CN102089439B - (1s，2r)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法 - Google Patents

(1s，2r)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有高收率和高选择性的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法。具体地，本发明公开了(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，其中利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。

Description

(1S,2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法
技术领域
本发明涉及(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法和(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法。
背景技术
(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法的一个实例是利用酯酶不对称地水解2-氯-2-氟环丙烷羧酸的四种异构体的混合物(例如，如专利文献(PTL)1中所公开的)。然而，PTL 1中公开的方法收率低且在选择性方面有问题，因为四种异构体的混合物不对称地水解。
引用列表
专利文献
PTL 1：日本特开平10-80298号公报
发明内容
技术问题
在这种情形下，本发明人进行了深入研究以开发工业上有利的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，且发现，当利用在上述PTL 1中公开的能够选择性地水解(1R，2S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯时，能够选择性地水解(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，且能够以高收率和高选择性制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。基于该发现，完成了本发明。本发明人还发现，通过还原上面获得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，能够获得(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸，且当利用活化的镍-铝合金进行还原时，能够以更高的收率进行还原。
解决问题的手段
本发明提供了下述项1～9。
项1.(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。
项2.根据项1的制造方法，其中所述方法包含在不对称络合物的存在下，使1-氯-1-氟乙烯与重氮基乙酸酯反应，从而获得(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，及利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解所述(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。
项3.根据项2的制造方法，其中所述不对称络合物是通过使铜化合物与光学活性配体接触而获得的不对称铜络合物。
项4.根据项3的制造方法，其中所述光学活性配体是式(1)表示的光学活性的双
Figure BPA00001293608400021
唑啉化合物：
式中R1表示C1-4烷基，可以被取代的苯基，可以被取代的芳烷基，1-萘基，或2-萘基；R2和R3相同或不同且各自表示氢原子或C1-3烷基。
项5.根据项3的制造方法，其中所述光学活性配体是2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400023
唑啉]]丙烷。
项6.根据项1～5中任一项的制造方法，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是具有由SEQ ID NO：1或2表示的氨基酸序列的酯酶。
项7.根据项1～5中任一项的制造方法，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的酯酶。
项8.(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含：
通过项1～7中任一项的制造方法制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸；及
还原所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。
项9.根据项8的制造方法，其中所述还原通过如下进行：在(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的存在下，使碱与镍-铝合金反应。
发明效果
本发明使得可以以高收率和足够的选择性制造(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。本发明还使得可以通过还原所得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，以高收率制造(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸，因而是工业上有利的。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
1.(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法
1.1.(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯
下面对本发明中使用的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的制造方法进行说明。
通过在日本特开2004-217608号公报、日本特开平9-124556号公报等中公开的方法，能够制造(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯。其中，日本特开平9-124556号公报的方法是优选的，其中在不对称络合物的存在下，使1-氯-1-氟乙烯和重氮基乙酸酯反应。不对称络合物的优选实例是通过使铜化合物与光学活性配体接触而获得的不对称铜络合物。
可以将单价或二价铜化合物用作所述铜化合物。其具体实例包括乙酸铜(I)、乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(I)、三氟乙酸铜(II)、环烷酸铜(I)、环烷酸铜(II)、辛酸铜(I)、辛酸铜(II)和类似的C2-15羧酸铜；氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)和类似的卤化铜；硝酸铜(I)、硝酸铜(II)；及甲磺酸铜(I)、甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)和类似的磺酸铜。这些铜化合物可以单独或组合使用。这些铜化合物可以是无水物或水合物。其中，三氟甲磺酸铜(II)和三氟甲磺酸铜(I)是优选的。三氟甲磺酸铜(I)可以例如，在反应体系中利用乙酸铜(II)一水合物、三氟甲磺酸和苯肼来制备。
光学活性配体的实例是由下式(1)表示的光学活性双
Figure BPA00001293608400041
唑啉化合物(在下文称为光学活性的双唑啉(1))：
Figure BPA00001293608400043
式中R1表示C1-4烷基，可以被取代的苯基，可以被取代的芳烷基，1-萘基，或2-萘基；R2和R3相同或不同且各自表示氢原子或C1-3烷基。光学活性配体的另一个实例是由下式(2)表示的水杨醛亚胺化合物(在下文称为光学活性的水杨醛亚胺(2))：
Figure BPA00001293608400044
式中R4表示氢原子或硝基，及R5表示甲基或苄基。其中，光学活性的双唑啉(1)是优选的。
在式(1)中由R1表示的C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
由R1表示的苯基上任选取代的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基和类似的C1-6烷基；及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环己氧基和类似的C1-6烷氧基。利用这种基团取代的苯基的实例包括3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
由R1表示的可以被取代的芳烷基的实例包括由上述任选取代的苯基、1-萘基或2-萘基与上述C1-6烷基构成的芳烷基。其具体实例包括苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。
R1的优选实例包括甲基、异丙基、叔丁基、苯基和苄基。其中，叔丁基是特别优选的。
由R2和R3表示的C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的是，R2和R3两者都是氢原子，两者都是甲基，或两者都是乙基。特别优选的是，R2和R3两者都是甲基。
这种光学活性的双
Figure BPA00001293608400051
唑啉(1)的具体实例包括双[2-[(4S)-异丙基
Figure BPA00001293608400052
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400053
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-苯基
Figure BPA00001293608400054
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-苄基唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-(2-甲氧基苯基)
Figure BPA00001293608400056
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-(4-甲氧基苯基)
Figure BPA00001293608400057
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-(4-三氟甲基苯基)
Figure BPA00001293608400058
唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-(萘-1-基)唑啉]]甲烷、双[2-[(4S)-(萘-2-基)
Figure BPA000012936084000510
唑啉]]甲烷、2，2-双[2-[(4S)-异丙基
Figure BPA000012936084000511
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA000012936084000512
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-苯基
Figure BPA000012936084000513
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-苄基
Figure BPA000012936084000514
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-(2-甲氧基苯基)
Figure BPA000012936084000515
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-(4-甲氧基苯基)
Figure BPA00001293608400061
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-(4-三氟甲基苯基)
Figure BPA00001293608400062
唑啉]]丙烷、2，2-双[2-[(4S)-(萘-1-基)
Figure BPA00001293608400063
唑啉]]丙烷和2，2-双[2-[(4S)-(萘-2-基)
Figure BPA00001293608400064
唑啉]]丙烷。其中，2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400065
唑啉]]丙烷是优选的。
光学活性的双
Figure BPA00001293608400066
唑啉化合物(1)可以是商购的化合物或者可以通过任何已知的方法(例如，日本特开2006-45194号公报中公开的方法)制备。
在式(2)中，R4表示氢原子或硝基，硝基是优选的。
光学活性的水杨醛亚胺(2)的实例包括[(S)-N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]；[(S)-N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇]；[(S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇]；及[(S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇]。
光学活性的水杨醛亚胺(2)可以通过任何已知的方法(例如，日本特开2001-2789853号公报中公开的方法)制备。
在本文中，可以使用商购的1-氯-1-氟乙烯，或者可以通过任何已知的方法制备1-氯-1-氟乙烯。
重氮基乙酸酯的实例包括重氮基乙酸甲酯、重氮基乙酸乙酯、重氮基乙酸正丙酯、重氮基乙酸异丙酯、重氮基乙酸正丁酯、重氮基乙酸异丁酯、重氮基乙酸仲丁酯、重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸正戊酯、重氮基乙酸正己酯、重氮基乙酸环己酯和类似的C1-6烷基酯。其中，重氮基乙酸甲酯、重氮基乙酸乙酯和重氮基乙酸正丙酯是优选的，且重氮基乙酸乙酯是特别优选的。
重氮基乙酸酯的制造方法没有限制，且可以采用已知的方法，例如，有机合成汇编(Organic Synthesis Collective)卷3，392页中公开的方法。
相对于重氮基乙酸酯的量，1-氯-1-氟乙烯的量通常为按摩尔计0.5～50倍，优选为按摩尔计1～10倍，更优选为按摩尔计1.5～5倍。
相对于重氮基乙酸酯的量，铜化合物的量通常为按摩尔计0.0001～1倍，优选为按摩尔计0.0005～0.1倍，更优选为按摩尔计0.001～0.02倍。
相对于铜化合物的量，光学活性配体的量通常为按摩尔计0.5～5倍，优选为按摩尔计0.5～3倍，更优选为按摩尔计0.7～1.5倍。
1-氯-1-氟乙烯和重氮基乙酸酯之间的反应通常是在反应溶剂的存在下进行。可用的反应溶剂的实例包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正丁基氯、四氯化碳、邻二氯苯、三氟甲苯和类似的卤代烃溶剂；正己烷、正庚烷、环己烷和类似的脂族烃溶剂；苯、甲苯、二甲苯和类似的芳族烃溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和类似的酯溶剂；以及叔丁基甲基醚、四氢呋喃和类似的醚溶剂。其中，卤代烃溶剂和脂族烃溶剂是优选的，且邻二氯苯、三氟甲苯和正庚烷是特别优选的。这些反应溶剂可以单独或以两种以上的组合使用。
反应溶剂的量没有限制，且相对于重氮基乙酸酯的量，其落入通常按重量计100倍以下、优选按重量计0.1～10倍、更优选按重量计0.5～3倍的范围内。
反应温度落入通常-78～50℃、优选-30～30℃、更优选-10～20℃的范围内。
反应通常通过如下进行：将铜化合物和光学活性配体混合，向其中添加1-氯-1-氟乙烯，并向所述混合物中添加重氮基乙酸酯。在本文中，重氮基乙酸酯的添加通常经1～50小时，优选经2～30小时来进行。
反应可以在大气压力下进行，但是优选利用高压釜或类似的耐压容器在压力下进行。能够通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱或类似的常用分析技术来监控反应进程。
反应完成后的反应混合物含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，且可以将所得反应混合物无需进一步处理就提供给本发明的酶水解。然而，在提供给本发明的酶水解之前，通常通过进行洗涤、浓缩或类似的标准后处理来使(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯与反应混合物分离。或者，可以在通过普通的提纯处理如蒸馏或柱色谱进一步提纯之后，将所分离的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯提供给本发明的酶水解。
由此获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的实例包括(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸甲酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸正丙酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸异丙酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸正丁酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸异丁酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸仲丁酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸叔丁酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸正戊酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸正己酯以及(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸环己酯。其中，(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸甲酯、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯和(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸正丙酯是优选的，且(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯是特别优选的。
1.2.(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的水解
下面说明(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，其中利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解上面获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯(在本说明书中，该方法可以被称为“本发明的酶水解”)。
源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶(在下文称为本发明的酶)可以是商购的酯酶，且可以通过任何已知的方法制备。作为本发明的酶，具有由SEQ ID NO：1或2表示的氨基酸序列的酯酶是优选的，且具有由SEQID NO：1表示的氨基酸序列的酯酶是更优选的。
具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的酯酶能够按照日本特许第3410128号公报中公开的方法制备。更具体地，日本特许第3410128号公报中源自洋葱假单胞菌的脂肪酶A-0727(FERM-P13272号)与此相对应。具有由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列的酯酶能够通过日本特许第3079276号公报中公开的方法制备。源自洋葱假单胞菌的脂肪酶M-12-33(FERM-P 9871号)与此相对应。这些公报中公开的洋葱假单胞菌是洋葱伯克霍尔德菌的旧名称。具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的酯酶和具有由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列的酯酶分别以商品名“脂肪酶AH”和“脂肪酶PS”商购自天野酶制剂株式会社(AmanoEnzyme Inc.)。
已知本发明的酶具有选择性地水解(1R，2S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的能力。当利用具有这种能力的本发明的酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯时，能够选择性地水解(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，从而使得以高收率和优异选择性获得(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。
可以以各种形式如提纯酶、粗酶、微生物培养物、微生物细胞及其处理产物使用本发明的酶。在本文中，处理产物是指例如冻干的微生物细胞、丙酮干燥的微生物细胞、研磨过的微生物细胞、自溶的微生物细胞、声波处理的微生物细胞、微生物细胞提取物和碱处理过的微生物细胞。还可以在通过如下已知方法将它们固定后，利用具有各种纯度和形式的上述酶，所述方法如吸附至硅胶、陶瓷或类似的无机载体、纤维素或离子交换树脂；聚丙烯酰胺法，含硫的多糖凝胶法(例如，角叉菜胶方法)，海藻酸凝胶法及琼脂凝胶法。
可以适当选择本发明的酶的量，从而防止持续很久的反应和选择性的降低。例如，当使用提纯酶或粗酶时，相对于(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的量，其量通常为按重量计0.001～2倍，优选为按重量计0.002～0.5倍，更优选为按重量计0.005～0.2倍，更加优选为按重量计0.005～0.1倍。当使用微生物培养物、微生物细胞或其处理产物时，相对于(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的量，其量通常为按重量计0.01～200倍，优选为按重量计0.1～50倍。以在上述范围内的量使用本发明的酶使得以优异的选择性且无需持续很久的反应而获得(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。
反应在水的存在下进行。水以如下形式使用：磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或类似的无机盐的缓冲溶液；或者乙酸钠水溶液、柠檬酸钠水溶液或类似的有机盐的缓冲溶液。以无机盐的缓冲溶液的形式使用是优选的，且磷酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液是特别优选的。缓冲溶液的浓度没有限制且通常为5mol/L以下，优选在0.01～2mol/L的范围内。水的量没有限制，且相对于(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的量，通常为按重量计1～100倍，优选为按重量计1～50倍，更优选为按重量计3～30倍。
本发明的酶水解可以在疏水性有机溶剂、亲水性有机溶剂或类似有机溶剂的存在下进行。疏水性有机溶剂的实例包括叔丁基甲基醚、异丙基醚和类似的醚溶剂；及甲苯、己烷、环己烷、庚烷和类似的烃溶剂。亲水性有机溶剂的实例包括叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇和类似的醇溶剂；四氢呋喃和类似的醚溶剂；二甲亚砜和类似的亚砜溶剂；丙酮和类似的酮溶剂；乙腈和类似的腈溶剂；及N，N-二甲基甲酰胺和类似的酰胺溶剂。这些疏水性有机溶剂和亲水性有机溶剂可以单独或以两种以上的组合使用。
当使用有机溶剂时，相对于(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯的量，其量通常为按重量计100倍以下，且优选在按重量计0.1～50倍的范围内。
通常通过将水或缓冲溶液、(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯和本发明的酶混合来进行本发明的酶水解。它们可以以任何顺序添加。
反应温度通常为0～100℃，优选为10～60℃，更优选为30～50℃。反应时间随反应温度而变，且落在通常1小时～7天、优选2小时～72小时的范围内。能够通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱或类似的常用分析技术来确认反应进程。
在反应期间混合物的pH通常为4～10，优选为5～9，更优选为6～8。在反应期间，可以通过添加碱将pH调节至所需范围。可用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和类似的碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾和类似的碱金属碳酸盐；碳酸钙和类似的碱土金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾和类似的碱金属碳酸氢盐；磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和类似的碱金属磷酸盐；三乙胺、吡啶和类似的有机碱；以及氨。这些碱可以单独或以两种以上的组合使用。这些碱通常以水溶液的形式使用，但是可以呈固体形式或可以悬浮在溶液中。
反应完成后的反应混合物含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，并且通常进行后处理以将其与在反应中使用的酶、缓冲剂、未反应的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯等分离。
后处理可以通过如下方法进行：例如，其中如果必要的话浓缩所述反应混合物，然后利用硅胶柱色谱进行分离/提纯的方法；其中在浓缩后通过蒸馏进行分离/提纯的方法；或其中在浓缩后通过液-液分离进行分离/提纯的方法。
在分离/提纯通过液-液分离进行的情况下，如果在反应期间使用了溶于水和疏水性有机溶剂两者中的有机溶剂，则可以在通过蒸馏将所述有机溶剂除去后进行液-液分离。如果反应混合物含有不溶的酶、固定化载体等，则可以在通过过滤将这些物质除去后进行液-液分离。
为了通过液-液分离将目标物(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸与未反应的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯分离，应通过利用疏水性有机溶剂和水并将水层的pH调节至碱性来将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸以盐的形式萃取到水层中，然后将水层与有机层分离。
疏水性有机溶剂的实例包括叔丁基甲基醚、异丙基醚和类似的醚溶剂；甲苯和类似的芳族烃溶剂；己烷、环己烷、庚烷和类似的脂族烃溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯和类似的卤代烃溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯和类似的酯溶剂；以及甲基异丁基酮和类似的酮溶剂。当在反应期间使用疏水性有机溶剂时，可以在没有任何附加处理的情况下来进行液-液分离。
为了上述目的而用于萃取的水层的pH通常为8以上，优选在10～14的范围内。为了调节pH值，可以使用碱。可用的碱与在反应期间可用于调节pH的碱相同。
为了通过液-液分离将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸与反应中使用的酶、缓冲剂和类似的水溶性成分分离，应通过利用疏水性有机溶剂和水并将水层的pH调节至酸性来将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸萃取到有机层中，然后将有机层与水层分离。
为了上述目的而用于萃取的水层的pH通常为7以下，优选在0.1～3的范围内。为了调节pH，可以使用酸。可用的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和类似的无机酸；乙酸、柠檬酸、甲磺酸和类似的有机酸；及其盐。
通过对含有所得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的水溶液或有机溶剂溶液进行浓缩或结晶，能够分离目标物(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。可以通过重结晶、蒸馏、柱色谱或类似的普通提纯处理来进一步提纯所分离的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。
用于对(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸进行结晶或重结晶的溶剂的实例包括正己烷、正戊烷和类似的脂族烃溶剂；苯、甲苯、二甲苯和类似的芳族烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和类似的醇溶剂；二***、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和类似的醚溶剂；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和类似的卤代烃溶剂；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和类似的酰胺溶剂；乙腈和类似的腈溶剂；乙酸乙酯和类似的酯溶剂；以及水。这些溶剂可以单独或以两种以上的组合使用。溶剂的量通常是所用的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸中固体成分总量的2～100倍。
当将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸提供给后述还原时，可以将后处理之前的反应混合物提供给所述还原；然而，通常在进行后处理之后将所述反应混合物提供给所述还原。在进行后处理之后，可以以含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的水溶液或有机溶剂溶液的形式将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸提供给所述还原，或者可以以分离后的或提纯后的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的形式将其提供给所述还原。
2.(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法
下面对通过还原(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸来制造(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的方法进行说明。
可以通过例如利用锌进行还原，利用三烷基锡氢化物化合物进行还原，在非质子极性溶剂的存在下利用金属硼氢化物化合物和路易斯酸来进行还原，以及利用镍-铝合金进行还原。还可以通过利用钯/碳的氢化和利用海绵镍的氢化等来进行还原。在多种方法中，利用镍-铝合金的还原和利用海绵镍的氢化是优选的，且利用镍-铝合金的还原是特别优选的。
下面对利用镍-铝合金的还原(在下文称为展开还原)和利用海绵镍的氢化(在下文称为氢化)进行说明。
2.1展开还原
展开还原通过在(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的存在下，使碱与镍-铝合金反应来进行。
展开还原通常在溶剂的存在下进行。通常将水用作所述溶剂。可以将有机溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和类似的醇溶剂；丙酮和类似的酮溶剂；及叔丁基甲基醚和类似的醚溶剂与水一起使用。优选单独使用水。尽管没有特别限制，但是相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，溶剂的量通常是在按重量计100倍以下、优选按重量计1～50倍、更优选按重量计1～5倍的范围内。
可以使用商购的镍-铝合金。合金中镍的含量通常为30～60重量％，优选为40～50重量％。相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸，镍的用量在通常按重量计5倍以下、优选按重量计0.1～1倍、更优选按重量计0.2～0.5倍的范围内。
尽管可以将有机碱用作所述碱，但是通常使用无机碱。
无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和类似的碱金属氢氧化物。无机碱通常以水溶液的形式使用。这种水溶液的浓度可以适当选择，且通常为10～50重量％，优选为15～35重量％，更优选为20～30重量％。相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，无机碱的量通常为按摩尔计15倍以下、优选为按摩尔计0.1～5倍、更优选为按摩尔计1～3倍。
可以将选自氨、肼和有机碱中的至少一种碱与无机碱一起使用。有机碱的实例包括甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和类似的烷基胺；乙醇胺、异丙醇胺和类似的氨基醇；以及乙二胺和类似的亚烷基二胺。在选自氨、肼和有机碱中的碱中，氨、甲胺、乙醇胺和乙二胺是优选的，且氨和乙二胺是特别优选的。
相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，所述选自氨、肼和有机碱中的至少一种碱的量通常为按摩尔计15倍以下、优选为按摩尔计0.5～5倍、更优选为按摩尔计1～2倍。
展开还原的反应温度通常为0～100℃，优选为20～80℃，更优选为30～60℃。反应时间随反应温度而变，但是通常落在1分钟～48小时的范围内。反应进程能够通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱或类似的常用分析技术来监控。
对(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸、镍-铝合金和碱的添加顺序没有特别限制。优选的实施方式是首先混合(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸和镍-铝合金，然后向所得的混合物中添加碱。在该反应中，优选的是逐渐添加碱。反应可以在大气压力或加压条件下进行。
2.2氢化
氢化通常通过如下进行：在溶剂的存在下将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸和海绵镍混合，并在氢气氛下对所得的混合物进行搅拌。在氢化中，如果必要的话，可以添加碱。
通常使用水作为溶剂。还可以将有机溶剂与水一起使用。可用的有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和类似的醇溶剂；二***、二异丙醚、1，4-二
Figure BPA00001293608400151
烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和类似的醚溶剂；甲苯和类似的芳族烃溶剂；以及己烷、环己烷和类似的脂族烃溶剂。优选单独使用水。溶剂的量没有特别限制，且相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，通常为按重量计100倍以下，优选为按重量计1～50倍，更优选为按重量计1～5倍。溶剂的量没有特别限制，且相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，通常为按重量计100倍以下，优选为按重量计1～50倍，更优选为按重量计1～5倍。溶剂的量没有特别限制，且相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，通常为按重量计100倍以下，优选为按重量计1～50倍，更优选为按重量计1～10倍。
通常使用商购的海绵镍，但是也可以通过任何已知的方法制备海绵镍。相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，按照纯镍计算，海绵镍的量通常为按重量计10倍以下，优选为按重量计0.1～5倍，更优选为按重量计0.2～2倍。
通常，将选自碱金属氢化物和碱金属碳酸盐中的至少一种用作所述碱。同时，可以将选自氨和有机碱中的至少一种与上述碱组合使用。
碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。碱金属碳酸盐的实例包括碳酸钾等。这些碱通常以水溶液的形式使用。水溶液的浓度可以适当选择，且通常为10～50重量％，优选为15～35重量％，更优选为20～30重量％。
有机碱的实例包括甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和类似的烷基胺；乙醇胺、异丙醇胺和类似的氨基醇；乙二胺和类似的亚烷基二胺；以及吡啶、哌啶和类似的饱和或芳族杂环胺。其中，甲胺、乙醇胺和乙二胺是优选的，且乙二胺是特别优选的。
相对于(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的量，碱的量通常为按摩尔计20倍以下，优选为按摩尔计0.1～5倍，更优选为按摩尔计0.5～2倍。
氢化反应温度通常为0～100℃，优选为20～80℃，更优选为30～60℃。反应时间随反应温度而变，且通常在1分钟～48小时的范围内。反应进程能够通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱或类似的常用分析技术来监控。
通常使用商购的氢气作为所述氢。所述氢的压力通常为0.1～10MPa，优选为0.1～1MPa。
还原完成后的反应混合物含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸。为了除去在还原期间使用的催化剂、碱等，对反应混合物进行后处理。
后处理的实例包括过滤处理和类似的固-液分离处理，以及液-液分离处理。液-液分离处理能够按照与用于本发明的上述酶水解的后处理中相同的方式进行。
通过对反应混合物进行后处理并对由此获得的混合物进行浓缩、结晶或类似的普通分离处理，能够分离(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸。通过普通的提纯处理如重结晶、蒸馏和柱色谱，可以进一步提纯所分离的(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸。在该反应中，结晶或重结晶可以按照与上述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的结晶或重结晶中相同的方式进行。
实施例
下面参考实施例详细描述本发明。然而，本发明的范围不限于这些实施例。
在下列制造例和实施例中，按照下述方式获得了每种所得产物的收率、anti/syn比、顺/反比(cis/trans ratio)、光学纯度和化学纯度。
重氮基乙酸乙酯
收率：气相色谱分析
柱：DB-WAX
0.53mm×30m，膜厚度是1.0μm
(由安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Inc.)制造)
(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
收率和anti/syn比：气相色谱分析
柱：DB-WAX
0.25mm×30m，膜厚度是0.25μm
(由安捷伦科技公司制造)
光学纯度：气相色谱分析
柱：InertCap(注册商标)CHIRAMIX
0.25mm×30m，膜厚度是0.25μm
(由GL Sciences株式会社(GL Sciences，Inc.)制造)；或者
CP-Cyclodextrin-β-2，3，6-M-19
0.25mm×50m，膜厚度是0.25μm
(由GL Sciences株式会社制造)
(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
收率和anti/syn比：高效液相色谱分析
柱：L-column 2(注册商标)
4.6mm×250mm，5μm
(由财团法人化学物质评价研究机构(Chemicals Evaluation andResearch Institute)制造)
洗提液：通过向KH2PO4水溶液(5mmol/L)中添加磷酸并将其pH值调节至2.5而获得的水溶液，及乙腈
光学纯度：气相色谱分析
柱：InertCap(注册商标)CHIRAMIX
0.25mm×30m，膜厚度是0.25μm
(由GL Sciences株式会社制造)
方法：在利用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸衍生成甲基酯后，进行分析。
(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸
收率和顺/反比(cis/trans ratio)：高效液相色谱分析
柱：L-column 2(注册商标)
4.6mm×250mm，5μm
(由财团法人化学物质评价研究机构制造)
洗提液：通过向KH2PO4水溶液(5mmol/L)中添加磷酸并将其pH值调节至2.5而获得的水溶液，及乙腈
光学纯度：气相色谱分析
柱：InertCap(注册商标)CHIRAMIX
0.25mm×30m，膜厚度是0.25μm
(由GL Sciences株式会社制造)
方法：在利用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸衍生成甲基酯后，进行分析。
化学纯度和顺/反比(cis/trans ratio)：气相色谱分析
柱：HR-20M
0.53mm×30m，膜厚度是1.0μm
(由信和化工株式会社(Shinwa Chemical Industries，Ltd.)制造)
在下面各实施例中，具有anti构型的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸或其酯是指氯原子相对于环丙烷平面位于与羧基或烷氧基羰基相反的一侧，及syn构型是指氯原子和羧基或烷氧基羰基相对于环丙烷平面位于同一侧。例如，(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有anti构型。当(1S)-2-氟环丙烷羧酸是顺式(cis)异构体时，氟原子和羧基相对于环丙烷平面位于同一侧，而当其是反式(trans)异构体时，氟原子和羧基相对于环丙烷平面位于相反侧。例如，(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸是顺式(cis)异构体。
制造例1：重氮基乙酸乙酯
在氮气氛中，依次提供318g水、188g(1.35mol)甘氨酸乙酯盐酸盐和188g正庚烷，然后将所得的混合物冷却至10℃。向所述混合物中添加1.74g 28重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至4.7。在将内部温度保持在10±2℃的同时，经3小时的时间向上面获得的混合物中同时滴加279g 40重量％的亚硝酸钠水溶液(净重：112g，1.62mol)及含有4.54g(0.0216mol)柠檬酸一水合物和65.8g水的柠檬酸水溶液。将所得的混合物在10℃下保持6小时，并向所述混合物中滴加含有6.58g(0.0621mol)碳酸钠和87.5g水的碳酸钠水溶液。在将内部温度保持在10±5℃的同时，对由此获得的混合物进行液-液分离。利用6.2g 4A分子筛对获得的有机层进行干燥，然后进行过滤，从而获得了341g重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：38.0重量％，净重：129g，收率：84.1％)。
制造例2：重氮基乙酸乙酯
在氮气氛中，依次提供212g水、126g(0.900mol)甘氨酸乙酯盐酸盐和126g正己烷，然后将所得的混合物冷却至10℃。向所述混合物中添加1.99g 28重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至4.9。在将内部温度保持在10±2℃的同时，经2小时的时间向上面获得的混合物中同时滴加186g 40重量％的亚硝酸钠水溶液(净重：74.5g，1.08mol)及含有3.03g(0.0144mol)柠檬酸一水合物和43.9g水的柠檬酸水溶液。将所得的混合物在10℃下保持7小时，并向所述混合物中滴加含有4.39g(0.0414mol)碳酸钠和58.3g水的碳酸钠水溶液。在将内部温度保持在10±5℃的同时，对由此获得的混合物进行液-液分离，从而获得了213g重氮基乙酸乙酯的正己烷溶液(含量：41.0重量％，净重：87.2g，收率：84.9％)。
制造例3：重氮基乙酸乙酯的蒸馏
在38℃～42℃的温度和200hPa～370hPa的减压下，对在制造例2中获得的重氮基乙酸乙酯的正己烷溶液(213g，含量：41.0重量％，净重：87.2g)进行浓缩。在52℃～60℃的温度和12.0hPa～31hPa的减压下对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了70.1g黄色油状物形式的重氮基乙酸乙酯(含量：96.5重量％，净重：67.7g)。
制造例4：重氮基乙酸乙酯
在氮气氛中，依次提供637g水、377g(2.70mol)甘氨酸乙酯盐酸盐和377g正庚烷，然后将所得的混合物冷却至10℃。向所述混合物中添加3.14g 26重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至4.7。在将内部温度保持在10±2℃的同时，经15小时的时间向上面获得的混合物中同时滴加559g 40重量％的亚硝酸钠水溶液(净重：224g，3.24mol)及含有17.0g(0.0810mol)柠檬酸一水合物和247g水的柠檬酸水溶液。将所得的混合物在10℃下保持4小时，并向所述混合物中滴加含有24.0g(0.227mol)碳酸钠和277g水的碳酸钠水溶液。在将内部温度保持在10±5℃的同时，对由此获得的混合物进行液-液分离。利用12.4g 4A分子筛对获得的有机层进行干燥，然后进行过滤，从而获得了672g重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：38.0重量％，净重：255g，收率：82.9％)。
实施例1：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400211
唑啉]]丙烷(1.79g，6.06mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(1.98g，5.50mmol)和正庚烷(35.5g)置于1,300mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(177g，2.19mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加327g在制造例1中获得的重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：38.0重量％，净重：124g，1.09mol)，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。当在保持温度的滴加期间内部压力超过1MPa时，进行放气操作以将压力保持在0.9MPa～1MPa的范围内。在将压力复归(resetting)至常压之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用27g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了453g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：27.5重量％，净重：125g，收率：68.6％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝62.5/37.5，anti构型的光学纯度＝98.2％ee，syn构型的光学纯度＝97.4％ee)。将附着至反应中所用高压釜和类似器具上的成分溶解于乙腈中以进行含量分析，该分析表明(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的总量换算成收率为1.3％。因此，反应收率是69.9％。
实施例2：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400221
唑啉]]丙烷(811mg，2.75mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(903mg，2.50mmol)和正庚烷(16.3g)置于1,300mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(203g，2.52mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加149g按照制造例1获得的重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：38.3重量％，净重：57.0g，0.500mol)，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到1.3MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。利用13g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了206g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：32.5重量％，净重：66.9g，收率：80.2％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝62.4/37.6，anti构型的光学纯度＝98.3％ee，syn构型的光学纯度＝97.5％ee)。将附着至反应中所用高压釜和类似器具上的成分溶解于乙腈中以进行含量分析，该分析表明(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的总量换算成收率为1.5％。因此，反应收率是81.7％。
实施例3：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400222
唑啉]]丙烷(1.03g，3.48mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(1.14g，3.16mmol)和正庚烷(20.5g)置于1300mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(154g，1.91mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加189g按照制造例1获得的重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：38.1重量％，净重：71.9g，0.630mol)，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到1.5MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用15.8g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了269g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：27.1重量％，净重：73.0g，收率：69.5％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝62.6/37.4，anti构型的光学纯度＝98.2％ee，syn构型的光学纯度＝97.5％ee)。将附着至反应中所用高压釜和类似器具上的成分溶解于乙腈中以进行含量分析，该分析表明(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的总量换算成收率为0.9％。因此，反应收率是70.4％。
实施例4：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基唑啉]]丙烷(0.809g，2.75mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(0.903g，2.50mmol)和正庚烷(16.3g)置于1,300mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(202g，2.51mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加146g按照制造例1获得的重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：39.2重量％，净重：57.0g，0.500mol)，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到1.2MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用12.5g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了201g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：30.8重量％，净重：62.0g，收率：74.4％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝62.2/37.8，anti构型的光学纯度＝98.2％ee，syn构型的光学纯度＝97.5％ee)。将附着至反应中所用高压釜和类似器具上的成分溶解于乙腈中以进行含量分析，该分析表明(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的总量换算成收率为6.5％。因此，反应收率是80.9％。
实施例5：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400241
唑啉]]丙烷(0.520g，1.77mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(0.579g，1.61mmol)和三氟甲苯(42.0g)置于260mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(13.0g，0.162mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加含有在制造例3中获得的9.49g重氮基乙酸乙酯(含量：96.5重量％，净重：9.16g，0.0802mol)和三氟甲苯(42.0g)的溶液，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到1.0MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用8.0g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了107g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：3.96重量％，净重：4.22g，收率：31.6％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝60.0/40.0，anti构型的光学纯度＝97.9％ee，syn构型的光学纯度＝97.1％ee)。
实施例6：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400242
唑啉]]丙烷(0.025g，0.085mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(0.027g，0.075mmol)和三氟甲苯(7.9g)置于50mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(2.43g，0.0302mol)，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向其中滴加含有在制造例3中获得的1.77g重氮基乙酸乙酯(含量：96.5重量％，净重：1.71g，0.0150mol)和三氟甲苯(7.9g)的溶液，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到1.0MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用0.38g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了19.7g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：5.14重量％，净重：1.01g，收率：40.5％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝60.4/39.6，anti构型的光学纯度＝96.5％ee，syn构型的光学纯度＝95.8％ee)。
实施例7：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400251
唑啉]]丙烷(0.025g，0.085mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(0.027g，0.075mmol)和三氟甲苯(7.9g)置于50mL高压釜中，并搅拌所得的混合物。在密封反应容器后，经30分钟的时间向上面获得的混合物中滴加约10％的含有1.77g在制造例3中获得的重氮基乙酸乙酯(含量：96.5重量％，净重：1.71g，0.0150mol)和7.9g三氟甲苯的溶液。将所述混合物搅拌5分钟，然后将反应容器冷却至0℃。其后，在压力下将1-氯-1-氟乙烯(2.46g，0.0306mol)提供给反应容器，接着将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经4.5小时的时间向其中滴加剩余90％的如上制备的重氮基乙酸乙酯。在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。随滴加的进行内部压力增加并最终达到0.9MPa。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用0.38g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了19.7g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：4.47重量％，净重：0.88g，收率：35.4％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝60.3/39.7，anti构型的光学纯度＝94.6％ee，syn构型的光学纯度＝93.6％ee)。
实施例7-1：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将2，2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure BPA00001293608400252
唑啉]]丙烷(1.40g，4.75mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(1.56g，4.32mmol)和正庚烷(35.7g)置于1,300mL高压釜中。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封容器后，在压力下向其中提供1-氯-1-氟乙烯(173g，2.15mol)，接着将内部温度调节至7±2℃。在将内部温度保持在7±2℃的同时，经24小时的时间向其中滴加315g在制造例4中获得的重氮基乙酸乙酯的正庚烷溶液(含量：39.1重量％，净重：123g，1.08mol)，并在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。当在保持温度的滴加期间内部压力超过1MPa时，进行放气操作以将压力保持在0.9MPa～1MPa的范围内。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛，从而获得了396g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：26.7重量％，净重：106g，收率：58.8％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝61.5/38.5，anti构型的光学纯度＝97.8％ee，syn构型的光学纯度＝96.9％ee)。将附着至反应中所用高压釜和类似器具上的成分溶解于叔丁基甲基醚中以进行含量分析，该分析表明(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的总量换算成收率为10.6％。因此，反应收率是69.4％。
实施例8：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
在几乎与实施例1中相同的条件下，重复进行反应。将在各反应中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物合并，从而获得了1,278g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：25.4重量％，净重：325g，anti/syn比＝62.6/37.4，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。在40℃～42℃的温度和19hPa～106hPa的减压下，对由此获得的溶液进行浓缩。在70℃～88℃的温度和5.3hPa～14hPa的减压下，对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了294g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：98.1重量％，净重：289g，anti/syn比＝61.1/38.9，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。
实施例9：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
在40℃～42℃的温度和40hPa～133hPa的减压下，对在实施例2中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(206g，含量：32.5重量％，净重：66.9g，anti/syn比＝62.4/37.6，anti构型的光学纯度＝98.3％ee)进行浓缩。在67℃～88℃的温度和6.7hPa～13hPa的减压下，对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了59.4g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：98.4重量％，净重：58.4g，anti/syn比＝62.5/37.5，anti构型的光学纯度＝98.3％ee)。
实施例10：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
在40℃～42℃的温度和40hPa～133hPa的减压下，对在实施例3中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(269g，含量：27.1重量％，净重：72.8g，anti/syn比＝62.6/37.4，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)进行浓缩。在67℃～88℃的温度和6.7hPa～13hPa的减压下，对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了66.6g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：97.4重量％，净重：64.9g，anti/syn比＝62.4/37.6，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。
实施例11：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
在40℃～41℃的温度和27hPa～101hPa的减压下，对在实施例4中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(201g，含量：30.8重量％，净重：62.0g，anti/syn比＝62.2/37.8，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)进行浓缩。在70℃～85℃的温度和8.0hPa～27hPa的减压下，对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了57.7g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：100重量％，净重：57.7g，anti/syn比＝61.7/38.3，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。
实施例12：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
将在实施例5～7中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物合并，从而获得了121g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：4.1重量％，净重：5.0g，anti/syn比＝60.4/39.6，anti构型的光学纯度＝96.5％ee)。在35℃～40℃的温度和20hPa～133hPa的减压下，对由此获得的溶液进行浓缩。在82℃～91℃的温度和8.0hPa～20hPa的减压下，对所得的残留物进行蒸馏，从而获得了3.8g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：86.2重量％，净重：3.3g，anti/syn比＝58.4/41.6，anti构型的光学纯度＝96.3％ee)。
实施例12-1：(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的蒸馏
在与实施例7-1中几乎相同的条件下重复进行反应。将在各反应中获得的含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物合并，从而获得了2,331g含有(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物(含量：22.7重量％，净重：528g，anti/syn比＝62.8/37.2，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。在添加30.9g 4A分子筛后，在39℃～42℃的温度和47hPa～373hPa的减压下，对由此获得的混合物进行浓缩，直到其重量变成775g(含量：64.2％，净重：498g)。在775g所述混合物中，在73℃～107℃的温度和5.3hPa～13hPa的减压下，对其385g进行蒸馏，从而获得了247g无色油状物形式的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：97.4重量％，净重：241g，anti/syn比＝62.0/38.0，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。
实施例13：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下，将含有52.3g磷酸二氢钠和1,760g水的0.2mol/L磷酸缓冲溶液(1,812g)置于3,000mL圆底可拆式烧瓶中。向其中添加10重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至6.5。随后将在实施例8中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(224g，含量：98.1重量％，净重：220g，1.32mol，anti/syn比＝61.1/38.9，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)和11.0g具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHG0150707R))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌50小时。在搅拌的同时，利用10重量％的氢氧化钠水溶液将所述混合物的pH调节至6.5。在反应完成后，通过添加1,100g叔丁基甲基醚和35重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用440g叔丁基甲基醚对水层进行萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加11g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社(Showa Chemical Industry Co.，Ltd.)制造)，并在室温下搅拌混合物，接着利用玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤期间产生的微量水层，从而获得了1,806g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(含量：5.79重量％，净重：104.5g，收率：57.1％，anti/syn比＝98.6/1.4，anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。将由此获得的有机层冷却至5℃。在将温度保持在5℃～15℃的同时，向其中滴加27重量％的氢氧化钠水溶液(117g，0.787mol)以将pH调节至13。在将内部温度调节至20℃后，以钠盐的形式将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸萃取至水层，从而获得了285g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠的水层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠具有下列性质，含量：41.4重量％，净重：118g，收率：55.7％，anti/syn比＝98.1/1.9，及anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。
实施例14：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下，将含有14.3g磷酸二氢钠和600g水的0.2mol/L磷酸缓冲溶液(614.3g)置于2,000mL圆底可拆式烧瓶中。向其中添加10重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至6.5。随后将在实施例10中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(61.2g，含量：97.4重量％，净重：60.0g，0.360mol，anti/syn比＝62.4/37.6，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)和3.0g具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHG0150707R))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌47小时。在搅拌的同时，利用10重量％的氢氧化钠水溶液将所述混合物的pH调节至6.5。在反应完成后，通过向其中添加300g叔丁基甲基醚和35重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.3，接着分离有机层和水层。其后，利用120g叔丁基甲基醚对水层进行两次萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加6g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后利用Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)作为过滤介质通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了539g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：9.20重量％，净重：29.9g，收率：61.2％，anti/syn比＝98.6/1.4，及anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。
实施例15：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下将含有9.6g磷酸二氢钠和390.4g水的0.2mol/L磷酸缓冲溶液总量中的300g置于500mL圆底可拆式烧瓶中。向其中添加28重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至6.9。随后将在实施例11中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(30.0g，含量：100重量％，净重：30.0g，0.180mol，anti/syn比＝61.7/38.3，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)和6.0g具有由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase PS(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LPSAP11522))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌48小时。在搅拌的同时，利用4重量％的氢氧化钠水溶液将所述混合物的pH调节至6.9。在反应完成后，通过添加150g叔丁基甲基醚和4重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用150g叔丁基甲基醚对水层进行两次萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加9g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后利用Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)作为过滤介质通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了480g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：3.13重量％，净重：15.0g，收率：60.1％，anti/syn比＝95.5/4.5，及anti构型的光学纯度＝98.0％ee)。
实施例16：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下将含有2.4g磷酸二氢钠和100g水的0.2mol/L磷酸缓冲溶液总量中的30g置于100mL反应容器中。向其中添加28重量％的氢氧化钠水溶液以将其pH调节至6.5。随后将在实施例9中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(1.02g，含量：98.4重量％，净重：1.00g，6.00mol，anti/syn比＝62.5/37.5，anti构型的光学纯度＝98.3％ee)和50g具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHG0150707R))提供给反应容器，并在30℃下将所得混合物搅拌48小时。在搅拌的同时，利用4重量％的氢氧化钠水溶液将所述混合物的pH调节至6.5～7.0。在反应完成后，通过添加20g叔丁基甲基醚和5重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用20g叔丁基甲基醚对水层进行萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加微量Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后利用Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)作为过滤介质通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了49.2g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：0.87重量％，净重：0.428g，收率：51.5％，anti/syn比＝99.7/0.3，及anti构型的光学纯度＝98.0％ee)。
实施例17：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下，将含有7.60g碳酸氢钠和120g水的0.75mol/L碳酸氢钠缓冲溶液(127.6g)置于300mL圆底可拆式烧瓶中。随后将在实施例9中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(15.2g，含量：98.4重量％，净重：15.0g，90.0mol，anti/syn比＝62.5/37.5，anti构型的光学纯度＝98.3％ee)和750mg具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHG0150707R))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌48小时。在反应完成后，通过添加30g叔丁基甲基醚和35重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用30g叔丁基甲基醚对水层进行萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加0.8g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了59.4g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：12.7重量％，净重：7.56g，收率：60.6％，anti/syn比＝98.2/1.8，及anti构型的光学纯度＝98.2％ee)。
实施例17-1：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下，将含有42.4g碳酸氢钠和480g水的0.97mol/L碳酸氢钠溶液(522.4g)置于1,000mL圆底可拆式烧瓶中。随后将按照实施例12-1获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(123g，含量：97.3重量％，净重：120g，0.720mol，anti/syn比＝62.2/37.8，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)和8.40g具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHG0951102R))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌62小时。在反应完成后，通过添加240g叔丁基甲基醚和35重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用60g叔丁基甲基醚对水层进行萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加6.0g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了400g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：15.1重量％，净重：60.4g，收率：60.4％，anti/syn比＝98.8/1.2，及anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。将由此获得的有机层冷却至5℃。在将温度保持在5℃～15℃的同时，依次滴加26重量％氢氧化钠水溶液(55.4g，0.360mol)和10重量％氢氧化钠水溶液(35.4g)以将pH调节至13。在将内部温度调节至20℃后，以钠盐的形式把(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸萃取至水层。添加35％的盐酸溶液以将其pH调节至7，从而获得了185g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠的水溶液(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠具有如下性质，含量：36.0重量％，净重：66.6g，收率：57.4％，anti/syn比＝98.8/1.2，及anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。
实施例17-2：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在室温下，将含有8.83g碳酸氢钠和100g水的0.97mol/L碳酸氢钠缓冲溶液(108.8g)置于200mL圆底可拆式烧瓶中。随后将按照实施例12-1获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(25.7g，含量：97.3重量％，净重：25.0g，0.150mol，anti/syn比＝62.2/37.8，anti构型的光学纯度＝98.2％ee)和1.75g具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的水解酶(产品名称：Lipase AH(由天野酶制剂株式会社制造，Lot.No.LAHH0250804R))提供给烧瓶，并在35℃下将所得混合物搅拌40小时。在反应完成后，通过添加50.0g叔丁基甲基醚和35重量％的盐酸，将反应混合物的pH调节至2.0，接着分离有机层和水层。其后，利用12.5g叔丁基甲基醚对水层进行萃取，并将由此获得的有机层与在先前步骤中获得的有机层合并。向所得的有机层中添加1.3g Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)。在室温下搅拌混合物，然后通过玻璃过滤器进行过滤以除去固体成分。除去在过滤过程中产生的微量水层，从而获得了82.6g含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层(所述(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸具有如下性质，含量：14.6重量％，净重：12.1g，收率：57.9％，anti/syn比＝98.9/1.1，及anti构型的光学纯度＝98.1％ee)。
实施例18：(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸
在常温下搅拌在实施例13中获得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠水溶液(282g，含量：41.4重量％，净重：117g，0.728mol，anti/syn比＝98.1/1.9，anti构型的光学纯度＝98.1％ee)的同时，向溶液中添加镍-铝合金(30.7g，镍含量：49.7重量％，铝含量：50.2重量％，铝净重：15.4g，0.571mol)。在将混合物的内部温度保持在25℃～30℃的同时，经30分钟的时间向所述混合物中添加乙二胺(2.19g，0.036mol)和27重量％的氢氧化钠水溶液(5.40g，0.036mol)。在将所得混合物的内部温度保持在29℃～42℃的同时，经3.5小时的时间向其中添加乙二胺(43.8g，0.729mol)和27重量％的氢氧化钠水溶液(113g，0.765mol)。随后，经1小时的时间将所述混合物的内部温度提高至50℃，接着是在相同的温度下搅拌3小时。向其中添加水(73g)并在相同的温度下将所得混合物搅拌15分钟。在搅拌后，利用保持在65±5℃的过滤器将源自镍-铝合金的催化剂从所述混合物中除去。用36g 70℃的水将过滤器上剩余的催化剂洗涤三次，从而获得了550g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸钠的溶液(含量：15.9重量％，净重：87.6g，收率：95.4％，顺/反比(cis/trans ratio)＝98.1/1.9，顺式(cis)异构体光学纯度＝98.0％ee)。顺/反比(cis/trans ratio)通过高效液相色谱测量。
向所得溶液中添加281g 35重量％的盐酸并将其pH调节至2.0。利用110g叔丁基甲基醚对由此获得的混合物进行萃取6次。合并所获得的有机层。在进行萃取的同时，利用35重量％的盐酸将水层的pH调节至2.0。在减压下对获得的有机层的总量(728g)进行浓缩，从而获得了114g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物(含量：63.3重量％，净重：70.5g，顺/反比(cis/trans ratio)＝98.0/2.0)。在向混合物中添加102g甲苯后，在减压下对所得混合物进行浓缩，从而获得了111g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物。向所述混合物中添加甲苯(102g)，从而使得所述混合物的总量为213g(含量：34.0重量％，净重：72.2g，顺/反比(cis/trans ratio)＝98.3/1.7)。顺/反比(cis/trans ratio)通过高效液相色谱测量。
在所得的含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物的总量中，在减压下对其21.7g(净重：7.38g)进行浓缩直至量变成14.4g。向混合物中添加甲苯，使得总量变为18.1g。将所得混合物的内部温度调节至35℃，从而获得均匀溶液。在搅拌的同时，逐渐冷却所述溶液，当其温度变成26℃时向其中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的晶种。在搅拌的同时，将混合物在25℃下保持1小时，然后每小时冷却5℃。在冷却的同时，晶体在混合物中逐渐析出。当混合物的温度达到0℃时，将混合物在0℃下保持15小时。在将温度保持在0℃的同时，经1小时的时间向混合物中滴加正庚烷(7.8g)。在搅拌2小时后，经1小时的时间进一步向混合物中滴加7.8g正庚烷，接着搅拌3.5小时。其后，经2小时的时段向混合物中滴加17.5g正庚烷，接着搅拌14小时。然后，经2小时的时间向混合物中滴加17.5g正庚烷，接着搅拌45分钟。经2小时的时间向混合物中滴加17.5g正庚烷并将混合物搅拌30分钟后，对析出的晶体进行过滤。通过使氮气通过其上方，将由此获得的晶体干燥，从而获得了6.03g(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的白色晶体(含量：99.9重量％，晶体收率：81.7％，顺/反比(cis/trans ratio)＝99.9/0.1，顺式(cis)异构体光学纯度＝99.8％ee以上)。顺/反比(cis/trans ratio)通过气相色谱测量。
实施例18-1：(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸(展开还原)
在常温下搅拌77.9g在实施例17-1中获得的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠的水溶液(含量：36.0重量％，净重：28.0g，0.174mol，anti/syn比＝98.8/1.2，anti构型的光学纯度＝98.1％ee)的同时，向溶液中添加7.35g镍-铝合金(镍含量：49.7重量％，铝含量：50.2重量％，铝净重：3.67g，0.136mol)。在将混合物的内部温度保持在10℃～20℃的同时，经2小时的时间向混合物中添加1.05g乙二胺(0.017mol)和2.68g 26重量％的氢氧化钠水溶液(0.017mol)。在相同的温度下将混合物搅拌1小时。在将混合物的内部温度保持在35℃～45℃的同时，经16小时的时间向混合物中添加10.0g乙二胺(0.166mol)和26.8g 26重量％的氢氧化钠水溶液(0.174mol)。在将内部温度保持在40℃的同时，将所得混合物搅拌1小时。在添加17g水后，将混合物加热至65℃，然后在相同的温度下搅拌15分钟。在搅拌后，利用保持在65±5℃的过滤器将源自镍-铝合金的催化剂从混合物中除去。通过用8.7g 70℃的热水将过滤器上剩余的催化剂洗涤3次，获得了137g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸钠的溶液(含量：14.8重量％，净重：20.3g，收率：92.2％，顺/反比(cis/transratio)＝97.2/2.8，顺式(cis)异构体光学纯度＝97.8％ee)。顺/反比(cis/transratio)通过高效液相色谱测量。
实施例18-2：(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸(结晶)
向283g按照实施例18-1的方法获得的含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸钠的溶液(含量：12.1重量％，净重：34.2g，顺/反比(cis/transratio)＝97.3/2.7，顺式(cis)异构体光学纯度＝98.0％ee)中添加97g 35重量％的盐酸，接着将其pH调节至1以下。利用102g叔丁基甲基醚对所得混合物进行萃取三次，并合并所得的有机层。在减压下对获得的有机层的总量(304g)进行浓缩，从而获得了67.2g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物(含量：42.1重量％，净重：28.3g，顺/反比(cis/transratio)＝96.9/3.1)。在向混合物中添加44g甲苯后，在减压下浓缩所得的混合物。进一步地，向混合物中添加44g甲苯并在减压下再次浓缩，从而获得了45.4g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物(含量：58.6重量％，净重：26.6g)。
向所得含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的混合物的43.1g总量(净重：25.3g)中添加甲苯，使得总量变为50.5g。在30℃下搅拌的同时，向所得溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的晶种。在搅拌的同时，将所得混合物在28℃下保持1小时，然后每小时冷却5℃。在冷却的同时，晶体在混合物中逐渐析出。当混合物的温度达到-5℃时，将混合物在相同的温度下保持5小时。在将温度保持在-5℃的同时，经3小时的时间向混合物中滴加152g正庚烷后，将混合物搅拌1小时。对析出的晶体进行过滤，然后利用温度为-5℃的38g正庚烷和6g甲苯的混合溶剂对其进行洗涤。将由此获得的晶体穿过氮气而对其进行干燥，从而获得了22.8g(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的白色晶体(含量：100重量％，晶体收率：90.1％，顺/反比(cis/trans ratio)＝100.0/0.0，顺式(cis)异构体光学纯度＝99.4％ee以上)。顺/反比(cis/trans ratio)通过气相色谱测量。
实施例19：(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸
在0～15℃下搅拌的同时，向1.11g(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸(含量：93.7重量％，净重：1.04g，7.5mmol，anti/syn比＝96.1/3.9，anti构型的光学纯度＝97.7％ee)中添加10重量％的氢氧化钠水溶液(2.88g，7.2mmol)，从而制备了(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠水溶液。在将50mL高压釜的内部温度调节至0℃～10℃后，在搅拌的同时，将1.2mL活化的海绵镍(由川研精化株式会社(Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd)制造，NDHT-90)沉淀物(对应于净重1.0g的镍)、乙二胺(1.30g，0.0216mol)和水(2.20g)提供给高压釜。在将内部温度保持在10℃～30℃的同时，向所得混合物中滴加预先制备的(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸钠水溶液的总量。在密封高压釜后，在其中封入氢以使高压釜的内部压力变为0.8MPa。将所得的混合物加热至35℃并搅拌6小时。在反应完成后，利用Radiolight(注册商标，由昭和化学工业株式会社制造)，通过过滤将源自活化的海绵镍的催化剂从反应混合物中除去。依次利用10g水和10g乙醇洗涤过滤后的残留物。合并所得的洗液和预先获得的滤液。在减压下对所得混合物进行浓缩直至其总量变成18g。利用35重量％的盐酸将混合物的pH调节至2.0。利用10g叔丁基甲基醚对所得溶液进行萃取两次，从而获得了20.7g含有(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸的有机层(含量：2.29重量％，净重：0.47g，收率：60.5％，顺/反比(cis/transratio)＝98.3/1.7，顺式(cis)异构体光学纯度＝97.9％ee)。顺/反比(cis/transratio)通过高效液相色谱获得。水层的分析表明，在水层中包含的(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸换算成收率为4.1％。因此，反应收率是64.6％。
参考例1：(1R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯
在氮气氛中，在常温下，将[(R)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-丁氧基苯基)-1-丙醇]铜络合物(278mg，0.40mmol)和45.6g二氯甲烷提供给260mL高压釜。在搅拌所得混合物的同时，将反应容器冷却至0℃。在密封反应容器后，在压力下向其中提供6.4g 1-氯-1-氟乙烯(0.080mol)，并将内部温度调节至5±2℃。在将内部温度保持在5±2℃的同时，经5小时的时间向混合物中滴加通过将9.60g按照制造例3的方法制造的重氮基乙酸乙酯(含量：95.3重量％，净重：9.13g，0.080mol)溶于45.6g二氯甲烷中而制备的溶液，然后在相同的温度下将所得混合物搅拌1小时。在将压力复归之后，升高温度，然后将气氛替换为氮气氛。用2g 0.5mol/L的乙二胺四乙酸水溶液洗涤由此制备的反应混合物以进行液-液分离，从而获得了含有(1R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的混合物。所得混合物具有下列性质：收率＝8.5％(相对于重氮基乙酸乙酯)，anti/syn比＝47/53，anti构型的光学纯度＝92.7％ee，顺式(syn)构型的光学纯度＝94.7％ee。
比较例1：(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
在将9.6g磷酸二氢钠溶解在390.4g水中后，向混合物中添加28重量％的氢氧化钠水溶液以将pH调节至7.0，从而制备了400g 0.2mol/L的磷酸缓冲溶液。在室温下，将2.5mL所得的磷酸缓冲溶液、25mg在实施例12中获得的(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯(含量：86.2重量％，净重：21.6mg，0.129mmol，anti/syn比＝58.4/41.6，anti构型的光学纯度＝96.3％ee)和5mg水解酶(产品名称：Protease A“Amano”(由天野酶制剂株式会社制造，Aspergillus oryzae))提供给20mL样品管。在35℃下，将由此获得的混合物搅拌21小时。在反应完成后，向反应混合物中添加3g叔丁基甲基醚和1.0mL 5重量％的碳酸氢钠。在搅拌后，利用GL色谱盘(由GL Sciences株式会社制造)除去反应混合物中的固体成分。将有机层与水层分离，从而获得了含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸乙酯的有机层A。利用2g叔丁基甲基醚和0.8mL 5重量％的盐酸对水层进行萃取。将所得的有机层与水层分离，从而获得了含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层B(收率：53.6％，anti/syn比＝56.5/43.5，anti构型的光学纯度＝85.8％ee)。
比较例2
进行与比较例1中相同的步骤，所不同的是，将Protease P“Amano”3(由天野酶制剂株式会社制造，Aspergillus melleus))用作水解酶，从而获得了含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层B(收率：12.8％，anti/syn比＝50.9/49.1，anti构型的光学纯度＝81.0％ee)。
比较例3
进行与比较例1中相同的步骤，所不同的是，将Protease S“Amano”(由天野酶制剂株式会社制造，Bacillus stearothermophilus)用作水解酶，从而获得了含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层B(收率：58.8％，anti/syn比＝56.3/43.7，anti构型的光学纯度＝56.8％ee以上(检测极限))。
比较例4
进行与比较例1中相同的步骤，所不同的是，将Papain W-40(由天野酶制剂株式会社制造，Caricapapaya)用作水解酶，从而获得了含有(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的有机层B(收率：77.9％，anti/syn比＝57.8/42.2，anti构型的光学纯度＝58.5％ee以上(检测极限))。
在上述比较例中，(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的收率、anti/syn比和光学纯度通过下述方法获得。
(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸
anti/syn比：气相色谱分析
柱：DB-WAX
0.53mm×30m，膜厚度1.0μm
(由安捷伦科技公司制造)
方法：在利用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸衍生成甲基酯后，进行分析。
光学纯度：气相色谱分析
柱：InertCap(注册商标)CHIRAMIX
0.25mm×30m，膜厚度0.25μm
(由GL Sciences株式会社制造)
方法：在利用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸衍生成甲基酯后，进行分析。
工业实用性
(1S，2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸和(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸可用作医药和农药用中间体(例如，日本特开平2-231475号公报和日本特开2005-15468号公报)。本发明可用作工业制造这种化合物的方法。
Figure IPA00001293608000011
Figure IPA00001293608000021

Claims (6)

1.(1S,2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含利用源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是由SEQ ID NO：1或2表示的氨基酸序列构成的酯酶。
2.根据权利要求1的制造方法，其中所述方法包含在不对称络合物的存在下，使1-氯-1-氟乙烯与重氮基乙酸酯反应，从而获得(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，及利用所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶水解所述(1S)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸酯，
其中所述不对称络合物是通过使铜化合物与光学活性配体接触而获得的不对称铜络合物，且其中所述光学活性配体是式(1)表示的光学活性双
Figure FDA00003561622200011
唑啉化合物：
Figure FDA00003561622200012
式中R1表示C1-4烷基，可以被取代的苯基，可以被取代的芳烷基，1-萘基，或2-萘基；R2和R3相同或不同且各自表示氢原子或C1-3烷基。
3.根据权利要求2的制造方法，其中所述光学活性配体是2,2-双[2-[(4S)-叔丁基
Figure FDA00003561622200013
唑啉]]丙烷。
4.根据权利要求1至3中任一项的制造方法，其中所述源自洋葱伯克霍尔德菌的酯酶是由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列构成的酯酶。
5.(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的制造方法，所述方法包含：
通过权利要求1至4中任一项的制造方法制造(1S,2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸；及
还原所述(1S,2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸。
6.根据权利要求5的制造方法，其中所述还原通过如下进行：在(1S,2R)-2-氯-2-氟环丙烷羧酸的存在下，使碱与镍-铝合金反应。
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