CN102702138B - 瑞格列奈化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞格列奈化合物及其制法,包括:步骤1),将原料瑞格列奈溶于与水不互溶的有机溶剂中,过滤除去不溶性杂质,获得一次滤液;步骤2),向一次滤液中加入吸附性无机物质,剧烈搅拌,静置后过滤除去吸附性无机物质,获得二次滤液;步骤3),向二次滤液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物的水溶液进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相;步骤4),向有机相中加入醇类溶剂,用酸调节pH值在3.0~5.5范围内,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得精制的瑞格列奈化合物。本发明从根本上改变了国内外瑞格列奈原料纯度较低的现状,解决了粗制瑞格列奈和瑞格列奈原料药面临的难题,还具有简便、易于控制和工业化生产的特点,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞格列奈化合物以及其新制法,属于医药技术领域。
背景技术
瑞格列奈(Repaglinide)为白色或类白色结晶性粉末,无臭,化学名称为(S+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸,分子式C27H36N2O4,分子量:452.59,结构式为:
瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物,是非磺酰脲类口服降血糖药,用于治疗Ⅱ型糖尿病,其作用机制是瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭,抑制钾离子从β细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类,故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,由此有效的控制餐后高血糖。
US5,312,924最先报道了该瑞格列奈化合物的合成,取代的苯乙酸和苄基胺衍生物在羰基二咪唑,N,N’-二环己基碳二亚胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的缩合得到羧基受保护的中间 体,经水解得到瑞格列奈。在该专利提到的工艺中,利用N,N’-二环己基碳二亚胺来合成,产品需要通过多次重结晶才能除去副产品N,N’-二环己基脲,提高了生产成本;利用羰基二咪唑催化合成得到的产品收率低,只有50~55%,而且羰基二咪唑价格较贵;利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳来合成,虽然收率有所提高,但产品纯度低。
WO2003/027072A公开了一种制备瑞格列奈的方法,是在三甲基乙酰氯和碱存在下,使其中式II的(S)-胺与式IV的保护羧酸反应,除去保护基后获得瑞格列奈。然而通过酸性水解或碱性水解或氢解作用除去羧酸保护基的效果并不理想,未反应的中间体以及其他分解产物导致瑞格列奈的纯度不高。
现有技术中还公开了其他合成方式,例如CN100537552C、CN101481363B等中公开了各自的反应和处理方式。虽然最终制得目标产物,但都没有提供进一步纯瑞格列奈粗产物的方法。目前,国内各制剂生产厂家主要依靠进口瑞格列奈原料药进行分装,国内有能力生产本品的厂家,其收率和产品纯度也较低。因此,如何提高瑞格列奈的纯度是目前亟待解决的问题,具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
为了克服上述现有技术提供的瑞格列奈纯度低的缺陷,本发明提供了一种精制瑞格列奈化合物的方法。
本发明提供的精制方法所针对的瑞格列奈是目前已知的合成方法所制得的瑞格列奈粗品或者市售的或者进口的瑞格列奈原料药,以下统称为本发明采用的原料瑞格列奈。
本发明人经过研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料瑞格列奈的纯度:
步骤1),将原料瑞格列奈溶于与水不互溶的有机溶剂中,过滤除去不溶性杂质,获得一次滤液;
步骤2),向一次滤液中加入吸附性无机物质,剧烈搅拌,静置后过滤除去吸附性无机物质,获得二次滤液;
步骤3),向二次滤液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物的水溶液进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相;
步骤4),向有机相中加入醇类溶剂,用酸调节pH值在3.0~5.5范围内,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得精制的瑞格列奈。
以下具体描述本发明。
步骤1),将原料瑞格列奈溶于与水不互溶的有机溶剂中,过滤除去不溶性杂质,获得一次滤液。
所述有机溶剂优选为氯仿、乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯,或者由其中两种或三种形成的混合溶剂。
经过研究发现,瑞格列奈粗产物或瑞格列奈原料药中存在亲脂性和亲水性两类杂质性物质,例如制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物以及细菌内毒素一般是亲脂性的,可以溶于有机溶剂中。由于引湿性而带入的水分、制备过程中使用的催化剂和/或其载体、后处理阶段引入的干燥剂、以及原料和试剂本身固含的各种微量无机物和重金属等,则难溶于有机溶剂中。这些杂质性物质影响着原料瑞格列奈的纯度。通过将待提纯的瑞格列奈溶于有机溶剂中,利用简单的过滤等分离方式可以有效除去这些不溶于有机溶剂的杂质性物质。
步骤2),向一次滤液中加入吸附性无机物质,剧烈搅拌,静置后过滤除去吸附性无机物质,获得二次滤液。
已经发现,瑞格列奈粗产物或瑞格列奈原料药中存在的亲脂性杂质,例如制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物以及细菌内毒素一般可通过使原料瑞格列奈溶液与吸附剂接触而部分地或全部地除去。
所述吸附性无机物质可以是活性炭、氧化铝或分子筛。
根据本发明一种实施方式,向一次滤液中加入占溶液总体积0.1-1%(g/ml)的活性炭,30-40℃保温,搅拌15-30min,然后过滤除去活性炭。
根据本发明另一种实施方式,向一次滤液中加入占溶液总体积0.05-1%(g/ml)的氧化铝,在一定温度下保温,搅拌10-40min,然后过滤除去氧化铝。所述保温的温度可以在室温到溶剂的回流温度之间。实验研究表明,温度越低,氧化铝的吸附效果越差,因此适当高的温度有利于氧化铝发挥其吸附效果,去除杂质的效果也越好,但是温度过高会造成产物收率略有降低。因此合适的温度范围为25-45℃,优选30-40℃,更优选33-37℃。
根据本发明另一种实施方式,向一次滤液中加入占溶液总体积0.1-1%(g/ml)的分子筛(也称作合成沸石),优选采用平均孔径为 优选 的分子筛。分子筛是工业中作为吸附剂广泛使用的物质。适合使用的分子筛优选为A型分子筛和X型分子筛。
在“A型”分子筛的情况下,四面体被组装起来,使得它们构成削角八面体。这些八面体自身以简单的立方晶体结构排列,形成其空穴具有约 的直径的网络。经由开口或孔,这些空穴是可达到的,所述开口或孔可被阳离子部分地堵塞。当这些阳离子得自钠时,这些空穴具有 的开口直径,于是产生“4A”分子筛。这样的分子筛的晶体结构可由下列化学式表示:
Na12[(AlO2)12(SiO2)12].XH2O,其中,X代表属于所述结构的水分子(结晶水)数目,X可最高达27,这占无水沸石的28.5重量%。
沸石X的单位晶胞是四面体,该四面体的顶点被与沸石A中存在的那些类型相同的多面体占据,所述多面体各自通过由含有八个氧原子的双环形成的八面体子结构与四个另外的多面体连接。各条边的中心点总是被氧原子占据,而硅和铝原子占据多面体的各顶点。该结构的经验式为:Na88Al88Si1040384·220H2O。
含有瑞格列奈的滤液与分子筛在20℃~60℃、优选30℃~40℃的温度下,在100~2200kPa,优选在大气压下进行接触,经剧烈搅拌,使得充分吸附后,通过过滤除去分子筛。
步骤3),向二次滤液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物的水溶液进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物),优选碱金属烷氧化物,更优选钠或钾的烷氧化物,例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
碱金属或碱土金属烷氧化物对瑞格列奈的处理可以在30-80℃范围内,优选在40-70℃范围内进行,更优选在50-60℃范围内进行。
该处理的时间一般为数分钟至数小时,优选为30分钟至6小时,更优选为1小时至4小时,最优选为2至3小时。
经上述处理后,进行降温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
不受任何原理的束缚,本发明步骤3)采用碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理之所以能够达到提纯的效果,是基于以下原因:很多获得瑞格列奈的方法最后一步是脱除羧基的保护基,诸如酯基是羧基常见的保护基,导致瑞格列奈粗品中存在少量酯类杂质。在 碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下,残留的酯类物质可以水解生成瑞格列奈,这样不但有效减少了杂质,而且也有利地增加了目标产品的产率。另外,一些杂质性物质也能够溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的水相中,通过分层后分离,实现了这部分杂质性物质与瑞格列奈的分离。
步骤4),向有机相中加入醇类溶剂,用酸调节pH值在3.0~5.5范围内,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得精制的瑞格列奈。
所述醇类优选为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇,更优选甲醇和乙醇,最优选所使用的醇与步骤3)中碱金属或碱土金属烷氧化物阴离子部分所对应的醇相同。例如,如果步骤3)中使用甲醇钠或甲醇钾,则此步骤使用甲醇作为溶剂,如果步骤3)中使用乙醇钠或乙醇钾,则此步骤使用乙醇。
酸调节pH值时,所用的酸可以是常见的无机酸和有机酸,例如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲基苯磺酸,酸浓度可以在0.1M-1M范围内,优选0.2M-0.6M。在所述溶液环境中,合适的pH值在3.0~5.5范围内,优选pH值为3.5~5.0。
令人惊讶地,经本步骤处理后,获得纯度极高的瑞格列奈晶体。其原因可能是本步骤1)-3)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质,而且经碱金属或碱土金属烷氧化物处理过的瑞格列奈更适合于从有机溶剂与醇形成的这种混合溶剂中重结晶析出。
进行重结晶时,先在升高的温度下,如40-90℃,优选50-80℃,更优选60-70℃下,将步骤3)获得的瑞格列奈溶液进行浓缩,然后加入占溶液体积50-80%的醇类溶剂,在搅拌情况下慢慢降温,温度达到室温时,用酸调节pH值在3.0~5.5范围内,继续搅拌并冷却,直至15℃至5℃之间,在此过程中有晶体慢慢析出。在降 温过程中任选投入瑞格列奈晶种。经放置5-24小时后,结晶完全,过滤或离心分离,洗涤,采用空气晾干或烘干方式干燥。
上述实施方案所得的瑞格列奈精制品,按照高效液相色谱法测定,其纯度大于99.6%,一般大于99.7%,为白色晶体。
鉴于瑞格列奈的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的瑞格列奈在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。因此,根据本发明方法精制的瑞格列奈完全适合配制成用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
本发明从根本上改变了国内外瑞格列奈原料纯度较低的现状,解决了粗制瑞格列奈和瑞格列奈原料药面临的难题。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC测定瑞格列奈的纯度:
方法:色谱柱为Kromasil C18,流动相为0.05mol/L醋酸铵缓冲液(pH4.0)-甲醇(20:80),流速为1.0ml/min,检测波长为243nm,进样量为20μl。
实施例1
取10g生产日期较长的瑞格列奈原料药(万特制药(海南)有限公司,批号:20091101),高效液相色谱法测得瑞格列奈的含量为95%。将该瑞格列奈粗品溶于80ml氯仿中,充分搅拌后,使瑞格列奈溶解,过滤除去不溶性杂质,收集一次滤液。
向该一次滤液中加入0.6g的活性炭,35℃保温,搅拌20min,过滤脱活性炭,收集二次滤液。
向上述二次滤液中加入1M的乙醇钠水溶液20ml进行处理,处理温度为60℃,处理时间为3小时,然后降温至室温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
将所获得的有机相升温至60-70℃进行浓缩,然后加入占溶液体积60%的无水乙醇,在搅拌情况下慢慢降温,温度达到室温时,用乙酸调节pH值在4.0~4.5范围内,继续搅拌并投入瑞格列奈晶种,慢慢冷却,直至10℃,有晶体慢慢析出。经放置10小时后,结晶完全,过滤分离,用纯净水洗涤3次,空气晾干。
得白色瑞格列奈9.2g,熔点:126.2℃-127.8℃,高效液相色谱测得瑞格列奈纯度为99.7%。
实施例2
取10g过期的瑞格列奈原料药,高效液相色谱法测得瑞格列奈的含量为92%。将该瑞格列奈粗品溶于100ml甲苯中,充分搅拌后,使瑞格列奈溶解,过滤除去不溶性杂质,收集一次滤液。
向该一次滤液中加入0.5g的氧化铝,40℃保温,搅拌30min,过滤脱氧化铝,收集二次滤液。
向上述二次滤液中加入0.5M的甲醇钠水溶液30ml进行处理,处理温度为65℃,处理时间为2小时,然后降温至室温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
将所获得的有机相升温至70-75℃进行浓缩,然后加入占溶液体积70%的无水甲醇,在搅拌情况下慢慢降温,温度达到室温时,用甲酸调节pH值在3.5~4.0范围内,继续搅拌并投入瑞格列奈晶种,慢慢冷却,直至12℃,有晶体慢慢析出。经放置15小时后,结晶完全,离心分离,用纯净水洗涤3次,烘干。
得白色瑞格列奈8.8g,熔点:126.1℃-127.8℃,高效液相色谱测得瑞格列奈纯度为99.6%。
实施例3
取10g瑞格列奈原料药(万特制药(海南)有限公司,批号:20111101),高效液相色谱法测得瑞格列奈的含量为96.5%。将该瑞格列奈粗品溶于90ml乙酸乙酯中,充分搅拌后,使瑞格列奈溶解,过滤除去不溶性杂质,收集一次滤液。
向该一次滤液中加入0.5g的A型分子筛,40℃保温,搅拌25min,过滤脱分子筛,收集二次滤液。
向上述二次滤液中加入0.8M的乙醇钾水溶液25ml进行处理,处理温度为50℃,处理时间为4小时,然后降温至室温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
将所获得的有机相升温至65-75℃进行浓缩,然后加入占溶液体积55%的无水乙醇,在搅拌情况下慢慢降温,温度达到室温时,用1M盐酸调节p H值在3.2~4.0范围内,继续搅拌并投入瑞格列奈晶种,慢慢冷却,直至10℃,有晶体慢慢析出。经放置15小时后,结晶完全,过滤分离,用纯净水洗涤3次,空气晾干。
得白色瑞格列奈9.3g,熔点:126.3℃-128.0℃,高效液相色谱测得瑞格列奈纯度为99.8%。
实施例4
取10g按US5,312,924公开的方法制得的瑞格列奈粗产物,高效液相色谱法测得瑞格列奈的含量为89%。将该瑞格列奈粗品溶于100ml苯和甲苯1:1混合溶剂中,充分搅拌后,使瑞格列奈溶解,过滤除去不溶性杂质,收集一次滤液。
向该一次滤液中加入0.4g的氧化铝,42℃保温,搅拌25min, 过滤脱氧化铝,收集二次滤液。
向上述二次滤液中加入0.8M的甲醇钾水溶液40ml进行处理,处理温度为60℃,处理时间为3小时,然后降温至室温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相。
将所获得的有机相升温至70-75℃进行浓缩,然后加入占溶液体积60%的无水甲醇,在搅拌情况下慢慢降温,温度达到室温时,用2M甲酸调节pH值在4.8~5.2范围内,继续搅拌并投入瑞格列奈晶种,慢慢冷却,直至10℃,有晶体慢慢析出。经放置18小时后,结晶完全,离心分离,用纯净水洗涤3次,烘干。
得白色瑞格列奈8.5g,熔点:126.2℃-127.9℃,高效液相色谱测得瑞格列奈纯度为99.7%。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围内。
Claims (11)
1.一种瑞格列奈化合物的制法,包括如下处理步骤:
步骤1),将原料瑞格列奈溶于与水不互溶的有机溶剂中,过滤除去不溶性杂质,获得一次滤液;
步骤2),向一次滤液中加入吸附性无机物质,剧烈搅拌,静置后过滤除去吸附性无机物质,获得二次滤液;
步骤3),向二次滤液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物的水溶液进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,静置分层,然后分离掉水相,获得含有瑞格列奈的有机相;
步骤4),向有机相中加入醇类溶剂,用酸调节pH值在3.0~5.5范围内,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得精制的瑞格列奈。
2.根据权利要求1的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,
步骤1)中,所述有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯,或者由其中两种或三种形成的混合溶剂。
3.根据权利要求1的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤2)中,所述吸附性无机物质是活性炭、氧化铝或分子筛。
4.根据权利要求1的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤2)中,向一次滤液中加入占溶液总体积0.1-1%g/ml的活性炭或0.05-1%g/ml的氧化铝或0.1-1%g/ml的分子筛。
5.根据权利要求1至4之一的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤3)中,所述碱金属烷氧化物为钠或钾的烷氧化物。
6.根据权利要求5的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤3)中,所述碱金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
7.根据权利要求1至4之一的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤4)中,所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
8.根据权利要求7的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤4)中,所述醇类为甲醇和乙醇。
9.根据权利要求7的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,
步骤4)中所使用的醇与步骤3)中碱金属或碱土金属烷氧化物阴离子部分所对应的醇相同。
10.根据权利要求1至4之一的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤4)中,所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯磺酸或甲基苯磺酸,酸浓度为0.1M-1M,调节pH值为3.0~5.5。
11.根据权利要求10的瑞格列奈化合物的制法,其特征在于,步骤4)中,酸浓度为0.2M-0.6M,调节pH值为3.5~5.0。
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