KR20130124290A - 킬로그램 규모의 시스-1,2-디올의 제조 방법 - Google Patents

킬로그램 규모의 시스-1,2-디올의 제조 방법 Download PDF

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KR20130124290A
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베르너 메데르스키
게오르크 슈퇴어
안드레아스 베르너
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 식 I 의 시스-1,2-디올의 제조를 킬로그램 규모로 스케일 업하는 것에 관한 것이다.

Description

킬로그램 규모의 시스-1,2-디올의 제조 방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF CIS-1,2-DIOLS IN THE KILOGRAM SCALE}
본 발명은 식 I 의 시스-1,2-디올의 제조를 킬로그램 규모로 스케일 업하는 것에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 바람직하게는 화합물 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드의 제조를 킬로그램 규모로 스케일 업하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술은 알켄이라고도 하는 올레핀을 시스-1,2-디올로 디히드록실화하는 것을 포함한다.
원래, 올레핀은 4산화오스뮴과 반응하였는데, 이것은 매우 독성이고 휘발성이 있으며 취급이 곤란하다. 또한 촉매 변이체 (간행물에 의거 소위 Upjohn process: VanRheenen, V. et al., Tet. Lett. 1976, 23, 1973-1976) 및 난휘발성 (less-volatile) 시약 (또는 예컨대 K2OsO2(OH)4) 이 존재함에도 불구하고, 인간 사용을 위한 약제로서 사용되는 물질에 허용될 수 없는 제품의 오염 위험성이 있다.
상당한 개선이 B. Plietker 에 따른 방법에 의해 얻어졌으며, 상기 방법에서는 재산화제 NaIO4 와 브뢴스테드산 H2SO4 또는 루이스산 CeCl3 중 어느 하나의 첨가에 의해 RuCl3 로부터 제자리에서 형성되는 RuO4 를 이용한다. 가능한 메카니즘은 Plietker B., et al., Chem. 2004, 2, 1116-1124 및 Plietker B. and M. Niggemann, J. Org. Chem., 2005, 70, 2402-2405 에 논의되어 있다. Plietker 방법에 따르면, RuCl3, NaIO4 및 CeCl3 로 이루어진 디히드록실화 혼합물을 처음에 용매 혼합물 (3:3:1 비의 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물) 에 도입하고, 냉각한 후, 올레핀을 한 번에 첨가한다. 또한, 반응이 매우 빠르고, 고도의 발열 반응이고, 제어가 곤란하여 따라서 안전성, 재현성, 수율 및 순도에 대하여 치명적이다. 마지막으로, 부산물을 제거하는데 비용이 많이 든다.
이와 같은 방법을 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드의 제조에 적용하고 밀리몰에서 몰 규모로 스케일 업하려는 시도는, 실현성의 제약에 빨리 이르게 된다. 발열성을 제한하지 못할수록 배치 (batch) 는 더 커진다. 특히 가연성 용매 혼합물에 대해 결정적인, 40 ℃ 이상의 온도가 도달된다. 이 결과 수율의 손실이 크고 부 반응인 글리콜 절단이 지배적이게 된다. 예를 들어, 1 g 배치에서 실험시, 생성물의 60% 만 얻어지고, 100 g 의 배치에서는 30% 만 얻어진다. 상기 수율 및 순도는 발열성을 제어하기 위한 시도로 아세톤 아이스를 이용해 -10 ℃ 로 냉각한 경우라도 매우 낮았다. 따라서, Plietker 방법은 시스-1,2-디올의 대규모 제조에는 적용될 수 없다. 즉, 종래 기술의 제조 방법은 약학적 적용에 허용되지 않는 오염물이 있는 제품을 제공하거나 또는 수율의 큰 손실 및 제어할 수 없는 발열성을 야기한다.
본 발명의 목적은 상기한 단점들 없이 킬로그램 규모의, 특히 약학적 용도로 사용되는 시스-1,2-디올의 제조 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명의 구현예는 킬로그램 규모의 하기 식 I 의 시스-1,2-디올의 제조 방법으로서,
Figure pct00002
(식 중, 고리계는 4- 내지 8-원 시클로알킬이고, R 은 수소, 알킬, 알콕시, O-아세틸, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 이소인돌-1,3-디오닐, tert-부톡시카르복시아미닐 비스-(tert-부톡시카르복시)아미닐 및 식 II 또는 식 III 에 따른 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 잔기를 나타냄:
Figure pct00003
(식 중,
B 는 식 I 에 따른 화합물이고,
R1 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, SH 또는 Hal 이고,
R2 는 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸렌, 시아노, SH 또는 Hal 이고,
R3, R4 는 독립적으로 수소, SH 또는 Hal 로부터 선택되고,
Hal 은 F, CI, Br 또는 I 임)),
하기 식 IV 에 따른 화합물:
Figure pct00004
(식 중, 고리계는 4- 내지 8-원 시클로알킬이고, R 은 상기 정의한 바와 같음)
을 불활성 분위기에서 용매 혼합물에 넣고 (prelay), 디히드록실화 혼합물을 첨가하고, 반응 용기를 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명의 또다른 구현예는 시스-1,2-디올이 하기 식 V 의 화합물인 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 방법이다.
Figure pct00005
(식 중, R 은 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 추가의 구현예는 시스-1,2-디올이 2-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (식 VI 의 화합물 참조) 인 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 방법이다.
Figure pct00006
본 발명의 바람직한 구현예는 시스-1,2-디올이 하기 식 VII 의 화합물:
Figure pct00007
(식 중,
X 는 NH 또는 O 이고,
R1 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, SH 또는 Hal 이고,
R2 은 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸렌, 시아노, SH 또는 Hal 이고,
R3, R4 는 독립적으로 수소, SH 또는 Hal 로부터 선택되고,
Hal 은 F, CI, Br 또는 I 임);
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물인 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 방법이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는, 시스-1,2-디올 또는 식 VII 의 화합물이 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (식 VIII 의 화합물 참조), 2-클로로-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (식 IX 의 화합물 참조), N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (식 X 의 화합물 참조), 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소니코틴아미드 (식 XI 의 화합물 참조) 및 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (식 XII 의 화합물 참조), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 본 발명의 방법이다.
Figure pct00008
본 발명의 추가의 구현예는 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된, 식 I, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물이다.
본 발명의 방법은 킬로그램 규모의 고리형 올레핀의 디히드록실화를 위한 효율적인 방법이다. 본 발명의 방법은 놀랍게도 종래 기술의 모든 문제점 및 결정적인 단점들을 해결하여 특히 발열성에 대해 용이하게 제어가능하고 또한 반응이 언제나 중지되거나 중단될 수 있어 보다 높은 안전성 및 재현성을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 높은 수율 및 순도를 제공하고 결정적인 독성 제제 및 그의 오염물 없이 진행되어 높은 안전성을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법에 의하여, 처음으로, 안전하고 쉽고 비용-효과적으로 시스-1,2-디올, 바람직하게는 약학 제품에 사용되는 것들을 높은 수율 및 순도로 킬로그램 규모로 제공하는 것이 가능해진다.
본 발명의 방법의 추가의 이점은 부 반응이 억제되고, 디히드록실화 혼합물은 항상 활성 상태로 남아 있고, 필요한 재산화제 (예, NaIO4) 및 루이스산 (예, CeCl3) 의 양이 현저히 줄어들어 비용 및 제품 오염을 저감시킬 수 있다는 점이다. 전체적으로, 본 발명의 방법은 대규모로 실시할 경우 문제가 없고 고도로 재현가능한 첫 번째의 시스-1,2-디올의 제조 방법이다.
본 발명은 변경된 Plietker 방법을 제공하지만, 이는 단지 벤치 규모로만 적용가능한 것이 아니라, 놀랍게도 킬로그램 양을 안전하고 높은 수율로 합성할 수 있다.
놀랍게도, 출발 물질을 처음에 불활성 분위기에서 용매 혼합물에 도입하고, 혼합물을 냉각하고, 미리 제조한 디히드록실화 혼합물을 나누어 첨가하면, 고수율 및 고순도가 얻어진다.
본 발명의 방법의 수율은 60 내지 100%, 바람직하게는 70 내지 90%, 특히 바람직하게는 75 내지 85% 이다. 순도는 90 내지 100%, 바람직하게는 95 내지 100%, 특히 바람직하게는 99 내지 100% 이다.
본 발명에 따른 용매 혼합물은 디클로로메탄, 클로로벤젠, 테트라클로로메탄, 2-메톡시-2-메틸프로판, 2-이소프로폭시프로판, 시클로헥사논, 아세톤, 2-메틸-펜탄-2-온, 2-메틸-테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸 에스테르, 아세트산 프로필 에스테르, 아세트산 이소프로필 에스테르, 아세트산 이소부틸 에스테르, 아세토니트릴 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 종 이상의 용매로 이루어지며, 2-메틸-테트라히드로푸란, 아세트산 에틸 에스테르, 아세트산 프로필 에스테르, 아세트산 이소프로필 에스테르, 아세트산 이소부틸 에스테르, 아세토니트릴 및 물의 혼합물이 바람직하고, 상기 용매의 2 내지 4 종의 혼합물이 바람직하고, 3 종 용매의 혼합물이 특히 바람직하고, 특히 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물의 혼합물이 바람직하고, [2 - 4] : [2 - 4] : [0.1 - 2] 의 비로 된 것, 특히 바람직하게는 [2.5 - 3.5] : [2.5 - 3.5] : [0.4 - 1.2] 의 비로 된 것, 특히 3 : 3 : 0.6 으로 된 것이다.
출발 물질 및 용매 혼합물을 함유하는 혼합물을 -10 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 10 ℃, 특히 바람직하게는 -1 ℃ 내지 5 ℃, 특히 -0.5 ℃ 내지 0.5 ℃ 로 냉각하고, 반응 용기를 냉각하고, 본 발명의 방법을 -10 ℃ 내지 20 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서, 특히 바람직하게는 -1 ℃ 내지 5 ℃ 의 온도에서, 특히 -0.5 ℃ 내지 0.5 ℃ 의 온도에서 수행한다.
바람직하게는, 출발 물질 및 용매 혼합물을 함유하는 혼합물을 불활성 분위기에, 바람직하게는 아르곤 또는 질소 분위기에, 특히 바람직하게는 질소 분위기에 노출시킨다.
본 발명의 방법은 루이스산 촉진 이원금속성 RuCl3/NaI04 재산화계에 기초한다. 본 발명에 따른 디히드록실화 혼합물은 재산화제, 촉매 및 산으로 이루어진다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 디히드록실화 혼합물은 RuCl3/CeCl3/NaIO4 이다.
본 발명에 따른 적절한 재산화제는 NaIO4 이지만, NaIO4 는 적절한 재산화제의 일례일 뿐, 본 발명은 이 예시에 제한되지 않는다. 따라서, 그 밖의 공지된 적절한 재산화제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 촉매는 RuCl3 이지만, RuCl3 는 적절한 촉매의 일례일 뿐, 본 발명은 이 예시에 제한되지 않는다. 따라서, 그 밖의 공지된 적절한 촉매가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 따른 적절한 산은 루이스산 또는 브뢴스테드산이다. 본 발명에 따른 적절한 루이스산은 LiCl, RbCl, FeCl3, FeCl2, SrCl2, NiCl2, CoCl2, ZnCl2 및 CeCl3 로 이루어진 군으로부터 선택되며, ZnCl2, CeCl3, FeCl3, 및 FeCl2 가 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 루이스산 대신에, 브뢴스테드산이 또한 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 적절한 브뢴스테드산의 예로는 H2S04, HCl, NH4+ 또는 HC03- 가 있다. 그러나, 개시된 루이스산 및 브뢴스테드산은 본 발명에 따른 적절한 산의 일례일 뿐, 본 발명은 이들 예시에 제한되지 않으며, 그 밖의 공지된 적절한 루이스산 및 브뢴스테드산이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
디히드록실화 혼합물을 출발 물질 및 용매 혼합물을 함유하는 혼합물에 나누어 첨가, 방울로 첨가, 또는 보다 대량으로 보다 재빨리 첨가하거나, 또는 천천히 연속 유입으로서 첨가한다.
Plietker 에 따른 방법의 단점은 고가의 NaIO4, 이의 처분 문제 및 이에 의한 약학 제품의 오염이다. 본 발명의 방법에 따르면, 재산화제, 예컨대 NaIO4 의 양을, Plietker 방법에 따라 요구되는 1.5 M 대신에, 1.2 M, 바람직하게는 1 M 로 저감시킬 수 있어, 상품 단가의 저하, 소모량 저감 및 안전성 상승이라는 이점들을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 산, 예컨대 루이스산, 예컨대 CeCl3 의 양을 5 - 15 몰%, 바람직하게는 7 - 12 몰%, 특히 바람직하게는 10 몰% 로 저감시킬 수 있어, Plietker 방법에 비해 추가의 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 촉매, 예컨대 RuCl3 의 양은 0.1 - 0.6 몰%, 바람직하게는 0.2 - 0.4 몰%, 특히 바람직하게는 0.25 - 0.3 몰% 이다.
본 발명에 따르면, 용어 "스케일 업" 은 실험실에서 취한 본 발명에 따른 시스-1,2-디올의 제조를 위한 반응 조건을 산업 상의 파이프라인 제조로, 즉 그램에서 킬로그램 규모로 이동시키는 것을 의미한다.
식 I 의 시스-1,2-디올의 합성은 MEK 저해제 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드의 제조를 예시할 수 있으며, 이는 이하의 반응식에 따라 달성된다.
Figure pct00009
즉, 상기 반응식에 따르면, 본 발명은 반응 단계 2 의 공정 최적화에 관한 것으로, 여기에서 용매 혼합물에 넣어진 식 XIII 의 추출물 (educt) 이 RuCl3, NaIO4 및 CeCl3 로 이루어진 디히드록실 혼합물의 첨가에 의해 시스-히드록실화에 의한 2-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (식 VI 의 화합물) 으로 변환된다.
Figure pct00010
시스-1,2-디올의 합성에 관한 모든 반응 단계는 선택적으로 하나 이상의 후처리 및/또는 단리 과정이 이어질 수 있다. 적합한 과정은 당업계, 예컨대 표준 작업서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 에 공지되어 있다. 이러한 과정에 대한 예로는, 용매 증발, 증류, 결정화, 분별 결정화, 추출 과정, 세정 과정, 소화 과정, 여과 과정, 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 에 의한 것, 및 건조 과정, 특히 진공 및/또는 승온에서의 건조 과정을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 예시한 반응식에 따른 최종 생성물은 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드로서 공지되어 있으며 출원 번호 61/137,858 으로 USPTO 에 특허 출원이 제출되었다. 이 특허 출원에는 Ras/Raf/MEK/ERK 경로 (이는 MAP 키나아제 경로로서 종종 칭해짐) 의 저해제로서 식 VII 의 페닐아미노 이소니코틴아미드 화합물이 기재되어 있다. MAPK 는 미토젠-활성 단백질 키나아제를 나타낸다.
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 중앙 신호 전달 경로로서, 다중 세포 표면 수용체로부터 유전자 발현을 조절하는 세포핵의 전사 인자로 신호를 전달해준다. 이 경로는 미토젠, 사이토카인 및 성장 인자에 의해 자극될 수 있다 (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). 자극 및 세포 유형에 따라, 이 경로는 신호를 전달할 수 있어, 그 결과 아폽토시스 또는 세포 주기 진행을 방지 또는 유도한다. Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 세포 증식 및 아폽토시스의 방지 면에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 이 경로의 비정상적인 활성화는 통상 악성 형질전환 세포에서 관찰된다. 구성적 활성 Ras 단백질의 발현을 유도하는 ras 원발암유전자의 증식 및 돌연변이 활성화는 모든 인간 암의 30% 정도에서 관찰된다 (Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). 돌연변이된 발암성 형태의 Ras 가 결장암의 50% 에서, 췌장암의 >90% 에서 뿐만 아니라 많은 다른 유형의 암에서 확인된다 (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). 증식 및 종양형성에 대한 Ras 의 영향은 불멸의 세포주에 기록된 바 있다 (McCubrey et al., Int J Oncol 1995, 7, 295-310). bRaf 돌연변이는 60% 초과의 악성 흑색종에서 동정된 바 있다 (Davies, H et al., Nature 2002, 417, 949-954). Ras 에서 검출된 높은 수준의 돌연변이를 고려하여, 이 경로는 언제나 치료적 개입에 대한 핵심 표적으로 고려되어 왔다 (Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93).
상기 Ras/Raf/MEK/ERK 신호 전달 경로는 NF-κB, CREB, Ets-1, AP-1 및 c-Myc 를 비롯한 다운스트림 전사 인자 표적을 통해 증식을 조절할 수 있다. ERK 는 Ets-1, AP-1 및 c-Myc 를 직접 인산화할 수 있어, 그의 활성화를 유도한다. 다르게는, ERK 는 다운스트림 키나아제 표적 RSK 를 인산화 및 활성화할 수 있는 바, CREB 등의 전사 인자를 인산화 및 활성화한다. 이들 전사 인자들은 세포 주기 진행에 중요한 유전자, 예컨대 Cdk 의 사이클린, 성장 인자, 및 아폽토시스 방지에 중요한 유전자, 예컨대 항아폽토시스 Bcl-2 및 사이토카인의 발현을 유도한다. 전반적으로, 성장 인자에 의한 세포의 처리는 ERK 의 활성화를 이끌어 증식을 유도하고, 일부 경우에는 분화를 유도한다 (Lewis et al., Adv. Cancer Res, 1998, 74, 49-139). MEK 패밀리의 유전자는 5 개의 유전자: 즉 MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 및 MEK5 로 이루어진다. 이 패밀리의 이중-특이성 키나아제는 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제 활성을 모두 가진다. MEK 의 구조는 아미노-말단 음성 조절 도메인 및 카르복시-말단 MAP 키나아제-결합 도메인으로 이루어지는데, 이는 ERK 의 결합 및 활성화에 요구되는 것이다. 조절성 MEK1 도메인의 결실은 구성적 MEK1 및 ERK 활성화를 유도한다 (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218).
MEK1 은 분자량이 4 kDa 인 393-아미노산 단백질이다 (Crews et al., Science 1992, 258, 478-80). MEK1 은 배아 발달 과정에서 적당히 발현되어 성인 조직에서 높아지며, 뇌조직에서 최고 수준으로 검출된다. MEK1 은 활성화를 위해 S218 및 S222 의 인산화를 필요로 하며, 이들 잔기를 아스파르트산 (D) 또는 글루탐산 (E) 중 어느 하나로 치환하면 NIH3T3 세포에서의 활성화 및 군집 (foci) 형성을 증가시킨다 (Huang et al., Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45). 주 세포 배양에서의 MEK1 의 구성적 활성은 노화를 촉진하고 p53 및 p16INK4a 를 유발하고, 그 반대가 p53 또는 p16INK4a 중 하나가 결실된 불멸화된 세포 또는 세포들에서 관찰되었다 (Lin et al., Genes Dev. 1998, 12, 3008-3019). MEK1 의 구성적 활성은 p38 MAPK 활성을 음성적으로 조절함으로써 F-kκB 전사를 억제한다 (Carter et al., J Biol Chem 2000, 275, 27858-64). MEK 의 주된 생리학적 기질은 ERK (세포외 신호-조절 키나아제) 또는 MARK (미토젠 활성 단백질 키나아제) 패밀리의 단백질의 일원이다. MEK1 의 비정상적인 발현은 많은 여러 유형의 암에서 검출된 바 있고, MEK1 의 변이형은 섬유아세포, 조혈세포 및 기타 세포 유형을 변형시킬 것이다.
MEK1 의 구성적 활성화는 세포 변형을 유도한다. MEK1 은 따라서 증식성 및 염증성 질환에서 약리학적 개입을 위한 유망한 표적을 나타낸다 (Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689).
몇몇 연구에서 치료적 이점 가능성이 확인된 MEK 의 유용한 저해제가 개발되어 왔다. 예를 들어, 소분자 MEK 저해제는 누드 마우스 이종이식에서 인간 종양 성장을 저해하는 것으로 입증되었다 (Yeh, T. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 및 Lee, P. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890). MEK 저해제는 또한 임상 시험, 즉 ARRY142886 (Wallace, E. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891; Adjei, A. A. et al, Journal of Clinical Oncology 2008, 26, 2139-2146; Shannon, A. M. et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3414S-3415S Part 2), PD-0325901 (Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, February 13-1; Haura, E.B. et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3468S-3469S Part 2; LoRusso, P. A. et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3469S-3470S Part 2), PD-184352 (Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816), XL-518 (Johnston, S., Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3595S-3595S Part 2), RDEA-119 (2007 press release), 및 RDEA-436 (2008 press release) 에 들어갔다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 화합물의 "약학적으로 허용되는 염" 이란 용어는 종래의 무독성 염을 지칭하며, 여기에는 산 부가 염, 예컨대 유기산 염 (예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 톨루엔술포네이트), 무기산 염 (예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트), 아미노산과의 염 (예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산), 또는 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염), 암모늄 염, 또는 유기 염기 염 (예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염) 을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물" 은 바람직하게는 용질과 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론비의 복합체를 지칭한다. 따라서 화합물의 용매화물이란 용어는 상호 인력으로 인해 형성하는 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가를 의미하는 것으로 취해진다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성에 지장을 주지 않아야 한다. 바람직하게는, 사용 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 예로는, 제한없이, 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 사용 용매는 물이다. 용매화물은 예컨대 1 수화물, 2 수화물 또는 알코올화물이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 또한 기재된 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻어지는 본 발명에 따른 생성물을 또한 단리 및/또는 처리하여 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물의 염기는 산을 이용해, 예를 들어, 바람직하게는 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 동량의 염기와 산의 반응 후, 증발에 의해 관련 산-부가 염으로 변환할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들이다. 즉, 무기산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산 (hydrohalic acid), 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환식, 아르지방족 (araliphatic), 방향족 또는 헤테로시클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산이 이용가능하다.
생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염, 예를 들면 피크레이트는 본 발명에 따른 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물은 염기 (예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 을 이용하여 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄 염으로 변환될 수 있다. 적합한 염은 또한 치환 암모늄 염, 예컨대 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄 염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염, 시클로헥실- 및 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 또한, 예를 들어, 아르기닌 또는 리신과의 염이다.
추가의 산성기가 분자내에 존재하지 않는 한, 경우에 따라, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 강염기에 의한 처리에 의해 그의 염으로부터 본 발명의 화합물의 유리 염기가 유리될 수 있다. 본 발명의 화합물이 유리 산기를 갖는 경우에는, 마찬가지로 염기에 의한 처리에 의해 염 형성이 달성될 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 또는 1 차, 2 차 또는 3 차 아민 형태의 유기 염기이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물 형태일 수 있다. 프로드러그 형태는 또한 본 발명의 범위내에 속한다. "프로드러그 화합물" 은 예컨대 각각 효소적으로, 또는 효소 관여 없이 이루어지는 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 생체내 생리 조건 하에서 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물로 변환되는 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 예컨대 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화되거나 보레이트로 전환된 화합물, 예컨대 아세톡실옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물, 또는 약물을 선택적으로 표적 및/또는 세포의 시토졸로 전달하는, 펩티드 등의 담체 분자와 술피드릴기가 디술파이드 가교를 형성하는 화합물이다. 이들 화합물은 익히 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 생성될 수 있다. 그 밖의 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물의 카르복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 변환되는 화합물이 있다. 본 발명의 화합물의 대사산물도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 프로드러그의 호변이성질화, 예컨대 케토-에놀 호변이성질화가 일어날 수 있는 경우, 개별 형태, 예컨대 케토체 또는 에놀체는 따로따로 또는 임의 비율의 혼합물로서 함께 주장된다. 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 이성질체, 형태이성질체 (conformer) 등에도 동일하게 적용된다. 경우에 따라, 당업계에 익히 공지된 방법에 의해, 예컨대 액체 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리할 수 있다. 거울상이성질체에도, 예컨대 키랄 정지상을 이용함으로써 동일하게 적용된다. 또한, 거울상이성질체는 부분입체이성질체로 변환, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링, 얻어진 부분입체이성질체의 후속적인 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용해 입체선택적 합성으로부터 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약학 조성물의 제형화에 이용될 수 있다.
"약학 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 하나 이상의 불활성 성분 (담체를 구성함) 그리고 임의의 2 종 이상의 성분들의 조합, 복합화 또는 집결, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용에 의해 직접 또는 간접적으로 형성된 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 약학 조성물에는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼화하여 제조한 임의의 조성물이 포함된다.
약학 조성물은 추가로 활성 성분인 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 기타 식 VII 의 화합물, 또는 기타 MEK 저해제, 또는 본 발명의 화합물 이외의 기타 약학적 활성 제제를 하나 이상 포함할 수 있다.
임의의 주어진 경우의 가장 적합한 경로는 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라지지만, 상기 약학 조성물로는 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 안구 (안과적), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 경비 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 제공되고 제약 분야에 익히 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 상기 식 VII 의 화합물은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선 암, 흑색종, 혈액 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수 세포 백혈병, 또는 임의의 다른 유형의 고형 또는 액상 종양 등의 암의 치료를 위한 상기 약학 조성물 중 하나로서 사용될 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 비암성 과증식성 질환, 예컨대 양성 피부 과다형성 (예, 건선), 재협착, 다낭성 신장병, 또는 전립선 증상 (예, 양성 전립선 비대증 (BPH)) 의 치료 및 또한 염증성 및 자기면역성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 크론병, 천식, 궤양성 대장병, 과민성 대장 증후군, 다발성 경화증, 홍반성 낭창 및 기타의 치료를 위한 것이다. 또다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 MEK/ERK 경로의 상향조절을 특징으로 하는 유전적 상태, 예컨대 코스텔로 (Costello) 증후군, 누난 (Noonan) 증후군, 심장얼굴피부 증후군 및 기타의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 MEK 의 과활성과 연관된 과증식성 질환 그리고 MEK 캐스케이드에 의해 조정된 질환, 또는 암 및 염증 등 비정상적 증식에 의해 매개된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유 동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병 유발 신장 질환 포함) 또는 동통의 치료를 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유 동물에서 배반포 (blastocyte) 이식의 예방을 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유 동물에서 맥관형성 또는 신생혈관생성과 관련된 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물은 종양 신생혈관생성, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 유표피 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 상당량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 화합물과, 유사분열 저해제, 알킬화제, 대사길항제, 끼어들기 항생제, 성장 인자 저해제, 항혈관형성제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 토포이소머라아제 저해제, 생물학적 반응 개질제, 항호로몬제, 혈관신생 저해제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 또다른 항암 치료제, 또는 면역 조절제를 조합하여 포함하는 것으로, 상기 화합물 또는 염, 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체의 양과 화학요법제의 양은 함께 비정상 세포 성장의 저해에 효과적인, 포유 동물에서 비정상 세포 증식 저해를 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다. 많은 항암 치료제가 당업계에 현재 공지되어 있다. 한 구현예에서, 항암 치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 대사길항제, 끼어들기 항생제, 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포이소머라아제 저해제, 생물학적 반응 개질제, 항호로몬제, 혈관신행 저해제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제이다. 또다른 구현에에서, 항암 치료제는 베바시주마브, CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, 자놀리무마브, IGF1R-특이적 항체, 린투주마브, 에드레콜로마브, WX G250, 리툭시마브, 티실리무마브, 트라스투주마브 및 세툭시마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다.
본 발명은 또한 상당량의 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 방사선 요법과 조합하여 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것으로, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 양은 방서선 치료와 함께 포유 동물에서 비정상 세포 증식의 저해 또는 과증식성 장애의 치료에 효과적인, 포유 동물에서 비정상 세포 증식의 저해 방법 또는 과증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방사선 치료를 투여하는 기법은 당업계에 공지되어 있으며 이들 기법은 본원에 기재된 병용 요법으로 사용할 수 있다. 이와 같은 병용 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 정해질 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상 세포가 이러한 세포 성장의 사멸 및/또는 저해를 위한 방사선에 의한 치료에 보다 민감하게 만들 수 있다고 생각된다.
따라서, 본 발명은 또한 상당량의 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것으로, 상기 양은 비정상 세포를 방사선에 의한 치료에 민감하게 하는데 효과적인, 포유 동물에서 비정상 세포를 방사선에 의한 치료에 대해 민감하게 하는 방법에 관한 것이다. 본 방법에서 상기 화합물, 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 양은 본원에 기재된 이러한 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라 측정될 수 있다. 본 발명은 또한 상당량의 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 동위원소-표지의 유도체, 및 상당량의 항신생혈관제, 신호 전달 저해제, 및 항증식제로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하는 포유 동물에서 비정상 세포 증식의 저해 방법에 관한 것이다.
실용시, 본 발명의 화합물은 종래의 제약 컴파운딩 기법에 따라 약학적 담체와의 긴밀 혼화물로 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 등의 투여에 요구되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형을 위한 조성물의 제조시, 임의의 통상의 약학 매체, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 이용할 수 있다. 경구 액상 제제의 경우, 임의의 통상의 약학 매체, 예컨대 현탁제, 엘릭시르제 및 액제; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 이용할 수 있다. 경구 고형 제제의 경우, 상기 조성물은 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제 형태를 취할 수 있고, 고형 경구 제제가 액상 제제에 비해 바람직하다.
투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 고형 약학 담체가 명백히 이용되는 경우에서 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 경우에 따라, 정제는 표준 수계 또는 비수계 기법으로 코팅할 수 있다. 이와 같은 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야만 한다. 이들 조성물 중의 활성 화합물의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 편의상 단위 중량의 약 2% 내지 약 60% 일 수 있다. 이와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 효과적인 투여가 얻어질 수 있도록 하는 것이다. 활성 화합물은 또한 예컨대 액적 또는 스프레이로서 비강내로 투여할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 트라가칸트검, 아카시아검, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제; 인산이칼슘 등의 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 스테아르산마그네슘 등의 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린 등의 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우는, 상기 유형의 재료들 이외에, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 그 밖의 물질은 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 모두로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는, 활성 성분 이외에, 감미제인 수크로오스, 보존제인 메틸 및 프로필파라벤, 색소, 및 체리 또는 오렌지 향의 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여할 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로오스 등의 계면활성제와 적절히 혼합한 수중에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 포함한다.
주사용으로 적합한 제형으로는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 현탁액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 상기 제형은 멸균되어야만 하고, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야만 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야만 하고 세균 및 곰팡이 등의 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야만 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
유효 투여량의 본 발명의 화합물을 포유 동물, 특히 인간에게 제공하기 위한 임의의 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코 등이 이용될 수 있다. 제형에는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림제, 연고제, 에어로졸제 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료하려는 상태 및 치료하려는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 투여량은 당업자가 용이하게 알 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물이 지시되는 암, 염증 또는 그 밖의 증식성 질환의 치료 또는 예방의 경우, 본 발명의 화합물을 동물 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 1 일 투여량으로, 바람직하게는 1 일 단회 투여량으로서 투여하는 경우 대체적으로 만족스런 결과가 얻어진다. 대부분의 큰 포유 동물의 경우, 총 1 일 투여량은 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 바람직하게는 약 0.2 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg 성인의 경우, 전체 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.2 밀리그램 내지 약 200 밀리그램일 것이다. 이러한 투여 처방은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는 또한 이하의 개별 패킷으로 이루어진 세트 (키트) 이다:
a.) 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 하나 이상의 치료적 유효량 및
b.) 본 발명의 화합물 이외의 추가적인 약학적 활성 제제 하나 이상의 치료적 유효량.
상기 세트는 박스, 개별 보틀, 백 또는 앰플 등의 적합한 용기를 포함한다. 상기 세트는 예를 들어 개별 앰플을 포함할 수 있으며, 각 앰플은 유효량의 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 및 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해되거나 동결건조된 형태의 추가적인 의약 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 추가의 구현예는 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 식 VII 의 화합물 하나 이상, 및 고체, 액체 또는 반고체 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 하나 이상이 적합한 제형으로 변환되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 화합물은 적절한 물질을 이용하여, 상기 및 하기의 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 방법을 추가로 이하의 특정 실시에에 의해 예시한다. 반응식 및 실시예에서 달리 지시하지 않는 한, 변수는 상기한 바와 동일한 의미를 지닌다. 또한, 본원에 기재된 절차를 당업계의 통상적인 기술과 함께 이용함으로써, 본원에서 주장하는 본 발명의 추가의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 한편, 실시예에 예시된 화합물 및 방법은 본 발명으로서 고려되는 종류만 형성하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 실시예는 또한 본 발명의 화합물의 제조를 상세하게 설명한다. 당업자는 이하의 제조 과정의 조건 및 프로세스의 공지된 변형예를 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
예시 화합물은 일반적으로 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 상기한 것들의 형태로 단리될 수 있다. 단리된 염에 해당하는 아민-부재 염기는 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에 의한 중화, 및 유리된 아민-부재 염기를 유기 용매내로 추출 후 증발에 의해 생성될 수 있다. 이와 같은 방식으로 단리한 아민-부재 염기는 추가로 유기 용매에의 용해 후, 적절한 산의 첨가 및 후속하는 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또다른 약학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다.
상세한 설명과 그 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1 - 실험 과정
36.0 L 의 아세토니트릴, 36.0 L 의 에틸 아세테이트 및 2.0 L 의 물의 기계적 교반 용액이 담긴 건조, 질소-퍼징 400 L 반응기에, +2 ℃ 의 4545.2 g (20.0 mol) 의 라세미 2-시클로헥스-2-에닐이소인돌-1,3-디온을 첨가한다. 미리 제조한 산화 시약 혼합물 [1280.0 g (6.0 mol) 의 나트륨 메타퍼요오데이트를 1400 ml 의 물에 현탁시키고, 186.0 g (0.37 mol) 의 염화세슘(III) 6수화물을 첨가하고, 혼합물을 2 분 동안 교반한다. 이 후, 60.0 ml (14.4 mol) 의 5% 염화루테늄(III) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 다시 1 분 동안 교반한다] 을 이후 재빠르게 첨가한다. 이 첨가 과정 동안, 온도는 +4 ℃ 로 상승한다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한다. 상기 과정을 추가 3 회 반복한다. 반응 온도가 +4.5 ℃, +4.5 ℃ 및 +5.0 ℃ 로 각각 상승한다. 시약 소모량은 전체 5120 g (23.94 mol) 의 NaI04, 744.0 g (2.0 mol) 의 Ce(III)Cl3·7H20 및 240.0 ml (57.85 mmol) 의 Ru(III)Cl3/5% 이다. 변환율은 20% 에서 42% 및 60% 를 거쳐 80% 로 증가하고, 5% 미만의 올레핀이 마지막에 HPLC 의해 검지된다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 15 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온한다. 200 L 의 에틸 아세테이트 및 50 L 의 물을 현탁액에 순차적으로 첨가한 후, 교반한다. 유기 상의 분리 후, 수성 상을 10 L 의 에틸 아세테이트로 세정한다. 유기 상을 합치고 각 50 L 의 물로 3 회 세정한 후, 각 20 L 의 희석 아황산나트륨 용액으로 2 회 세정하고, 마지막으로 각 10 L 의 물로 추가 3 회 세정한다. 12 시간 후, 유기 현탁액을 15 L 용량으로 농축시키고, 얼음에서 2 시간 동안 냉각하고, 흡인 여과하고, 3 L 의 2-메톡시-2-메틸프로판으로 헹구어, 4270 g (수율 82%) 의 rac-[(1R,2S,3R-1S,2R,3S)-2,3-디히드록시시클로헥실]이소인돌-1,3-디온을 융점이 221-222 ℃ 인 백색 결정으로서 수득한다; 1H-NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 7.87-7.81 (4H, m), 4.78 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.30 (1 H, ddd, J = 12.6, 10.6 and 3.9 Hz), 4.06 (1 H, ddd, J = 10.6, 5.8 and 2.8 Hz), 3.95 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.78-1.60 (3H, m), 1.49-1.39 (2H, m). MS(EI): m/e 261.
실시예 2 - 생물학적 활성 시험
2.1 MEK -1 효소 검정 ( LANCE - HTRF )
본 발명의 화합물의 활성을 이하의 과정에 의해 측정할 수 있다: 인간 MEK1 키나아제 활성의 저해를 동종의, 형광 기반 검정에 의해 모니터링하였다. 상기 검정은 MEK1 에 의한 ERK1 의 인산화를 조사하기 위해 시간 분해 형광 공명 에너지 전달을 이용한다. 상기 검정은 저용량 96 웰 마이크로타이터판에서 실시한다. 전체 용량 15 ㎕ 로, 100 nM MEK1, 15 μM ATP, 20 mM TRIS/HCl 을 함유하는 완충액을 이용하는 300 nM ERK2, 10 mM MgCl2, 100 μM NaV04, 1 mM DTT, 및 0.005% Tween 20 (pH 7.4) 과 함께 화합물을 인큐베이션한다. 2 시간 후, 50 mM EDTA 및 0.05% BSA 를 함유하는 완충액 중의 5 nM 유로퓸-항-PY20 (Perkin Elmer) 및 50 nM 항-GST-알로피코시아닌 (CisBio) 을 첨가하고, 암소에서 1 시간 동안 반응을 인큐베이션한다. 여기 파장 340 nm 및 방출 파장 665 nm 로 하여 LJL-Analyst (Molecular Devices) 를 이용해 시간-분해 형광량을 측정한다. DMSO 의 최종 농도는 2% 이다. 화합물의 저해 가능성을 평가하기 위해, IC50-값을 측정한다.
2.2 종양 세포 증식 검정 ( ATP Lite )
쥐 결장 C26, 인간 흑색종 A375 및 인간 췌장 MiaPaCa-2 세포들을 96 웰 Corning 화이트 플레이트 (C26 에 대해 1500 세포/웰, 및 A375 및 MiaPaCa-2 에 대해 2000 세포/웰) 에 플레이팅하고, 37 ℃ 에서 5% C02 에서 밤새 배양한다. 저해제를 100% DMSO 로 단계적으로 희석한 후, 세포에 첨가하여 최종 농도가 0.25% DMSO 가 되게 한다. 상기 세포를 세포 성장 배지 (C26 및 MiaPaCa-2 에 대해 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민을 함유하는 DMEM, 및 A375 에 대해 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI) 에서 시험 화합물의 존재 하에 4 일 동안 인큐베이션한다. ATP lite 세포 증식 키트 (Packard) 를 이용해 세포 증식을 정량화한다.
2.3 생체내 효능 시험 (마우스 이종이식 모델)
숫컷 누드 (nu / nu) 마우스를 Colo-205, A375 또는 MiaPaCa-2 등의 인간 종양 세포주의 특정 개수의 세포로 우측 앞다리에 피하 주사한다. 세포 이식 1 주 후 종양을 캘리퍼스로 측정한다. 종양 길이 (l) 및 폭 (w) 을 측정하고, 종양 체적을 식 l*w 2/2 로 산출한다. 각 그룹이 평균 종양 체적 150-200 mm3 을 가지도록 동물들을 그룹으로 나누고, 화합물에 의한 처리를 시작한다 (Day 0 이라 함). 종양 체적 및 체중을 각 동물에 대해 Day 0, 4, 6, 8, 10, 12 및 14 에서 측정한다. 종양 체적 및 백분율 체중을, 이원 반복 측정 분산 분석 (Two-Way Repeated Measures Analysis of Variance)(RM-ANOVA) 에 이어서 처리 군 평균의 Fisher's post-hoc 다중 쌍대 (pair-wise) 비교를 통해 분석한다.
도 1 : 측정 조건
방법: 유속: 2 mL / 분
구배: 95% A -> 5% A
용리액 A: 물 + 0.3% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.3% 트리플루오로아세트산 + 0.1% 물
검출: 파장 220 nm
칼럼: Chromolith SpeedROD (RP-18e, 50 - 4.6 mm)

Claims (19)

  1. 킬로그램 규모의 하기 식 I 의 시스-1,2-디올의 제조 방법으로서,
    Figure pct00011

    (식 중, 고리계는 4- 내지 8-원 시클로알킬이고, R 은 수소, 알킬, 알콕시, O-아세틸, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 이소인돌-1,3-디오닐, tert-부톡시카르복시아미닐 비스-(tert-부톡시카르복시)아미닐 및 식 II 또는 식 III 에 따른 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 잔기를 나타냄:
    Figure pct00012

    (식 중,
    B 는 식 I 에 따른 화합물이고,
    R1 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, SH 또는 Hal 이고,
    R2 는 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸렌, 시아노, SH 또는 Hal 이고,
    R3, R4 는 독립적으로 수소, SH 또는 Hal 로부터 선택되고,
    Hal 은 F, CI, Br 또는 I 임)),
    하기 식 IV 에 따른 화합물:
    Figure pct00013

    (식 중, 고리계는 4- 내지 8-원 시클로알킬이고, R 은 상기 정의한 바와 같음)
    을 불활성 분위기에서 용매 혼합물에 넣고 (prelay), 디히드록실화 혼합물을 첨가하고, 반응 용기를 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 시스-1,2-디올이 하기 식 V 의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00014

    (식 중, R 은 제 1 항에 정의한 바와 같음).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시스-1,2-디올이 2-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시스-1,2-디올이 하기 식 VII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00015

    (식 중,
    X 는 NH 또는 O 이고,
    R1 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, SH 또는 Hal 이고,
    R2 은 수소, 메톡시, 에톡시, 아세틸렌, 시아노, SH 또는 Hal 이고,
    R3, R4 는 독립적으로 수소, SH 또는 Hal 로부터 선택되고,
    Hal 은 F, CI, Br 또는 I 임).
  5. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 시스-1,2-디올이 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, 2-클로로-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소니코틴아미드 및 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-페닐아미노)-이소니코틴아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, -5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, -0.5 ℃ 내지 0.5 ℃ 의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 혼합물이 EtOAc/CH3CN/H20 로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 용매 혼합물이 3 : 3 : 0.6 의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 디히드록실화 혼합물이 RuCl3/CeCl3/NaI04 인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 식 I 의 화합물.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 식 V 의 화합물.
  13. 제 1 항, 제 3 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 식 VI 의 화합물.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 식 VII 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  15. 제 14 항에 있어서, 화합물이 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, 2-클로로-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드, 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-이소니코틴아미드 및 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시-시클로헥실)-3-(2-플루오로-페닐아미노)-이소니코틴아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 그리고 그의 모든 비율의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 하나 이상의 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 14 항 또는 제 15 항의 화합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 동통, 양성 피부 과다형성, 재협착, 전립선 증상, 맥관형성 또는 신생혈관생성과 관련된 질환, 종양 신생혈관생성, 건선, 습진, 및 경화증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  18. 치료적 유효량의 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체, 및 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 화합물 이외의 약학적 활성 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 추가 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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