther.2007,5,161.)。在心血管疾病的預防上，已知司他汀類藥物乃是安全且有效的，而且在一些臨床觀察和臨床前隨機對照研究裡，也發現司他汀類藥物可用來預防癌症(Hawk,E.& Viner,J.L.New Engl.J.Med.2005,352,2238.)。在活體外細胞增生與活體類異種動物移植研究模式中，也發現司他汀類藥物具有抗癌活性(Lin,Y.C.et al.Cancer Res.2008,68,2375.)。
在數個臨床前研究和臨床試驗裡，已知合併使用組蛋白去乙醯酶抑制劑與細胞毒性藥物或抗癌藥物具有改善癌症治療的效果(Lane,A.A.& Chabner,B.A.J.Clin.Oncology 2009,27,5459.)。
HDACs為一種潛在的癌症治療標的物，至於司他汀則可抑制3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶(HMGR)而達到降低血清膽固醇含量的效果。
本發明所揭露內容係基於結構生物循理設計 出之一系列己羥胺酸衍生物(如，分別對應化合物1、2和5之Lova-HA、Simva-HA和Atorva-HA)可透過抑制HDAC及/或HMGR的活性，而能有效地癌抑制細胞生長，也較洛伐他汀(lovastatin)、曲古抑菌素A(trichostatin A)和1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸(SAHA)對正常細胞毒性更低。除此之外，也發現在缺氧狀態下，己羥胺酸衍生物不會誘發出抗藥性。因此，可將這些己羥胺酸衍生物用來治療癌症，以及其它與HDAC及/或HMGR相關的疾病上。
就一方面而言，本發明揭露一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類：
其中：n是0或1；X，Y，Z和U分別是碳原子或氮原子；代表一單鍵或一雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5，和R6係分別選自於由無、氫原子、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、和磺醯胺基所組成的物質群中；且 R3可非必要地與R2或R4相連以形成碳環或雜環。
在特定實施方式中，X可以是碳原子；且Y、Z和U是碳原子或氮原子；前題是當Y是碳原子且Z和U皆是氮原子時，則連接C6和C7的化學鍵是一個雙鍵。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是如式(III)所示之5,N-二羥基烷醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類： 其中：R1係選自由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中；R7係選自由氫原子、醯基、C1-6烷基、烯基、炔基和芳烷基所組成的物質群中；且R8係選自於氫原子、甲基和羥基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，式(III)化合物可以是： 或其藥學上可接受的鹽類；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，式(III)可以是具有任一下列結構之3,5,N-三羥基烷醯胺衍生物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(III)可以是具有下列化學式結構之3-氧-(對-甲氧基苯甲基)衍生物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是任一種具有式(V)、(VII)，或(VIII)結構之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，式(I)之化合物可以是一種具有以下結構之3,5,N-三羥基-6-烯醯胺衍生物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是一 種對-甲氧基苯甲基衍生物，係選自於如下所組成的物質群中： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是式(IV)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類；其中：R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、 醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，式(IV)化合物可以是一種具有下列結構之3-氧-(對-甲氧基甲苯基)衍生物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是具有式(VI)結構之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類；其中：R1係選自於由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，式(VI)化合物可以是一種具有以下任一結構之3,5,氮-三羥基-6-烯醯胺衍生 物： 或其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，n是0或1。
或者或除此外，U可以是碳原子或氮原子；Y可以是碳原子或氮原子，及/或X和Z皆是碳原子。
在特定實施方式中，R1可以是羥基或烷氧基。在其它實施例裡R1可以是式：
在特定實施方式中，R2可以是C1-6烷基(如，異丙基)或芳基(如，對-氟苯基)。在其它實施例裡，R2可以與R3相連以形成碳環或環己烯基。
在特定實施方式中，R3可以是無、C1-6烷基(如，甲氧甲基)或胺基羰基(如，-C(=O)NHPh)。在其它實施例裡，R3可以與R2或R4相連以形成碳環或雜環，如R3與R4相連成碳環或苯基。
在特定實施方式中，R4可以是C1-6烷基(如， 異丙基)、芳香基(如，苯基)或磺醯胺基(如，)，或R4與R3相連成碳環。
在特定實施方式中，R5可以是無、氫原子或芳香基(如，對-氟苯基)。
在特定實施方式中，R6可以是C1-6烷基(如，甲基或異丙基)或環烷基(如，環丙基)。
在特定實施方式中，R7可以是醯基(如，或)。
在特定實施方式中，R8可以是氫原子、甲基或羥基。
在另一方面而言，本發明是與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類的製造方法，該方法包含讓式(II)化合物或其鹽類，與羥胺或其鹽類，互相接觸： 其中：n是0或1；U、X、Y、和Z可分別選自於由碳及氮原子所組成的物質群組中；代表一單鍵或一雙鍵； R1、R2、R3、R4、R5和R6係分別選自於由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中；且R3可非必要地與R2或R4連接以形成碳環或雜環。
在特定實施方式中，X可以是碳原子；且Y、Z和U可以分別為碳原子或氮原子，前題是當Y是碳原子，且Z和U皆是氮原子時，連接C6和C7的化學鍵是一個雙鍵。在特定實施方式中，羥胺是在溶液中或是透過讓羥胺之一鹽類與一種鹼彼此接觸而於原位生成。在特定實施方式中，該鹽類可以是鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、或硫酸鹽類。在特定實施方式中，該鹼可以是羥根、碳酸根、碳酸氫根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、或三級丁氧根之陰離子與其相應之陽離子，選自由鋰、鈉、鉀、銫、鈣或鋇所組成的群組中。在特定實施方式中，可將一路易斯酸視為反應的促進劑，其中該路易斯酸可以由一陽離子與其相應之陰離子共同組成，該陽離子係選自由鋰、鎂、鈣、鋅、鋁、硼、銦、鈧、鐿、鈰、矽、錫、鈦、鋯、釩、鐵、或鈷之鹽類所組成的群組中，該陰離子則是選自氟、氯、溴、碘、羥根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、三級丁氧根、醋酸根、草酸根、乙醯丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氫根、或磺酸根 所組成的群組。在特定實施方式中，接觸步驟是在烴、醚、氯化、或酒精性溶劑或其之混合物中實施。在特定實施方式中，該烴溶劑可以是一種非環狀、環狀、或芳香性溶劑(如，正己烷、環己烷、苯、甲苯、或二甲苯)。在特定實施方式中，該醚溶劑可以是一種非環狀或環狀溶劑(如，二***、甲基-三級丁基醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃或1,4-二氧陸圜)。
在另一方面而言，本發明提供了藥學組合物，其包含一或多種上述化合物，或其藥學上可接受的鹽類，以及其藥學上可接受之輔劑
在又另一方面而言，本發明提供一種治療癌症的方法，該方法包含將對一有需要的個體施用一治療有效量之本文所述之藥學組合物；及其藥學上可接受的輔劑。
在特定實施方式中，癌症可以是白血病，霍奇金病、淋巴瘤、尤文氏肉瘤、多發性骨髓瘤、腎母細胞瘤、骨腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、***癌、喉頭癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、頭頸部癌、食道癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、黑色素瘤和其它皮膚癌、或中樞神經系統的腫瘤。
在又另一方面而言，本發明提供了一種治療高膽固醇血症的方法，該方法包括對一有需要的個體施用一治療有效量之任一本文所述之藥學組合物。
此外，本發明提供用於治療急性或慢性發炎 疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、病原感染、神經退化性疾病、或與氧化壓力相關的疾病的方法。該方法包括對一有需要的個體施用一治療有效量之任一本文所述之藥學組合物。
在特定實施方式中，可接受任一所述治療方法治療的個體可以是一個人，例如一罹患有，或懷疑患有，上述所提及目標相關疾病。
在另一方面而言，本發明提供一種用於抑制具有抗藥性癌細胞的方法，該方法包含讓前述細胞與一治療有效量之本文所述的藥學組合物接觸。在某些實施例中，此接觸步驟是在對一有需要該治療的個體身上施加一治療有效量之所述的藥學組合物進行。
在又另一個方面而言，本發明提供一種藥學組合物，其可用於治療癌症、高膽固醇血症、急性或慢性發炎、自體免疫疾病、過敏性疾病、病原感染、神經退化性疾病、或與氧化壓力相關的疾病或減少癌細胞(例如，大腸直腸癌細胞)之抗藥性(例如，耐奧沙利鉑)，其中，所述藥學組合物包含一個或多個本文所描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，及一藥學上可接受的輔劑。
同樣在本發明的範圍內，在此揭示使用任一本文所述的化合物於製造某一藥品，以治療任一本文所述藥物的相關疾病。
下文詳細列舉本發明的一或多個實施例。本發明的其它特徵或優點可自下面實施例內的附圖和詳細 說明中描述，及自所附的申請專利範圍參閱後得知。
定義
以下將詳細描述特定官能團和化學名詞的定義。化學元素採用CAS版本，『化學與物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)75級編』，內頁封面，元素週期表的定義，特定的官能團則採該手冊一般定義。此外，有機化學的一般原則及特定的官能基團和反應性則採以下書籍中的定義，包括Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所述化合物可包括一或多個不對稱中心，因此可存在不同的異構式，例如，鏡像異構物和/或非鏡像異構物。舉例而言，本文所述化合物可以是一種鏡像異構物，一種非鏡像異構物或一種幾何異構物體的形式，也可以是一種立體異構體的混合物，其包括外消旋混合物，和某一或多種幾何異構物體較多的混合物的形式。對本技術領域具普通技術者而言，可以利用包括掌性高效液相層析(HPLC)和掌性鹽的形成和結晶方法從混合物中分離出異構物，或以不對稱合成法來製備該特定異 構物。參見，例如，Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本發明更包括本文所述化合物其基本上不含其他異構體的單一異構體，和個別異構體的混合物。
當列出一範圍值時，其意在涵蓋所述範圍內的每個值和其次範圍。舉例而言「C1-6」意在涵蓋了範圍C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
名詞「脂肪族的(aliphatic)」包括飽和的和不飽和的，直鏈(即，無支鏈)，支鏈的，非環狀的，環狀的，多環的脂肪族烴，其可非必要的取代一個或多個官能基團。正如在本領域具通常技術者可理解的，「脂肪族的」於本文內意涵包括，但並不限於，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基部分。因此，名詞「烷基」包括直鏈，支鏈和環狀的烷基基團。相似的慣用語法用於其它常見名詞，如「烯基(alkenyl)」、「炔基(alkynyl)」等等。除此之外，名詞「烷基」、「烯基」、「炔基」等等包括取代和無取代基之基團。在某些實施例中，「低級烷基(lower alkyl)」是用來表示那些具有1-6個碳原子的烷 基團(環的、非環的、有取代基的、無取代基的、支鏈或無支鏈的)。
在某些實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基含有1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基含有1-10個脂肪族碳原子。在另一些實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂肪族碳原子。在其它實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基含有1-6個脂族碳原子。在另一些實施例中，本發明使用的烷基、烯基和炔基含有1-4個碳原子。列舉之脂肪族基團包括，但不限於，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-亞甲基-環丙基、乙烯基、丙烯基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、-亞甲基-環丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、-亞甲基-環戊基、正己基、二級己基、環己基、-亞甲基-環己基部份等等，其又，或許帶有一個或多個取代基。烯基包括，但不限於，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。列舉的炔基包括，但不限於，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基，等等。
「烯基(alkenyl)」是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有三鍵的直鏈自由基或具有支鏈的烴基(「C2-20烯基」)。在一些實施例中，烯基團有2至10個碳原子(「C2-10烯基」)。在一些實施例中，烯基團有2至9個碳原子(「C2-9烯基」)。在一些實施例中，烯基團有2至8個碳原子(「C2-8烯基」)。在一些實 施例中，烯基團有2至7個碳原子(「C2-7烯基」)。在一些實施例中，烯基團有2至6個碳原子(「C2-6烯基」)。在一些實施例中，鏈烯團有2至5個碳原子(「C2-5烯基」)。在一些實施例中，烯基團有2至4個碳原子(「C2-4烯基」)。在一些實施例中，鏈烯團有2至3個碳原子(「C2-3烯基」)。在一些實施例中，鏈烯團有2個碳原子(「C2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如1-丁烯基)或在終端(如2-丁烯基)。C2-4烯基的實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4烯基團以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。其它烯基實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。除非另有指明，每個實例中烯基團個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」)或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」)。在某些實施例中，所述烯基是無取代基的烯基，C2-10烯基。在某些實施例中，所述烯基是沒有取代基的C2-10烯基。在某些實施例中，所述烯基是有取代基的C2-10烯基。
「炔基」是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C2-20炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至10個碳原子(「C2-10炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至9個碳原子(「C2-9炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至8個碳原子(「C2-8炔基」)。在一些實施例 中，炔基團有2至7個碳原子(「C2-7炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至6個碳原子(「C2-6炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至5個碳原子(「C2-5炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至4個碳原子(「C2-4炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2至3個碳原子(「C2-3炔基」)。在一些實施例中，炔基團有2個碳原子(「C2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可以在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。C2-4炔基團的實例包括，但不限於，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)，2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4炔基團以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等等。其它炔基實例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等等。除非另有指明，每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」)或一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」)。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C2-10炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C2-10炔基。
在非芳香環系統內「碳環基(carbocyclyl)」、「碳環(carbocycle)」或「碳環的(carbocyclic)」是指一原子團具有3至10個環狀碳原子(「C3-10碳環基」)不含雜原子的非芳香環狀烴基團。在某些實施例中，碳環基團有3至8個環狀碳原子(「C3-8碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有3至6個環狀碳原子(「C3-6碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有3至6個環狀碳原子(「C3-6碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團有5至10個環狀 碳原子(「C5-10碳環基」)。典型C3-6碳環基團包括，但不限於，環丙基(C3)，環丙烯基(C3)，環丁基(C4)，環丁烯基(C4)，環戊基(C5)，環戊烯基(C5)，環己基(C6)，環己烯基(C6)，環己二烯基(C6)等等。典型C3-8碳環基團包括，但不限於，上述的C3-6碳環基團以及環庚基(C7)，環庚烯基(C7)，環庚二烯基(C7)，環庚三烯基(C7)，環辛基(C8)，環辛烯基(C8)雙環[2.2.1]庚烷基(C7)，雙環[2.2.2]辛基(C8)等等。典型C3-10碳環基團包括，但不限於，上述的C3-8碳環基團以及環壬基(C9)，環壬烯基(C9)，環癸基(C10)，環癸烯基(C10)，八氫-1H-茚基(C9)，十氫萘基(C10)，螺[4.5]癸基(C10)等等。正如上述範例中所闡明，在某些實施例中，碳環基團是單環的(「單環的碳環基」)或是包含一融合、橋連或螺環的環狀系統譬如一個雙環系統(「雙環的碳環基」)。碳環基可以是飽和的，飽和的碳環基被稱為「環烷基」。在某些實施例中，碳環基是單環的，飽和的碳環基團，有3至10個環狀碳原子(「C3-10環烷基」)。在某些實施例中，環烷基團有3至8個環狀碳原子(「C3-8環烷基」)。在某些實施例中，環烷基團有3至6個環狀碳原子(「C3-6環烷基」)。在某些實施例中，環烷基團有5至6個環狀碳原子(「C5-6環烷基」)。在某些實施例中，環烷基團有5至10個環狀碳原子(「C5-10環烷基」)。C5-6環烷基團的實例包括環戊基(C5)和環己基(C6)。C3-6環烷基團的實例包括上述的C5-6環烷基以及環丙基(C3)和環丁基(C4)。C3-8環烷基團的實例包括上述的C3-6環烷基以及環庚基(C7)和環辛基(C8)。除非另有指明， 在每個實例中環烷基是獨立無取代基(「無取代基的環烷基」)或含有一或多個取代基(「有取代基的環烷基」)。在某些實施例中，環烷基團是無取代基的C3-10環烷基。在某些實施例中，環烷基基團是有取代基的C3-10環烷基。碳環基可以是部分不飽和的。對環狀碳環來說，碳環中包含一或多個C=C雙鍵的碳環基被稱為「環烯基」。對環狀碳環來說，碳環中包含一或多個C≡C三鍵的碳環基被稱為「環炔基」。碳環基包括芳基。「碳環基」也包括多環系統，其中，由如上所定義環狀碳環融合至一或多個芳香基或雜芳基團，又其中連接點是在環狀碳環上，在此情況下，環狀碳環系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有指明，每個實例中碳環基團是可非必要地被分別取代，意即無取代基的(某「無取代基的碳環基」)或一或多個取代基的(某「有取代基的碳環基」)。在某些實施例中，碳環基團是無取代基的C3-10碳環基。在某些實施例中，碳環基團是有取代基的C3-10碳環基。
「雜環基(heterocyclyl)」，「雜環(heterocycle)」或「雜環的(heterocyclic)」是指一原子團具有環狀碳原子、1至4個環狀雜原子，其中每個雜原子分別選自氮，氧，硫，硼，磷和矽(「3-10員雜環基」)的3至10員非芳香環狀系統。在雜環團裡包含一個或多個氮原子，在原子價允許下該原子可以連接至碳原子或氮原子。雜環基可以是單環(「單環雜環基」)，或一融合、橋連或螺環的環狀系統，例如一雙環系統(「雙環雜環 基」)，其可以是飽和也可以是部分不飽和。環狀雜環基雙環系統可以包括一或多個雜原子在一或兩個環內。雜環基包括雜芳基。雜環基也包括環狀體系統，其中環狀雜環，如上文所定義，與一或多個碳環團融合，其中連接點可以是在環狀碳環基或環狀雜環基，或環狀系統上，其中環狀雜環如上文所定義，與一或多個芳香基團或雜芳基團融合，其中連接點是在雜環上，在此情況下，環狀雜環系統內部碳原子的編號是指定的連續編號。除非另有指明，在每個實例中雜環基可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的雜環基」)或一或多個取代基(某「有取代基的雜環基」)。在某些實施例中，雜環基團是沒有取代基的3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基是有取代基的3-10員雜環基。
在某些實施例中，一雜環基團是指一具有環狀碳原子和1-4個環狀雜原子的5-10員非芳香環系統，其中每一個雜原子選自氮、氧、硫、硼、磷和矽組成的群組中(「5-10員雜環基」)。在某些實施例中，一雜環基團是指一具有環狀碳原子和1-4個環狀雜原子之5-8員非芳香環狀系統，其中每個雜原子選自氮、氧和硫組成的群組中(「5-8員雜環基」)。在某些實施例中，一雜環基團是指一具有環狀碳原子和1-4個環狀雜原子之5-6員非芳香族環狀系統，其中每個雜原子選自氮、氧和硫組成的群組中(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，該5-6員雜環基有1-3個環狀雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，該5-6員雜環基有1-2 個環狀雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。在某些實施例中，該5-6員雜環基有一環狀雜原子，其係選自氮、氧和硫組成的群組中。
含有一雜原子的3員雜環基實例包括，但不限於，3-氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基、硫雜環乙基(thiorenyl)。含有一個雜原子的4員雜環基團實例包括，但不限於，吖丁啶(azetidinyl)、環氧丙環(oxetanyl)基和硫雜環丁基(thietanyl)。含有一個雜原子之5員雜環基團的實例包括，但不限於，四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、吡咯-2,5-二酮。含有兩個雜原子之5員雜環基團的實例包含，但不限於，二氧戊環(dioxolanyl)、環氧蜜呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)、和噁唑啶-2-酮。含有3個雜原子的5員雜環基團實例包括，但不限於，***啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噻二唑基(thiadiazolinyl)。含有一個雜原子之6員雜環基團的實例包括，但不限於、哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和噻吩基。含有兩個雜原子之6員雜環基團的實例包括，但不限於，哌嗪基、嗎啉基、二噻基、和二氧陸圜基。含有三個雜原子之6員雜環基團的實例包括，但不限於，三嗪基(triazinanyl)。含有一個雜原子之7員雜環基團的實例包括，但不限於，氮雜環庚基，氧雜環庚基(oxepanyl)和硫雜環庚基(thiepanyl)。含有一個雜原子之8員雜環基團的實例包括，但不限於，偶氮啃基(azocanyl)、氧啃基(oxecanyl)和硫啃基(thiocanyl)。5員雜環基團融合至 C6芳香環(在本文也稱為5,6-雙環雜環)的實例包括，但不限於，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，二氫苯呋喃基，二氫苯噻吩基和苯並噁唑酮基(benzoxazolinonyl)等等。6員雜環基團融合至一芳香環(在本文也稱為6,6-雙環雜環)包括，但不限於，四氫喹啉基和四氫異喹啉基等等。
「芳香基」是指一實質具有6-14環狀碳原子並且不含雜原子(「C6-14芳基」)的單環或多環(例如，雙環或三環)之4n+2芳香環狀系統(例如，具有6，10，或14個π電子共享的環狀排列)。在某些實施例中，芳基有6個環狀碳原子(「C6芳香基」；例如苯基)。在某些實施例中，芳香基有10個環狀碳原子(「C10芳香基」；例如，萘基裡的1-萘基和2-萘基)。在某些實施例中，芳基有14個環狀碳原子(「C14芳香基」；例如，蒽基)。「芳基」還包括多環系，其中的芳香環，如上述定義，與一或多個碳環基或雜環基融合，其中連接點是於芳香基上，在這種情況下，芳香環狀系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有指明，每個實例中芳香基可被非必要地分別取代，即無取代基的(「無取代基的芳香基」)或有一或多個取代基的(「有取代基的芳香基」)。在某些實施例中，芳香基是無取代基的C6-14芳香基。在某些實施例中，芳香基是有取代基的C6-14芳香基。
「芳烷基」是烷基和芳基的一個子集，如本文所定義，指在包含有非必要取代基之烷基上有一包含非必要性取代基之芳香基。在某些實施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯基。在某些實施例中，芳烷基 是指包含非必要取代基的苯基。在某些實施例中，芳烷基是指含有非必要性取代基的苯乙基。在某些實施例中，芳烷基是苯乙基。
「芳烯基(aralkenyl)」是烯基和芳基的一個子集，如本文所定義，指由包含非必要取代基之芳香基取代了烯基團內一非必要的取代處。例如，芳烯基是苯乙烯基(即，-CH=CHPh)。
「芳炔基(aralkynyl)」是炔基和芳香基的一個子集，如本文所定義，指由包含有非必要取代基之芳香基對炔基團內一非必要的取代處進行取代。
「雜芳基(heteroaryl)」是指具有環狀碳原子和芳香環內1-4個環狀雜原子的5-10員單環(每個雜原子分別選自氮、氧和硫組成之群組)(「5-10員雜芳基」)或雙環4n+2芳香族環狀系統(例如，具有6或10個π電子共享的環狀排列)。雜芳基團內包含一或多個氮原子，在原子價允許下連接至碳原子或氮原子。雜芳基的雙環系統可以包括一或多個雜原子在其之一或兩個環內。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)與一或多個碳環基團或雜環基團融合的環狀系統，其中連接點在環狀雜芳基上，在這種情況下，環狀雜芳系統內部成員的編號是以連續的編號指定之。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)融合至一個或多個芳香基的環狀系統，其連接點是在芳香環或雜芳環上，在這種情況下，成員的編號指定給所有在環狀融合(芳香基/雜芳基)的成員。二環雜芳基團其中一個環不包含雜原子(例如吲哚基，喹 啉基，咔唑基等等)，連接點可以在任一環上，即，在雜原子的環上(例如，2-吲哚基)，或不含雜原子的環上(例如，5-吲哚基)。
在某些實施例中，雜芳基是具有環狀碳原子和1-4雜原子的5-10員芳環體系(「5-10員雜芳基」)，其中每個雜原子可以是氮、氧或硫。在某些實施例中，雜芳基是含碳原子及1-4個雜原子的5-8員芳香環系統，其中雜原子可以是氮、氧、或硫(「5-8員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基團是含有碳原子和1-4個雜原子的5-6員芳環體系，，其中每個雜原子可以是氮、氧或硫(「5-6員雜芳基」)。在某些實施例中，5-6員雜芳基團有1-3個雜原子係選自氮、氧和硫組成的群組。在某些實施例中，5-6員雜芳基有1-2個雜原子係選自氮，氧和硫組成的群組。一些實施例中，5-6員雜芳基有1個雜原子係選自氮，氧和硫組成的群組。除非另有指明，每個實例裡雜芳基團可以含有非必要取代基，即無取代基(「無取代基的雜芳基」)，或一或多個取代基(「有取代基的雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基團是無取代基的5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為有取代基的5-14員雜芳基。
含一個雜原子之5員雜芳基團實例包括，但不限於，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含兩個雜原子的5員雜芳基團實例包括，但不限於，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基和異噻唑基。含3個雜原子之5員雜芳基團實例包括，但不限於，***基，噁二唑基和 噻二唑基。含4個雜原子之5員雜芳基團實例包括，但不限於，四唑基。含一個雜原子的6員雜芳基團實例包括，但不限於，吡啶基。含兩個雜原子的6員雜芳基團實例包括，但不限於，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基。含3或4個雜原子的6員雜芳基團實例包括，但不限於，三嗪基和四嗪基。含一個雜原子之7員雜芳基團實例包括，但不限於，氮庚因基(azepinyl)，氧庚因基(oxepinyl)，硫庚因基(thiepinyl)。5,6-雙環雜芳基實例包括，但不限於，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，苯並***基，苯並噻吩基，異苯並噻吩基(isobenzothiophenyl)，苯並呋喃基，苯並異呋喃(benzoisofuranyl)，苯並咪唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並惡二唑基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯噻二唑基(benzthiadiazolyl)，中氮茚基和嘌呤基。6,6-雙環雜芳基團實例包括，但不限於，二氮雜萘基，蝶啶，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹喔啉基，酞嗪基和喹唑啉基。
「雜芳烷基(heteroalkyl)」是烷基和雜芳基的一個子集，如本文所定義，係烷基團內一非必要取代處被雜芳基團所取代。
「雜芳烯基(heteroaralkenyl)」是烯基和雜芳基的一個子集，如本文所定義，係烯基團內一非必要取代處被雜芳基團所取代。
「雜芳炔基(heteroaralkynyl)」是炔基和雜芳基的一個子集，如本文所定義，係炔基團內一非必要取代處被雜芳基團所取代。
「鹵(halo)」或「鹵素(haolgen)」是指氟(氟，-F)，氯(氯，-Cl)，溴(溴，-Br)，或碘(碘，-I)。
名詞「鹵烷基(haloalkyl)」表示如上述定義之烷基團附帶有一、二、三、四、五、六或多個鹵原子。鹵烷基包括氟烷基，氯烷基，溴烷基和碘烷基。「氟烷基」是指附帶有一、二、三、四、五、六或多個氟原子的烷基。「全氟烷基(perfluoroalkyl)」是指那些只有碳和氟原子的氟烷基。「氯烷基」是指附帶有一、二、三、四、五、六或多個氯原子之烷基。「溴烷基」指的是附帶有一、二、三、四、五、六或多個溴原子的烷基。「碘烷基」是指附帶有一、二、三、四、五、六或多個碘原子的烷基。鹵烷基團可以包括一種以上鹵素原子。例如，氟烷基也包括具有一或多個氟原子以及一或多個氯原子之烷基團。又鹵烷基團內也可以被一或多個非鹵原子所取代。
「醯基(acyl)」是指一選自-C(=O)Raa、-CHO,-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa或-C(=S)SRaa之基團，其中Raa和Rbb是如本文所定義。
名詞「氨基羰基(aminocarbonyl)」是指具有如下結構式：-C(=O)N(Rhh)2的基團，其中每個Rhh都是本文所述之一氮原子取代基，或是兩個Rhh連接形成了有取代或無取代基的雜環基。在某些實施例中，氨基羰基是無取代基的氨基羰基(即，-C(=O)NH2)。在某些實施例中，氨基羰基是有取代基的氨基羰基，在至少一個實例 裡Rhh不是氫原子。
名詞「氨基(amino)」是指如下式：-N(Rii)2的基團，其中每個Rii本文所述之一氮原子取代基，或是兩個Rii連接形成有取代基的或無取代基的雜環基。在某些實施例中，氨基是無取代基的氨基(例如，-NH2)。在某些實施例中，氨基是有取代基的氨基，在至少一個實例裡Rii不是氫原子。
名詞「羥基(hydroxy)」是指如下式：-ORjj的基團，在本文所述的Rjj是指氧原子的取代基。在某些實施例中，羥基是無取代基的羥基(即，-OH)。在某些實施例中，羥基是有取代基的羥基團，其中Rjj不是氫。
名詞「烷氧基(alkoxyl)」指如下式：-ORkk的基團，其中Rkk在本文中是指一烷基。
名詞「醯氧基(acyloxy)」指如式-OC(=O)Rmm的基團，在本文中Rmm是指碳原子的取代基。在某些實施例中，醯氧基是無取代基的醯氧基(即，-OC(=O)H)。在某些實施例中，醯氧基是有取代基的醯氧基，其中Rmm不是氫。
名詞「甲矽烷氧基(silyloxy)」指如下式：-OSi(Rnn)3的基團，Rnn在本文中每個實例裡是指矽原子的取代基。
名詞「醯胺基(amido)」指下式的基團：-N(Rpp)C(=O)Rqq，其中Rpp在本文中是指氮原子的取代基，而Rqq在本文中是指碳原子的取代基。
名詞「胺甲醯基(carbamoyl)」是指下式的基 團：-OC(=O)N(Rrr)2，上述Rrr在本文中每個實例裡是指氮原子的取代基。在某些實施例中，胺甲醯基是無取代基的胺甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。在某些實施例中，胺甲醯基是有取代基的胺甲醯基，在至少一個實例中Rrr不是氫。
名詞「磺醯胺基(sulfonamido)」指下式的基團：-N(Rss)S(=O)2Rtt，其中Rss在本文中是指氮原子的取代基，而Rtt在本文中是指碳原子的取代基。
「不飽和」或「部分不飽和」是指一基團包括至少一個雙鍵或三鍵。「部分不飽和」的環狀系統意在包含具有多個不飽和鍵的環，但不包括如本文所述的芳香基團(例如，芳香或雜芳基團)。同樣地，「飽和」指的是不含有雙鍵或三鍵的基團，即，基團內全為單鍵。
烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基，雜芳基，如本文所定義，是二價橋接基團被進一步以後綴-烯，例如，亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞碳環基(carbocyclylene)，亞雜環基(heterocyclylene)，亞芳基和亞雜芳基。
本文所述的原子(atom)、基團(moiety)或基(group)在價數允許下，除非另有明確指出，否則可以是無取代基的或有取代基的。名詞「非必要性取代(optionally substituted)」是指有取代基的或無取代基的。
烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基團，如本文所定義，係非必要性取代的基團(例 如，「有取代基的」或「無取代基的」烷基，「有取代基的」或「無取代基的」烯基的，「有取代基的」或「無取代基的」炔基，「有取代基的」或「無取代基的」碳環基，「有取代基的」或「無取代基的」雜環基，「有取代基的」或「無取代基的」芳香基「有取代基的」或「無取代基的」雜芳基)。一般而言，名詞「有取代基的」，無論是否帶有前述「非必要的」，意指該基團裡至少一個氫原子(例如，碳原子或氮原子上的氫原子)被一個允許的取代基所替換，例如，一取代基置換後變成一個穩定的化合物，例如，該化合物不透過重排、環化、去除、或其它反應而自發性的重組。除非另有指明，一「有取代基的」基團指在一或多個取代位置帶有取代基，當有超過一個以上的位置被取代時，這些取代基可以是相同或不同的。名詞「有取代基的」擬包括有機化合物上所有可允許被取代的取代物，本文所述的任何取代基在取代後形成一種穩定的化合物。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本文所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前題下，可以含有氫的取代位和/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一矽原子上的取代基。
碳原子上取代基的實例包含，但不限於，鹵素，-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，C3-10碳環基，3-14員雜環基、C6-14芳香基和5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基分別可有0、1、2、3、4或5個Rdd基團之取代基；或是碳原子上的兩個孿型氫原子是由基團=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、或=NORcc所取代；在每個實例裡Raa是分別選自C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基和5-14員雜芳基，或是兩個Raa 基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別函有0、1、2、3、4或5 Rdd基團；在每個實例裡Rbb是分別選自氫原子、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基和5-14員雜芳基，或兩個Rbb基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別有0、1、2、3、4或5個Rdd基團之取代基；在每個實例裡Rcc是分別選自氫原子、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基和5-14員雜芳基，或兩個Rcc基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別含有是0、1、2、3、4或5個Rdd基團之取代基；在每個實例裡Rdb是分別選自鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee 、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳香基和5-10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基是分別含有0、1、2、3、4或5個Rgg基團之取代基，或兩個孿型Rdd取代基連接在一起形成=O或=S；在每個實例裡Ree是分別選自C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳香基、3-10員雜環基和3-10員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基是分別含有0、1、2、3、4或5個Rgg基團之取代基；在每個實例裡Rff是分別選自氫原子、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳香基和5-10員雜芳基，或兩個Rff基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基是分別含有0、1、2、3、4或5個Rgg基團之取代基； 在每個實例裡Rgg是分別選自鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳香基、3-10員雜環基和5-10員雜芳基；或兩個孿型Rgg取代基連接在一起形成=O或=S；其中X-是一個反離子。
「相對離子(counterion)」或「陰離子型相對離子(anionic counterion)」是一種陽離子四級氨基團相 結合的負電帶電基團，用以維持電中性。陰離子型相對離子的實例包括鹵素離子(如，氟、氯、溴、碘)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -，磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等等)，和羧酸根離子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根，甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根等等)。
氮原子於價數允許下可以含有取代基或不含取代基，包括一級、二級、三級和四級氮原子。氮原子上的取代基實例包括，但不限於，氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2，C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或兩個Rcc基團連接至氮原子形成3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基是分別含有0、1、2、3、4或5個Rdd基團之取代基，其中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如上述所定義。
在某些實施例中，氮原子上的取代是保護基(也稱為作為氨基保護基)。氮原子的保護基包括，但不限，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2 Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc，C1-C10烷基(例如，芳烷基、雜芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳烷基，芳基和雜芳基可分別含有0、1、2、3、4或5個Rdd基團之取代基，其中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如本文所定義。氮原子的保護基是在本領域中所周知的，參見Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，此書內所述引入本文作為參考。
舉例來說，諸如醯胺基團(如，-C(=O)Raa)的氮保護基團實例，包括，但不限於，甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶羧胺、N-苯甲醯基***酸根衍生物、苯甲醯胺、對-苯基苯甲醯胺，鄰-硝基苯乙醯胺、鄰-硝基苯氧乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苯氧醯胺)以醯胺、3-(對-羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰-硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-苯氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰-硝基肉桂醯胺、氮-乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰-硝基苯、鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如氨基甲酸酯基團(例如，-C(=O)Raa)之氮保護基團的實例，包括，但不限於，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-茀甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2- 硫)茀甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)茀甲酯、氨基甲酸2,7-二-第三-丁基-[9-(10,10-二酮-10,10,10,10-四氫噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧苯醯酯(Phenoc)、氨基甲酸三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲矽乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-第三-丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二環己基碳甲醯胺基)乙酯、氨基甲酸三級-丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸丙烯酯(Alloc)、氨基甲酸1-異丙基烯丙酯(lpaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羥哌啶酯、氨基甲酸二硫代烷基酯、氨基甲酸苯甲基酯(Cbz)、氨基甲酸對-甲氧苯甲基酯(Moz)、氨基甲酸對-硝基苯甲基酯、氨基甲酸對-溴苯甲基酯、氨基甲酸對-氯苯甲基酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲基酯、氨基甲酸4-甲亞磺醯苯甲基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙酯、氨基甲酸2-甲基磺醯乙酯、氨基甲酸2-(對-甲苯磺醯基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻吩基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基硫代苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基硫代苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦異丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、氨基甲酸間-氯-對-醯氧苯甲基酯、氨基甲酸對-(二羥硼基)苯甲基酯、氨基甲酸5-苯異噁唑基甲酯、氨基 甲酸2-(三氟甲基)-6-苯并二氢吡喃基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸間-硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲基酯、氨基甲酸鄰-硝基苯甲基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯、氨基甲酸苯基(鄰-硝基苯基)甲酯、氨基甲酸第三-戊酯、氨基甲酸硫代苯甲基酯、氨基甲酸對-氰基苯甲基酯、氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸環己酯、氨基甲酸環戊酯、氨基甲酸環丙基甲酯、氨基甲酸對-癸氧苯甲基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧醯基乙烯酯、氨基甲酸鄰-(N,N-二甲基羧醯胺)苯甲基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧醯胺)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸異冰片酯、氨基甲酸異丁酯、氨基甲酸異菸鹼醯酯、氨基甲酸對-(對’-甲氧苯偶氮)苯甲基酯、氨基甲酸1-甲基環丁酯、氨基甲酸1-甲基環己酯、氨基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(對-苯偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對-(苯偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三-第三-丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基銨)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
諸如磺醯胺基團(例如，-S(=O)2Raa)之類的氮保護基團的實例包括，但不限於，對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧 苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基二氫苯并哌喃-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲矽基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽醌磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲磺醯胺、三氟甲基苯磺醯胺和苯醯磺醯胺。
其他的氮保護基團包括，但不限於，苯並噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’-對-甲苯磺醯胺醯基衍生物、N’-苯胺硫代醯基衍生物、N-苯甲基苯基丙氨醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑-2-酮、N-苯二醯亞胺、N-二硫代丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基偶氮環戊烷加成物(STABASE)、第5位置取代的1,3-二甲基-1,3,5-三偶氮環己-2-酮、第5位置取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三偶氮環己-2-酮、第1位置取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-酮-3-吡咯烷-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧苯基)甲胺、N-5-二苯並環庚胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀亞甲胺、N-二茂鐵基甲氨(Fcm)、N-2-吡啶甲氨N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫亞甲胺、N-苯亞甲基胺、N-p-甲氧苯亞甲基胺、N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺、N-(N',N'-二甲基氨亞甲基)胺、N,N'-異亞丙二胺、N- 對-硝苯亞甲基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯亞甲胺、N-環亞己基胺、N-(5,5-二甲基-3-酮-1-環己基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基硫代膦胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯並磺醯胺、鄰-硝基苯並磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯並磺醯胺、五氯苯並磺醯胺、2-硝基-4-甲氧苯並磺醯胺、三苯甲基磺醯胺和3-硝基吡啶磺醯胺(Npys)。
氧原子取代基的實例包括，但不限於，-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2和-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定義。在某些實施例中，在氧原子上的氧原子取代基是氧原子的保護基團(也稱為作為羥基的保護基團)。氧原子的保護基團在本領域中是眾所周知的，參見Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，其之詳細描述在此引入本文做為參考。氧原子保護基團的實例包括，但不限於，甲基、第三-丁氧碳基(BOC或Boc)、甲氧甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、第三-丁基硫代甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧甲基(SMOM)、苯甲氧甲基(BOM)、對- 甲氧苯甲氧甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、9-芴基甲氧羰基(GUM)、第三-丁氧甲基、4-戊烯氧甲基(POM)、矽氧甲基、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯以氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEMOR)、四氫吡喃基(THP)、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧環己基、4-甲氧四氫吡喃基(MTHP)、4-甲氧四氫硫代吡喃基、4-甲氧四氫硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯並呋喃-2-基、1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基硒基)乙基、第三-丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對-甲氧苯甲基、3,4-二甲氧苯甲基、鄰-硝基苯甲基、對-硝基苯甲基、對-鹵苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對-氰苯甲基、對-苯基苯甲基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、對，對’-二硝基苯甲基、5-二苯並辛二醯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧苯基二苯基甲基、二(對-甲氧苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯醯氧苯基)二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯萘醯亞胺苯基)甲基、4,4',4"-三(4-酮戊醯基氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲醯氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)聯(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽 基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-酮)蒽基、1,3-苯並二硫-2-基、苯並異噻唑基S,S-二氧化基、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基噻吩甲基矽基、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苯甲基矽基、三-對-二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸基、苯甲醯甲酸根、乙酸根、乙醯氯、二氯乙醯、三氯乙醯、三氟乙醯、甲氧基乙醯、三苯基甲氧乙醯、苯氧乙醯、對-氯苯氧乙醯、3-苯基丙酸根、4-酮戊醯(levulinate)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸根(4-酮戊醯基二硫縮醛(levulinoyldithioacetal))、三甲基乙醯基(pivaloate)、金剛基(adamantoate)、巴豆酸根、4-甲氧巴豆酸、苯甲酸根、對-苯基苯甲酸根、2,4,6-三甲基苯甲酸根、烷基甲基碳酸根、9-茀甲基碳酸根(Fmoc)、烷基乙基碳酸根、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸根(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸根(TMSEC)、2-(苯磺醯基)乙基碳酸根(Psec)、2-(三苯基磷酸)乙基碳酸根(Peoc)、烷基異丁基碳酸根、烷基乙烯基碳酸根、烷基烯丙基碳酸根、烷基對-硝苯基碳酸根、烷基苯甲碳酸根、烷基對-甲氧苯甲基碳酸根、烷基3,4-二甲氧苯甲碳酸根、烷基鄰-硝苯甲基碳酸根、烷基對-硝苯甲基碳酸根、烷基S-苯甲基硫代碳酸根、4-乙氧-1-萘基碳酸根、甲基二硫碳酸根、2-碘苯甲酸根、4-疊氮基碘基丁酸根、4-硝基-4-甲基戊酸根、鄰-(二溴甲基)苯甲酸根、2-甲醯苯並磺酸根、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、 4-(甲基硫代甲氧基)丁酸根、2-(甲基硫代甲氧甲基)苯加酸根、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸根、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸根、2,4-聯(1,1,-二甲基丙基)苯氧乙酸根、氯二苯乙酸根、異丁酸根、單丁二酸根、(E)-2-甲基-丁酸根、鄰-(甲氧醯基)苯甲酸根、α-萘酸根、硝酸根、基N,N,N',N'-四甲基膦酸二醯胺烷酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸根、二甲基膦酸亞硫醯基、烷基2,4-二硝基苯基磺酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯甲基磺酸根和甲苯磺酸根(Ts)。
氧原子取代基的實例包括，但不限於，-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、and-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定義。在某些實施例中，在硫原子上的硫原子取代基是硫原子的保護基團(也稱為作為硫醇基的保護基團)。硫原子的保護基團在本領域中是眾所周知的，包含那些描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，引入本文做為參考。
矽原子取代基的實例包括，但不限於，-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、and-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、 Rbb和Rcc如本文所定義。在某些實施例中，在矽原子上的矽原子取代基是矽原子的保護基團(也稱為作為矽基的保護基團)。矽原子的保護基團在本領域中是眾所周知的，包含那些描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，引入本文做為參考。
本發明所揭露的取代基並非僅限於上述所提的取代基的範例。
名詞「藥學上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」是指在可靠的醫學判斷範圍內，適於與人類和低等動物的組織接觸使用且在與合理的利益/風險比相稱下，不會造成不適當的毒性、刺激性、過敏性反應等等的鹽類。藥學上可接受的鹽在本領域中是眾所周知的。例如，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中所描述的藥學上可接受的鹽類，在此引入本文做為參考。本發明化合物之藥學上可接受的鹽包括那些自合適的無機和有機酸或鹼衍生出來的鹽類。藥學上可接受的、無毒的酸之加成性鹽的實例是氨基的鹽類，其係由氨基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、過氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸或馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸)或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成的鹽類。其它藥學上可接受的鹽包括：己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙 酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸、戊酸的鹽等等。從適當的鹼中衍生出來的鹽包括自鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4 -衍生出來的鹽。鹼金屬或鹼土金屬的代表性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。此外，藥學上可接受的鹽包括，在與合適的無毒的銨、四級銨和胺陽離子與反離子(如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽)所共同形成的鹽類。
名詞「溶合物(solvate)」是指化合物透過溶解反應而與溶劑結合(association)在一起而產生的一種化合物形式。物理性的結合可以包括氫鍵。傳統溶劑包括水、甲醇、乙醇、醋酸、二甲基亞砜、四氫呋喃，二***等等。本文所述的化合物可以被製備成結晶形式或是溶劑化形式。合適的溶合物包括藥學上可接受的溶合物，還包括化學計量的溶合物和非化學計量的溶合物。在某些情況下，溶合物是可以被單離的，例如，當一或多個溶劑分子被包含在結晶固體的晶格中。「溶合物」包括溶液 相的溶合物和可單離的溶合物。代表性的溶合物包括水合物、乙醇溶合物和甲醇溶合物。
名詞「水合物(hydrate)」是指與水結合在一起的化合物。通常情況下，水合物中水分子的數目和化合物分子的數目兩者係處於一定的比率。因此，化合物的水合物，例如，由通式R．x H2O代表，其中R是化合物，x是一個大於0的數值。化合物可以形成一種以上的水合物，包括，例如，單一水合物(x是1)、低級水合物(x介於0和1時，例如，半水合(R．0.5 H2O))、和多水合物(x是一個大於1的數，例如，二水合物(R．2 H2O)或六水合物(R．6 H2O))。
名詞「互變異構體(tautomers)」或「互變異構的(tautomeric)」是指因至少一個氫原子的遷移和至少一個價數的改變(例如，單鍵變雙鍵、三鍵變單鍵、或反之亦然)所造成的二或更多可互相轉換的化合物。互變異構體的確切比例取決於幾個因素，包括溫度、溶劑和酸鹼。互變異構化(即，該反應提供一對互變異構體)可由酸或鹼催化產生。互變異構化的實例包括酮基-至-烯醇、醯胺-至-亞胺、內醯胺-至-內酰醯亞胺、烯胺-至-亞胺和烯胺-至-(另一種烯胺)之間的互變異構化。
還應理解的是，具有相同分子式但自然性質、原子鍵次序或原子在空間排列方式不同的化合物在此被稱為「異構體」。當它們的原子在空間排列不同時，此種異構體被稱為「立體異構物」。
彼此不呈鏡像的立體異構物被稱為「非鏡像 異構物」，彼此無法重疊的鏡像物被稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，鍵結到四個不同的基團，會產生一對鏡像異構物。鏡像異構物以它的不對稱中心的絕對組態為特徵，用Cahn和Prelog的R-和S-排序法則，或用分子旋轉平面偏極光的方式指定為右消旋或左消旋(即，如(+)或(-)-異構物)。掌性化合物可以單獨或其混合物存在。當混合物含相同比例的鏡像異構物時被稱為「外消旋混合物」。
名詞「同素異形體(polymorphs)」是指化合物的結晶形式(或其鹽，水合物或溶合物)於一特定的晶體堆積排列。所有的同質多形體具有相同的元素組成。不同的晶形通常具有不同的X光繞射圖、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解性。溶劑再結晶、結晶速率、儲存溫度、以及其他因素，可能獲得較多的某晶體。在不同的結晶條件下，可以製備出化合物的各種同素異形體。
名詞「前驅藥」是本文所述化合物的衍生物，其帶有可裂解的基團，透過溶離或在生理條件下而成本文所描的化合物，其在體內具藥學活性。這樣的例子包括，但不限於，膽鹼酯化物與其衍生物等等，氮-烷基嗎啉等等。本發明化合物的其他衍生物在其之酸和酸衍生物形式亦具有活性，當其屬於酸敏感形式時，通常可在哺乳動物體中提供諸如溶解度、組織相容性或延遲釋放等優點(參考，Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。包括酸衍生物在內的前驅藥是本領域從 業人員所習知的，例如，酯類前驅藥由一母酸與一合適的醇反應後而成，或醯胺前驅藥是由一母酸與一有取代或無取代基的胺化合物或酸酐前驅藥或混合酸酐反應後而成。簡單的脂肪或芳香酯、醯胺和酸酐是自本發明化合物上附懸的酸性基團所衍生而來的特殊前驅藥。在某些情況下，需要製備雙酯型前驅藥，優選的是如本文所描述化合物的(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳香基、C7-C12取代芳基、C7-C12芳烷基酯。
除另有定義外，所有技術和科學名詞具有相同的含義，本發明所屬領域具有通常技術者可以理解。在發生衝突的情況下，將採用本文件，包括本文的定義部分。
以下圖式構成本說明書的一部分，被用來進一步證明本發明的部分面向，透過參考一個或多個圖示以及本文所提出的實施例的詳細描述，可以更容易理解本發明。專利或申請文件包含數個彩色圖示。當申請和支付必要費用後，可向辦公室要求彩色專利或申請文件。
第1圖顯示受體-配位子的相互作用。(1A)和(1B)圖解Lova-HA與HDAC2和HMG-CoA還原酶間重要的相互作用。(1C)和(1D)圖解Simva-HA與HDAC2和HMG-CoA還原酶間重要的相互作用。(1E) 和(1F)圖解Atorva-HA與HDAC2和HMG-CoA還原酶間重要的相互作用。鄰近Lova-HA在4.5Å以內的氨基酸殘基在此以二維相互作用圖呈現。配位體上的藍色圓圈(Lova-HA，Simva-HA或Atorva-HA)代表其暴露於溶劑下。大圓圈表示更多的配位子被暴露在溶劑中。綠色和品紫紅色虛線分別代表氫鍵和金屬螯合。
第2圖的照片顯示測試化合物對於A549肺癌細胞株中的組蛋白H3和微管蛋白乙醯化的效果。JMF3086代表Lova-HA，JMF3171代表HA-Simva而JMF3173代表Atorva-HA。A549細胞是經所標示劑量之化合物處理。製備總細胞分解物(total cell lysates)後使用合適百分比的聚丙烯醯胺膠片進行SDS-PAGE，再以專一性抗體進行免疫轉印分析，以評估不同蛋白質的表現量。
第3圖顯示3,5,N-三羥基烷醯胺對於A549肺癌細胞株中HMG-CoA還原酶活性的影響。JMF3086代表Lova-HA，JMF3171-HA代表Simva-HA而JMF3173代表Atorva-HA。用所標示的劑量處理A549細胞24小時，再用總蛋白分解物測定HMG-CoA還原酶活性。
第4圖表示受試化合物對細胞存活率的影響。JMF3086代表Lova-H A，JMF3171代表Simva-HA而JMF3173代表Atorva-HA。(4A)人類A549肺癌細胞，(4B)人***纖維母細胞HS68，(4C)小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)，(4D)A549，以SAHA處理HS68和MEF細胞72小時，用MTT法檢測細胞存活率。
第5圖顯示Lova-HA在結腸炎誘發大腸癌之小鼠模型中的化學預防效果。對小鼠施以腹腔注射AOM(12.5毫克/公斤體重)並維持7天，然後進行3次DSS循環處理(1次循環處理相當於給予含3.5% DSS飲水5天，之後再給予正常水14天)。Lova-HA和洛伐他汀溶於玉米油內。給予AOM同時口服給予Lova-HA(25毫克/公斤和50毫克/公斤)，洛伐他汀(50毫克/千克)或輔劑(玉米油)每週5天計8週。第9週時犧牲所有小鼠，以福馬林固定其結腸部分。(5A)圖解整個受試化合物的給藥方式；(5B)體重的變化；(5C)臨床出血分數；(5D)臨床腹瀉分數；(5E)結腸長度。控制組和輔劑之間有顯著差異時以# # P<0.01表示之，輔劑和藥物治療之間有顯著差異時以* P<0.05和** P<0.01表示之。(5F)代表整個結腸，(5G)代表整個結腸，(5H)代表結腸末端、每隻小鼠的腫瘤數量和腫瘤總大小(為全部腫瘤直徑的總和)，(5I)代表結腸末端的H & E染色。
第6圖表示Lova-HA和Atorva-HA在結腸炎誘發大腸直腸癌的小鼠模型中的抑瘤作用。對小鼠施以腹腔注射AOM(12.5毫克/公斤體重)，並維持7天，然後進行3次DSS循環處理(1次循環處理相當於給予含3.5% DSS飲水5天後再給予正常水14天)。AOM/DSS處理後Lova-HA和Atorva-HA溶解在玉米油中。Lova-HA(100毫克/公斤)，Atorva-HA(100毫克/公斤)或輔劑(玉米油)口服給藥治療每週5天計3週。12週後將所有老鼠犧牲，用福馬林固定結腸部分。(6A)圖示整個測 試給藥化合物過程；(6B)以Lova-HA、Atorva-HA和司他汀(statin)藥物治療過程中的體重變化；。(6C)司他汀羥胺酸治療過程間的臨床出血分數；(6D)Lova-HA，Atorva-HA和司他汀藥物治療過程中的臨床出血分數；(6E)結腸長度，控制組和AOM/DSS處理組之間的顯著差異表示為# # P<0.01；(6F)宏觀結腸功能；(6G)整個結腸的代表性結果；(6H)終端結腸和每隻小鼠的腫瘤數目與腫瘤總大小(以全部腫瘤直徑總和為代表)的代表性結果；(6I)H & E染色終端結腸的代表性結果。
在此揭示具有如下述結構之新穎的己羥胺酸衍生物，含有這類衍生物的藥學組合物以及製造此類衍生物及其藥學組合物的方法，使用一或多種這類衍生物來抑制癌細胞生長的方法，以及治療與HDAC和/或HMGR活性失調相關之疾病(如，癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、高膽固醇血症、神經退化疾病或感染性疾病)的方法。
在不受限於任何理論下，本文所揭示的化合物意外地具有多種功能，包括(1)具有一個能結合至HDAC上具催化性鋅結合域的己羥胺酸根基團，(2)具有至少一個能結合至HDAC上催化性外部通道的羥基基團，和(3)具有一個可與HDAC表面辨識用疏水性結合域互動的疏水性基團(如，與C7連接的環狀基)。這些化合物可透過類似所述結合基團而與HMGR結合。在此所揭示的 化合物與阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)不同處在於，後者無法結合至HDAC上具催化性鋅結合域上。在此所揭示的化合物與曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)和1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸(suberoylanalide hydroxamic acid,SAHA)不同處在於，後者無法結合至HDAC上催化性外部通道。因此，在此所揭示的化合物其抑制癌細胞生長的活性更佳，且相較於習知的阿托伐他汀、洛伐他汀、曲古抑菌素A或是1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸來說，毒性更低。此外，發明人也發現在此所揭示的化合物可降低缺氧情況下，癌細胞對諸如奥沙利铂(oxaliplatin)之類的抗癌藥物的抗藥性。
I.化合物
本文所揭示化合物為一種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類：
在某些實施方式中，這些化合物可以是式(I)化合物的溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在式(I)中，n是0或1。或是或除此外，每一U、X、Y和Z分別是碳原子，例如，(=C(R5)-或-C(R5)=)、(=C(R2)-或-C(R2)=)、或(=C(R3)-或-C(R3)=)，或氮原子例如，(=N-、-N=或-N(R5)-、(=N-、-N=或-N(R2)-)、或(=N-、-N=或-N(R3)-)。在某些實例中，U或Y可分別是碳原子或氮原子，X是碳原子且Z是碳原子。在其他實例中，所有的U、X、Y和Z均是碳原子。在另外的實例中，U可以是氮原子，且所有的X、Y和Z均是碳原子。或者，Y可以是氮原子，且所有的U、X和Z均是碳原子。在另外的實例中，U及Y都是氮原子，且X和Z均是碳原子。某些特定的實例遵守以下規則：(i)所有的U、X、Y和Z均是碳原子且n=1；(ii)U是氮原子，且所有的X、Y和Z均是碳原子且n=1；(iii)U及Z都是氮原子，且X和Y均是碳原子且n=1；(iv)Y是氮原子，且所有的U、X和Z均是碳原子且n=0；及(v)X可以是氮原子，且所有的U、Y和Z均是碳原子 且n=0。
在某些實施方式中，為一單鍵。在其他實施方式中，為一雙鍵。在一實例中，X是碳原子且所有的U、Y和Z可分別是碳原子或氮原子，且當Y是碳原子子且Z或U是氮原子時，連接C6與C7間的是雙鍵。
或是或除此外，式(I)化合物的R1取代基本身可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基，例如氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基或碘烷基。在特定實施方式中，R1是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
此外，R1取代基本身可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)，有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)，或是有或無取代基的芳基(如，6-14員或6-10員的芳基或是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基)。
在其他實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R1是單環雙環的雜芳基。在特定實施方式中，R1是5或6員之單環雜芳基(如，吡啶基)。在特定實施方式中，R1是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R1是9或10員之雙環雜芳基。
在其他實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的環烷基，例如單環或雙環的環烷基。在 特定實例中，R1是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實例中，R1是5-13員之雙環的環烷基。
在其他實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的環烯基，例如單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R1是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R1是5-13員之雙環的環烯基。
在其他實施方式中，R1是有或無取代基的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R1是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。或者，R1是有或無取代基的Bn。
在某些實施方式中，R1是有或無取代基的芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R1是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在某些實施方式中，R1是有或無取代基的芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在某些實例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R1是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R1是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R1是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R1是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R1是雜芳烯基，其中雜芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的 1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R1是雜芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R1是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R1取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基，例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R1是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R1是3-7員之單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R1可以是-C(=O)-R1a，其中R1a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在其他實例中，R1可以是-C(=O)-R1b，其中R1b可以是氫、 烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R1可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。或者，R1可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R1可以是-C(=O)N(R1c)2，其中每一R1c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R1是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R1是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R1是-N(R1d)2，其中每一次的R1d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R1是-NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、 Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R1是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R1是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R1是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R1是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R1是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施 方式中，R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)(例如或Bn。在特定實施方式中，R1是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R1是-OC(=O)-R1e，其中R1e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R1可以是-OC(=O)O-R1f，其中R1f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷 基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R1是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R1是-OSi(R1g)3，其中每一R1g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R1可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R1是-N(R1h)-C(=O)-R1h、-N(R1h)-C(=O)-OR1h、-N(R1h)-C(=O)-N(R1h)2，其中每一R1h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R1是-N(R1h)-C(=O)-R1h、-N(R1h)-C(=O)-OR1h、或是-N(R1h)-C(=O)-N(R1h)2。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R1是-OC(=O)N(R1j)2，其中每一R1j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施方式中，R1是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原 子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R1是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R1可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R1是-N(R1k)S(=O)2R1k、-N(R1k)S(=O)2OR1k或是-N(R1k)S(=O)2N(R1k)2，其中每一R1k是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R1是-N(R1k)S(=O)2R1k、-N(R1k)S(=O)2OR1k或是-N(R1k)S(=O)2N(R1k)2。
在特定實施方式中，R1是有或無取代基的羥基或烷氧基。
式(I)化合物可包括R2取代基。在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R2是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R2可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R2是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R2是單環(如，苯基(如，對-氟苯基))或雙環(如，萘基)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的雜芳基。在特定實施方式中，R2可以是雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R2是5或6員之單環雜芳基(如，吡啶基)。在特定實施方式中，R2是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R2是9或10員之雙環雜芳基。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，R2可以是單環或雙環的環烷基。在特定實例中，R2是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實例中，R2是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的環烯基。在特定實施方式中，R2是單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R2是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R2是5-13員之雙環的環烯基。
在特定實施方式中，R2是有或無取代基的芳烷基。在特定實施方式中，R2是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或 C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定實例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在特定實例中，R2是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。在特定實例中，R2是有或無取代基的Bn。
在在特定實施方式中，R2是有或無取代基的芳烯基。在特定實例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定實例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R2是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R2是有或無取代基的芳炔基。在特定實施方式中，R2是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定實例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R2是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的雜芳烷基。在特定實施方式中，R2是雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R2是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R2是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的雜芳烯基。在特定實施方式中，R2是雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R2是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R2是雜芳烯基，其中雜芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的雜芳炔基。在特定實例中，R2是雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R2是雜 芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R2是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R2取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基，例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R2是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R2是3-7員之單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R2可以是-C(=O)-R2a，其中R2a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在其他實例中，R2可以是-C(=O)-R2b，其中R2b可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R2可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實 例中，R2可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R2可以是-C(=O)N(R2c)2，其中每一R2c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R2是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R2是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R2是-N(R2d)2，其中每一次的R2d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R2是-NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R2是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R2是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R2是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、 三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R2是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R2是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實 施方式中，R2是-OCH2(有或無取代基的苯基)(例 如或Bn。在特定實施方式中，R2是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R2是-OC(=O)-R2e，其中R2e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R2可以是-OC(=O)O-R2f，其中R2f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R2是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R2是-OSi(R2g)3，其中每一R2g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R2可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、 -O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R2是-N(R2h)-C(=O)-R2h、-N(R2h)-C(=O)-OR2h、-N(R2h)-C(=O)-N(R2h)2，其中每一R2h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R2是-N(R2h)-C(=O)-R2h、-N(R2h)-C(=O)-OR2h、或是-N(R2h)-C(=O)-N(R2h)2。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R2是-OC(=O)N(R2j)2，其中每一R2j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施方式中，R2是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R2是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R2可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R2是-N(R2k)S(=O)2R2k、-N(R2k)S(=O)2OR2k或是-N(R2k)S(=O)2N(R2k)2，其中每一R2k是可以是氫、烷基、 烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R2是-N(R2k)S(=O)2R2k、-N(R2k)S(=O)2OR2k或是-N(R2k)S(=O)2N(R2k)2。
在特定實施方式中，R2可與R3連接形成有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的碳環。在特定實施方式中，R2可與R3連接形成碳環中含有1、2或3個雙鍵的碳環。在特定實施方式中，R2可與R3連接形成3-7員之單環的碳環(如，3-員單環、4-員單環、5-員單環、6-員單環(如，環己基)或7-員單環)或是5-13員之雙環的碳環。
在特定實施方式中，R2可與R3連接形成有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環。在特定實施方式中，R2可與R3連接形成雜環中含有1、2或3個雙鍵的雜環。在特定實施方式中，R2可與R3連接形成一雜環，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R2可與R3連接形成3-7員之單環的雜環或是5-13員之雙環的雜環。
在特定實施方式中，R2可以是C1-6烷基或芳基(如，苯基)；或是R2可與R3連接形成一碳環。
式(1)化合物可包括R3取代基。在特定實施方式中，R3取代基可以不存在。在特定實施方式中，R3取代基可以是氫。在特定實施方式中，R3可以是有或 無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R3是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R3可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R3是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R3是單環(如，苯基(如，對-氟苯基))或雙環(如，萘基)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的雜芳基。在特定實施方式中，R3可以是雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R3是5或6員之單環雜芳基(如，吡啶基)。在特定實施方式中，R3是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R3是9或10員之雙環雜芳基。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，R3可以是單環或雙環的環烷基。在特定實例中，R3是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實例中，R3是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的環烯基。在特定實施方式中，R3是單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R3是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R3是5-13員之雙環的環烯基。
在特定實施方式中，R3是有或無取代基的芳烷基。在特定實施方式中，R3是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定實例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在特定實例中，R3是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。在特定實例中，R3是有或無取代基的Bn。
在特定實施方式中，R3是有或無取代基的芳烯基。在特定實例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定實例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R3是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R3是有或無取代基的 芳炔基。在特定實施方式中，R3是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定實例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R3是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的雜芳烷基。在特定實施方式中，R3是雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R3是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R3是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的雜芳烯基。在特定實施方式中，R3是雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R3是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R3是雜芳烯基，其中雜 芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的雜芳炔基。在特定實例中，R3是雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R3是雜芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R3是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R3取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R3是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R3是3-7員之單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R3可以是-C(=O)-R3a，其中R3a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在 其他實例中，R3可以是-C(=O)-R3b，其中R3b可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R3可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實例中，R3可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R3可以是-C(=O)N(R3c)2，其中每一R3c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R3是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R3是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R3是-N(R3d)2，其中每一次的R3d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R3是-NH(可保 護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R3是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R3是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R3是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R3是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R3是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施 方式中，R3是-OCH2(有或無取代基的苯基)(例如或Bn。在特定實施方式中，R3是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R3是-OC(=O)-R3e，其中R3e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R3可以是-OC(=O)O-R3f，其中R3f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、 環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R3是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R3是-OSi(R3g)3，其中每一R3g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R3可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R3是-N(R3h)-C(=O)-R3h、-N(R3h)-C(=O)-OR3h、-N(R3h)-C(=O)-N(R3h)2，其中每一R3h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R3是-N(R3h)-C(=O)-R3h、-N(R3h)-C(=O)-OR3h、或是-N(R3h)-C(=O)-N(R3h)2。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R3是-OC(=O)N(R3j)2，其中每一R3j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施 方式中，R3是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R3是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R3是-N(R3k)S(=O)2R3k、-N(R3k)S(=O)2OR3k或是-N(R3k)S(=O)2N(R3k)2，其中每一R3k是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R3是-N(R3k)S(=O)2R3k、-N(R3k)S(=O)2OR3k或是-N(R3k)S(=O)2N(R3k)2。
在特定實施方式中，R3可與R4連接形成有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的碳環。在特定實施方式中，R3可與R4連接形成碳環中含有1、2或3個雙鍵的碳環。在特定實施方式中，R3可與R4連接形成3-7員之單環的碳環(如，3-員單環、4-員單環、5-員單環、6-員單環(如，環己基)或7-員單環)或是5-13員之雙環的碳環。
在特定實施方式中，R3可與R4連接形成有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環。在特定實施方式中，R3可與R4連接形成雜環中含有1、2或3個雙鍵的雜環。在特定實施方式中，R3可與R4連 接形成雜環，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R3可與R4連接形成3-7員之單環的雜環或是5-13員之雙環的雜環。
在特定實施方式中，R3可以是不存在、C1-6烷基或氨基甲醯基；或是R3可與R2或R4連接形成一碳環(如，苯環)或雜環。
式(I)化合物可包括R4取代基。在特定實施方式中，R4取代基可以不存在。在特定實施方式中，R4取代基可以是氫。在特定實施方式中，R3可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R4是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R4可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R4是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R4是單環(如，苯基(如，對-氟苯基))或雙環(如，萘基)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的雜芳基。在特定實施方式中，R4可以是雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R4是5或6員之單環雜芳基(如， 吡啶基)。在特定實施方式中，R4是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R4是9或10員之雙環雜芳基。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，R4可以是單環或雙環的環烷基。在特定實例中，R4是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實例中，R4是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的環烯基。在特定實施方式中，R4是單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R4是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R4是5-13員之雙環的環烯基。
在特定實施方式中，R4是有或無取代基的芳烷基。在特定實施方式中，R4是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定實例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在特定實例中，R4是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。在特定實例中，R4是有或無取代基的Bn。
在特定實施方式中，R4是有或無取代基的 芳烯基。在特定實例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定實例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R4是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R4是有或無取代基的芳炔基。在特定實施方式中，R4是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定實例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R4是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的雜芳烷基。在特定實施方式中，R4是雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R4是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R4是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中 的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的雜芳烯基。在特定實施方式中，R4是雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R4是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R4是雜芳烯基，其中雜芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的雜芳炔基。在特定實例中，R4是雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R4是雜芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R4是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R4取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基， 例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R4是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R4是3-7員之單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R4可以是-C(=O)-R4a，其中R4a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在其他實例中，R4可以是-C(=O)-R4b，其中R4b可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R4可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實例中，R4可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R4可以是-C(=O)N(R4c)2，其中每一R4c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R4是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮 的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R4是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R4是-N(R4d)2，其中每一次的R4d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R4是-NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmcc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R4是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R4是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R4是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R4是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R4是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施方式中，R4是-OCH2(有或無取代基的苯 基)(例如或Bn。在特定實施方式中，R4是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R4是-OC(=O)-R4e，其中R4e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R4可以是-OC(=O)O-R4f，其中R4f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R4是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R4是-OSi(R4g)3，其中每一R4g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R4可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R4是-N(R4h)-C(=O)-R4h、-N(R4h)-C(=O)-OR4h、-N(R4h)-C(=O)-N(R4h)2，其中每一R4h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護 基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R4是-N(R4h)-C(=O)-R4h、-N(R4h)-C(=O)-OR4h、或是-N(R4h)-C(=O)-N(R4h)2。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R4是-OC(=O)N(R4j)2，其中每一R4j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施方式中，R4是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R4是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R4可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R4是-N(R4k)S(=O)2R4k、-N(R4k)S(=O)2OR4k或是-N(R4k)S(=O)2N(R4k)2，其中每一R4k是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R4是-N(R4k)S(=O)2R4k、-N(R4k)S(=O)2OR4k或是-N(R4k)S(=O)2N(R4k)2。在特定實施方式中，R4是下式之化合物：
在特定實施方式中，R4是C1-6烷基、芳基(如，苯基)或磺醯胺基；或是R4可與R3連接形成一碳環(如，苯環)。
式(I)化合物可包括R5取代基。在特定實施方式中，R5取代基可以不存在。在特定實施方式中，R5取代基可以是氫。在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R5是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R5可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R5是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R5是單環(如，苯基(如，對-氟苯基))或雙環(如，萘基)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的雜芳基。在特定實施方式中，R5可以是雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R5是5或6員之單環雜芳基(如，吡啶基)。在特定實施方式中，R5是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R5是9或10員之雙環雜 芳基。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，R5可以是單環或雙環的環烷基。在特定實例中，R5是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實例中，R5是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的環烯基。在特定實施方式中，R5是單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R5是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R5是5-13員之雙環的環烯基。
在特定實施方式中，R5是有或無取代基的芳烷基。在特定實施方式中，R5是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定實例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在特定實例中，R5是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。在特定實例中，R5是有或無取代基的Bn。
在特定實施方式中，R5是有或無取代基的芳烯基。在特定實例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定實例中，R5是芳烯基，其中 芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R5是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R5是有或無取代基的芳炔基。在特定實施方式中，R5是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定實例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R5是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的雜芳烷基。在特定實施方式中，R5是雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R5是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R5是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的雜芳烯基。在特定實施方式中，R5是雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R5是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R5是雜芳烯基，其中雜芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的雜芳炔基。在特定實例中，R5是雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R5是雜芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R5是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R5取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基，例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R5是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R5是3-7員之 單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R5可以是-C(=O)-R5a，其中R5a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在其他實例中，R5可以是-C(=O)-R5b，其中R5b可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R5可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實例中，R5可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R5可以是-C(=O)N(R5c)2，其中每一R5c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R5是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R5是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R5是-N(R5d)2，其中每一次的R5d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R5是-NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R5是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R5是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R5是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R5是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R5是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施方式中，R5是-OCH2(有或無取代基的苯 基)(例如或Bn。在特定實施方式中，R5是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R5是-OC(=O)-R5e，其中R5e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R5可以是-OC(=O)O-R5f，其中R5f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R5是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R5是-OSi(R5g)3，其中每一R5g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R5可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R5是-N(R5h)-C(=O)-R5h、-N(R5h)-C(=O)-OR5h、-N(R5h)-C(=O)-N(R5h)2，其中每一R5h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R5是-N(R5h)-C(=O)-R5h、-N(R5h)-C(=O)-OR5h、或是 -N(R5h)-C(=O)-N(R5h)2。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R5是-OC(=O)N(R5j)2，其中每一R5j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施方式中，R5是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R5是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R5可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R5是-N(R5k)S(=O)2R5k、-N(R5k)S(=O)2OR5k或是-N(R5k)S(=O)2N(R5k)2，其中每一R5k是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R5是-N(R5k)S(=O)2R5k、-N(R5k)S(=O)2OR5k或是-N(R5k)S(=O)2N(R5k)2。
在特定實施方式中，R5可以是不存在、氫、或芳基(如，苯基)。
式(I)化合物可包括R6取代基。在特定實施方式中，R6取代基可以不存在。在特定實施方式中， R6取代基可以是氫。在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R6是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R6可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R6是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R6是單環(如，苯基(如，對-氟苯基))或雙環(如，萘基)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的雜芳基。在特定實施方式中，R6可以是雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實施方式中，R5是5或6員之單環雜芳基(如，吡啶基)。在特定實施方式中，R6是雙環雜芳基，其中之連接點在價數允許的範圍下可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。在特定實施方式中，R6是9或10員之雙環雜芳基。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，R6可以是單環或雙環的環烷基。在特定實例中，R6是3-7員之單環的環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)。在特定實 例中，R6是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的環烯基。在特定實施方式中，R6是單環或雙環的環烯基。在特定實例中，R6是3-7員之單環的環烯基(如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基)。在特定實例中，R6是5-13員之雙環的環烯基。
在特定實施方式中，R6是有或無取代基的芳烷基。在特定實施方式中，R6是芳烷基，其中芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在特定實例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在特定實例中，R6是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。在特定實例中，R5是有或無取代基的Bn。
在特定實施方式中，R6是有或無取代基的芳烯基。在特定實例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在特定實例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在特定實例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R6是芳烯基，其中芳烯基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R6是有或無取代基的芳炔基。在特定實施方式中，R6是芳炔基，其中芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙炔基)。在特定實例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的芳基。在其他實例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是6-14員或6-10員的芳基。在另外的實例中，R6是芳炔基，其中芳炔基的芳基部分可以是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)的芳基。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的雜芳烷基。在特定實施方式中，R6是雜芳烷基，其中雜芳烷基的烷基部分可以是有或無取代基的烷基，例如C1-12或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些實例中，R6是雜芳烷基，其中雜芳烷基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R6是雜芳烷基，其中雜芳烷基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的雜芳烯基。在特定實施方式中，R6是雜芳烯基，其中雜芳烯基的烯基部分可以是有或無取代基的烯基，例如C1-12或C1-6烯基(如，乙烯基)。在某些實例中，R6是雜芳烯基，其中雜芳烯基的芳基部分可以是有或無取 代基的雜芳基。在其他實例中，R6是雜芳烯基，其中雜芳烯基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的雜芳炔基。在特定實例中，R6是雜芳炔基，其中雜芳炔基的炔基部分可以是有或無取代基的炔基，例如C1-12或C1-6炔基(如，乙炔基)。在某些實例中，R6是雜芳炔基，其中雜芳炔基的芳基部分可以是有或無取代基的雜芳基。在其他實例中，R6是雜芳炔基，其中雜芳炔基的雜芳基部分可以是5-6員單環或9-10員雙環的雜芳基，其中在雜芳環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在價數允許的範圍下，雙環連接點可以是雙環雜芳環上的任何一個原子。
在特定實施方式中，R6取代基本身可以是有或無取代基的飽和或不飽和(如，部分不飽和)的雜環基，例如在雜環上包含1、2或3個雙鍵的雜環基。在其他實例中，R6是雜環基，其中在雜環中的1、2、3或4個原子可分別為氮、氧或硫。在特定實例中，R6是3-7員之單環的環烷基或是5-13員之雙環的環烷基。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R6可以是-C(=O)-R6a，其中R6a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、 芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在其他實例中，R6可以是-C(=O)-R6b，其中R6b可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R6可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實例中，R6可以是-C(=O)OH。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的氨基羰基。在特定實施方式中，R6可以是-C(=O)N(R6c)2，其中每一R6c是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R6是-C(=O)NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R6是無取代基的氨基羰基(例如，-C(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R6是-N(R6d)2，其中每一次的R6d是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一 種可保護氮的基團。在特定實施方式中，R6是-NH(可保護氮的基團)，其中此可保護氮的基團是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R6是無取代基的氨基(例如，-NH2)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的羥基。在特定實施方式中，R6是-O(可保護氧的基團)。在特定實施方式中，R6是-O(可保護氧的基團)，其中此可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實施方式中，R6是無取代基的羥基(亦即，-OH)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的烷氧基。在特定實施方式中，R6是-O(有或無取代基的烷基)(例如，-O(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施方式中，R6是-OCH2(有或無取代基的苯 基)(例如或Bn。在特定實施方式中，R6是O(無取代基的C1-6烷基)(如，-OMe、OEt、-OPr、或-OBu)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的醯氧基。在特定實施方式中，R6是-OC(=O)-R6e，其中R6e可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在 特定實例中，R6可以是-OC(=O)O-R6f，其中R6f是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R6是-OC(=O)OH。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的矽氧基。在特定實施方式中，R6是-OSi(R6g)3，其中每一R5g是可以是有或無取代基的烷基、有或無取代基的芳烷基(如，苯甲基)或是有或無取代基的芳基(如，苯基)。在特定實例中，R6可以是-O-Si(Me)3、-O-Si(Pr)3、-O-Si(Me)2-ter-Bu或是-O-Si(Ph)2-ter-Bu。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的氨基。在特定實施方式中，R6是-N(R6h)-C(=O)-R6h、-N(R6h)-C(=O)-OR6h、-N(R6h)-C(=O)-N(R6h)2，其中每一R6h是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R6是-N(R6h)-C(=O)-R6h、-N(R6h)-C(=O)-OR6h、或是-N(R6h)-C(=O)-N(R6h)2。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的氨基甲醯基。在特定實施方式中，R6是-OC(=O)N(R6j)2，其中每一R6j是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷 基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基。在特定實施方式中，R6是-OC(=O)NH(氮原子保護基)，其中該氮原子保護基可以是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、乙醯基或Ts。在特定實施方式中，R6是無取代基的氨基甲醯基(例如，-OC(=O)NH2)。
在特定實施方式中，R6可以是有或無取代基的磺醯胺基。在特定實施方式中，R6是-N(R6k)S(=O)2R6k、-N(R6k)S(=O)2OR6k或是-N(R6k)S(=O)2N(R6k)2，其中每一R6k是可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、或是一氮原子保護基(如果與氮原子連接時)或是一氧原子保護基(如果與氧原子連接時)。在特定實施方式中，R6是-N(R6k)S(=O)2R6k、-N(R6k)S(=O)2OR6k或是-N(R6k)S(=O)2N(R6k)2。
在特定實施方式中，R6是有或無取代基的C1-6烷基或有或無取代基的環烷基。在特定實施方式中，式(I)化合物可以是式(III)化合物或是其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥， 其中R1係如上述。在特定實施方式中，本發明提供式(III)之化合物或其藥學上可接受的鹽類。
式(III)化合物可包括R7取代基。在特定實施方式中，R7可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烷基。在特定實施方式中，R7是氟烷基(如，全氟烷基)、氯烷基、溴烷基、或碘烷基。在特定實施方式中，R7可以是C1-12烷基或C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基(如，異丙基)、丁基、戊基、或己基)。
在特定實施方式中，R7可以是有或無取代基的支鏈或直鏈烯基(如，乙烯基)。
在特定實施方式中，R7可以是有或無取代基的支鏈或直鏈炔基(如，乙炔基)。
在特定實施方式中，R7可以是有或無取代基的芳基。在特定實施方式中，R7是6-14員或6-10員的芳基。在特定實施方式中，R7是單環(如，苯基)或雙環(如，萘基)。在特定實施方式中，R7是Bn。
在特定實施方式中，R7可以是有或無取代基的醯基。在某些實例中，R7可以是-C(=O)-R7a，其中R7a可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基或雜環基。在特定實例中，R7是或 在特定實例中，R7可以是-C(=O)-R7b，其中R7b可以是 氫、烷基、烯基、炔基、芳基(如，苯基)、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基(如，苯甲基)、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基或一種可保護氧的基團。在另外的實例中，R7可以是-C(=O)O-(可保護氧的基團)，其中該可保護氧的基團可以是矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、苯甲醯基。在特定實例中，R7可以是-C(=O)OH。
式(III)化合物可包括R8取代基。在特定實施方式中，R8可以是氫、甲基或羥基。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可連接形成一3-7員之單環的碳環，且在碳環中包括0、1或2個雙鍵；R4和R5兩者同時為氫；R6是有或無取代基的C1-6烷基，且R7是有或無取代基的醯基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可連接形成一有或無取代基的環己烯基；R4和R5兩者同時為氫；R6是無取代基的C1-6烷基，且R7是-C(=O)(有或無取代基的C1-6烷基)。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可連接形成一有取代基的環己烯基；R4和R5兩者同時為氫；R6是甲基，且R7是-C(=O)(無取代基的C1-6烷基)；且R8是甲基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵； 所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OH；R2和R3可連接形成一有取代基的環己烯基；R4和R5兩者同時為氫；R6是甲基，且R7是-C(=O)(無取代基的C1-6烷基)；且R8是氫或-OH。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵；所有的U、X、Y和Z都是碳原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2和R3可連接形成一有或無取代基的3-7員之單環的碳環，且在碳環中包括0、1或2個雙鍵；R4和R5兩者同時為氫；R6是有或無取代基的C1-6烷基，且R7是有或無取代基的醯基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是單鍵；所有的U、 X、Y和Z都是碳原子；R1是且R2和R3可連接形成一有取代基的環己烯基；R4和R5兩者同時為氫；R6是無取代基的C1-6烷基，且R7是-C(=O)(無取代基的C1-6烷基)。
在特定實施方式中，n是0；C6和C7之間的鍵結是單鍵；X是氮原子且所有的Y、Z和U都是碳原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2是有或無取代基的C1-6烷基；R3是-C(=O)N(R3c)2；R4和R5可以是有或無取代基的6-10員的芳基。在特定實施方式中，n是0；C6和C7之間的鍵結是單鍵；X是氮原子且所有的Y、Z 和U都是碳原子；R1是且R2是有或無取代基的C1-6烷基；R3是-C(=O)NHPh；R4是無取代基的苯基且R5可以是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)。
在特定實施方式中，n是0；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；Y是氮原子且所有的X、Z和U都是碳原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的C1-6烷基；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基且R5是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)。
在特定實施方式中，n是0；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；Y是氮原子且所有的X、Z和U都是碳原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2是有或無取代基的C1-6烷基；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基；R5是有或無取代基的苯基。在特定實施方式中，n是0；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；Y是氮原子且所有的X、Z 和U都是碳原子；R1是且R2是無取代基的C1-6烷基；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基；R5是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之 間的鍵結是雙鍵；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基；R3可以不存在；R4是有或無取代基的磺醯胺基；R5可以不存在；R6是有或無取代基的C1-6烷基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3可以不存在；R4是-N(無取代基的C1-6烷基)S(=O)2(無取代基的C1-6烷基)；R5可以不存在；R6是無取代基的C1-6烷基。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2是有或無取代基的苯基；R3可以不存在；R4是有或無取代基磺醯胺基；R5可以不存在；R6是有或無取代基的C1-6烷基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X和Y是 碳原子且Z和U都是氮原子；R1 是且R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3可以不存在；R4是-N(無取代基的C1-6烷基)S(=O)2(無取代基的C1-6烷基)；R5可以不存在；R6是無取代基的C1-6烷基。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基；R3、R4和R6是有或 無取代基的C1-6烷基；R5可以不存在。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3是有或無取代基的C1-6烷基(如，甲氧甲基)；R4和R6是無取代基的C1-6烷基且R5可以不存在。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子且U是氮原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2是有或無取代基的苯基；R3、R4和R6是有或無取代基的C1-6烷基；R5可以不存在。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵； X和Y是碳原子且Z和U都是氮原子；R1 是且R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3是有或無取代基的C1-6烷基(如，甲氧甲基)；R4和R6是無取代基的C1-6烷基且R5可以不存在。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基；R3和R4可連接形成一有或無取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是有或無取代基的3-7員之單環的環烷基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子； U是氮原子；R1是-OH；R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是無取代基的3-7員之單環的環烷基。
在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z是碳原子；U是氮原子；R1是-OCH2(有或無取代基的苯基)；R2是有或無取代基的苯基；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基；R5可以不存在；且R6是無取代基的3-7員之單環的環烷基。在特定實施方式中，n是1；C6和C7之間的鍵結是雙鍵；X、Y和Z 是碳原子；U是氮原子；R1是且R2是有或無取代基的苯基(如，對-氟苯基)；R3和R4可連接形成一無取代基的苯基；R5可以不存在且R6是無取代基的3-7員之單環的環烷基。
在特定實施方式中，式(III)化合物是選自以下： 及其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
依據本發明特定實施例，式(III)可以是選自由化合物1、2、3、4及及其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥組成之群組之3,5,N-三羥基烷醯胺衍生物。
依據本發明特定實施方式，式(III)可以是選自由化合物10、12、13、14及其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥組成之群組之3-O-(對-甲氧基苯甲基)衍生物。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是式(V)化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，本發明提供式(V)化合物及其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是式(VII)化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，本發明提供式(VII)化合物及其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(I)化合物可以是 式(VIII)化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，本發明提供式(VIII)化合物及其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(V)之化合物可以是化合物6(其為3,5,N-三羥基-6-烯醯胺衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(VII)之化合物可以是化合物9(其為3,5,N-三羥基-6-烯醯胺衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(VIII)之化合物可以是化合物8(其為3,5,N-三羥基-6-烯醯胺衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定 的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(V)之化合物可以是化合物15(其為對-甲氧基苯甲基衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(VII)之化合物可以是化合物17(其為對-甲氧基苯甲基衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(VIII)之化合物可以是化合物16(其為對-甲氧基苯甲基衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(I)之化合物可以是具有下列結構之化合物 或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1、R2、R3、R4或R5之定義如前述。
在特定實施方式中，式(I)之化合物可以是具有式(IV)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，本發明提供式(IV)化合物及其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(IV)之化合物可以是化合物11(其為3-O-(對-甲氧基苯甲基衍生物))或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，式(I)之化合物可以是具有式(VI)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥；其中R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、 烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
在特定實施方式中，本發明提供式(VI)化合物及其藥學上可接受的鹽類。
在特定實施方式中，式(VI)之化合物可以是化合物7或18(其分別為3,5,N-三羥基-6-烯醯胺衍生物)或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
在特定實施方式中，n是1；且R4不能是磺醯胺。在特定實施方式中，n是1；且U和Z之中至少一個是碳原子。在特定實施方式中，n是1；且X是碳原子。在特定實施方式中，n是0；且U和Y之中至少一個是氮原子。在特定實施方式中，n是0；且R3可以是不存在、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、或磺醯胺基；或R3可和R2或R4連接而形成碳環或雜環。在特定實施方式中，n是0；且R4可以是C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯 胺基、胺甲醯基、或磺醯胺基；或是R4可和R3連接而形成碳環或雜環。在特定實施方式中，式(I)之化合物可以是具有下列結構之化合物 或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。
本文所揭示之己羥胺酸衍生物的實例包括，但不限於：
在特定實施方式中，本發明化合物乃是本文所揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。在特定實施方式 中，本發明化合物乃是本文所揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、衍生物或前驅藥。在特定實施方式中，本發明化合物乃是本文所揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物或前驅藥。在特定實施方式中，本發明化合物乃是本文所揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽類。在特定實施方式中，本發明化合物乃是式(I)、式(III)至式(VIII)中任一化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶合物、水合物、同素異形體、共-結晶、互變異構體、立體異構物、具同位素標定的衍生物或前驅藥。在特定實施方式中，本發明化合物乃是式(I)、式(III)至式(VIII)中任一化合物或其藥學上可接受的鹽類。
本發明化合物乃是一種HDAC(例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7)抑制劑。在特定實施方式中，本發明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC1的活性。在特定實施方式中，本發明化合物(例如，化合物1)可抑制HDAC2的活性。在特定實施方式中，本發明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC6的活性。本發明化合物(例如，化合物1、2或5)可抑制HDAC1的活性也可抑制HMGR活性。
在特定實施方式中，HDAC和/或HMGR的活性會受到本發明化合物的抑制。此受到本發明化合物抑制之HDAC和/或HMGR的活性是透過當HDAC和/或HMGR直接或間接接觸本發明化合物或是包含本發明 化合物的藥學組合物後，測量HDAC和/或HMGR活性受到50%抑制時之本發明化合物濃度來決定。在特定實施方式中，本發明化合物的IC50最高約為1mM，最高約300μM，最高約100μM，最高約30μM，最高約10μM，最高約3μM，最高約1μM，最高約300nM，最高約100nM，最高約30nM，最高約10nM，最高約3nM，或是最高約1nM。在特定實施方式中，本發明化合物的IC50至少約為1nM，至少約為3nM，至少約為10nM，至少約為30nM，至少約為100nM，至少約為300nM，至少約為1μM，至少約為3μM，至少約為10μM，至少約為3μM，至少約為100μM，至少約為300μM，或至少約1mM。本發明範疇也涵蓋以上揭示濃度(亦即，最高約30μM至至少約3nM)之組合，以及其他可能的範圍。
本發明化合物可專一性地抑制HDAC和/或HMGR的活性。在特定實施方式中，相較於一或多種其他蛋白質或更多其他的HDAC來說，本發明可專一性地抑制HDAC和/或HMGR活性的化合物，對所揭示的HDAC和/或HMGR展現出較高的抑制活性。
相較於其他蛋白質或其他的HDAC來說，本發明化合物對HDAC和/或HMGR的專一性(或選擇性)可利用本發明化合物抑制其他蛋白質或其他的HDAC活性之50%濃度(IC50)除以用本發明化合物抑制HDAC和/或HMGR活性之50%濃度(IC50)的商而得知。在特定實施方式中，此專一性至少約為1倍，至少約為3倍，至少約為10倍，至少約為30倍，至少約為50倍，至少約 為100倍，至少約為300倍，至少約為1,000倍，或至少約為10,000倍。在特定實施方式中，此專一性最高約為10,000倍，最高約為1,000倍，最高約為300倍，最高約為100倍，最高約為30倍，最高約為10倍，最高約為3倍，最高約為1倍。本發明範疇也涵蓋以上揭示範圍(亦即，至少約3倍至最高約10,000倍)之組合，以及其他可能的範圍。在特定實施方式中，本發明化合物可專一性地抑制在此所揭示之HDAC(HDAC1、HDAC2、和HDAC6)的活性。在特定實施方式中，本發明化合物可專一性地抑制HMGR的活性。在特定實施方式中，本發明化合物可專一性地抑制此所揭示之一種HDAC的活性和HMGR的活性。
II.製備本發明化合物的方法
所揭示化合物可由此技術領域中慣常方法進行製備。舉例來說，可利用合成化學轉形(包括使用保護基的方法)，例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本中所揭示的方法。
在特定實施方式中，所揭示化合物(例如， 式(I)化合物)是讓一種內酯之式(II)化合物或其鹽類，與羥胺或其鹽類，互相接觸： 其中：n是0或1；X、Y、Z和U可分別選自於由碳及氮原子所組成的物質群組中；代表一單鍵或一雙鍵；R1、R2、R3、R4、R5和R6係分別選自於由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中；且R3是非必要地與R2或R4連接以形成碳環或雜環。
在特定實施方式中，n、X、Y、Z、U、、R1、R2、R3、R4、R5和R6係分別如上述。在特定實施方式中，X是碳原子，且所有的Y、Z和U可分別為碳或但原子，前題是當Y是碳原子，且Z和U皆是氮原子時，連接C6和C7的化學鍵是一個雙鍵。
在特定實施方式中，羥胺是在溶液中或是 透過讓羥胺之一鹽類與一種鹼彼此接觸而於原位生成。在特定實施方式中，該鹽類可以是鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、或硫酸鹽類。在特定實施方式中，該鹼可以是羥根、碳酸根、碳酸氫根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、或三級丁氧根之陰離子與其相應之陽離子，選自由鋰、鈉、鉀、銫、鈣或鋇所組成的群組中，所共同組成。
可使用一路易斯酸做為反應促進劑，其中該路易斯酸可以由一陽離子與其相應之陰離子共同組成，該陽離子係選自由鋰、鎂、鈣、鋅、鋁、硼、銦、鈧、鐿、鈰、矽、錫、鈦、鋯、釩、鐵、或鈷之鹽類所組成的群組中，該陰離子則是選自氟、氯、溴、碘、羥根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、三級丁氧根、醋酸根、草酸根、乙醯丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氫根、或磺酸根所組成的群組。
接觸步驟是在烴、醚、氯化、或酒精性溶劑或其之混合物(亦即，不同比例的共溶劑系統)中實施。該烴溶劑可以是一種非環狀、環狀、或芳香性溶劑(如，正己烷、環己烷、苯、甲苯、或二甲苯)。該醚溶劑可以是一種非環狀或環狀溶劑(如，二***、甲基-三級丁基醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃或1,4-二氧陸圜)。
也常使用兩種傳統的方法來製備N-羥基烷醯胺：(1)在活化劑(如，氯化甲酸乙酯和(苯並三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷酮膦六氟磷酸鹽(PyBOP)存在下，讓烷酸與羥胺行縮合反應；和(2)在鹼性溶液下，讓酯會內酯與羥胺反應。
一開始嘗試合成3,5,N-三羥基烷醯胺時，先透過在甲醇中以KOH或NaOMe中和羥胺之氫氯酸鹽而生成自由的羥胺，接著在室溫下使其於原位與內酯反應而得。雖然依據光譜分析(MS、1H或13C-NMR)，此法可獲得欲求產物，但此反應卻因內酯基上-OH和-OMe親核子上的競爭性攻擊而產生羧酸和其甲酯物的副作用而變得複雜。
為使內酯(II)之活化和羥胺之親核性兩者取得平衡，可使用適當的路易士酸來促進反應，而合成式(I)化合物。參見以下簡式：
舉例來說，使用碳酸氫鈉做為鹼而於四氫呋喃與甲醇組成的混合溶劑中原位中和羥胺氯化氫，且以內酯形式存在的洛伐他汀(lovastatin)可順利地在溴化鎂存在下生成Lova-HA(1)，且經色層層析純化後產率約79%。
Lova-HA被認為是一種HMGR與HDAC之雙功能抑制劑。Lova-HA(1)的羥胺基可當作可標定HDAC之必要的鋅-結合基，至於洛伐他汀大部分的結構則被保留做為抑制HMGR活性用。
透過此方式，可合成多種式(I)化合物。從代表性的HMGR抑制劑來進行製備的方式如本文所示。可依類似方法製造出兩種3-O-(對-甲氧基苯甲基)衍生物。在相對溫和的條件下執行此反應，以保存諸如酯與C=C雙鍵的其他官能基。
與習知合成方法(如，印度專利申請號IN2007-CH1492)不同的是，本發明較直接且能迅速有效地合成Rosuva-HA、Lova-HA、Simva-HA和Fluva-HA。舉例來說，所揭示方法不需要讓瑞舒伐他汀(rosuvastatin)上的C=C雙鍵變成飽和鍵或是進行額外的保護-去保護步驟。
III.藥學組合物和套組
本發明另一方面是提供一種包含一或多種上述化合物(亦即，3,5,N-三羥基-烷醯胺；和所述3,5,N-三羥基-烷醯胺衍生物，如化合物1-11)的藥學組合物，以及一非必要的藥學上可接受的輔劑。
所有在此揭示的藥學組合物都可針對適合的施用途徑進行配方，例如口服、不經腸胃道、吸入性噴霧、表面塗抹、直腸用、經鼻腔、頰內、***內或植入性儲存槽。「不經腸胃道」一詞包括皮下、皮膚內、 靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、膿瘍內、和腦內注射或灌流技術。
可依據習知的技術使用適當的分散劑或濕潤劑(如，Tween80)，以及懸浮劑來配製無菌、注射用藥學組合物(亦即，無菌注射溶液或油性懸浮液)。此無菌的製備物可以是無菌的注射溶液或懸浮在無毒、注射可接受之稀釋劑或溶劑(如，無毒的1,3-丁二醇)中的無菌的注射用懸浮液。在可接受的載體和溶劑中，可使用甘露醇、水、林格氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，傳統上也多以無毒的固定油做為溶劑或懸服用基質(如，合成的一或二三酸甘油)。也可使用諸如油酸之類的脂肪酸及其甘油酯衍生物來製造注射溶液，另外也可用藥學尚可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是經過聚環氧乙烷化處理的橄欖油或蓖麻油。在這些油或懸浮液中也可包含長鏈醇的稀釋物或分散劑，或是羧甲基化纖維素或類似的分散劑。也可在其中添加其他常見的界面活性劑(如，Tweens或Spans)或其他類似的乳化劑或生物活性增強劑，這些都是一般常用來製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。
口服的藥學組合物可以是任何口腔可接受的劑量形式，包括，但不限於膠囊、藥錠、乳化液和溶液式懸浮液、分散液和溶液。如果是口服式藥錠，通常使用乳糖或玉米澱粉做為載劑。也可添加諸如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。若是口服膠囊，則可使用乳糖或乾燥的玉米澱粉做為稀釋劑。若是口服用乳化液或懸浮液， 可將活性成分懸浮或溶在結合了乳化劑或懸浮劑的油相溶液中。必要時還可添加甜味劑、風味劑或著色劑。可使用此領域中習用的技術來製造鼻用噴劑或吸入性藥學組合物，將其製造成溶在生理食鹽水的溶液，包括使用苯甲醇或其他適當的防腐劑、能促進生物可利用性的吸收劑、氟碳化物、和/或其他的溶解或分散劑。也可將本發明藥學組合物製造成可供直腸使用的拴劑。
可用在本發明藥學組合物中的藥學上可接受的輔劑包括惰性稀釋劑、溶解劑、分散和/或顆粒劑、界面活性劑和/或乳化劑、崩散劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑和/或油。也可添加諸如可可油和臘、著色劑、塗層劑、甜味劑、風味或香味劑之類的輔劑到本發明藥學組合物中。
本發明藥學組合物中的輔劑必須是「藥學上可接受的」，意指此輔劑必須能與本發明藥學組合物中的活性成分相容，更佳是能幫助或促使本發明藥學組合物中的活性成分更安定且不會危及本發明藥學組合物的使用者。舉例來說，可將諸如環糊精之類的溶解劑(其必須能與本發明活性化合物形成專一、溶解度更高的錯化物)做為藥學上可接受的輔劑來傳送本發明化合物至使用者身體內。其他適合的藥學上可接受的輔劑包括膠狀二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉、和D&C黃色10號。
在此也揭示套組，其包含一或多種本發明化合物或在此所揭示之藥學組合物；以及一容器(亦即， 小塑膠瓶、安瓶、罐、注射筒、和/或分散器或其他適當的容器)。在某些實施方式中，此套組更包括一第二容器，其中包含用來稀釋或分散一活性藥學組合物或化合物的藥學上可接受的輔劑。在某些實施方式中，可將第一和第二容器內的本發明藥學組合物或化合物組合在一起來提供一單位劑量形式。
在某些實施方式中，本文所揭示的套組可用來抑制細胞內HDAC、HMGR或兩者之活性。在某些實施方式中，可以此所揭示的套組來治療患有任一在此所揭示疾病(例如癌症、高膽固醇血症、急性或慢性發炎、與氧化壓力相關的疾病)之個體，或抑制癌細胞之抗藥性。
任一所揭示套組包括用來施用此所揭示化合物或藥學組合物的使用說明。本發明套組中也可包括主管機關(如，食品藥物管理局)所要求提供的資訊。在特定實施方式中，這些資訊包括開立處方所需的資訊。在特定實施方式中，這些資訊包括用來抑制HDAC活性的資訊。在特定實施方式中，這些資訊包括用來抑制HMGR活性的資訊。在特定實施方式中，這些資訊包括用來治療所述疾病的資訊。在特定實施方式中，這些資訊包括用來預防所述疾病的資訊。本發明套組中更包括一或多個額外的、在此揭示的藥劑，做為其他單獨的組合物。
IV.治療方法
任一在此所揭示的化合物或藥學組合物 可用來抑制HDAC(如，HDAC1、HDAC2和/或HDAC6)、HMGR或兩者之活性。他們也可以用來治療與HDAC或HMGR相關的疾病，包括，但不限於，癌症、高膽固醇血症、發炎性疾病(如，急性或慢性發炎)、自體免疫疾病、過敏性疾病、感染性疾病、神經退化性疾病或與氧化壓力相關的疾病。
在特定實施方式中，所揭示的治療方法包括對一有需要的個體施用一治療有效量之本文所述之藥學組合物。「治療(treating or treatment)」一詞在此係指施用一藥學組合物或此所揭示的化合物至一個體身上，該個體具有一疾病(如，癌症)、該疾病的症狀、該疾病或該疾病的次要症狀、或該疾病的先兆，且施用的目的是為了治癒、減輕、減緩、或改善該疾病或該疾病的先兆。
可接受本發明方法治療之「個體(subject)」一詞意指一人類個體(如，嬰兒、幼兒或青少年之小兒科患者或是青年、中年或老年的成人患者)或一非人類的動物(如狗、貓、牛、豬、馬、羊、山羊、嚙齒類(如小鼠或大鼠)、非人類的靈長類(如，猴或恆河猴)。這些非人類的哺乳動物包括基因轉殖動物。在特定實施方式中，所述個體是患有、疑似患有或有罹患所揭示疾病(如，癌症)風險的人類個體。
在特定實施方式中，該個體是患有或疑似患有癌症之人類個體或非人類的哺乳動物。「癌症」一詞意指某一類疾病，其疾病特徵包括不正常細胞之生長不受控制且其可滲透並摧毀正常身體組織。所揭示化合物 可用來治療任一類型的癌症，特別是那些與HDAC和/或HMGR活性失調相關的疾病。這些疾病的實例包括白血病，霍奇金病、淋巴瘤、尤文氏肉瘤、多發性骨髓瘤、腎母細胞瘤、骨腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、***癌、喉頭癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、頭頸部癌、食道癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、黑色素瘤和其它皮膚癌、或中樞神經系統的腫瘤。在一實例中，可利用本文所揭示方法進行治療的人類個體是患有直腸癌的人類患者。在另一實例中，該個體是患有肺癌的人類患者。
在其他實施方式中，可接受本發明方法治療之個體是一人類或非人類的哺乳動物，其患有高膽固醇血症或是本身為高膽固醇血症的高風險族群，亦即，相較於正常健康人來說，其血液中的膽固醇量過高。
在其他實施方式中，可接受本發明方法治療之個體是一人類或非人類的哺乳動物，其患有急性或慢性發炎疾病或是本身為急性或慢性發炎疾病的高風險族群。「發炎性疾病」一詞在此指一疾病，其特徵是發炎，包括發炎反應失調，導致巨噬細胞、粒細胞和/或T-細胞反應過度，進而造成不正常的組織受損和/或細胞死亡。發炎疾病的實例包括，但不限於，發炎性大腸疾病、壞死性腸炎、和風濕性關節炎。
此外，可接受本發明方法治療之個體是一人類或非人類的哺乳動物，其患有自體免疫疾病。「自體 免疫」一詞肇因於一個體身體對一般存在於身體內之物質或組織出現不適當的免疫反應。換言之，免疫系統誤將身體某些部分當做病原菌並因而攻擊自己的身體。此攻擊可能限於身體某一部分(如，自體免疫的甲狀腺炎)或涉及不同地方的特定組織(如，可能會同時影響腎臟與肺臟之基底膜之古德帕士病(Goodpasture’s disease))。自體免疫疾病的實例包括，但不限於，系統性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症、和多重硬化。
此外，可接受本發明方法治療之個體是一人類或非人類的哺乳動物，其患有過敏性疾病(如，過敏性支氣管炎或氣喘)、感染性疾病(如，因病毒或細菌所引起的感染)、神經退化性疾病(如，阿茲海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、杭丁頓氏疾病、和帕金森氏症)或是與氧化性壓力相關的疾病。
「一有效量」之所揭示化合物(不論是單獨或與其他藥劑組合使用)係指所施用量足以誘發欲求的生理反應，亦即，抑制HDAC、HMGR或兩者之活性，或減輕所揭示疾病病徵或與該疾病相關之病徵。一如此領域中熟悉相關技術人士所能理解的，所揭示化合物的有效劑量將會視欲求的生理終點、該藥物的藥動學、所治療的狀況、施用方式、施用方式、以及個體的年齡和健康狀況而定。在特定實施方式中，一有效量可以是藥學有效量，意指一治療性藥劑的量，單獨或與其他療法合併使用時，足以對治療該狀況或延遲其發生或讓與該狀況相關的一或多個症狀獲得緩解。「一治療有效量 (therapeutically effective amount)」包括能夠改善整體治療，減少或避免該疾病之症狀、徵兆或病因，和/或提高另一種治療藥劑之治療效果的量。在其他實例中，此治療有效量意指可有效預防的量。一化合物之有效預防量意指一治療藥劑之量，若單獨使用或與其他藥劑組合物後，可對防止該疾病狀況具有預防性效果的量。舉例來說，一化合物之「有效預防量(a prophylatically effective amount)」是指一足以防止或延遲一疾病狀況或是與該疾病狀況相關之症狀發生或是防止其再發的量，其也可以是能夠改善整體預防效果或是提供另一預防性藥劑之效果的用量。
在某些實例中，所揭示方法是透過將一或多種所揭示化合物或藥學組合物施加到一亟需治療之個體身上(如，罹癌之人類惠者)來實施，且所施加的量需足以抑制HDAC、HMGR或兩者在該亟需治療之個體身上之活性。在其他實例中，所施加的化合物或藥學組合物可治療在此所揭示的疾病，如癌症或高膽固醇血症。
一化合物之有效量在施加一或多個劑量約一或多天(視所採用的施加路徑)後可介於約0.001毫克/公斤至約1000毫克/公斤間。在特定實施方式中，每劑量之有效量介於約0.001毫克/公斤至約1000毫克/公斤間，約0.01毫克/公斤至約750毫克/公斤間，約0.1毫克/公斤至約500毫克/公斤間，約1.0毫克/公斤至約250毫克/公斤間，約10毫克/公斤至約150毫克/公斤間。
「施加或施用(administer,administering,administration)」一詞涵蓋植入、吸收、攝入(ingesting)、吸入(inhaling)或其他可將本發明化合物或藥學組合物引入至一個體體內的方式。可使用任何適當的施用途徑來施用所揭示化合物或藥學組合物。施用的實例包括，但不限於，口服、非經腸胃道、吸入性噴霧、表面塗抹、直腸栓劑、經鼻、頰內、***內或植入式藥槽。
在此還揭示用來抑制細胞內HDAC、HMGR或其二者之活性的方法。此方法包括讓一或多種所揭示化合物與細胞接觸，且所使用化合物之量需能有效抑制HDAC(即，HDAC1、HDAC2、HDAC6或其之組合)、HMGR或其二者之活性。一或多種所揭示化合物之量需能抑制至少20%(如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%)的酵素活性。在某些實施方式中，所揭示方法是於活體外實施，在其他實施方式中，所揭示方法是於活體內實施，將化合物施用至亟需治療之個體身上。
所揭示化合物或藥學組合物也可與一或多種其他藥劑(亦即，治療性和/或預防性活性化物)組合而用於所揭示的任一種方法中。所揭示化合物或藥學組合物可與一或多種其他可改善所揭示疾病治療效果的藥劑功效(即，活性或效果)合併使用，因而能在亟需治療之個體體內抑制該疾病，透過在該個體或細胞中抑制HDAC活性、透過在該個體或細胞中抑制HMGR活性、生物可利用性、和/或安全性、降低抗藥性、減少和/或改善這些 酵素的代謝、抑制這些酵素的分泌、和/或改善這些酵素的在身體中的分佈。需知所使用的治療可達成同樣疾病的欲求效果，和/或不同的效果。在某些實施方式中，本發明藥學組合物包含一本發明化合物和一種額外可產生加乘性效果的藥劑，此加乘性效果是在一種包含本發明化合物與另一藥劑之藥學組合物中所沒有的。
在某些實施方式中，所揭示化合物或藥學組合物可與一或多種額外藥劑(其係對合併治療有效之藥劑)同時施用或是在施加一或多種額外藥劑之前或之後使用。此額外藥劑包括，但不限於，抗癌藥、抗血管新生藥劑、抗發炎劑、免疫抑制劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗糖尿病藥、抗過敏藥、和減輕疼痛藥。在某些實施方式中，此額外藥劑是一種與所揭示化合物不同的HDAC抑制劑或是HMGR抑制劑。在某些實施方式中，所揭示化合物或藥學組合物可與抗癌療法一同使用，包括但不限於，手術和化療藥劑。
所揭示化合物可減少癌細胞對抗癌藥物(如，鉑系抗血管新生藥劑)的抵抗性。一或多種所揭示化合物可與這類抗癌藥物一同使用，以藉由降低抗藥性來改善治療效果，特別是缺氧情況下。在某些實例中(如本文實施例10)，可與所揭示化合物一同使用的抗癌藥物最好是鉑系抗血管新生藥劑，例如益樂鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、碳鉑(carboplatin)、賽特鉑(satraplatin)、甲啶鉑(picoplatin)、順糖氨鉑(nedaplatin)、三鉑(triplatin)。
本發明也是有關篩選化合物及其藥學上可接受之鹽類的資料庫的方法，以鑑別出可用於本發明方法中的化合物或其藥學上可接受之鹽類。在某些實例中，用來篩選化合物資料庫的方法包括獲得至少兩個不同的本發明化合物，並使用該不同的化合物來執行分析試驗。在某些實例中，所執行的分析試驗有助於鑑別出可用於本發明方法中的化合物。
實施例
在不限制本發明範疇的情況下，以下實施例提供的本發明化合物實例以及製造與使用這些化合物的方法及結果。實施例上的標題僅為方便讀者了解本發明內容而設置，本發明範疇並不因此而受到限制。此外，實施例中建議了某些特定的理論或機制，但只要本發明可依據所揭示方式實施，則本發明範疇並不因此而受到限制。
實施例1 用來合成Lova-HA((3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-六氫-2,6-二甲基-8-[2-甲基丁醯氧基]萘基}-3,5-二羥基-N-羥基庚醯胺)的儀器設備
熔點是以Yanaco或Electrothermal MEL-TEMP 1101D設備在開放性毛細管中測訂且未經校準。旋光性是以日本JASCO公司之數位性極性儀(DIP-1000)來測量。[α]D值之單位為10-1degcm2g-1。紅外光譜是以Nicolet Magna 550-II或是Thermo Nicolet 380 FT-IR光譜儀。UV-可見光是以Perkin Elmer Lambda 35光譜儀測量。NMR光譜是以Brucker Advance-400 (400赫茲)光譜儀測量。化學位移(δ)以ppm表示，其係相對於CHCl3/CDCl3之δH7.24/δD77.0(t之中線)、H2O/D2O之δH3.31/δD48.2、或DMSO-d 6 之δH2.49/δD39.5來計算。波峰***模式分別以s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)、dd(兩個雙峰)和br(寬原)來表示。耦合常數(J)以赫茲(Hz)表示。以增強分化轉移(distortionless enhancement polarization transfer,DEPT)光譜來決定碳訊號的類型。ESI-MS實驗是以Brucker Daltonics BioTOFIII高解析質譜儀進行測量。MALDI-MS測量是以Brucker Daltonics Ultraflez II MALDI-TOF/TOF 2000質譜儀進行測量。做為MALDI基質的2,5-二羥基苯甲酸(DHB)是以不同UV光在λmax約為337nm和355nm下進行光游離。
所有的試劑和溶劑都屬於試劑級且除非額外指明，否則使用前並未經進一步純化。除非額外指明，否則所有的溶劑都是無水級。洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)係購自美時製藥(台灣，南投)。阿托伐他汀(atorvastatin)係購自景德製藥(台灣，台北)。SAHA係購自墨克藥廠(Frankfurter Sparkasse,Gemany)。乙醯化-組蛋白H3之專一性抗體係購自Millipore(Bedford,MA,USA)。乙醯化-微管蛋白之專一性抗體係購自Sigma(St.Louis,MO,USA)。抗-β-肌動蛋白抗體係購自Gene Tex(Irvine,CA,USA)。HDAC氟化儀分析/藥物發現套組(AK-500)係購自Biomol(Plymouth Meeting,PA,USA)。HMG-CoA還原酶活性套 組(CS-1090)和偶氮氧甲烷(azoxymethane,AOM)係購自Sigma(St.Louis,MO,USA)。葡聚醣硫酸鈉(DSS)係購自MP Biomedicals(Irvine,CA,USA)。CH2Cl2是從CaH2中蒸餾而得。除非額外指明，否則所有非溶液式的反應都是在稍帶氩氣正壓的情況下於經烘箱乾燥過的玻璃器皿中實施。所有分應都經磁石攪拌並以矽膠管柱薄層分析監控，且使用溶液式對-甲氧基苯甲醛做為顯影劑。色層分析中使用矽膠(顆粒大小為0.040-0.063mm)和LiChroprep® RP-18(顆粒大小為0.040-0.063mm)。在顆粒大小為60-200μm間的矽膠上執行快速色層層析。在高度真空下於220℃烘箱中烘烤6小時來活化分子篩。測試化合物的純度經HPLC(Agilent HP-1100)在波長254或360nm下分析約為95%。
在溶有洛伐他汀(300毫克，0.74毫莫耳)與溴化鎂(273毫克，1.48毫莫耳)之無水THF/MeOH溶液中加入羥胺氯化氫(438毫克，6.3毫莫耳)和碳酸氫鈉(498毫克，5.9毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約22小時，並減壓濃縮。以乙酸乙酯和飽和的氯化鈉溶液萃取反應後的殘餘物。以硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾濃縮後以快速色層分析進行純化(矽膠：CH2Cl2/MeOH(15：1))後可得Lova-HA(256毫克，79%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為96%。tR=14.1分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為30-80%)。C24H39NO6；無色油；[α]24 D=+208.1(EtOAc,c=1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9：1))R f =0.32；IR v max (neat)3323,3017,2963,2932,2872,1725,1659,1459,1382,1264,1191,1115,1081,1016,975,860cm-1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.98(1 H,d,J=9.6Hz),5.76-5.80(1 H,m),5.51(1 H,br s),5.41(1 H,br s),4.27(1 H,br s),3.76(1 H,br s),2.24-2.43(6 H,m),1.93(2 H,br s),1.59-1.68(5 H,m),1.42-1.47(2 H,m),1.26(2 H,br s),1.06-1.11(6 H,m),0.87(6 H,br s)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 177.4,169.7,133.4,131.8,129.3,128.1,71.5,68.4,68.2,43.0,41.5,40.6,37.3,36.6,34.9,32.7,30.6,27.4,26.8,24.4,22.8,16.2,13.8,11.6ppm；ESI-HRMS(陰離子模式)分子量理論值C24H38NO6：436.2699，測量值：m/z 436.2697[M-H]-。
實施例2 合成Simva-HA(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-羥基-6-酮環氧己烷2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氫萘-1-基]2,2-二甲基丁酸酯([(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]2,2-dimethylbutanoate)
依照與上述合成Lova-HA類似的步驟，在溶有辛伐他汀(100毫克，0.274毫莫耳)與溴化鎂(88毫克，0.48毫莫耳)之無水THF/MeOH溶液中加入羥胺氯化氫(438毫克，6.3毫莫耳)和碳酸氫鈉(160毫克，1.9毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約22小時後可得Simva-HA(52毫克，48%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為98%。tR=20.6分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為30-80%)。C25H41NO6；無色油；[α]24 D=+194.1(EtOAc,c=1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9：1))R f =0.33；IR v max(neat)3309,3017,2963,2928,2871,1718,1659,1539,1461,1261,1162,1125,1058,975,860cm-1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.98(1 H,d,J=9.6Hz),5.76-5.79(1 H,m),5.49(1 H,br s),5.44(1 H,br s),4.22(1 H,br s),3.77(1 H,br s),2.22-2.44(6 H,m),1.99(1 H,dd,J=13.2,8.0Hz),1.85-1.89(1 H,m),1.50-1.58(7 H,m),1.26(2 H,br s),1.09-1.12(9 H,m),0.80-0.87(6 H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 178.5,169.7,133.2,131.7,129.3,128.2,71.4,68.4,68.3,43.0,40.6,37.5,36.6,34.9,33.0,32.8,30.6,29.6,27.2,24.7,24.6,24.4,23.0,13.8,9.2ppm；ESI-HRMS(陰離子模式)分子量理論值C25H40NO6：450.2856；測量值：m/z 450.2854[M-H]-。
實施例3 合成Atorva-HA((3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲醯基吡咯-1-基]-3,5-二羥基-N-羥基庚醯胺)
依照與上述合成Lova-HA類似的步驟，在溶有阿托伐他汀(168毫克，0.31毫莫耳，內酯形式)與溴化鎂(115毫克，0.62毫莫耳)之無水THF/MeOH(7：3，1毫升)溶液中加入羥胺氯化氫(184毫克，2.6毫莫耳)和碳酸氫鈉(209毫克，2.5毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約 20小時後可得Atrova-HA(91毫克，51%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為95%。tR=14.8分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為30-80%)。C33H36FN3O5；無色油；[α]26 D=-1.3(EtOAc,c=1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9：1))R f =0.33；IR v max(neat)3405,3301,3059,2960,2926,1738,1657,1595,1527,1508,1436,1314,1241,1223,1157,1108,1078,1046,843,753,692cm-1；1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 10.31(1 H,br s),9.77(1 H,br s),8.68(1 H,br s),7.50(2 H,d,J=7.6Hz),7.18-7.24(6 H,m),7.07(4 H,br s),6.98-7.00(2 H,m),4.69(1 H,br s),4.60(1 H,d,J=4.0Hz),3.92-3.95(1 H,m),3.72-3.83(2 H,m),3.53(1 H,br s),3.21-3.25(1 H,m),2.01(2 H,d,J=6.0Hz),1.63(1 H,br s),1.53(1 H,br s),1.28-1.38(8 H,m)ppm；13C NMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 167.4,166.1,162.8,160.3,139.4,135.9,134.9,133.4,129.1(2×),128.7,128.4(2×),127.6(2×),127.3,125.3,122.9,120.6,119.4(2×),117.5,115.4,115.2,66.0,65.6,43.8,40.9,40.7,25.6,22.3(2×)ppm；ESI-HRMS(陰離子模式)分子量理論值C33H35FN3O5：572.2561；測量值m/z 572.2562[M-H]-。
實施例4 合成Rosuva-HA((3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲烷磺醯胺基)-6-異丙基-嘧啶5-基]-3,5-二羥基-N-羥基-6-庚醯胺)
依照與上述合成Lova-HA類似的步驟，在溶有瑞舒伐他汀(68毫克，0.15毫莫耳，內酯形式)與溴化鎂(54毫克，0.29毫莫耳)之無水THF/MeOH(7：3，1毫升)溶液中加入羥胺氯化氫(87毫克，1.25毫莫耳)和碳酸氫鈉(99毫克，1.18毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約6小時後可得Rosuva-HA(37毫克，51%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為97%。tR=13.8分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為25-80%)。C22H29FN4O6S；無色油；[α]24 D=-1.1(EtOAc,c=1.0)；TLC(CH2Cl2/MeOH(9：1))R f =0.35；IR v max(neat)3326,2925,2853,1737,1660,1604,1546,1510,1437,1381,1336,1230,1153,1069,965,901,845,776cm-1；1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 10.32(1 H,br s),8.70(1 H,br s),7.71-7.74(2 H,m),7.30(2 H,t,J=8.8Hz),6.50(1 H,dd,J=1.2,16.2Hz),5.54(1 H,dd,J=5.6,16.2Hz),4.94(1 H,d,J=4.4Hz),4.70(1 H,d,J=4.8Hz),4.19-4.22(1 H,m),3.88(1 H,br s),3.55(3 H,s),3.41-3.48(4 H,m),2.05(2 H,d,J=6.4Hz),1.48-1.56(1 H,m),1.37-1.43(1 H,m),1.22(6 H,d,J=6.8Hz)ppm；13C NMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 174.8,167.9,164.3,163.3,161.8,157.3,141.7,134.9,134.8,132.6,132.5,122.2,121.9,115.6,115.4,69.1,65.6,44.6,42.0,41.2,33.7,31.7,22.0(2×)ppm；ESI-HRMS(陰離子模式)分子量理論值C33H35FN3O5：572.2561；測量值m/z 572.2562[M-H]-。
實施例5 合成Fluva-HA((3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-N-羥基-6-庚醯胺)
在溶有氟伐他汀(fluvastatin)(100毫克，0.25毫莫耳，內酯形式)之THF(1毫升)溶液中加入50%羥胺氯化氫水溶液(0.12毫升，1.91毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約16小時後，並減壓濃縮。以CH2Cl2溶液萃取反應後的殘餘物。以硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾濃縮後以快速色層分析進行純化(矽膠：CH2Cl2/MeOH/NEt3(89：1：9至5：5：1))後可得fluva-HA(30毫克，30%)。C24H27FN2O4；白色泡沫狀；TLC(CH2Cl2/MeOH(9：1))R f =0.13；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57-7.59(1 H,d,J=8.4Hz),7.41-7.44(3 H,m),7.13-7.19(3 H,m),6.99-7.03(1 H,t),6.69-6.73(1 H,d,J=14.8Hz),5.74-5.79(1 H,dd,J=16.4Hz),4.95(1 H,br s),4.39-4.42(1 H,m),4.21-4.24(1 H,m),2.24-2.25(2 H,m),1.64-1.73(6 H,m),1.32-1.36(2 H,m)ppm；ESI-HRMS分子量理論值C24H28FN2O4：427.2033；測量值m/z 427.2034[M+H]+。
實施例6 合成3-PMB-Lova-HA((3R,5R)-7-((1S,2S,6R,8S,8aR)-六氫-2,6-二甲基-8-[2-甲基丁醯氧基)萘基]-5-羥基-3-(對-甲氧基苯甲醯氧基)-N-羥基庚醯胺)
依照與上述合成Lova-HA類似的步驟，在溶有3-氧-(對-甲氧苯甲基)落伐他汀(130毫克，0.251毫 莫耳)與溴化鎂(91毫克，0.49毫莫耳)之無水THF/MeOH(7：3，1毫升)溶液中加入羥胺氯化氫(146毫克，2.1毫莫耳)和碳酸氫鈉(166毫克，2.0毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約76.5小時後可得標題化合物(39毫克，28%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為97.3%。tR=14.4分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為30-80%)。C32H47NO7；無色油；[α]24 D=+222.9(EtOAc,c=1.0)；TLC(EtOAc/hexane(5：5))R f =0.06；IR v max(neat)3269,2962,2934,2873,1730,1660,1613,1516,1461,1377,1302,1251,1184,1081,1034,861,822,756cm-1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.24(2 H,d,J=8.0Hz),6.88(2 H,d,J=8.0Hz),5.98(1 H,d,J=9.6Hz),5.76-5.80(1 H,m),5.51(1 H,br s),5.45(1 H,br s),4.50(2 H,dd,J=10.8,30.0Hz),4.04(1 H,br s),3.80(3 H,s),3.69(1 H,br s),2.58(1 H,br s),2.22-2.44(6 H,m),1.91(2 H,br s),1.61-1.68(5 H,m),1.39-1.46(2 H,m),1.06-1.11(8 H,m),0.85-0.89(6 H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 177.8,168.4,159.5,133.3,131.6,129.6(2×),129.4,129.3,128.2,114.1(2×),75.7,71.1,70.6,68.3,55.3,41.7,40.4,38.2,37.3,36.5,34.8,32.9,30.6,27.4,26.8,24.3,22.9,16.2,13.8,11.7ppm；ESI-HRMS(陽離子模式)分子量理論值C32H47NO7：558.3431；測量值m/z 558.3436[M+H]+。
實施例7 合成3-PMB-Atova-HA((3R,5R)-7-[2-(4-氟 苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲醯基吡咯-1-基]-5-羥基-3-(對甲氧苯甲醯氧基)-N-羥基庚醯胺)
依照與上述合成Lova-HA類似的步驟，在溶有3-氧-(對-甲氧苯甲基)阿托伐他汀與溴化鎂(88毫克，0.48毫莫耳)之無水THF/MeOH(7：3，0.7毫升)溶液中加入羥胺氯化氫(139毫克，0.7毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物約31小時後可得標題化合物(82毫克，748%)。在HC-C18管柱(Agilent,4.6 x 250mm,5μm)之HPLC分析中，其純度為95%。tR=15.2分鐘(30分鐘內，CH3CN溶液梯度為40-100%)。C41H44FN3O6；無色油；[α]25 D=+11.6(EtOAc,c=1.0)；TLC(EtOAc/hexane(5：5))R f =0.08；IR v max(neat)3402,3250,2957,2930,2872,1735,1654,1596,1512,1437,1313,1247,1157,1078,1043,848,820,754,698cm-1；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.16-7.19(11 H,m),10.06(2 H,d,J=7.6Hz),7.00-6.95(3 H,m),6.92(1 H,s),6.84(2 H,d,J=7.2Hz),4.37(2 H,dd,J=10.0,44.4Hz),4.06(1 H,br s),3.91(2 H,br s),3.76(3 H,s),3.51-3.56(2 H,m),2.33(2 H,br s),1.59(3 H,br s),1.50-1.51(7 H,m)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 168.4,165.4,163.5,161.0,159.6,141.2,138.2,134.5,133.2,133.1,130.4(2×),129.7(2×),129.1,128.8,128.7(2×),128.4(2×),126.5,123.8,121.9,119.8(2×),115.6,115.4,114.1(2×),75.1,71.4,67.6,55.3,41.2,40.8,38.9,37.9,26.2,22.0,21.8ppm；ESI-HRMS(陽離子模式) 分子量理論值C41H44FN3O6：694.3292；測量值m/z 694.3286[M+H]+。
實施例8 分子模型
從蛋白質資料庫中取得HMGR複合物(PDB碼：1HW9)的晶體結構。HDACs的結構則是透過建立類似性模型而得。人類HDACs與組蛋白-去乙醯化酶類似物(HDLP)間的序列比對是透過在Discovery Studio內使用Clustal W與BLOSUM計分模組來對人類第I型HDACs(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)與HDLP間進行多序列比對而決定的。在Discovery Studio內產生此類似性模型結構並以MODELLER來將其最佳化。HDACs類似性模型的結構版面、HDLP結構都是從蛋白質資料庫(PDB ID編號：3CSR)中取得。選擇能量分數最低者作為最終模型。除了鋅以外，將HDAC2中所有非蛋白質的分子除去。使用Autodock 4 suit(Morris,G.M.et al.,J.Comput.Chem.,2009,30,2785-2791)來製造受體。調整格線框的大小以涵蓋原來的配體與週圍結合位置殘基，使得48x40x40個格線點會落在HDAC上且40x40x52個格線點會落在HMG-CoA上且每一格線分別間隔約0.375Å。每一次均選擇分數最低的結合態樣來代表所預測的結合模式。以分子操作環境來表示2D蛋白質-配體互動圖。
實施例9 Lova-HA、Simva-HA、或Atorva-HA抑制HDAC或HMGR活性與癌細胞生長 材料與方法 (i)細胞培育
A549肺癌細胞係購自ATCC並培育在DMEM基質中。小鼠胚胎性纖維母細胞(MEF)和人類***纖維母細胞HS68細胞則是培育在RPMI640中。所有培養基中均添加了10%胎牛血清(FBS)、100U/ml的盤尼西林G、和100mg/ml之鏈黴素硫酸鹽。將細胞維持在內部有潮濕空氣與CO2的培養箱中，且當長至8分滿時，就進行繼代培養。
(ii)HDAC活性分析
以HDAC螢光活性分析套組(BIOMOL,Plymouth meeting,PA,USA)並依據供應商的使用說明來測量HDAC活性。簡言之，將HDAC1或HDAC6之重組蛋白與待測化合物一起培育，並藉由添加Fluor-de-Lys基質來起始HDAC反應。在室溫下培育樣品10分鐘，接著添加顯影劑來停止反應。以螢光光譜儀在激發波長360nm且發射波長460nm下測量螢光。HDAC活性以螢光單位數(AFU)表示。將HDAC活性計算成相較於控制組而言，HDAC有多少百分比之活性。從軟體Sigmaplot計算抑制50%最大HDAC活性時的待測化合物濃度(IC50)。
(iii)HMG-CoA還原酶活性分析
以HMG-CoA還原酶分析套組(Sigma-Aldrich)在人類重組蛋白或是100微克總A549細胞分解物中，依據分析套組供應商的使用說明來測量HMG-CoA還原酶活性。使用落伐他汀做為正控制組， SAHA作為負控制組。在指定的分析條件下(在約0.2毫升總體積之100mM磷酸鉀緩衝液(120mM KCl,1mM EDTA,5mM DTT,pH 7.4)中包含NADPH和HMG-CoA基質)於有或無待測化合物(溶於DMSO)的情況下，測量HMGR活性。以光譜儀在37℃和340nm波長下每隔20秒監控一次消耗NaDPH的速度，並持續監控10分鐘。將HMGR活性計算成相較於控制組而言，5分鐘時HMGR有多少百分比之活性。從軟體Sigmaplot計算抑制50%最大HMGR活性時的待測化合物濃度(IC50)。
(iv)西方墨點分析
經待測化合物處理後，在冰上將細胞打破於4℃、13,000rpm轉速下將細胞裂解物離心約15分鐘，之後以SDS-PAGE進行分析。以專一性抗體辨識免疫墨點。
(v)細胞增生試驗
以每盤3000個細胞的密度將A549細胞養在96孔培養盤中約14-16小時。接著，以DMSO或是各種不同濃度的測試化合物處理約72小時。以PBS清洗細胞2次，加入內含MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5二苯四氮唑鹽)的培養基，使培養基中MTT最終濃度為0.5毫克/毫升，並在37℃含有5%CO2之潮濕環境下培育4小時。粒線體中具有正常琥珀酸去氫酶的細胞可將MTT轉換成甲臢。接著，以100微升之DMSO取代培養基並在室溫下培養30分鐘，之後以ELISA讀取器在550nm下讀取各培養孔之吸收光密度。據此計算出每 一細胞的IC50濃度。
(vi)AOM/DSS-誘發直腸癌之動物模型
將4-5週大C57BL6雄鼠隨機分成4組。第1組(載體控制組)給予油，第2-4組在第1-5天分別口服給藥連續8週，第2組(落伐他汀組)口服落伐他汀(50毫克/公斤體重/天)，第3組(低劑量組)口服Lova-HA(25毫克/公斤體重/天)，和第4組(高劑量組)口服Lova-HA(50毫克/公斤體重/天)。所有動物第一週都經過腹膜腔內注射一次單一劑量(12.5毫克/公斤體重)的偶氮甲烷(AOM)，並在第2、5和8週時連續5天於飲水中添加3.5%之葡聚糖硫酸鈉(DSS)。在第9週將所有的老鼠犧牲並檢查其直腸態樣，所有動物試驗均依循台灣大學醫學院動物管理與使用委員會所訂定的規範。
結果 (i)HDACs和HMGR活性
同時透過酵素分析與細胞分析來評估Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HDAC和HMGR活性的效果。使用Fluor-de-lys作為基質來分析HDAC活性並使用NADH-耦合試驗來評估HMGR受到抑制的情況。表1顯示所有合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HMGR活性的IC50都在nM範圍內，與司他汀(statin)類似。但是，無論哪一種SAHA試驗濃度都無法抑制HMGR活性。此外，所合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA對HDAC1或HDAC6的活性都能展現出良好的抑制效果，其IC50都在30-160nM間。 相反的，司他汀(statin)濃度則必須高達10μM才能抑制HDAC。
(ii)Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA與HDAC結合模式之分子模型
定位(docking)分析顯示出Lova-HA分別與HDAC2和HMG-CoA還原酶結合模式。第1圖顯示出HDAC2和HMGR與所設計之雙功能化合物Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA間的詳細蛋白質-抑制劑互動的情形。這3種化合物與HDAC2的結合模式一致地顯示出3,5,N-三羥基庚醯胺基團是被***到HDAC具催化性質的外部通道內。羥胺酸備認為是羧酸的生物電子等排體(bioisoster)。此羥醯基也可螯合鋅離子(其對催化反應相當重要)。此外，3,5-二羥基也對催化性通道中氫鍵的互動有所貢獻。與先前發展出來的HDAC抑制劑僅單純的靠著疏水性作用不同的是，此分子模式研究結果顯示將 極性取代基(如，-OH)的重要性，當置於適當位置時可提高對HDAC抑制劑的親和性。此發現也導致在設計HDAC抑制劑時，會將3,5-二羥基放在烷基鏈上。分子模型也顯示Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA之羥醯基可提供氫鍵鍵結到離氨酸A735、絲胺酸B684和離氨酸B692中至少兩個氨基酸上，類似司他汀-HMGR結晶結構上的情況(Istvan,E.S.& Deisenhofer,J.Science 2001,292,1160.)。透過此研究可知，將司他汀上的羧酸取代成N-羥醯胺確實可對HDAC產生較強的抑制效果並改善與HMGR間的結合情況。
為進一步檢視所合成的Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA是否可提高組蛋白和微管蛋白的乙醯化程度，利用西方墨點試驗來分析乙醯化-組蛋白H3(可抑制HDAC1和HDAC2)和乙醯化-微管蛋白(可抑制HDAC6)(第2圖)。以測試化合物處理A549細胞並以SDS-PAGE及免疫墨點法來分析乙醯化-組蛋白H3和乙醯化-微管蛋白的表現量。實驗結果證實Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA抑制HDAC的效果與劑量相關。
(iii)利用細胞分析來評估抑制HMGR的效果
對利用細胞分析來評估HMGR抑制劑而言(第3圖)，將A549肺癌細胞與不同劑量的Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA一起培育，之後測定細胞裂解物中的HMG-CoA還原酶活性。結果顯示，相較於落伐他汀而言，Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA展現出相同或更佳的抑制HMGR的效果。因此，本試驗證明 Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA具有雙效功能，對HDACs和HMGR同樣具有抑制效果。
(iv)Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA抑制A549肺癌細胞的生長但不影響正常纖維母細胞的生長
為決定Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA的細胞毒性與專一性，分別以不同劑量的測試化合物來處理A549肺癌細胞、MEF正常小鼠纖維母細胞、和HS68正常人類纖維母細胞。如第4A圖所示，A549肺癌細胞的細胞存活率會受到Lova-HA、Shimva-HA、Atorva-HA和司他汀(statin)的影響。與司他汀(statin)明顯可殺死HS68(第4B圖)和MEF(第4C圖)細胞不同的是，Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA並沒有細胞毒性，HDAC的抑制劑SAHA不只會殺死癌細胞，同時也對正常細胞有毒性(第4D圖)，這些結果顯示Lova-HA、Shimva-HA或Atorva-HA可專一性地抑制癌細胞的生長，但對正常細胞並沒有毒性。
(v)Lova-HA可預防AOM/DSS小鼠出現直腸癌變
已知司他汀(statin)對不同動物模型(如，在嚙齒動物模型中以化學物誘發直腸腫瘤和以放射線誘發的乳腺腫瘤)具有化學預防效果(Inano,H.et al.Carcinogenesis 1997,18,1723.Narisawa,T.et al.Tohoku J.Exp.Med.1996,180,131.Narisawa,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.Gann 1996,87,798.)。此外，預防心血管疾病的隨機控制組試驗也顯示司他汀對降低大腸直腸癌和黑色素瘤具有意想不到的好處。為了調查Lova-HA是否可預防癌症，使用C57/BL6小鼠 模型，以AOM/DSS誘發大腸炎相關的大腸直腸癌(CRC)。當一週中連續5天對試驗動物注射AOM(12.5毫克/公斤體重，腹膜腔注射)時同時讓試驗動物口服Lova-HA(25或50毫克/公斤體重)，直到試驗結束。對照組則施用落伐他汀(50毫克/公斤體重。在DSS處理後，AOM/DSS小鼠體重急遽下降。Lova-HA則可保護動物體重不會急遽下降，落伐他汀則沒有這樣的效果(第5B圖)。此外，AOM/DSS大腸炎相關的大腸直腸癌常見的流血與下痢情況也會因施用Lova-HA而獲得減緩。但是，AOM/DSS的臨床症狀則不會因施用落伐他汀而獲得改善(第5C及5D圖)。患有大腸炎相關的大腸直腸癌小鼠的直腸長度約為7.6±0.8公分，正常小鼠直腸長度則約為10.0±0.3公分；但此現象可被Lova-HA逆轉(對25毫克/公斤體重組而言，其長度為8.6±0.4公分；對50毫克/公斤體重組而言，其長度為10.1±0.9公分)(第5E及5F圖)。再次的，落伐他汀完全沒有這樣的效果(8.0±0.9公分)。可巨觀下直接數算小鼠體內的息肉與直腸腫瘤的數目。施用50毫克/公斤體重之Lova-HA可減少腫瘤的數目與大小(第5G及5H圖)。組織檢查顯示在載體控制組和落伐他汀組，小鼠都有增生性腺瘤。相反的，施用25毫克/公斤體重之Lova-HA組的動物其直腸黏膜則僅有潰瘍和壞死現象；施用50毫克/公斤體重之Lova-HA組的動物的直腸黏膜則完全正常(第5I圖)。這些結果顯示Lova-HA可預防AOM/DSS所誘發的直腸癌變。
(vi)Lova-HA和Atorva-HA可抑制AOM/DSS小鼠出現 直腸癌變
為了進一步確認Lova-HA和Atorva-HA可治療癌症，再次使用C57/BL6小鼠模型，以AOM和3次DSS處理循環誘發小鼠出現大腸炎相關的大腸直腸癌(CRC)。當一週中連續5天對試驗動物施以AOM/DSS，同時讓試驗動物口服Lova-HA(100毫克/公斤體重)、Atorva-HA(100毫克/公斤體重)或是SAHA(100毫克/公斤體重)，連續3週(第6A圖)。Lova-HA和Atorva-HA可保護動物體重不會急遽下降，相反的，落伐他汀、阿托伐他汀(atorvastatin)或SAHA則沒有這樣的效果(第6B圖)。此外，AOM/DSS大腸炎相關的大腸直腸癌常見的流血與下痢情況也會因施用Lova-HA、Atorva-HA和SAHA而獲得減緩。但是，因施用AOM/DSS所誘發的臨床症狀則不會因施用落伐他汀或阿托伐他汀而獲得改善(第6C及6D圖)。因患有大腸炎相關的大腸直腸癌小鼠的直腸長度縮減(7.8±0.6公分vs正常小鼠直腸長度10.1±0.6公分)則未因任何處理而有所改善(第6E及6F圖)。可巨觀下直接數算小鼠體內的息肉與直腸腫瘤的數目。施用100毫克/公斤體重之Lova-HA和Atorva-HA可減少腫瘤的數目與大小(第6G及6H圖)。組織檢查顯示在載體控制組、落伐他汀組或阿托伐他汀組，小鼠都有增生性腺瘤。相反的，施用Lova-HA、SAHA和Atorva-HA組的動物其直腸表面黏膜有癌細胞壞死現象(第6I圖)。這些結果顯示Lova-HA和Atorva-HA可抑制AOM/DSS所誘發的直腸癌變。
實施例10 Lova-HA抑制具抗藥性之大場直腸癌細胞生長
已知缺氧會增加固態癌的抗藥性(Wilson WR and Hay MP.Nat Rev Cancer.2011 Jun；11(6)：393-410)。為了評估缺氧是否會誘發直腸癌細胞的抗藥性，在缺氧情況下，以益樂鉑(oxaliplatin)來處理HCT116直腸癌細胞。發現在正常氧下，5μM益樂鉑具有細胞毒性，缺氧下，HCT116直腸癌細胞則會對益樂鉑產生抗藥性；但此一抗藥性可被Lova-HA逆轉。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
等效物與範疇
本說明書中所使用名詞的解釋乃是此技術領域中一般理解的意思，某些用來說明發明本身的名詞(揭示在說明書內)目的是為了提供操作者關於本發明的相關指引。為簡便起見，某些名詞會採用斜體字或是加上引註號，以突顯這些名詞，但其意義與範疇並不因此而有所不同。在本文中，相同的事可能被重複不止一次，因此，會使用同義辭或不同的文字進行說明，使用這些同義辭並不因此而排除與它相同意義的名詞。本文中所使用的實施例僅為例示性質，本發明範疇並不因此局限於所揭示的實施例。
除非另外指明，否則在請求範圍中所使用的不定冠詞「一(a,an)」或定冠詞「該或所述的(the)」可代表一或一以上。除非另外指明，否則請求範圍或發明說明中在兩個物件中或一群物質群中所使用的「或(or)」一詞則在僅需一者、一以上或所有群組中的成員都存在時即能滿足。本發明也包括僅使用一成員(係選自一群物質群組中)之用於特定產物或方法的實施方式。本發明也包括使用一以上之成員(係選自一群物質群組中)或是所有成員都存在於特定產物或方法的實施方式。
此外，本發明也涵蓋當來自一或多個請求範圍中的元件、子句或說明被引入至另一請求範圍後所造成的改變、組合等。舉例來說，任一依附於一請求項的請求範圍可被修飾，以加入同樣依附於此請求項的其他請求項中的限制條件。如果元件是以馬庫西形式(Markush)呈現，則代表該元件的次群組也同樣已被揭示。需知當提及發明或發明態樣包含某些特定特徵時，代表該發明或發明態樣的實施方式實質包含該些特定特徵或至少是由該些特定特徵組成。為簡明起見，不再贅述這些實施方式。「包含或包括(comprising or containing)」一詞在此代表開放式語法，表示所請仍可涵蓋未述及的其他元件或步驟。當述及數值時，一律涵蓋其終點值。除非另外指明，否則當述及一數值範圍時，均假設在不同實施方式中涵蓋該範圍中的任一特定值、該範圍中的任一次範圍至該範圍中最小數值的十分之一的數值。
本文中所引用的核准專利、公專利申請案 之公開說明書、期刊文章或其他公開文獻，在此均併入本文作為參考，如果所引用且併入本文的文件內容與本文所述相衝突，則以本文所述為主。此外，如果本文所述實施方式落入公開文件範疇內，則可明確地排除在本文請求範圍外，因這些實施方式已屬公開領域的習知技術。
習知技藝人士將可使用實驗室中慣常操作在不需過度實驗的情況下即可實施本發明或本發明其他相關等效範圍。本發明範疇不限於發明說明書所揭示的實施方式，而是由附隨之請求範圍來界定。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類： 其中：n是0或1；代表一單鍵或一雙鍵；X是碳原子；Y，Z和U分別是碳原子或氮原子；前題是，當Y是碳原子時，Z和U皆是氮原子，且連接C6和C7的化學鍵是一個雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5，和R6係分別選自於由無、氫原子、C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、和磺醯胺基所組成的物質群中；且R3可非必要地與R2或R4相連以形成碳環或雜環。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物是一種具有式(III)結構之5,氮-二羥基烷醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類： ；其中：R1係選自由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中；R7係選自由氫原子、醯基、C1-6烷基、烯基、炔基和芳烷基所組成的物質群中；且R8係選自於氫原子、甲基和羥基所組成的物質群中。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中該化合物係任一選自於如下物質群之化合物或其藥學上可接受的鹽類； 其中：R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中該化合物是一種3,5,氮-三羥基烷醯胺衍生物，係選自於如下所組成的物質群中： 或其藥學上可接受的鹽類。
  5. 如請求項3所述之化合物，其中該化合物是一種 3-氧-(對-甲氧基苯甲基)衍生物，係選自於如下所組成的物質群中： 或其藥學上可接受的鹽類。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物是任一具有式(V)、(VII)，或(VIII)結構之化合物或其藥學上可接受的鹽類： 其中，R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中該化合物是一種3,5,氮-三羥基-6-烯醯胺衍生物，係選自於如下所組成的物質群中： 或其藥學上可接受的鹽類。
  8. 如請求項6所述之化合物，其中該化合物是一種對-甲氧基苯甲基衍生物，係選自於如下所組成的物質群中： 或其藥學上可接受的鹽類。
  9. 一種式(IV)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類；其中，R1係選自於C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷 基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
  10. 如請求項9所述之化合物，其中該化合物是一種具有如下化學式之3-氧-(對-甲氧基苯基)衍生物或其藥學上可接受的鹽類：
  11. 如請求項1所述之化合物，其為具有式(VI)結構之化合物或其藥學上可接受的鹽類： 其中：R1係選自於由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、 環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中該化合物是一種具有如下化學式之3,5,氮-三羥基-6-烯醯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽類：
  13. 如請求項11所述之化合物，其中該化合物是一種具有如下化學式之對-甲氧基苯甲基衍生物或其藥學上可接受的鹽類：
  14. 一種用以治療與組蛋白去乙醯酶和/或3-羥基3-甲基戊二基輔酶A還原酶相關疾病之藥學組合物，包含如請求項1至13任一項所述之化合物或其藥學上可接受 的鹽類；以及其藥學上可接受之輔劑。
  15. 一種用以治療癌症、高膽固醇血症、急性或慢性發炎疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、病原感染、神經退化疾病或一與氧化壓力相關疾病或抑制耐藥性癌細胞的藥學組合物，包含如請求項1至13任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽類；以及其藥學上可接受之輔劑。
  16. 一種用以製造式(I)化合物的方法，包含：讓式(II)化合物，或其鹽類與羥胺或其鹽類互相接觸： 其中：n是0或1；U、X、Y、和Z分別選自於由碳及氮原子所組成的物質群中；代表一單鍵或一雙鍵；R1、R2、R3、R4、R5和R6係分別選自於由C1-6烷基、烯基、炔基、氟烷基、氯烷基、溴烷基、碘烷基、全氟烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環基、醯基、胺基羰基、胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、 矽氧基、醯胺基、胺甲醯基、及磺醯胺基所組成的物質群中；且R3是非必要地與R2或R4連接，以形成碳環或雜環。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該羥胺是在溶液中或是透過讓羥胺之一鹽類與一種鹼彼此接觸而於原位生成。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該鹽類係選自於由鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、和硫酸鹽類所組成的物質群中。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該鹼係由選自於羥根、碳酸根、碳酸氫根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、及三級丁氧根所組成的物質群中之陰離子與其相應之陽離子所組成，該陽離子係選自於由鋰、鈉、鉀、銫、鈣和鋇所組成的物質群中。
  20. 請求項16所述之方法，其中使用一路易斯酸做為反應的促進劑，其中該路易斯酸是由一選自於鋰、鎂、鈣、鋅、鋁、硼、銦、鈧、鐿、鈰、矽、錫、鈦、鋯、釩、鐵、和鈷之鹽類所組成的陽離子與其相應之陰離子所組成，該陰離係選自於由氟、氯、溴、碘、羥根、甲氧根、乙氧根、異丙氧根、三級丁氧根、醋酸根、草酸根、乙醯丙酮根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、硫酸氫根、和磺酸根所組成的物質群中。
  21. 如請求項16所述之方法，其中該接觸步驟是在烴、醚、氯化、或酒精性溶劑或其之混合物中實施。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該烴溶劑是一種非環狀、環狀、或芳香性溶劑，可選自於由正己烷、環己烷、苯、甲苯、和二甲苯所組成的物質群中。
  23. 如請求項21所述之方法，其中該醚溶劑是一種非環狀或環狀溶劑，係選自於由二***、甲基-三級丁基醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃和1,4-二氧陸圜所組成的物質群中。
  24. 如請求項17-23中任一項所述之方法，其中：X是碳原子；和Y，Z和U是可分別為碳或氮原子；前題是當Y是碳原子時，Z和U皆是氮原子且連接C6和C7的化學鍵是一個雙鍵。
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