CN102070679A - 1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-d-呋喃核糖及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种合成核糖类抗肿瘤药物地西他滨的关键中间体1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,及其制备方法,及在制备地西他滨中的应用,属于药物化学领域。
背景技术
2-去氧-5-氮杂胞苷,通用名为地西他滨,结构如下式I所示:
式I
地西他滨是一种DNA甲基转移酶抑制剂,具有治疗骨髓增生异常综合征的临床作用。2006年被FDA批准用于骨髓增生异常综合症(MDS)的治疗,其他如急、慢性髓性白血病、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等也正处于各期临床研究中。
目前已有多篇文献公开了地西他滨的制备方法,例如CN 101311184、CN 101570559、CN 101570553、CN 101307084、CN 101560232等,这些公开报道的方法一般采用以烷羰酰基或者芳香碳酰基作为2-脱氧-D-核糖的保护剂,反应位点一般选用乙酰氧基或氯取代来制备2-去氧-5-氮杂胞苷的合成策略。这些方法一般存在两个缺点:1、脱保护条件苛刻,反应重复性差,收率低,得到的产品纯度也低;2、氯取代2-脱氧-D-核糖衍生物的制备需要使用大量盐酸气,腐蚀设备,操作难度大,不适合进行大规模工业化生产。
WO2009086687A1公开了一种制备地西他滨的方法,其技术方案为:以2-脱氧-D-核糖为原料,制得中间体1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃型核糖,直接与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应得中间体1-(2-脱氧-3,5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮,再经过脱除酰基取代基得到地西他滨。
众所周知,地西他滨是一个β型异构体,但在制备时得到的是α、β混旋的消旋体。在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略,能够方便的脱去保护基,但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代,在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3,5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮时,该工艺公开的α∶β>3∶2,合成目标产品β型异构体比例较小,而且收率低,不能满足现代工业化生产的需要。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种新的合成地西他滨(2-去氧-5-氮杂 胞苷)的中间体,该中间体采用了Fmoc-作为保护基,反应位点采用乙酰氧基取代的2-脱氧-D-核糖衍生物。采用本发明的中间体与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物进行亲核取代制备地西他滨,大幅提高了该步关键步骤的合成收率,且目标产品β型异构体比例提高,实现了进行工业化生产的目标,同时得到的产品纯度也高。
本发明是通过以下技术方案实现的:
1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,结构式如下:
所述的1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的制备方法,如下:将1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和乙酸酐加入溶剂中,再加入催化剂,在酸催化下进行亲核取代反应,即制得1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,其中,溶剂为乙酸和乙酸乙酯的任意比例的混合物,催化剂为硫酸,反应温度为-30~30℃;反应时间:0<t≤4小时。
所述溶剂为1摩尔1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖用3L的乙酸和乙酸乙酯(14∶1,V/V)的混合溶剂。
所述催化剂硫酸与1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为0.5~1.5;优选0.5~1.0;最优选0.8。
所述反应温度优选为-10~10℃,最优选0℃;
所述反应时间优选为:0<t≤1.5小时,最优选15分钟。
所述1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖作为中间体用于合成地西他滨时,步骤如下:
(1)1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪在三甲基硅三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)催化下进行亲核取代反应,得产物:1-[2’-脱氧-3’,5’-二-(O-芴甲氧羰酰基)-α,β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮;其中,反应温度为0~30℃;反应时间为1~4小时;反应溶剂为二氯甲烷;
(2)上述所得产物经三乙胺脱保护基后,经重结晶,即得到地西他滨。
所述步骤(1)中,1摩尔的1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖用0.8L的二氯甲烷溶解;催化剂三甲基硅三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)与1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为0.5∶1~1.5∶1。
所述步骤(1)中,反应温度优选为20℃,反应时间优选为2小时。
采用本发明的中间体制备地西他滨,具有以下优点:收率可达70%~93%,且两个异构体的比例为α∶β=1∶1,目标产品β型异构体转化比例较高。
本发明提供的制备高纯度地西他滨的方法,控制单个未知杂质小于0.1%,产品质量符合ICH质量标准,高于现有报道。本发明工艺一次连续反应可制备地西他滨350g,且该工艺的重复性和稳定性能够满足工业化生产的要求,与已知纯度的报道工艺路线相比在可工业化上有较大优势;与WO2009086687相比,减少了一次柱层析操作,具有工序短易于操作的特点。表1为本发明的方法与现有技术中的方法的比较。
表1本发明与现有技术在收率、纯度、工艺规模上的对比
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 制备1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,并以此为中间体制备地西他滨
步骤如下:
将14kg 1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和7.8L乙酸酐溶于1.9L乙酸乙酯和32L乙酸的混合溶液中,0℃下缓慢滴加4L硫酸的乙酸溶液(硫酸∶乙酸溶液,14∶1,V/V),加料后在0℃下搅拌15min,TLC检测反应完毕后,向反应液中加入30L二氯甲烷和50L饱和氯化钠溶液,静置分层后,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性,再用大量食盐水洗至中性,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸干溶剂,即得到1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖(TLC检测Rf=0.45)8.435kg,直接用于下一步反应。
将8.435kg 1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和3.151kg 2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪溶于25L二氯甲烷中,0℃下缓慢滴加TMSOTf 3.06L,加料后在20℃下搅拌2h,TLC检测反应完毕后,将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,分层后有机相用大量食盐水洗至中性,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸干溶剂后,经硅胶柱层析纯化,洗脱剂为:氯仿∶甲醇=1∶100(V∶V),得到1-(2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮8.532kg,收率93%。
将1-(2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2- 酮8.532kg溶于60L吡啶中,加入23L三乙胺,搅拌1h,TLC检测反应完毕后,减压蒸干,固体加***打浆洗涤得到粗品1298g,粗品经甲醇重结晶后得到地西他滨350g。
Ms:m/z 229[M+H]+,离子峰m/z 251[M+Na]+、m/z 457[2M+H]+、m/z479[2M+Na]+(分子式C8H12N4O4,分子量228)。1H NMR(DMSO-d6),δ:8.49(s,1H,H-6),7.40(d,2H,NH2),6.02(t,1H,H-1’),5.16(d,1H,OH-3’),4.95(t,1H,OH-5’),4.24(m,1H,H-3’),3.81(q,1H,H-4’),3.63-3.51(m,2H,H-5’),2.24-2.10(m,2H,H-2’)
实施例2制备1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,并以此为中间体制备地西他滨
步骤如下:
将1300g 1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和840mL乙酸酐溶于250mL乙酸乙酯和2.6L乙酸的混合溶液中,10℃下缓慢滴加400mL硫酸的乙酸溶液(硫酸∶乙酸溶液,14∶1,V/V),加料后在10℃下搅拌1h,TLC检测反应完毕后,向反应液中加入3L二氯甲烷和5L饱和氯化钠溶液,搅拌分层后,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性,分层后有机相用大量食盐水洗至中性,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸干溶剂得到1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖(TLC检测Rf=0.45)611g,直接用于下一步反应。
将611g 1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和250g2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪溶于2L二氯甲烷中,0℃下缓慢滴加TMSOTf 250mL,加料后在0℃下搅拌4h,TLC检测反应完毕后,将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,分层后有机相用大量食盐水洗至中性,分层后有机相用硫酸钠干燥,蒸干溶剂后,经硅胶柱层析纯化,洗脱剂为:氯仿∶甲醇=1∶100(V∶V),得到1-(2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮466g,收率70%。
将1-(2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮466g溶于4L吡啶中,加入1.2L三乙胺,搅拌1h,TLC检测反应完毕后,减压蒸干,所得固体加***打浆洗涤得到粗品20g,粗品经甲醇多次重结晶后得到地西他滨10g。
实施例3 制备1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核 糖,并以此为中间体制备地西他滨
步骤如下:
将300g 1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和840mL乙酸酐溶于250mL乙酸乙酯和2.6L乙酸的混合溶液中,-10℃下缓慢滴加170mL硫酸的乙酸溶液(硫酸∶乙酸溶液,14∶1,V/V),加料后在-10℃下搅拌4h,TLC检测反应完毕后,向反应液中加入1L二氯甲烷和1L饱和氯化钠溶液,搅拌分层后,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性,分层后有机相用大量食盐水洗至中性,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸干溶剂得到1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖(TLC检测Rf=0.45)148g,直接用于下一步反应。
将148g 1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和70g2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪溶于2L二氯甲烷中,0℃下缓慢滴加TMSOTf 197mL,加料后在30℃下搅拌1h,TLC检测反应完毕后,将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,分层后有机相用大量食盐水洗至中性,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸干溶剂后,经硅胶柱层析纯化,洗脱剂为:氯仿∶甲醇=1∶100(V∶V),得到1-(2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮120g,收率82%。
将1-(2-脱氧-3,5-二-o-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1,3,5-均三嗪-2-酮120g溶于500mL吡啶中,加入1.5L三乙胺,搅拌1h,TLC检测反应完毕后,减压蒸干,所得固体加***打浆洗涤得到粗品17g,粗品经甲醇多次重结晶后得到地西他滨6g。
Claims (10)
2.权利要求1所述的1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的制备方法,其特征在于:将1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和乙酸酐加入溶剂中,再加入催化剂,在酸催化下进行亲核取代反应,即制得1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖,其中,溶剂为乙酸和乙酸乙酯的混合物,催化剂为硫酸,反应温度为-30~30℃;反应时间:0<t≤4小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂硫酸与1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为0.5∶1~1.5∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂硫酸与1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为0.5∶1~1∶1。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂硫酸与1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为0.8∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述反应温度为-10~10℃;反应时间:0<t≤1.5小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述反应温度为0℃;反应时间:t=15分钟。
8.权利要求1所述的1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖在制备地西他滨中的应用。
9.一种制备地西他滨的方法,其特征在于:步骤如下:
(1)1-乙酰氧基-2-脱氧-3,5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖和2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪在三甲基硅三氟甲基磺酸酯催化下进行亲核取代反应,得产物:1-[2’-脱氧-3’,5’-二-(O-芴甲氧羰酰基)-α,β-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮;其中,反应温度为0~30℃;反应时间为1~4小时;反应溶剂为二氯甲烷;
(2)上述所得产物经三乙胺脱保护基后,经重结晶,即得到地西他滨。
10.根据权利要求9所述的地西他滨的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中反应温度为20℃,反应时间为2小时。
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