CN102070537B - 一种瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法 - Google Patents

Abstract

本发明提供瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法，该方法包括：(1)用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换；(2)用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱；(3)通过色谱柱进行分离纯化，得到精制的瑞舒伐他汀钙。通过本发明精制方法得到高纯度的瑞舒伐他汀钙化合物，大大提高了瑞舒伐他汀钙的纯度和含量，提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是由日本Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药，2002年11月在荷兰上市，英文名为：Rosuvastatin Calcium，化学名称为：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)2Ca，分子量：1001.15，结构式为：

瑞舒伐他汀钙为白色或类白色粉末，无臭，味微苦，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在水中易溶。

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用最为广泛的血脂调节药物。其主要机制是抑制胆固醇合成途径的HMG-CoA还原酶，可有效地降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，且对各种类型的高脂血症均有一定疗效。瑞舒伐他汀钙是他汀类药物家族的新成员，因其在诸多临床研究中表现出强有力的降脂作用，因此早已为诸多心血管及糖尿病领域专家所关注。

瑞舒伐他汀钙由异丁酰乙酸甲酯和对氟苯甲醛为原料经不同路线反应合成，但是得到的最终产物收率不高，纯度低，不适合于工业化生产。

获得高纯度、高收率、高含量的孟鲁司特钠化合物的方法成为当今研究的热点。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的瑞舒伐他汀钙纯度低的缺陷，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的新制法，其通过瑞舒伐他汀钙进行精制，以高收率获得高纯度瑞舒伐他汀钙，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。

本发明提供的精制方法所针对的瑞舒伐他汀钙是目前已知的合成方法所制得的瑞舒伐他汀钙粗品或者市售的瑞舒伐他汀钙原料药，以下统称为本发明采用的原料瑞舒伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料瑞舒伐他汀钙的纯度：

(1)用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换，使瑞舒伐他汀钙转换为瑞舒伐他汀酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱，使瑞舒伐他汀酸转化为瑞舒伐他汀钙的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的瑞舒伐他汀钙。

通过上述方法，能够从瑞舒伐他汀钙粗品出发，以高收率获得高纯度的瑞舒伐他汀钙。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

步骤(1)

在本发明提供的瑞舒伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换，使瑞舒伐他汀钙转换为瑞舒伐他汀酸的形式被吸附于树脂上。

可以用水溶解瑞舒伐他汀钙，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使瑞舒伐他汀钙被转换为瑞舒伐他汀酸的形式并被吸附于树脂上。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。

一般情况下，原料瑞舒伐他汀钙中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响瑞舒伐他汀钙的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有瑞舒伐他汀钙的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。

本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。

根据本发明，含有瑞舒伐他汀钙的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。

间歇式操作是在反应罐中进行，将交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。

固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。

瑞舒伐他汀钙带有羧基，本身又是高极性的物质，通过强酸性离子交换树脂后，钠离子被氢离子交换，生成瑞舒伐他汀酸，pH值有所降低，生成的瑞舒伐他汀酸被吸附于树脂上。

步骤(2)

在本发明提供的瑞舒伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(2)中，用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱，使瑞舒伐他汀酸转化为瑞舒伐他汀钙的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液。

在用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱时，瑞舒伐他汀酸与氢氧化钙或碳酸氢钙起反应，生成瑞舒伐他汀钙以及水和二氧化碳，瑞舒伐他汀钙溶解于洗脱液中，从而随着洗脱液流出，二氧化碳随后排出体系，不引入杂质，这可能是通过本发明方法所得产品纯度高的一个原因。

作为洗脱液，其浓度没有特别限定，例如可以使用饱和氢氧化钙水溶液或非饱和氢氧化钙水溶液或质量百分比浓度为0.1-2.5％的氢氧化钙水溶液，优选质量百分比浓度为0.5-1.0％的氢氧化钙水溶液。

由于上述反应的速度较为缓慢，因此在洗脱时，需要控制洗脱的速度，即洗脱液流过离子交换树脂的速度，使得洗脱液缓慢地流过树脂，从而使得瑞舒伐他汀酸转至瑞舒伐他汀钙的转化完全以及瑞舒伐他汀钙的溶解完全，因此提高洗脱质量。

优选地，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.5-3.0ml/min范围内，优选1.0-2.0ml/min范围内，更优选约1.5ml/min。在此范围内的洗脱速度有助于瑞舒伐他汀酸完全转化为瑞舒伐他汀钙。

将洗脱时收集的洗脱液过滤除去不溶物后，得到洗脱母液。

洗脱后，对于离子交换树脂而言，可以使用常规方式再生。例如，将离子交换树脂用水洗涤，然后用强酸如硫酸等浸泡。树脂再生后，可以再次使用于本发明的方法中。

在步骤(2)中，作为替换，也可以通过如下方式进行：用常见的酸如盐酸溶液进行洗脱(树脂的再生)，将吸附的瑞舒伐他汀酸洗脱下来，收集洗脱液，减压浓缩，用氢氧化钙水溶液或水溶液进行中和，调节pH值，过滤除去不溶物。

在上述替换性实施方案中，为了使瑞舒伐他汀酸完全转化为瑞舒伐他汀钙，在该步骤中pH值被调节到6.5以上，优选pH值7.5-9.0。

虽然不受任何原理的束缚，本发明步骤(2)用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液中和瑞舒伐他汀酸进而提瑞舒伐他汀钙纯度的原因可能在于：由于瑞舒伐他汀钙易溶于水，所以从水溶液中获得孟瑞舒伐他汀钙需要精确控制pH值，而且若不过滤的话也难免夹带不溶性物质。在该步骤中直接形成瑞舒伐他汀钙的水溶液，又过滤除去不溶物，提高了目标产物纯度。

不过，从操作工艺简便性和操作易于控制的角度出发，上述步骤(2)的替换性实施方案较不优选。此外，本发明人发现在使用上述步骤(2)的替换性实施方案的情况下，所得产物的纯度略低。

步骤(3)

在本发明提供的瑞舒伐他汀钙化合物的精制方法的步骤(3)中，将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的瑞舒伐他汀钙。

作为此处使用的色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝。

作为流动相，优选使用体积占流动相15-40％的甲醇和体积占流动相60-85％的59％的氯化钙水溶液的混合液。

优选地，流动相的流速为2.4-5.0ml/min，优选4.0ml/min，色谱柱的温度为20-30℃。

作为干燥方式，采用真空干燥。

对于通过本发明精制方法制得的瑞舒伐他汀钙，其纯度非常高，收率也较高。通过高效液相色谱法检测，显示通过本发明方法获得的瑞舒伐他汀钙的纯度可高达99.5％以上。

此外，通过本发明提供的精制方法制得的瑞舒伐他汀钙的重金属含量极低。

瑞舒伐他汀钙的纯度对其粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及所配制的制剂品质的影响明显，纯度得到提高的瑞舒伐他汀钙在这些方面也相应地得到改善，从而提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

以下实施例中使用的D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂是工业上广泛采用的树脂，可由市售购得。

实施例1  瑞舒伐他汀钙的精制

将100g瑞舒伐他汀钙溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2.5小时。

用1％的碳酸氢钙水溶液进行洗脱，洗脱速度为1.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相15％的甲醇和体积占流动相85％的59％的氯化钙水溶液的混合液，固定相填料为硅胶，流速为2.4ml/min，检测波长242nm，柱温：30℃。收集滤液，50℃减压干燥，得瑞舒伐他汀钙87.1g，收率87.1％，纯度为99.8％。

实施例2  瑞舒伐他汀钙的精制

将100g瑞舒伐他汀钙溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2.5小时。

用饱和的氢氧化钙水溶液进行洗脱，洗脱速度为2.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相40％的甲醇和体积占流动相60％的59％的氯化钙水溶液的混合液，固定相填料为硅胶，流速为5.0ml/min，检测波长242nm，柱温：20℃。收集滤液，50℃减压干燥，得瑞舒伐他汀钙85.4g，收率85.4％，纯度为99.6％。

实施例3  瑞舒伐他汀钙的精制

将50g瑞舒伐他汀钙溶于1000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2.5小时。

用0.5％碳酸氢钙水溶液进行洗脱，洗脱速度为1.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30％的甲醇和体积占流动相70％的59％的氯化钙水溶液的混合液，固定相填料为硅胶，流速为4.0ml/min，检测波长242nm，柱温：20℃。收集滤液，50℃减压干燥，得瑞舒伐他汀钙43.7g，收率87.4％，纯度为99.7％。

实施例4  瑞舒伐他汀钙的精制

将100g瑞舒伐他汀钙溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2.5小时。

用0.1％的碳酸氢钙水溶液进行洗脱，洗脱速度为3.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相25％的甲醇和体积占流动相75％的59％的氯化钙水溶液的混合液，固定相填料为硅胶，流速为4.5ml/min，检测波长242nm，柱温：20℃。收集滤液，50℃减压干燥，得瑞舒伐他汀钙89.9g，收率89.9％，纯度为99.8％。

实施例5  瑞舒伐他汀钙的精制

将50g瑞舒伐他汀钙溶于1000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时2.5小时。

用2.5％的碳酸氢钙水溶液进行洗脱，洗脱速度为0.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相为体积占流动相25％的甲醇和体积占流动相75％的59％的氯化钙水溶液的混合液，固定相填料为硅胶，流速为5.0ml/min，检测波长242nm，柱温：25℃。收集滤液，50℃减压干燥，得到瑞舒伐他汀钙42.5.g，收率83％，HPLC纯度为99.5％。

实施例6  瑞舒伐他汀钙的精制

以与实施例1相同的方式进行孟鲁司特钠的精制，区别仅在于：用0.5％的盐酸溶液进行洗脱，洗脱速度为1.0ml/min，收集洗脱液，60℃减压浓缩，用1％氢氧化钙水溶液调节pH值为7.8，过滤除去不溶物，得到洗脱母液。

得瑞舒伐他汀钙82.1g，收率82.1％，纯度为99.5％。

Claims (7)

1.一种式(I)所示结构的瑞舒伐他汀钙化合物的制法，

其特征在于包括如下步骤：

(1)用强酸性离子交换树脂对瑞舒伐他汀钙进行吸附和离子交换，使瑞舒伐他汀钙转换为瑞舒伐他汀酸的形式被吸附于树脂上，所述阳离子交换树脂为D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂或GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；

(2)用氢氧化钙水溶液或碳酸氢钙水溶液进行洗脱，使瑞舒伐他汀酸转化为瑞舒伐他汀钙的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的瑞舒伐他汀钙，作为色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝，作为流动相，使用体积占流动相15-40％的甲醇和体积占流动相60-85％的59％的氯化钙水溶液的混合液。

2.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，用水溶解瑞舒伐他汀钙，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理。

3.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.5-3.0ml/min范围内。

4.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，洗脱液流过离子交换树脂的速度在1.0-2.0ml/min范围内。

5.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，洗脱液流过离子交换树脂的速度为1.5ml/min。

6.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，流动相的流速为2.4-5.0ml/min，色谱柱的温度为20-30℃。

7.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，流动相的流速为4.0ml/min，色谱柱的温度为20-30℃。